способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о- аминофенилкетонов (варианты)

Формула изобретения

1. Способ получения о-аминофенилкетона формулы I



где R обозначает C₃-C₆-циклоалкил или C₁-C₆-галогеналкил,

из анилина с использованием нитрила, тригалогенида бора и кислоты Льюиса в растворителе, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии процесса: (1) взаимодействие нитрила формулы II

R - CH,

где R - указано выше,

с тригалогенидом бора в присутствии растворителя с получением донорного комплекса 1:1; (2) взаимодействие комплекса с анилином в присутствии кислоты Льюиса с получением реакционной смеси; (3) барботирование инертного газа, такого как азот, через реакционную смесь при повышенной температуре в течение 1 - 24 ч; (4) гашение барботированной реакционной смеси водой с получением продукта формулы I.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют дихлорпропан или дихлорэтан, в качестве тригалогенида бора используют трихлорид бора, в качестве кислоты Льюиса применяют алюминийхлорид, а в качестве инертного газа - азот, и процесс ведут при температуре около 30 - 110^oC и продолжительности барботирования около 8 - 16 ч.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют дихлорэтан и продолжительность барботирования составляет около 12 ч.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном отношении соединения формулы II к анилину около 1:1 - 2:1.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном отношении соединения формулы II к анилину около 1,3:1 - 1,5:1.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве нитрила формулы II используют циклопропилнитрил.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве нитрила формулы II используют 4-галогенбутиронитрил.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве 4-галогенбутиронитрила используют 4-хлорбутиронитрил.

9. Способ получения о-аминофенилциклопропилкетона взаимодействием соединения общей формулы I"



где X - хлор или бром,

по крайней мере с одним мольным эквивалентом основания в виде его водного раствора в присутствии катализатора межфазного переноса с использованием, при необходимости, органического растворителя.

10. Способ по п. 9. отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилендихлорид, метилендихлорид, пропилендихлорид или их смесь, в качестве катализатора межфазного переноса используют триалкиламмонийгалогенид или тетраалкиламмонийгалогенид, в качестве водного основания используют NaOH или KOH.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы I", где X является хлором.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии водного основания в количестве около 1,5 - 2,5 мольных эквивалентов.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве катализатора межфазного переноса используют метилтрибутиламмоний хлорид, в качестве водного основания используют NaOH.

14. Способ получения о-аминофенилциклопропилкетона из анилина в присутствии растворителя, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: (1) взаимодействие 4-галогенбутиронитрила с тригалогенидом бора в присутствии растворителя с получением донорного комплекса 1: 1; (2) взаимодействие комплекса с анилином в присутствии кислоты Льюиса с получением реакционной смеси; (3) барботирование инертного газа через реакционную смесь при повышенной температуре в течение 1 - 24 ч; (4) гашение барботированной реакционной смеси водой с получением соединения формулы I"



где X обозначает хлор или бром,

и далее осуществляют взаимодействие соединения формулы I" с по крайней мере одним мольным эквивалентом водного основания, в присутствии катализатора межфазного переноса и, при необходимости, с использованием органического растворителя.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют дихлорэтан или дихлорпропан, в качестве 4-галогенбутиронитрила используют 4-хлорбутиронитрил при мольном отношении 4-галогенбутиронитрила к анилину около 1: 1 - 2:1, в качестве тригалогенида бора используют трихлорид бора, а в качестве кислоты Льюиса применяют алюминийхлорид, в качестве инертного газа используют азот, процесс ведут при повышенной температуре около 20 - 110^oC, при продолжительности барботирования около 8 - 16 ч.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя, при необходимости, используют этилендихлорид, метилендихлорид, пропилендихлорид или их смесь, в качестве водного основания используют NaOH или KOH и в качестве катализатора межфазного переноса применяют метилтрибутиламмонийхлорид.

Приоритет по пунктам:

30.11.93 - по пп.1 - 8;

30.12.93 - по пп.9 - 16.

Описание изобретения к патенту

Циклоалкил и галогениалкил о-аминофенилкетоны используются в качестве исходных продуктов при производстве гербицидных сульфамоильных производных мочевины. Региоспецифичное получение производных о-аминофенилкетонов описано в Патенте Us 4160784. Указанный патент охватывает широко включающий в себя способ получения обширного спектра ароматических и неароматических, замещенных и незамещенных о-аминофенилкетонов. Однако, во многих случаях образование нежелательных побочных продуктов может приводить к понижению выходам и громоздким методам выделения продукта.

Соединение o-аминофенилциклопропилкетон, в частности, используется для получения производных 1-(o-циклопропилкарбонил)фенилсульфамоилмочевины, которые являются высокоэффективными, безопасными при этом для окружающей среды гербицидами для злаков. В известных методах получения o-аминофенилциклопропилкетона, такие как описанные в патентах US 4160784 и 5009600, в качестве исходного материала используется циклопропилнитрил. Однако циклопропилнитрил не является коммерчески легкодоступным, тогда как 4-хлорбутиронитрил является коммерчески доступным. Тем не менее отсутствует эффективный способ, позволяющий получать o-аминофенилциклопропилкетон из 4-галогенациклического предшественника, 1-(o-аминофенил)-4-галоген-1-бутанона.

Поэтому объектом настоящего изобретения является улучшенный способ получения циклоалкил и галогеналкил o-аминофенилкетонов, который дает значительное сниженное образование побочных продуктов и увеличенный выход целевого продукта.

Далее объектом данного изобретения является эффективный способ получения o-аминофенилциклопропилкетона путем дегидрогалогенирования 1-(o-аминофенил)-4-галоген-1-бутанона.

Далее, объектом данного изобретения является экономичный и удобный источник исходных материалов для получения гербицидных сульфамоильных производных мочевины.

Настоящее изобретение касается улучшенного способа получения o-аминофенилкетона формулы I



где R обозначает C₃-C₆-циалоклкил или C₁-C₆-галогеналкил, который включает следующие стадии:

(1) взаимодействие нитрила формулы II

R-CN

с тригалогенидом бора в присутствии растворителя с получением донорного комплекса 1:1,

(2) взаимодействие комплекса с анилином в присутствии кислоты Льюиса с получением реакционной смеси,

(3) барботирование в реакционную смесь инертного газа, такого как азот, при повышенной температуре в течение периода 1 - 24 часов и

(4) гашение барботированной реакционной смеси водой с получением продукта формулы I.

Следующий способ показан на схеме процесса I, где R обозначает C₃-C₆-циклоалкил, такой как циклопропилнитрил, или C₁-C₆-галогеналкил, такой как 4-галогенбутиронитрил, в частности 4-хлорбутиронитрил и X обозначает хлор или бром.

Схема процесса I



Преимущественно, донорный комплекс 1:1 не выделяется, но он образуется in situ при проведении процесса в одном реакционном сосуде с использованием обычной системы растворителей. Неожиданно оказалось, что начальное образование донорного комплекса 1: 1 нитрила и тригалогенида бора и последующим прибавлением анилина и кислоты Льюиса позволяет избежать образования нежелательных побочных продуктов, которые связывают анилиновый исходный продукт и делают его неспособным к образованию продукта реакции. Введение азотного барботирования для облегчения удаления гидрохлоридного продукта повышает затем выход продукта и чистоту путем уменьшения или устранения кислотнокатализируемой побочной реакции. В настоящее время обнаружено, что в промышленном масштабе внешнее давление является существенным для эффективного удаления побочного газообразного хлористого водорода, и, таким образом, предотвращения побочных реакций и разложения реагентов.

Растворители, подходящие для использования в процессе по изобретению являются органическими растворителями, такими как галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, дихлорэтан, дихлопропан и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как толуол, коилол, бензол и тому подобное; галогенированные ароматические соединения, такие как хлорбензол, дихлорбензол и тому подобное. Предпочтительными растворителями являются дихлорэтан, дихлорпропан и толуол, а более предпочтительным растворителем является дихлорэтан.

Предпочтительной кислотой Льюиса для использования по способу изобретения является алюминий хлорид.

Насыщение азотом ускоряет удаление газообразного хлористого водорода и помогает направить реакцию к завершению.

Это ускорение и применение инертного газа, такого как азот, являются существенными для повышения выхода продукта и улучшения его качества. Время реакции при барботировании азотом может колебаться от около 1 до 24 часов, предпочтительно около 8 - 16 часов и более предпочтительно около 12 часов.

Скорость реакции возрастает при возрастании температуры, однако повышенная температура увеличивает также разложение реагентов и другие нежелательные побочные реакции. Повышенная температура, подходящая для периода времени барботирования азотом составляет около 30 - 150^oC, предпочтительно около 80 - 110^oC.

Хотя подходящими являются стехиометрические соотношения реагентов, предпочтительное соотношение нитрила формулы II к одному мольному эквиваленту анилина составляет около 1 - 2 молей и более предпочтительно около 1,5 - 1,5 молей.

Настоящее изобретение далее касается способа получения o-аминофенилциклопропилкетона, который включает взаимодействие соединения формулы I"



где X обозначает хлор и бром с по крайней мере одним мольным эквивалентом водного основания в присутствии катализатора межфазного переноса и необязательно в присутствии органического растворителя.

o-Аминофенилциклопропилкетон может быть удобно получен с минимальным образованием побочных продуктов путем дегидрогалогенирования 1-(o-аминофенил)-4-галоген-1-бутанона с использованием по крайней мере одного мольного эквивалента, предпочтительно 1,1 - 3,0 мольных эквивалентов, водного основания в присутствии катализатора переноса и необязательно в присутствии органического растворителя.

Хотя известно, что дегидрогалогенирование -галогеналкилкетона с использованием водного основания приводит к образованию соответствующего циклического кетона, например, как описано в Organic Synthesis, Coll. Vol. 4, pp. 597-600 (1963), при осуществлении этих способов на 4-галогенбутановых соединениях формулы I, где X обозначает хлор или бром, реакция протекает медленно, а главным продуктом является в основном 4-гидрокси аналог формулы III.

Неожиданно было обнаружено, что когда в реакционной смеси присутствует катализатор межфазного переноса (КМП), скорость реакции значительно повышается, а главным продуктом является желаемый циклопропилкетон формулы I"". Реакционная схема представлена в схеме процесса II.

Схема процесса II



Катализаторы межфазного переноса, подходящая для использования в способе по изобретению, являются хорошо известными специалистам, такие как четвертичные соли аммония, например триалкиламмониевые соли или тетраалкиламмониевые соли, предпочтительно три- или тетрабутиламмоний галогениды. Эффективное количество катализатора может колебаться в области 0,001 - 0,50 мольных эквивалентов.

Водные основания, подходящие для получения o-аминофенилциклопропилкетона по настоящему способу, включает гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты натрия и калия или их смеси при концентрации водного раствора около от 15% до 50% по весу в количестве, достаточном для обеспечения по крайней мере одного мольного эквивалента, предпочтительно около 1,1 - 3,0 мольных эквивалентов и более предпочтительно около 1,5 - 2,5 мольных эквивалентов.

Органический растворитель может быть инертным водонерастворимым растворителем или смесями растворителей, таких как галогенированные углеводороды, алкильные или ароматические простые эфиры, ароматические углеводороды, галогенированные ароматические углеводороды и тому подобное, предпочтительно галогенированные углеводороды, такие как метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид и тому подобное.

В соответствии со способом по изобретению 4-галогенбутаноновое соединение формулы I", необязательно растворенное в органическом растворителе или смеси растворителей, смешивают с по крайней мере одним мольным эквивалентом водного основания, предпочтительно около 1,1 - 3,0 мольными эквивалентами, более предпочтительно около 1,5 - 2,5 мольными эквивалентами и четвертичным аммониевым катализатором межфазного переноса, предпочтительно метилтрибутиламмонийхлоридом в количестве около 0,001 - 0,50 мольных эквивалентов, предпочтительно около 0,025 - 0,50 мольных эквивалентов.

Для более полного понимания изобретения далее представлены конкретные примеры его осуществления. Эти примеры даны только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или как основополагающие принципы изобретения.

Обозначения ВРЖХ и ГХ обозначают жидкостную хроматографию высокого разрешения и газовую хроматографию соответственно.

Пример 1

Получение o-аминофенилциклопропилкетона



Перемешиваемую в дихлорэтане смесь BCl₃ (145,2 г, 1,238 моль) обрабатывают циклопропилнитрилом (101,8 г, 1,45 моль) в течение периода 45 минут при от -3 до -5^oC, перемешивают 1 час при от 5 до 10^oC, обрабатывают анилином (112,2 г, 1,205 моль) за 1 часовой период при от 7 до 12^oC, перемешивают 1 час, обрабатывает одной порцией AlCl₃ (170,7 г, 1,281 моль) и перемешивают при комнатной температуре 1 час. В реакционную смесь барботируют азот и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с барботированием азота в течение 17 - 18 часов. Нагретую и барботированную смесь охлаждают до 15^oC, добавляют приблизительно 2-кратный объем воды (в расчете на начальный объем реакционной смеси) за период 30 минут при от 9 до 38^oC и перемешивают при от 35 до 38^oC в течение 1 часа. Разделяют фазы, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла, которое кристаллизуется при стоянии, 149,8 г, 95,6% чистоты, выход 73,7%, идентифицирован путем ВРЖХ анализа.

Пример 2

Получение 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона



Перемешиваемую в дихлорэтане смесь BCl₃ (59,2 г, 0,50 моль) обрабатывают 4-хлорбутиронитрилом (62,5 г, 0,604 моль) в течение 1 часового периода при от -8 до 0^oC, перемешивают 1 час при от 0 до 5^oC, обрабатывают анилином (45,1 г, 0,485 моль) за 1 часовой период при от 2 до 9^oC, перемешивают 1 час, обрабатывают одной порцией AlCl₃ (68,8 г, 0,515 моль) при комнатной температуре. В реакционную смесь барботируют азот и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 часов. Нагретую и барботированную смесь охлаждают до 35^oC и добавляют приблизительно 2-кратный объем воды (в расчете на начальный объем реакционной смеси) и перемешивают 0,5 часа при от 33 до 35^oC. Разделяют фазы, и водную фазу промывают 1,2-дихлорэтаном. Органические фазы объединяют и концентрируют в вакууме с получением раствора указанного в заголовке продукта, содержащего 85,9 г желаемого o-аминофенилкетона, выход 89,7%, идентифицирован путем ВРЖХ анализа.

Пример 3

Сравнительное получение 1-(o-аминофенил) циклопропилкетона



Способ, применяемый в этом примере, по существу такой же, как и описанный в патенте US 4160784.

Раствор анилина (2,7 г, 0,029 моль) анилина в дихлорэтане обрабатывают BCl₃ (3,40 г, 0,029 моль) в течение периода 20 минут при от -8 до 5^oC, перемешивают при от -2 до 5^oC в течение 35 минут, обрабатывают циклопропилнитрилом (2,9 г, 0,043 моль) в течение 15-минутного периода при от 0 до 5^oC, обрабатывают одной порцией AlCl₃ (4,2 г, 0,0315 моль) и перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов, добавляют избыточный объем воды и перемешивают в течение 16 часов. Разделяют фазы, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 2,55 г, 90% чистоты, выход 49,1%, идентифицирован путем ВРЖХ анализа.

Пример 4

Сравнительное получение 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона



Следующий способ описан в патенте US 4988695.

К раствору трихлорида бора (55 г) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) при 0^oC добавляют по каплям раствор анилина (39,1 г, 0,42 моль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл), поддерживая температуру ниже 5^oC. По окончании последовательно прибавляют 4-хлорбутиронитрил (41,4 г, 0,42 моль) и алюминийхлорид (53,34 г, 0,42 моль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем дают охладиться, добавляют 2н. соляную кислоту (100 мл), реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Полученный твердый продукт собирают фильтрацией, обрабатывают водой и экстрагируют хлороформом (5 х 200 мл). Хлороформенные экстракты объединяют, промывают разбавленным основанием, затем водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением масла. Масло растворяют в эфире и добавляют этанольную HCl, полученный твердый продукт собирают фильтрацией и сушат, 28,5 г, выход 29%. Перекристаллизация из этанол/диэтилового эфира дает гидрохлоридная соль продукта, т.пл. 152 - 154^oC.

Пример 5

Получение o-аминофенилциклопропилкетона путем дегидрогалогенирования 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона в присутствии катализатора межфазного переноса



Раствор 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона (32,6 г, 0,165 моль) в этилендихлориде обрабатывают 147,3 г 20% водного NaOH (0,736 моль NaOH) и 2,31 г 75% водного метилтрибутиламмонийхлорида (0,0074 моль) и перемешивают при 50 - 53^oC в течение около 4 часов. (Образцы отбирают через интервалы и анализируют ВРЖХ). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и разделяют фазы. Органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта, 29,84 г, 70,6% чистоты, выход 79,2 % по анализам ВРЖХ и ГХ.

Протекание реакции показано в таблице 1 (см. в конце описания)

Оценка действия катализатора межфазного переноса на дегидрогалогенирование 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона



Основной метод

Смесь 1-(o-аминофенил)-4-хлор-1-бутанона (36,6 г, 0,18 моль) в смеси растворителей этилендихлорида и метилендихлорида и 146 г 20% водного NaOH (0,73 моль) перемешивают при 50 - 85^oC в течение 9 часов. После периода в 9 часов добавляют метилтрибутиламмонийхлорид (1,74 г, 0,0074 моль), и перемешивание продолжают дополнительно 0,5 часа. Отбирают аликвоты реакционной смеси с интервалом 0,5 - 1 часа и исследуют на присутствие исходного продукта (A), 1-(o-аминофенил)-4-гидрокси-1-бутанона (B) и o-аминофенилциклопропилкетона (C). Результаты сведены и показаны в таблице 2 (см. в конце описания).

Исследования осуществлены с использованием ВРЖХ анализа.

Как можно видеть из таблицы 2 выше, в отсутствие катализатора межфазного переноса (образец 1 - 11) исходный 4-хлорбутанон (A) предпочтительно и медленно преобразуется в нежелательный 4-гидроксибутаноновый побочный продукт (B). Однако, 0,5 часа спустя добавления катализатора межфазного переноса (образец 12) исходный продукт полностью преобразуется в предпочтительно желаемый циклопропилкетонный продукт (C). Следовательно скорость реакции получения желаемого продукта (C) в почти 250 раз выше в присутствии катализатора межфазного переноса по сравнению с отсутствием катализатора межфазного переноса.