способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана
Классы МПК: | C07D221/22 мостиковые циклические системы |
Автор(ы): | Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Гитис С.С., Шахкельдян И.В., Субботин В.А. |
Патентообладатель(и): | Тульский государственный педагогический университет им.Л.Н.Толстого |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-12-15 публикация патента:
10.07.1999 |
Описывается новый способ получения новых производных 3-азабицикло/3,3,1/нонана общей формулы I, где R=C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или
где n = 2, 4 или 6, с использованием реакиии Манниха. Исходный м-динитробензол восстанавливают с помощью КВН4 до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 формулы А, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6, и получают соединения формулы I, где R= C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH, или действуют смесью формальдегида и диамина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где
где n = 2, 4 или 6. Способ позволяет получить новые соединения с ценными свойствами.
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846t.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-2t.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-3t.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-4t.gif)
Формула изобретения
Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана общей формулы I![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-6t.gif)
где R - C2H5, CH2CH2OH, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-7t.gif)
где n = 2, 4 или 6,
с использованием реакции Манниха, отличающийся тем, что исходный м-динитробензол восстанавливают с помощью КВН4 до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 формулы А
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-8t.gif)
на которую действуют смесь формальдегида и первичного амина, с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где R - С2Н5, CH2CH2ОН, CH2CH2Br, CH2Ph, CH2COOH, CH(C2H5)CH2OH или действуют смесью формальдегида и диамина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6 и получают соединения формулы I, где
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-9t.gif)
где n = 2, 4 или 6.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана. Азааналоги бицикло[3.3.1]нонана являются промежуточными продуктами органического синтеза и применяются в качестве биологически активных веществ [Зефиров Н. С. , Рогозина С.В.// Усп. хим. 1973. Т.42. Вып. 3. С. 423-441]. Подобные системы служат также удобными моделями для конформационного анализа [Зефиров Н.С.// Усп.хим. 1975. Т. 44 Вып. 3. С. 413-444]. Одной из типовых реакций, используемых в синтезе бициклононановых структур, является реакция Манниха [Зефиров Н.С., Рогозина С.В.// Усп. хим. 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 423-441]. Предлагаемый способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана включает в себя восстановление м-динитробензола (м-ДНБ) тетрагидроборатом калия до дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 (А), которая затем подвергается аминометилированию. Использование формальдегида и первичных аминов позволяет получать 1,5-динитро-3-R-3-азабицикло[3.3.1] нонены-6 (I a-e). Введение в реакцию Манниха первичных диаминов позволяет синтезировать соединения (I ж-и), содержащие два бициклононеновых фрагмента (схема). Состав и строение полученных оснований Манниха подтверждены данными ИК и ПМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132846/2132846-5t.gif)
R=C2H5(a), CH2CH2OH(б), CH2CH2Br(в), CH2Ph(г), CH2COOH(д), CH(C2H5)CH2OH(е); N=2(ж), 4 (з), 6(и). Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является селективное восстановление ароматического кольца м-ДНБ под действием тетрагидробората калия, ведущее к образованию дикалиевой соли 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1, которая далее используется для конденсации по Манниху. Вследствие низкой растворимости KBH4 в органических растворителях восстановление м-ДНБ проводится в смеси тетрагидрофуран (ТГФ) - вода. Сущность метода заключается в следующем. К раствору м-ДНБ в смесь ТГФ-H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого KBH4 (по отношению к стехиометрическому количеству) и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси все время поддерживают в пределах 5-15oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и первичного амина (или гидрохлорида, гидробромида или ацетата амина), взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой, сушат над хлоридом кальция и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - толуол). Далее соединение очищают, как указано в примерах. Пример 1. 1,5-динитро-3-этил-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6 (Ia). К раствору 4 ммоль (0,67 г) м-ДНБ в 10 мл смеси ТГФ-H2O (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0,86 г) KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1,5 мл 30% формалина) и 8 ммоль (0,65 г) гидрохлорида этиламина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорметаном (3 х 15 мл), экстракт упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол), затем растворяют в 15 мл этанола, добавляют немного активированного угля, кипятят 1 - 2 мин и фильтруют. Целевой продукт высаждают из охлажденного фильтрата путем добавления воды. Т.пл. 39-49oC, выход 51%. Найдено, %: C 50,7, H 6,3, N 17,5. Вычислено, %: C 49,8, H 6,3, N 17,4. ИК-спектр,
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
ИК-спектр,
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132041/957.gif)
![способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана, патент № 2132846](/images/patents/339/2132074/948.gif)
Класс C07D221/22 мостиковые циклические системы