производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство

Формула изобретения

1. Производные хинолина общей формулы I



в которой Y представляет группу C - G, в которой G представляет карбокси или C_1-6 алкоксикарбонильную группу;

группа представляет азотсодержащую ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из имидазол-1-ила, бензимидазол-1-ила, пиразол-1-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2-дигидропиридин-1-ила, индол-1-ила, необязательно замещенную C_1-6-алкилом, амино-, гидрокси-, оксо- или формильной группой;

каждое из колец A и B может быть независимо замещено одинаковыми или различными 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, оксо-, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси и группы формулы -O-(CH₂)₁-O-, в которой 1 представляет целое число 1 - 3;

n представляет целое число от 1 до 4;

k представляет целое число 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых n представляет 1, или их соли.

3. Соединения по п.1, в которых G представляет C_1-6-алкоксикарбонил, или их соли.

4. Соединения по п.1, в которых G представляет этоксикарбонил, или их соли.

5. Соединения по п.1, в которых каждое из колец A и B может быть независимо замещено одинаковыми или различными 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6-алкокси-, гидрокси-, оксо-, и группы формулы -O-(CH₂)₁-O-, в которой 1 представляет целое число 1 - 3.

6. Соединения по п.5, в которых алкокси представляет метоксигруппу, или их соли.

7. Соединения по п.6, в которых одним из заместителей является гидрокси, или их соли.

8. Соединения по п.1, в которых заместителем кольца A является метокси в 6 или 7 положении хинолинового кольца, или их соли.

9. Соединения по п.1, в которых заместителем кольца B является метокси в 3 или 4 положении бензольного кольца, или их соли.

10. Соединение по п.1, которое представляет:

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-этилимидазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-пиразол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, или их соли.

11. Соединение по п.1, которое представляет:

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3-изопропокси-4-метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-изопропокси-3-метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты,

или их соли.

12. Соединение по п.1, которое представляет этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, или его соль.

13. Способ получения производных хинолина общей формулы I

(I)

в которой Y, группа , заместители в кольцах A и B, k и n имеют значения, определенные в п.1,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II



в которой Q представляет уходящую или удаляемую группу, а другие символы имеют определения, указанные выше,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III



в которой группа имеет определение, указанное выше.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что Q представляет галоген или гидроксильную группу, этерифицированную органической сульфоновой кислотой или органической фосфорной кислотой.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что Q представляет хлор, бром, иод, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, дифенилфосфорилокси, дибензилфосфорилокси или диметилфосфорилокси.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что Q представляет хлор или бром.

17. Противовоспалительное средство, включающее соединение формулы I, охарактеризованной в п. 1, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Противовоспалительное средство по п.17 для профилактики или лечения воспалительных заболеваний суставов.

19. Противовоспалительное средство по п.17 для промотирования жаропонижающего и анальгетического действия.

20. Противовоспалительное средство по п.17 для профилактики и лечения артрита.

21. Противовоспалительное средство по п.17 для профилактики и лечения ревматоидного артрита.

Приоритет по пунктам:

18.01.93 - по пп.1 - 10, 12 - 21;

20.08.93 - по п.11.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому производному хинолина или хиназолина или его соли, которое является антивоспалительным средством, в частности терапевтическим средством при лечении артрита.

Артрит, воспалительное заболевание сустава, проявляется в различных формах, таких как ревматоидный артрит и связанные с ним заболевания, сопровождающиеся воспалением сустава.

Ревматоидным артритом, который называют также хроническим ревматизмом, является, в частности, ревматоидный полиартрит, который характеризуется воспалительными изменениями в синовиальной мембране внутреннего слоя суставной оболочки. Артриты, такие как ревматоидный артрит, являются прогрессирующими заболеваниями и приводят к развитию расстройств в суставе, таких как деформация и анкилоз, что часто ведет к серьезным физическим расстройствам ввиду отсутствия эффективного лечения и последующим разрушениям.

Традиционно такие формы артрита лечат химиотерапевтическими способами с использованием различных средств, в том числе стероидов, таких как кортизон и другие гормоны коры надпочечников, нестероидных антивоспалительных средств, таких как аспирин, пироксикам и индометацин, золотосодержащих средств, таких как ауротиомалат, антиревматических средств, таких как препараты на основе хлорохина и D-пеницилламин, средств против подагры, таких как колхицин, иммунодепрессантов, таких как циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и левамизол.

Однако эти лекарства обладают рядом недостатков, таких как тяжелые вредные побочные эффекты, побочные реакции, которые затрудняют проведение длительных курсов лечения с использованием этих лекарств, невысокая эффективность, а также слабое воздействие на уже развившийся артрит.

Таким образом, существует потребность в разработке лекарства, которое обладало бы превосходным профилактическим/терапевтическим воздействием на артрит и низкой токсичностью при использовании в клинических условиях.

Синтезировано большое количество соединений, являющихся производными хинолина или хиназолина. Известные соединения, имеющие аминометильную группу в положении 2 скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина, включают 2-диметиламинометильное производное и 2-морфолинометильное производное, описанные в Synthesis, Vol. 9, p. 718 (1979), и производное 2-алкиламинометилхинолина, описанное в Farmaco, Vol. 44, 555 (1989). Однако нигде не приводятся какие-либо соединения, в которых в положении 2- скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина через алкиленовую группу присоединен атом азота азотсодержащего ненасыщенного гетероцикла, как это описано в настоящем изобретении.

Цели изобретения

Целью изобретения являются новые производные хинолина или хиназолина, которые можно использовать в качестве антивоспалительных средств.

Следующей целью изобретения является способ получения указанных производных хинолина или хиназолина.

Еще одной целью настоящего изобретения является новое антивоспалительное средство, содержащее производное хинолина или хиназолина.

Эти и другие цели и преимущества настоящего изобретения станут более понятными специалистам из следующего описания.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, в которых в положении 2 скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина через алкиленовую группу присоединен атом азота азотсодержащего непредельного гетероцикла, обладают антивоспалительным действием и являются хорошими средствами для подавления процессов разрушения суставов. Авторы провели исследования на основе этого открытия и разработали настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

(1) соединению, представленному общей формулой (I)



где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G обозначает карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может быть замещенным; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли;

(2) способу получения соединения общей формулы (I)



где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может иметь заместители; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли путем взаимодействия соединения, представленного общей формулы (II)



где Q обозначает уходящую группу, а остальные символы имеют указанные выше значения,

с соединением, представленным общей формулы III



где R имеет указанные выше значения, и

(3) антивоспалительному средству, содержащему соединение, представленное общей формулой I



где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может иметь заместители; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли.

Приведенные выше общие формулы и различные обозначения, включаемые в объем притязаний по настоящему изобретению, будут далее подробно рассмотрены вместе с характерными примерами.

Что касается общих формул (I) и (III), то азотсодержащие ненасыщенные гетероциклические группы для кольца R, которое может иметь заместители, могут быть представлены ненасыщенными гетероциклами, содержащими в кольце один или более атомов азота, преимущественно от 1 до 4 атомов азота. Предпочтительные ненасыщенные гетероциклические группы включают 5-членные азотсодержащие ненасыщенные гетероциклические группы, такие как имидазол-1-ильная, пиразол-1-ильная, 1,2,4-триазол-1-ильная, 1,2,4-триазол-4-ильная, 1,2,3-триазол-1-ильная, 1,2,3-триазол-2-ильная, пиррол-1-ильная и тетразол-1-ильная, 2-пирролин-1-ильная, 3-пирролин-1-ильная, 2-имидазолин-1-ильная, 2-пиразолин-1-ильная, 3-пиразолин-1-ильная, группа, каждая из которых может образовывать конденсированное кольцо (в частности, бензимидазол-1-ильную, индол-1-ильную, 1H-индазол-1-ильную, бензотриазол-1-ильную, бензотриазол-2-ильную, изоиндол-2-ильную, 7-пуринильную, 1H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-1- ильную, 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a] пиридин-1-ильную, 1,8a-дигидро[1,2,4] триазоло[1,5-a] пиридин-1-ильную, 3,3a-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-3-ильную, 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a] - пиримидин-1-ильную, 1H-пиразоло[4,3-d] оксазол-2-ильную, 4H-имидазо- [4,5-d]тиазол-4-ильную группу и т.п.), а также 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы, такие как 1,4-дигидропиридин-1-ильная, 1,2-дигидропиридин-1-ильная группа. Эти ненасыщенные гетероциклические группы могут содержать от 1 до 3 заместителей в произвольном положении. Эти заместители могут быть представлены углеводородными группами с алифатической цепью, алициклическими углеводородными группами, арильными группами, ароматическими гетероциклическими группами, неароматическими гетероциклическими группами, атомами галогена, нитрогруппами, аминогруппами, которые могут иметь заместители, алильными группами, которые могут иметь заместители, гидроксигруппами, которые могут иметь заместители, тиольными группами, которые могут иметь заместители, и карбоксильными группами, которые могут быть этерифицированы.

Указанные углеводородные группы с алифатической цепью включают линейные или разветвленные углеводородные группы с алифатической цепью, такие как алкильные группы, имеющие преимущественно от 1 до 10 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие преимущественно от 2 до 10 атомов углерода, и алкинильные группы.

Предпочтительными алкильными группами являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 1-этилпропильная, гексильная, изогексильная, 1,1-диметилбутильная, 2,2-диметилсутильная, 3,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная, пентильная октильная, нонильная и децильная группа.

Предпочтительными алкенильными группами являются винильная, аллильная, изопропенильная, 1-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 2-этил-1-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 4-метил-3-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная и 5-гексенильная группа.

Предпочтительными алкинильными группами являются этинильная, 1-пропинильная, 2-пропинильная, 1-бутинильная, 2-бутинильная, 3-бутинильная, 1-пентинильная, 2-пентинильная, 3-пентинильная, 4-пентинильная, 1-гексинильная, 2-гексинильная, 3-гексинильная, 4-гексинильная, 5-гексинильная группа.

Указанные алициклические группы включают насыщенные и ненасыщенные алициклические углеводороды, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы и циклоалкадиенильные группы.

Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклопентильная, циклооктильная, бицикло[2.2.1] гептильная, бицикло[2.2.2]октильная, бицикло[3.2.1] октильная, бицикло[3.2.2]нонильная, бицикло[3.3.1]нонильная, бицикло[4.2.1] нонильная и бицикло[4.3.1]децильная группа.

Предпочтительными циклоалкенильными группами являются 2-циклопентен-1-ильная, 3-циклопентен-1-ильная, 2-циклогексен-1-ильная, 3-циклогексен-1-ильная группа.

Предпочтительные циклоалкадиенильные группы включают 2,4-циклопентадиен-1-ильную, 2,4-циклогексадиен-1-ильную, 2,5-циклопентадиен-1-ильную группу.

Такие арильные группы являются моноциклическими или конденсированными полициклическими ароматическими углеводородными группами, преимущественно фенильной, нафтильной, антрильной, фенинтрильной, аценафтиленильной, или другими группами, при этом наибольшее предпочтение отдается фенильной, 1-нафтильной, 2-нафтильной группе и другим.

Предпочтительные ароматические гетероциклические группы включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, 1,2,4-оксадиазолильная, 1,3,4-оксадиазолильная, фуразанильная, 1,2,3-тиадиазолильная, 1,2,4-тиадиазолильная, 1,3,4-тиадиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная и триазинильная группа, и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранильная, изобензофуранильная, бензо[b] тиенильная, индолильная, изоиндолильная, 1H-индазолильная, бензимидазолильная, бензоксазолильная, 1,2-бензизоксазолильная, бензтиазолильная, 1,2-бензизотиазолильная, 1H-бензотриазолильная, хинолильная, изохинолильная, циннолинильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, фталазинильная, нафтилизинильная, пуринильная, птеридинильная, карбазолильная, альфа-карболинильная, бета-карболинильная, гамма-карболинильная, акридинильная, феноксазинильная, фенотиазинильная, феназинильная, фенокситинильная, тиантренильная, фенантридинильная, фенантролинильная, индолизинильная, пирроло[1,2-b] пиридазинильная, пиразоло[1,5-a] пиридинильная, имидазо[1,5-a] пиридильная, имидазо[1,2-b]пиридазинильная, имидазо[1,2-a]пиримидильная, 1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридильная, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинильная группа.

Предпочтительными неароматическими гетероциклическими группами являются оксаланильная, азетидинильная группа, оксетанильная, тиетанильная, пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, тиоланильная, пиперидильная, тетрагидропиранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и пиперазинильная группа.

Такие атомы галогена включают атомы фторы, хлора, брома и иода, при этом предпочтение отдается атомам фтора и хлора.

Такими аминогруппами являются аминогруппы (группы -NH₂), замещенные одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, имеющими от 2 до 10 атомов углерода, ароматическими группами и ацильными группами, имеющими от 1 до 10 атомов углерода (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламиногруппа и т.д.).

Такие ацильные группы включают формильную группу и группы, образуемые присоединением к ней алкильной группы, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, алкенильной группы, имеющей от 2 до 10 атомов углерода, или ароматической группы, и карбонильную группу (например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную, гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, циклобутаноильную, циклопентаноильную, циклогексаноильную, циклогептаноильную, кротонильную, 2-циклогексенкарбонильную, бензоильную, никотиноильную группу).

Такие гидроксигруппы включают гидроксигруппу и гидроксигруппы, имеющие соответствующие заместители, в частности заместители, используемые в качестве защитных групп для гидроксигруппы, такие как алкокси, алкенилокси, аралкилоксии ацилокси, а также арилоксигруппа. Указанной алкоксигруппой предпочтительно является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилоксигруппа). Примером указанной алкенилоксигруппы являются алкенилоксигруппа, содержащая от 2 до 10 атомов углерода, такая как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси, и 2-циклогексенилметоксигруппа. Примером указанной аралкилоксигруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилоксигруппы (например, бензилокси, фенэтилоксигруппа). Указанной ацилоксигруппой предпочтительно является алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси). Примером указанной арилоксигруппы является фенокси и 4-хлорфенокси.

Такие тиольные группы включают тиольную группу и тиольные группы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые для защиты тиольной группы, такие как алкилтио, аралкилтио и ацилтио. Указанной алкилтиогруппой предпочтительно является алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтиогруппа). Примером указанной аралкилтиогруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилтиогруппы (например, бензилтио, фенэтилтио). Примером указанной ацилтиогруппы преимущественно является алканоилтиогруппа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио, изобутирилтио).

Такие карбоксильные группы включают карбоксильные группы, алкилоксикарбонильные группы и аралкилоксикарбонильные группы.

Примером алкильной группы в указанных алкилоксикарбонильных группах являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанных аралкилоксикарбонильных группах является алкильная группа, имеющая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильую группу). Примером указанной арильной группы являются фенильная и нафтильная группы, каждая из которых может иметь те же заместители, которые указаны ранее для арильной группы в кольце R. Указанной алкильной группой преимущественно является низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительные аралкильные группы включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной, фенэтильной группе и другим.

Рассмотренные выше углеводородные группы с алафатической цепью, алициклические углеводородные группы, арильные группы, гетероциклические группы и другие группы могут содержать один или более, предпочтительно от 1 до 3, подходящих заместителей. Эти заместители включают низшие алкильные, низшие алкенильные, низшие алкинильные, циклоалкильные, арильные, ароматические гетероциклические, неароматические гетероциклические, аралкильные, амино-, N-монозамещенные аминогруппы, N,N-дизамещенные аминогруппы, амидиногруппы, ацильные, карбамоильные, N-монозамещенные карбамоильные, N,N-дизамещенные карбамоильные, сульфамоильные, N-монозамещенные сульфамоильные, N,N-дизамещенные сульфамоильные, карбоксильные, низшие алкоксикарбонильные, гидрокси, низшие алкокси, низшие алкенилокси, циклоалкокси, аралкилокси, арилокси, меркапто, низшие алкилтио, аралкилтио, арилтио, сульфо, циано, азидные, нитро, нитрозогруппы и атомы галогенов.

Что касается общих формул (I) и (II), при условии, что Y в производном хинолина представляет собой фрагмент C-G, то примером карбоксильной группы G, которая может быть этерифицирована, является карбоксильная группа, алкилоксикарбонильная группа и аралкилоксикарбонильная группа. Примером алкильной группы в указанной алкилоксикарбонильной группе являются алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанной аралкилоксикарбонильной группе является алкильная группа, содержащая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильную группу). Примером указанной арильной группы являются фенильная группа и нафтильная группа, которая может иметь те же заместители, что и арильная группа кольца R, указанная выше. Указанная алкильная группа преимущественно является низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Такие аралкильные группы преимущественно включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной группе, фенэтильной группе и другим.

Что касается общей формулы (II), то примером уходящей группы Q являются атомы галогенов, преимущественно атомы хлора, брома и иода, гидроксигруппы, этерифицированные остатком органосульфоновой кислоты (в частности, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа) и остатками органофосфорной кислоты, такими как дифенилфосфорилокси, дибензилфосфорилокси и диметилфосфорилоксигруппа.

Что касается общих формул (I) и (II), то кольца A и B могут иметь заместители. Примерами этих заместителей являются атомы галогенов, нитрогруппы, алкильные группы, которые могут иметь заместители, гидроксигруппы, которые могут иметь заместители, тиольные группы, которые могут иметь заместители, аминогруппы, которые могут иметь заместители, ацильные группы, которые могут иметь заместители, карбоксильные группы, которые могут быть этерифицированы, и ароматические кольца, которые могут иметь заместители. Такие атомы галогенов в качестве заместителей включают атомы фтора, хлора, брома, иода, при этом предпочтение отдается атомам фтора и хлора. Примером алкильной группы, которая может иметь заместители, является любая линейная, разветвленная или циклическая группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группа. Примером гидроксигруппы, которая может иметь свои заместители, является гидроксигруппа и гидроксигруппы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые для защиты гидроксигруппы, такие как алкокси, алкенилокси, аралкилокси, ацилоксигруппа, а также арилоксигруппа. Указанной алкоксигруппой предпочтительно является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-футокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилоксигруппа). Примерами указанных алкенилоксигрупп являются алкенилоксигруппы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси и 2-циклогексенилметоксигруппа. Примером аралоксигруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилоксигруппы (в частности, бензилоксигруппа, фенэтилоксигруппа). Указанная ацилоксигруппа преимущественно является алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилоксигруппа). Примером указанной арилоксигруппы является фенокси и 4-хлорфенилоксигруппа. Примером тиольной группы, которая может иметь заместители, являются тиольная группа и тиольные группы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые в качестве защитных для тиольной группы, такие как алкилтио, аралкилтио и ацилтиогруппа. Указанная алкилтиогруппа является преимущественно алкилтиогруппой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтиогруппа). Примером указанной аралкилтиогруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилтиогруппы (в частности, бензилтио, фенэтилтиогруппа). Указанная ацилтиогруппа, преимущественно является алканоилтиогруппой, имеющей от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио, изобутирилтиогруппа). Примером аминогрупп, которые могут иметь заместители, являются аминогруппы (группы -NH₂), замещенные одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода, и ацильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода (в частности, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и т.д.). Примером ацильной группы, которая может иметь заместители, является формильная группа и группы, образованные из нее присоединением алкильной группы, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, алкенильной группы, группы имеющей от 2 до 10 атомов углерода или ароматической группы, и карбонильная группа (в частности, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная, гептаноильная, октаноильная, циклобутаноильная, циклопентаноильная, циклогексаноильная, циклогептаноильная, кротонильная, 2-циклогексенкарбонильная, бензоильная, никотиноильная группа). Примером карбоксильной группы, которая может быть этерифицирована, являются карбоксильные группы, алкилоксикарбонильные группы и аралкилкарбонильные группы. Примерами алкильной группы в указанной алкилоксикарбонильной группе являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанной аралкилоксикарбонильной группе является алкильная группа, содержащая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильную группу). Примером указанной арильной группы является фенильная группа и нафтильная группа, которая может иметь те же заместители, что и арильная группа кольца R, указанная выше. Указанная алкильная группа преимущественно является низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Такие аралкильные группы преимущественно включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной, фенэтильной группе и другим. Примером ароматической циклической группы, которая может иметь заместители, являются остатки ароматических гетероциклов, такие как пиридильная, фурильная, тиенильная, имидазолильная, и тиазолильная группа, а также остатки C₆-C₁₄ ароматических углеводородов, такие как фенильная, нафтильная и антранильная группа.

Указанные заместители для колец A и B могут присутствовать в любом положении каждого кольца, и в каждом кольце может находиться от 1 до 4 идентичных или разных заместителей. В том случае, если заместители в кольцах A и B находятся в соседних положениях, они могут связываться друг с другом с образованием кольца, представленного фрагментом -(CH₂)_m - (где m является целым числом от 3 до 5) или фрагментом -O-(CH₂)_l-O- (где l является целым числом от 1 до 3), при этом кольца могут быть 5- и 7-членными кольцами, образованными с участием атомов углерода бензольного кольца.

Солью соединения (I), целевого соединения по настоящему изобретению, предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль, например соль, образованная с неорганическими основаниями, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами, и соли, образованные с основными или кислыми аминокислотами. Соли с неорганическими основаниями предпочтительно включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, магния; соль алюминия и соль аммония. Соли с органическими основаниями преимущественно включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтиноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, и N,N"-дибензилэтилендиамином. Соли с неорганическими кислотами преимущественно включают соли с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной и фосфорной кислотами. Предпочтительными солями с органическими кислотами являются соли с муравьиной кислотой, уксусной, трифторуксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой, бензолсульфоновой и п-толуолсульфоновой кислотой. Соли основных аминокислот преимущественно включают соли с аргинином, дизином и орнитином. Соли кислых аминокислот преимущественно включают соли с аспарагиновой кислотой и глютаминовой кислотой.

Соединение (I), которое является целевым соединением по настоящему изобретению, можно назначать орально или неорально вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в форме твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, или жидких препаратов, таких как сиропы или препараты для инъекций.

Фармацевтически приемлемыми носителями являются различные органические или неорганические соединения, которые обычно используются в качестве фармацевтических материалов, в том числе наполнители, смягчающие средства, связующие или разрыхлители для твердых препаратов, а также растворители, вещества, способствующие растворению, диспергирующие средства, изотонические средства, буферные добавки и смягчающие средства для жидких препаратов. В случае необходимости могут быть использованы другие фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители. Предпочтительными наполнителями являются лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза или светлый кремневый ангидрид. Предпочтительными смягчающими средствами являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк или коллоидный силикагель. Предпочтительными связующими являются кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Предпочтительными разрыхляющими средствами являются крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кросскамелозы и натриевая соль карбоксиметилкрахмала. Предпочтительными растворителями являются вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутовое масло и кукурузное масло. Предпочтительными веществами, способствующими растворению, являются полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительными диспергирующими средствами являются поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натриевая соль лаурилсульфата, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония и моностеарат глицерина и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, оксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза и оксипропилцеллюлоза. Предпочтительными изотоническими средствами являются хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительными буферными добавками являются фосфатные, ацетатные, карбонатные и цитратные буферные растворы. Предпочтительным мягчительным средством является бензиловый спирт. Предпочтительными консервантами являются п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота. Преимущественными антиоксидантами являются сульфиты и аскорбиновая кислота.

Соединение (I) можно получить следующим образом:

Способ A



где символы имеют указанные выше значения.

В данном способе соединение (II) взаимодействует с соединение (III) в присутствии основания с образованием соединения (I). Реакция между соединениями (II) и (III) протекает в подходящем растворителе. Примером такого растворителя могут служить ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, спирты, такие как метанол, этанол или пропанол, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон и смеси указанных растворителей. Взаимодействие соединений (II) и (III) проводят в присутствии основания, примером которого являются соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия, амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диметиланилин, гидрид натрия и гидрид калия. Количество используемых указанных оснований предпочтительно составляет от 1 до 5 моль на один моль соединения (II). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от -20 до 150^oC, предпочтительно приблизительно от -10 до 100^oC.

Полученное указанным способом производное хинолина или хиназолина можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению можно, например, получить следующим способом:

Метод B



где G" обозначает этерифицированную карбоксильную группу; значение остальных символов указано выше. Примером этерифицированной карбоксильной группы могут служить те же этерифицированные карбоксильные группы, указанные выше для G.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с соединением (V) в присутствии кислоты с образованием соединения (II - 1). Реакция между соединениями (IV) и (V) протекает в подходящем растворителе. Примером такого растворителя могут служить ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и уксусная кислота. Взаимодействие соединений (IV) и (V) проводят в присутствии подходящей кислоты, такой как кислота Льюиса, например, хлорид алюминия или хлорид цинка, или серной кислоты, или трифтороуксусной кислоты. Количество используемых указанных кислот составляет приблизительно 0,01-2,0 моль, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 0,5 моль на 1 моль соединения (IV). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 200^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 150^oC. Время протекания реакции составляет от 0,5 до 20 ч, преимущественно от 1 до 10 ч.

Полученное указанным способом соединение (II-1) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод C





где значение символов указано выше.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным эфиром ацетоуксусной кислоты (VI) в присутствии кислоты с образованием соединения (VII), которое далее бромируют, получая производное 2-бромметилхинолина (П-2). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (VI) проводят аналогично методу B. Бромирование соединения (VII) осуществляют обычными способами в подходящем растворителе. Примером такого растворителя являются галоидпроизводные углеводородов, такие как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан. Бромирование соединения (VII) проводят в присутствии инициатора радикальной реакции, такого как перекись бензоила или 2,2"-азобис(изобутиронитрил). Количество используемых указанных инициаторов радикальной реакции преимущественно составляет приблизительно от 0,001 до 0,01 эквивалентов на 1 моль соединения (VII). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 150^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 100^oC. Время протекания реакции составляет от 0,5 до 20 ч, преимущественно от 1 до 10 ч.

Полученное указанным способом соединение (II-2) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод D



где G" обозначает атом галогена; значение остальных символов указано выше.

Что касается формул (VIII) и (П-3), то примером атома галогена или Q" являются атомы хлора, брома или иода.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным галоидацетонитрила (VIII) с образованием производного 2-галоидметилхиназолина (П-3). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (VIII) проводят при избытке соединения (VIII), которое служит растворителем, в присутствии кислоты. Примером этой кислоты могут служить кислоты, которые приводились выше при описании метода B. Количество используемых указанных кислот составляет приблизительно от 1 до 5 эквивалентов на моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (IV). Время протекания реакции составляет от 0,5 до 30 ч, преимущественно от 1 до 10 ч. Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 200^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 150^oC.

Полученное указанным способом производное хиназолина (П-3) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод E





где значение символов указано выше.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с ацетонитрилом с образованием производного 2-метилхиназолина (IX), которое далее бромируют, получая производное 2-бромметилхинолина (П-4). Реакцию взаимодействия соединения (IV) и ацетонитрила проводят аналогично методу B. Бромирование соединения (IX) осуществляют так же, как и бромирование соединения (VII) в методе C.

Полученное указанным способом производное хиназолина (П-4) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод F



где значение символов указано выше.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным эфира цианоуксусной кислоты (X) с образованием производного хиназолина (XI). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (X) проводят аналогично методу D.

Полученное указанным способом производное хиназолина (XI) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод G



где значение символов указано выше.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным эфира ацетондикарбоновой кислоты (XII) с образованием производного хиназолина (XIII). Реакцию взаимодействия соединения (IV) и (XII) проводят аналогично методу B.

Полученное указанным способом производное хиназолина (XIII) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод H



где Y" обозначает атом азота или фрагмент C-G"; значения остальных символов указаны ранее.

В указанном способе соединения (XI) и (XIII), получаемые соответственно по способам F и G, подвергают реакции восстановления с образованием спирта (XIV). Это восстановление можно провести известными методами, такими как восстановление гидридами металлов, восстановление металловодородными комплексными соединениями, восстановление дибораном или замещенным дибораном и каталитическое восстановление. Другими словами, реакцию проводят, подвергая соединения (XI) и (XIII) действию восстановительного агента. Восстановительные агенты включают металловодородные комплексные соединения, такие как боргидриды щелочных металлов (в частности, боргидрид натрия, боргидрид лития) и литийалюмогидрид, металловодородные соединения, такие как гидрид натрия, оловоорганические соединения (в частности, трифенилоловогидрид), соединения никеля, соединения цинка и другие металлы или соли металлов, каталитические восстановительные агенты, представляющие собой сочетание водорода и катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, платина или родий, или диборан. Реакцию осуществляют в органическом растворителе, который не мешает ее протеканию. Примером такого растворителя являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галоидпроизводные углеводородов, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол, амиды, такие как N,N-диметилформамид и подходящие смеси указанных растворителей, составленные в соответствии с типом восстановительного агента. Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от -20 до 150^oC, преимущественно от 0 до 100^oC, при этом время протекания реакции составляет от 1 до 24 ч.

Метод I



где значения символов указаны выше.

В указанном способе соединение (XIV) взаимодействует с галоидирующим агентом и сульфонилирующим агентом с образованием соединения (П-5). Предпочтительными галоидирующими агентами в данном случае являются хлористый тионил и трехбромистый фосфор. При использовании указанных агентов получают соединение (П-5), в котором Q означает хлор или бром. Указанную реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, хлороформе, дихлорметане) или в избытке галоидирующего агента, который играет роль растворителя, при температуре от -10 до 80^oC. Количество используемого галоидирующего агента составляет от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (XIV). Предпочтительными сульфонилирующими агентами в данном случае являются мезитилхлорид, тозилхлорид и бензолсульфонилхлорид. При использовании указанных сульфонилирующих агентов получают соединение (П-5), в котором Q обозначает соответственно мезилоксигруппу, тозилоксигруппу и бензолсульфонилоксигруппу. Указанную реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, этиловом эфире, этилацетате, тетрагидрофуране, хлороформе, дихлорметане) в присутствии основания (в частности, триэтиламина, N-метилморфолина, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия, карбоната калия) при температуре от -10 до 30^oC. Количество используемого сульфонилирующего агента или основания составляет от 1 до 1,2 моль на 1 моль соединения (XIV). Можно получить соединение (П-5), где Q означает атом иода, взаимодействием 1 моль полученного соединения (II-5), в котором Q является атомом хлора, брома или сульфонилоксигруппой, с 1-1,5 моль иодида натрия или иодида калия. В этом случае реакцию можно проводить в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, метанол или этанол, при температуре от 20 до 80^oC.

Метод J



где значения символов указаны выше.

В данном способе соединения (П-1), (П-2), (П-3), (П-4) и (П-5), получаемые соответственно по методам B, C, D, E и I, окисляются с образованием соединения (П-6). Это окисление проводят известными методами в присутствии окислительного агента, такого как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, надэфир или метапериодат натрия. Реакцию окисления предпочтительно проводят в органическом растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как галоидированный углеводород (например, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан), углеводород (например, бензол, толуол) или спирт (например, метанол, этанол, пропан). Количество используемого окислительного агента составляет от 1 до 5 эквивалентов на 1 моль, преимущественно от 1 до 3 эквивалентов на 1 моль соединения (П-1), (П-2), (П-3), (П-4) или (П-5). Температура реакции составляет от -10 до 150^oC, предпочтительно приблизительно от 0 до 100^oC, время реакции обычно составляет от 0,5 до 10 ч.

Полученное указанным способом производное хинолин 1-оксида или хиназолин 1-оксида (II-6) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Соединение (I) можно получить также по методам K, L и M.

Метод K





где значения символов указаны выше.

В указанном способе соединение (IV) вначале взаимодействует с соединением (XV) с образованием соединения (I-1). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (XV) проводят аналогично методу B.

Далее соединение (I-1) окисляется в соединение (I-2). Эту реакцию окисления проводят аналогично способу J.

Метод L



где значения символов указаны выше.

В указанном способе соединения (I-1) и (I-2) гидролизуют с образованием производного карбоновой кислоты (I-3). Реакцию гидролиза проводят обычными методами в воде или гидратированном растворителе. Указанный гидратированный растворитель является смесью воды и спирта (например, метанола, этанола), простого эфира (например, тетрагидрофурана, диоксана), N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила или ацетона.

Указанную реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, едкое кали, едкий натр или гидроксид лития, или кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота или бромистоводородная кислота. Кислота или основание преимущественно используются в избытке (от 1,2 до 6 эквивалентов для основания и от 2 до 50 эквивалентов для кислоты) на 1 моль соединения (I-1) или (I-2). Указанную реакцию проводят при температуре от -20 до 150^oC, преимущественно от -10 до 100^oC.

Метод M

В этом методе соединение (I), в котором кольца A и B содержат в качестве заместителя изопропоксигруппу, обрабатывают тетрахлоридом титана, трихлоридом титана, трихлоридом бора, тетрахлоридом кремния и т.п., с целью превращения изопропоксигруппы в гидроксигруппу, и получают соединение (I-4), в котором кольца A и B содержат в качестве заместителя фенольную гидроксигруппу.

Реакцию проводят в подходящем растворителе. Примерами такого растворителя являются четыреххлористый углерод, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и ацетонитрил, а также смеси указанных соединений. Количество используемого тетрахлорида титана, трихлорида бора, тетрахлорида кремния и т.д. составляет от 1 до 10 молярных эквивалентов, преимущественно от 1 до 6 молярных эквивалентов на одну изопропилоксигруппу. Эту реакцию проводят при температуре от -50 до 100^oC, преимущественно от -20 до 80^oC.

Было показано, что соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, обладающее антивоспалительным действием, а также жаропонижающим и болеутоляющим действием, проявляет также превосходные антиартритные свойства в экспериментальной модели адъювантного артрита, при котором проявляются симптомы, сходные с симптомами, характерными для ревматоидного артрита у человека. Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью; например, не зафиксировано ни одного летального исхода при назначении крысам орально дозы соединения по примеру 2 или 16 в количестве 100 мг/кг или при назначении орально соединения по примеру 16 в количестве 200 мг/кг. Обладая указанными свойствами, целевое соединение по настоящему изобретению может применяться при лечении всех форм артрита, при которых наблюдаются симптомы воспаления суставов.

Хотя доза соединения (I) по настоящему изобретению может меняться в зависимости от пути назначения и симптомов заболевания пациента, она может составлять для взрослых от 5 до 1000 мг для орального назначения или от 1 до 100 мг для неорального назначения, и эту дневную дозу можно разделить на 1-3 порции.

Далее описывается метод испытания фармакологического действия соединения (I) по настоящему изобретению. Результаты этого испытания приведены ниже.

Пример тестовых испытаний 1

Действие по отношению к адъювантному артриту у крыс

Самцам крыс Lewis (в возрасте 7 недель, Clea Japan) вводят подкожно инъекцию 0,05 мл полного адъюванта Фройнда (0,5% суспензия мертвых клеток туберкулезной гранулемы в жидком парафине) в правую заднюю лапу. Испытываемое лекарство (12,5 мг/кг) в виде суспензии в 5% гуммиарабика вводят орально один раз в день в течение 14 дней, начиная непосредственно перед проведением инъекции (день 0). В день 0 и день 14 измеряют объем задней левой лапы, а также вес тела животных и определяют в процентном отношении степень подавления процесса образования опухоли и прирост веса тела относительно контрольной группы крыс, который также подвергались вакцинации, но не получали лекарств.

Результаты, выраженные средним значением S.E. для 6 животных в каждой группе, сравнивают и статистически обрабатывают по тесту Даннета. Уровень значимости установлен ниже 5%. Как видно из табл. 1 (см. в конце описания), соединение по настоящему изобретению эффективно подавляет отек лап животных и улучшает их общее состояние, что подтверждается приростом веса тела.

Ссылочный пример 1

К смеси 2-амино-3",4"-диметокси-4,5-этилендиоксибензофенона (6,5 г), этил 4-хлорацетоацетата (3,7 г) и уксусной кислоты (60 мл) прибавляют концентрированную серную кислоту (0,3 мл) и перемешивают при нагревании до 100^oC в течение 3 ч. Упаривают смесь при пониженном давлении, остаток выливают в воду, подщелачивают 2 н. раствором NaOH и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и элюируют смесью хлороформ - этилацетат (7: 3, об/об), получая этиловый эфир 2-хлорметил-4-(3,4-диметоксифенил)-6,7-этилендиоксихинолин-3- карбоновой кислоты (5,5 г, 60%), который перекристаллизовывают из ацетона, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 197-198^oC.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₂NO₆Cl):

Вычислено: C 62,24; H 5,00; N 3,16

Найдено: C 61,95; H 5,15; N 3,01

Ссылочные примеры 2 - 12

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 1, используют для получения соединений, приведенных в табл. 2 и 3.

Ссылочный пример 13

К смеси 2-амино-4,5,3", 4"-тетраметоксибензофенона, этил 4-хлорацетоацетата и уксусной кислоты прибавляют концентрированную серную кислоту и проводят все операции аналогично ссылочному примеру 1, получая этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- метилхинолин-3-карбоновой кислоты (83%), который далее перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 147-148^oC.

Ссылочный пример 14

К смеси 2-амино-4,5,3",4"-тетраметоксибензофенона, пропил 4-хлорацетоацетата и уксусной кислоты прибавляют концентрированную серную кислоту и проводят все операции аналогично ссылочному примеру 1, получая пропиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- метилхинолин-3-карбоновой кислоты (79%), который далее перекристаллизовывают из смеси этилацетат - изопропиловый эфир, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 153-155^oC.

Ссылочный пример 15

К смеси 2-амино-4,5,3",4"-тетраметоксибензофенона, бутил 4-хлорацетоацетата и уксусной кислоты прибавляют концентрированную серную кислоту и проводят все операции аналогично ссылочному примеру 1, получая бутиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- метилхинолин-3-карбоновой кислоты (53%), который далее перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 119-120^oC.

Ссылочный пример 16

Смесь этилового эфира 6,7-диметокси-4-)3,4-диметоксифенил)-2- метилхинолин-3-карбоновой кислоты (411 мг), N-бромсукцинимида (214 мг), 2,2"-азобис(изобутиронитрила) (10 мг) и четыреххлористого углерода (10 мг) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Промывают реакционную смесь водой и сушат (над сульфатом магния), а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-этилацетат (10:1, об/об), и получают этиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (285 мг, 58%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 135-136^oC.

Элементный анализ для (C₂₃H₂₄NO₆Br):

Вычислено: C 56,34; H 4,93; N 2,88

Найдено: C 55,98; H 5,23; N 2,62

Ссылочный пример 17

Проводят те же операции, что и в ссылочном пример 16, и получают пропиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (48%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - изопропиловый эфир, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 144-145^oC.

Элементный анализ (для C₂₄H₂₆NO₆Br)

Вычислено: C 57,15; H 5,20; N 2,78

Найдено: C 56,75; H 5,30; N 2,68

Ссылочный пример 18

Проводят те же операции, что и в ссылочном примере 16, и получают бутиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (56%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - эфир, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 160-161^oC.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₈NO₆Br):

Вычислено: C 57,92; H 5,44; N 2,70

Найдено: C 57,96; H 5,53; N 2,50

Ссылочный пример 19

Смесь этилового эфира 2-хлорметил-4-(3,4-диметоксифенил)- 6,7-этилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г), м-хлорнадбензойной кислоты (85%, 2,3 г) и метанола (40 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергают для удаления растворителя дистилляции при пониженном давлении. Остаток выливают в хлороформ. Хлороформный слой промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - этилацетат (6:4, об/об), и получают 1-оксид этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г, 65%), который перекристаллизовывают из смеси ацетон - изопропиловый эфир, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 193-194^oC.

Элементный анализ (для C₂₃H₂₄NO₇Cl):

Вычислено: C 59,81; H 5,24; N 3,03

Найдено: C 59,69; H 5,32; N 3,05

Ссылочный пример 20

К смеси 2-амино-4,5,3",4"-тетраметоксибензофенона (8,0 г) и хлорацетонитрила (25 мл) прибавляют порошкообразный хлорид алюминия и перемешивают при 100^oC в течение 2 ч. Выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют хлороформом, хлороформный слой отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и элюируют смесью хлороформ - этилацетат (10:1, об/об), получая 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин (4,9 г, 52%), который затем перекристаллизовывают из ацетона, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 183-184^oC.

Ссылочный пример 21

К смеси 2-амино-4,5,3",4"-тетраметоксибензофенона (50,0 г), диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты (35,0 г) и уксусной кислоты (400 мл) прибавляют концентрированную серную кислоту (1,5 мл) и перемешивают при нагревании до 100^oC в течение 2,5 ч. Упаривают смесь при пониженном давлении, остаток выливают в воду, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-3-этоксикарбонилхинолин-2- уксусной кислоты (55,6 г, 73%) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 146-147^oC.

Ссылочный пример 22

К смеси 2-амино-4,5,3",4"-тетраметоксибензофенона (6,3 г) и метилового эфира циануксусной кислоты (23 мл) прибавляют порошкообразный хлорид алюминия и перемешивают при 100^oC в течение 2,5 ч. Выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан - этилацетат (4: 1, об/об), и получают метиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин-2-уксусной кислоты (4,4 г, 55%), который затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 152-153^oC.

Ссылочный пример 23

Смесь иодида натрия (1,68 г) и 2-бутанона (15 мл) перемешивают при 80^oC в течение 1 ч, прибавляют этиловый эфир 2-хлорметил-4-(3,4-диметоксифенил)-6,7-этилендиоксихинолин-3- карбоновой кислоты (2,58 г) и перемешивают смесь при 80^oC в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - этилацетат (1:1, об/об), получая этиловый эфир 6,7-диметокси-4- (3,4-диметоксифенил)-2-иодметилхинолин-3-карбоновой кислоты (1,4 г, 58%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 170-171^oC.

Ссылочный пример 24

Раствор этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)- 3-этоксикарбонилхинолин-2-уксусной кислоты (5,8 г) в тетрагидрофуране (100 мл) прибавляют по каплям при 0^oC к суспензии литийалюмогидрида (0,455 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Перемешивают смесь при 0^oC еще в течение 1 ч, прибавляют медленно по каплям воду (2,5 мл), а затем перемешивают еще в течение 30 мин. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - этилацетат (1:1, об/об), и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- (2-оксиэтил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,75 г, 33%) который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 150-151^oC.

Ссылочный пример 25

К раствору этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)- 2-(2-оксиэтил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,7 г) в бензоле (50 мл) при комнатной температуре прибавляют по каплям трехбромистый фосфор (1,0 г). После перемешивания при температуре 80^oC в течение 1 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - этилацетат (1: 1, об/об), и получают этиловый эфир 2-(2-бромэтил)- 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-иодметилхинолин-3-карбоновой кислоты (0,49 г, 26%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 132-133^oC.

Ссылочные примеры 26 - 32

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 1, используют для получения соединений, приведенных в табл. 4.

Ссылочный пример 33

Смесь бензилового эфира 4-броммасляной кислоты (23,7 г), имидазола (8,1 г), карбоната калия (14,0 г) и ацетона (400 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После того, как смесь остынет до комнатной температуры, нерастворимые вещества отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - метанол (20,1, об/об) с образованием бензилового эфира 4-(1-имидазолил)масляной кислоты (7,3 г, 33%) в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 2,11 (2H, мультиплет), 2,34 (2H, триплет, J = 6,8 Гц), 3,99 (2H, триплет, J = 6,8 Гц), 5,12 (2H, синглет), 6,87 (1H, синглет), 7,05 (1H, синглет), 7,30-7,40 (5H, мультиплет).

Ссылочный пример 34

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 33, используют для получения бензилового эфира 4-(1,2,4-триазо-1-ил)масляной кислоты (выход 88%) в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 2,14-2,42 (4H, мультиплет), 4,24 (2H, триплет, J = 6,4 Гц), 5,13 (2Н, синглет), 7,30-7,43 (5H, мультиплет), 7,94 (1H, синглет), 7,99 (1H, синглет).

Ссылочный пример 35

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 33, используют для получения бензилового эфира 5-(1-имидазол-1-ил)валериановой кислоты в виде маслянистого вещества по реакции 5-бромвалериановой кислоты и имидазола.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,55 - 1,90 (4H, мультиплет), 2,38 (2H, триплет, J = 6,8 Гц), 3,93 (2H, триплет, J = 7,0 Гц), 5,11 (2H, синглет), 6,87 (1H, синглет), 7,05 (1H, синглет), 7,25-7,50 (5H, мультиплет), 7,94 (1H, синглет), 7,99 (1H, синглет).

Ссылочный пример 36

Смесь бензилового эфира 4-(1-имидазолил)масляной кислоты (7,4 г), 5%-ного палладия на угле (1,0 г) и этанола (400 мл) каталитически восстанавливают при комнатной температуре под давлением 1 атм. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола, получая 4-(1-имидазолил)масляную кислоту (3,4 г, 75%) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 125 - 126^oC.

Ссылочный пример 37

Бензиловый эфир 4-(1,2,4-триазол-1-ил)масляной кислоты каталитически восстанавливают аналогично ссылочному примеру 36 и получают 4-(1,2,4-триазол-1-ил)масляную кислоту, которую затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 137 - 138^oC.

Ссылочный пример 38

Бензиловый эфир 5-(1-имидазол-1-ил)валериановой кислоты каталитически восстанавливают аналогично ссылочному примеру 36 и получают 5-(1-имидазол-1-ил)валериановую кислоту, которую затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 157-158^oC.

Ссылочный пример 39

К суспензии 4-(1-имидазолил)масляной кислоты (0,5 г) в тетрагидрофуране (35 мл) прибавляют 1,1"-карбонилдиимидазол (0,578 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем прибавляют магниевую соль моноэтилового эфира малоновой кислоты [Mg(OCOCH₂COOC₂H₅)₂] (1,02 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 18 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Слой дихлорметана промывают водой и сушат (над сульфатом магния), а затем растворитель отгоняют. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (30:1, об/об), и получают этиловый эфир 6-(1-имидазолил)-3- оксогексановой кислоты (0,32 г, 44%) в виде масла.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,28 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 2,08 (2H, мультиплет), 2,53 (2H, триплет, J = 6,6 Гц), 3,41 (2H, синглет), 4,00 (2H, триплет, J = 6,6 Гц), 4,19 (2H, квартет, J = 7,4 Гц), 6,91 (1H, синглет), 7,07 (1H, синглет), 7,46 (1H, синглет).

Ссылочный пример 40

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 39, используют для получения из 4-(1,2,4-триазол-1-ил)масляной кислоты этилового эфира 6-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-оксогексановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,28 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 2,19 (2H, мультиплет), 2,50 (2H, триплет, J = 6,6 Гц), 3,43 (2H, синглет), 4,19 (2H, квартет, J = 7,2 Гц), 4,23 (2H, триплет, J = 6,6 Гц), 7,94 (1H, синглет), 8,07 (1H, синглет).

Ссылочный пример 41

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 39, используют для получения из 5-(1-имидазол-1-ил)валериановой кислоты этилового эфира 7-(1-имидазол-1-ил)-3-оксогептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,27 (3H, триплет, J = 7,4 Гц), 1,50-1,90 (4H, мультиплет), 2,58 (2H, триплет, J = 6,6 Гц), 3,41 (2H, синглет), 3,95 (2H, триплет, J = 7,0 Гц), 4,19 (2H, квартет, J = 7,4 Гц), 6,90 (1H, синглет), 7,06 (1H, синглет), 7,47 (1H, синглет).

Ссылочный пример 42

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 1, используют для получения этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси- 4-(4-метокси-3-пропоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты, которую затем перекристаллизовывают из этанола, выделяя бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 126-128^oC.

Пример 1

Гидрид натрия в масле (60%, 0,323 г) прибавляют к раствору 2-этилимидазола (0,776 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляют этиловый эфир 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г). Перемешивают полученную смесь 1 ч при температуре 80^oC и выливают в воду. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, получая этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-(2-этилимидазол-2-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (2,5 г, 74%) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 163-164^oC.

Примеры 2 - 11

Та же методика, что в примере 1, используется для получения соединений, представленный в табл. 5 и 6.

Пример 12

Гидрид натрия в масле (60%, 0,044 г) прибавляют к раствору имидазола (0,075 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляют этиловый эфир 2-(2-бромэтил-6,7-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,4 г). Перемешивают полученную смесь 1 ч при температуре 80^oC, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - метанол (10:1, об/об), и получают этиловый эфир 2-[2-(1-имидазолил)этил]- 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,295 г, 66%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 173-174^oC.

Примеры 13 - 15

Та же методика, что в примере 12, используется для получения соединений, представленный в табл. 6.

Пример 16

Гидрид натрия в масле (60%, 0,323 г) прибавляют к раствору 1H-1,2,5-триазола (0,558 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляют этиловый эфир 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г). Перемешивают полученную смесь 1 ч при температуре 80^oC, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (40: 1, об/об), и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,7 г, 53%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 176-177^oC.

Пример 17

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 16 выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- (1,2,4-триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,07 г, 2%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 226-227^oC.

Пример 18

Методику, аналогичную приведенной в примере 16, используют для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2- (1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 150 - 151^oC.

Пример 19

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 18 выделяют эфиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2-(1,2,4- триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные игольчатые кристаллы с т. пл. 218 - 219^oC.

Примеры 20 - 28

Та же методика, что в примере 12, используется для получения соединений, представленных в табл. 7.

Пример 29

К раствору этилового эфира 6,7-диметокси-4-(4-изопропокси-3- метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (55,6 мг) в дихлорметане (2 мл) прибавляют при 0^oC тетрахлорид титана (125 мг) и перемешивают при той же температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют и последовательно моют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат (над сульфатом магния), а затем растворитель упаривают. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - хлороформ (3:2, об/об), и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-окси-3-метоксифенил)-2-(1,2,4- триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (24,5 мг, 48%), который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 176 - 178^oC.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 0,88 (3H, триплет, J = 7,2 Гц), 3,80 (3H, синглет), 3,88 (3H, синглет), 3,96 (2H, квартет, J = 7,2 Гц), 4,05 (3H, синглет), 5,73 (2H, синглет), 5,80 (1H, шир. синглет), 6,80-7,06 (4H, мультиплет), 7,42 (1H, синглет), 7,94 (1H, синглет), 8,27 (1H, синглет).

Примеры 30 - 32

Та же методика, что в примере 29, используется для получения соединений, представленных в табл. 8.

Пример 33

К раствору этилового эфира 4-(3,4-диизопропоксифенил)-6,7- диметокси-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (116,0 мг) в дихлорметане (2,5 мл) прибавляют при 0^oC тетрахлорид титана (228 мг) и перемешивают при той же температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют и последовательно моют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат (над сульфатом магния), а затем растворитель упаривают. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - хлороформ (3:7, об/об), и получают этиловый эфир 4-(3,4-диоксифенил)-6,7-диметокси-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин- 3-карбоновой кислоты (20,0 мг, 21%), имеющий т.пл. 122-124^oC.

Спектр ЯМР ( , м.д. в CDCl₃): 0,78 (3H, триплет, J = 7,0 Гц), 3,78 (3H, синглет), 3,86 (2H, квартет, J = 7,0 Гц), 4,00 (3H, синглет), 5,71 (2H, синглет), 6,60 (1H, шир. синглет), 6,68-6,79 (2H, мультиплет), 6,92 (1H, синглет), 6,97 (1H, дублет, J = 8,0 Гц), 7,37 (1H, синглет), 7,95 (1H, синглет), 8,35 (1H, синглет), 8,70 (1H, шир.синглет).

Пример 34

К раствору этилового эфира 4-(3,4-диизопропоксифенил)-6- изопропокси-7-метокси-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3- карбоновой кислоты (96,0 мг) в дихлорметане (1,0 мл) прибавляют при 0^oC тетрахлорид титана (316 мг) и перемешивают при той же температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют и последовательно моют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат (над сульфатом магния), а затем растворитель упаривают. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - метанол (10:1, об/об), и получают этиловый эфир 4-(3,4-диоксифенил)-6-окси-7-метокси-2- (1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (19,0 мг, 26%), имеющий т.пл. 264-266^oC.

Спектр ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 0,88 (3H, триплет, J = 7,0 Гц), 3,93 (2H, квартет, J = 7,0 Гц), 3,94 (3H, синглет), 5,63 (2H, синглет), 6,52 (1H, дублет дублетов, J = 8,2 и 2,2 Гц), 6,67 (1H, дублет, J = 2,2 Гц), 6,85 (1Н, дублет, J = 8,2 Гц), 6,98 (1H, синглет), 7,29 (1H, синглет), 7,94 (1H, синглет), 8,57 (1H, синглет), 9,21 (1H, синглет), 9,21 (1H, синглет).

Ссылочный примере 35

К смеси 2-амино-4,5,3", 4"-тетраметоксибензофенона (453 мг), этилового эфира 6-(1-имидазолил)-3-оксогексановой кислоты (320 мг) и уксусной кислоты (5 мл) прибавляют концентрированную серную кислоту (0,03 мл) и перемешивают при нагревании до 100^oC в течение 2 ч. Упаривают смесь при пониженном давлении, остаток выливают в воду, подщелачивают 2 н. раствором NaOH и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (50:1, об/об), и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[3- (1-имидазолил)пропил] хинолин-3-карбоновой кислоты (310 мг, 43%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 164 - 165^oC.

Пример 36

Та же методика, что в примере 35, используется для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[3-(1,2,4- триазол-1-ил)пропил] хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 141-142^oC.

Пример 37

Та же методика, что в примере 35, используется для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(1- имидазолил)бутил]хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 119 - 120^oC.

Пример 38

Смесь этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)- 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г), 2 н. раствора едкого натра (15,6 мл) и этанола (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом и доводят pH до 5 с помощью 2 н. раствора соляной кислоты, после чего смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и отфильтровывают нерастворимые вещества. Фильтрат упаривают и полученное маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (4: 1, об/об), и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,3 г, 46%), который перекристаллизовывают из смеси дихлорметан - этанол, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 270 - 271^oC (с разл.).

Пример 39

Гидрид натрия в масле (60%, 0,156 г) прибавляют к раствору 1H-1,2,4-триазола (0,27 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляют этиловый эфир 1-оксида 2-хлорметил-6,7-диметокси-4- (3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г). Перемешивают полученную смесь 45 мин при температуре 80^oC, выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Оставшееся маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (30:1, об/об), и получают этиловый эфир 1-оксида 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,8 г, 50%), который затем перекристаллизовывают из смеси дихлорметан - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 221 - 222^oC.

Пример 40

Та же методика, что в примере 16, используется для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3-пропокси-4-метоксифенил)-2- (1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из этанола и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 127 - 128^oC.

Пример 41

Те же методика, что в примере 16, используется для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3-пропокси-4-метоксифенил)-2- (1,2,4-триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 154 - 155^oC.

Пример 42

Та же методика, что в примере 16 используется для получения этилового эфира 4-(3,4-диметоксифенил)-6,7-этилендиокси -2-(1,2,4- триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 138 - 140^oC.

Пример 43

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 42 выделяют этиловый эфир 4-(3,4-диметоксифенил)-6,7-этилендиокси-2- (1,2,4-триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 237 - 239^oC.

Пример 44

Та же методика, что в примере 16, используется для получения этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1,2,3- триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси этанол-дихлорэтан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 195 - 196^oC.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₆N₄O₆ 1/4 C₂H₅OH):

Вычислено: C 62,50; H 5,66; N 11,43

Найдено: C 62,29; H 5,53; N 11,30

Пример 45

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 44 выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- (1,2,3-триазол-2-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси этанол - дихлорэтан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 163 - 164^oC.

Элементный анализ (для C₂₅H₂₆N₄O₆ 1/2 C₂H₅OH):

Вычислено: C 62,27; H 5,83; N 11,17

Найдено: C 61,98; H 5,69; N 11,10

Пример 46

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 25 выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3-изопропокси-4- метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 170-171^oC.

Пример 47

Из второй фракции после колоночной хроматографии в примере 25 выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-изопропокси-3- метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-4-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 178-179^oC.

Пример 48

Гидрид натрия в масле (60%, 0,323 г) прибавляют к раствору 2-оксипиридина (0,277 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляют этиловый эфир 2-иодметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,2 г). Перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой и сушат (над сульфатом магния), после чего растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - хлороформ (10:1, об/об), и получают этиловый эфир 2-(1,2-дигидро-2-оксопиридин-1-илметил)-6,7- диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,64 г, 57%), который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 154 - 156^oC.

Ссылочный пример 43

К смеси метилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин-2-уксусной кислоты (4,0 г), боргидрида натрия (1,9 г) и тетрагидрофурана (80 мл) прибавляют по каплям при кипячении с обратным холодильником метанол (15 мл) и перемешивают в тех же условиях в течение еще 2 ч. Выливают смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки промывают водой, сушат (над сульфатом магния) и упаривают при пониженном давлении, получая 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-оксиэтил)хиназолин (3,0 г, 81%), который затем перекристаллизовывают из этилацетата, и выделяют бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 165-166^oC.

Ссылочный пример 44

Методику, аналогичную приведенной в ссылочном примере 25, используют для получения 2-(2-бромэтил)-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хиназолина, который затем перекристаллизовывают из этилацетата, выделяя бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 166-167^oC.

Пример 49

Методику, аналогичную приведенной в примере 12, используют для получения 2-[2-(1-имидазолил)этил] -6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хиназолина, который затем перекристаллизовывают из этилацетата, выделяя бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 147-148^oC.

Пример 50

Методику, аналогичную приведенной в примере 1, используют для получения этилового эфира 2-(бензимидазол-1-илметил)-6,7-диметокси- 4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты взаимодействием этилового эфира 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты с бензимидазолом, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 99 - 100^oC.

Пример 51

Методику, аналогичную приведенной в примере 16, используют для получения метилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- (1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты взаимодействием метилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты с 1H-1,2,4-триазолом, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 218 - 220^oC.

Пример 52

Методику, аналогичную приведенной в примере 1, используют для получения пропилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- (имидазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты взаимодействием пропилового эфира 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты с имидазолом, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 166 - 168^oC.

Пример 53

Методику, аналогичную приведенной в примере 1, используют для получения бутилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)- 2-(имидазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты взаимодействием бутилового эфира 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты с имидазолом, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т.пл. 140 - 141^oC.

Пример 54

Методику, аналогичную приведенной в примере 16, используют для получения этилового эфира 6-хлор-7-фенил-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты взаимодействием этилового эфира 6-хлор-2-хлорметил-4-фенилхинолин-3-карбоновой кислоты с 1H-1,2,4-триазолом, который затем перекристаллизовывают из этанола, и выделяют бесцветные призматические кристаллы с т. пл. 114-116^oC.

Примеры 55 - 62

Та же методика, что в примере 1, используется для получения соединений, представленных в табл. 9.

Пример 63

Раствор хлористого водорода в этаноле (23%, 0,172 г) прибавляют по каплям к суспензии этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3-изопропокси- 4-метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 г) в смеси этанол (10 мл) - дихлорметан (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают изопропиловым эфиром и получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, и выделяют гидрохлорид этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3-изопропокси-4- метоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,211 г, 39%) в виде кристаллов желтого цвета с т.пл. 93-95^oC.

Скрининговое испытание

Скрининговые испытания соединений по определению активности осуществлялись по той же самой методике, как описано в примере испытаний 1. Результаты испытаний представлены в прилагаемой таблице, в которой символ "+" означает примерно 30% подавление опухоли, "++" - примерно 31-60% подавление опухоли, и "+++" - не менее чем примерно 61% подавление опухоли.

Как видно из результатов, представленных в табл. 10, данные соединения оказывают ингибирующее действие на опухоль или отек (эдему) в испытаниях на крысах с адъювантным артритом.