производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2- она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она формулы I



в которой R₁ и R₂ каждый независимо - водород, галоген, (C₁-C₇)-алкоксил, -метокси-(C₂-C₇)-алкоксил, (C₃-C₇)-циклоалкилоксигруппа; R₃ обозначает R₄, (C₁-C₈)-алкилен, замещенный R₄, (C₁-C₈)-алкилен, замещенный (C₁-C₄)-алкоксилом, инданил, адамантил, норадамантил, или циклогексил, замещенный ди-(C₁-C₇)-алкиламиногруппой, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкоксилом;

R₄ - группа - NR₁₆R₁₇, (C₃-C₇)-циклоалкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₄)-алкилом или (C₁-C₄)-алкоксилом, группа Ar, пиридил, тетрагидропиран-4-ил, пиперид-4-ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈ или дизамещенный в положении 1 (C₁-C₇)-алкилом и бензилом, или морфолинил;

R₅ и R₆ каждый независимо - водород, (C₁-C₇)-алкил; нитрогруппа, карбоксил, гуанидиногруппа, незамещенная или замещенная в положении 1 (C₁-C₇)-алкилом и/или в положении 3 двумя (C₁-C₇)-алкилами, группа -OR₇, бензилоксикарбонил; группа - CONR₁₉R₂₀, группа NR₈R₉ или группа -CO-NH-CR₁₀R₂₃-CO-R₁₂;

R₇ - (C₁-C₇)-алкил;

R₈ и R₉ каждый независимо - водород или (C₁-C₇)-алкил, кроме того, R₉ может обозначать группу (C₁-C₇)-алкилкарбонил, группу -COAr, феноксикарбонил, группу CONR₁₄R₂₄ или группу CO-CR₁₀R₂₃-NR₁₁R₂₇, или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют 3-пирролин-1-ил;

R₁₀ и R₂₃ каждый независимо - водород или (C₁-C₇)-алкил;

R₁₁ и R₂₇ каждый независимо - (C₁-C₇)-алкил;

R₁₂ - (C₁-C₇)-алкоксил;

R₁₄ - водород или (C₁-C₇)-алкил;

R₂₄ - (C₁-C₇)-алкил, или R₁₄ и R₂₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, незамещенный или замещенный двумя метильными группами;

R₁₆ и R₁₇ каждый независимо - водород или (C₁-C₇)-алкил, или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазин, замещенный в положении 4 радикалом R₁₈;

R₁₈ - (C₁-C₇)-алкил или бензил;

R₁₉ и R₂₀ каждый независимо - водород или (C₁-C₈)-алкил, кроме того, R₂₀ может обозначать группу Ar, тиазол-2-ил, инданил, адамантил или (C₁-C₇)-алкил, замещенный радикалом R₂₆;

R₂₆ - гидроксил или группа - NR₁₁R₂₇;

Ar - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, (C₁-C₇)-алкилом или (C₁-C₇)-алкоксилом;

m = 1,

а также их соли.

2. Соединения по п.1 формулы Ia



в которой R₁ - (C₁-C₄)-алкоксил, атом хлора или фтора;

R_V - водород или метоксигруппа;

R_VI - (C₁-C₇)-алкилкарбоксамидогруппа, группа -NHCO-Ar; группа - CONR₁₉R₂₀, группа NR₈CONR₁₄R₂₄(C₁-C₇)-алкоксил, аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами;

R₃, Ar, R₈, R₁₉, R₂₀, R₁₄, R₂₄ имеют значение, указанное для соединений формулы I в п.1,

а также их соли.

3. Соединение по п.1 формулы Ib



в которой R"₁ - этоксигруппа или хлор;

R_III - циклогексил или группа Ar;

R_V - водород или метоксигруппа;

R"_VI - группа -CONR₁₉R₂₀ или группа -NR₈CONR₁₄R₂₄;

Ar, R₁₉, R₂₀, R₈, R₁₄ и R₂₄ имеют значения, указанные для соединений формулы I по п.1,

а также их соли.

4. Способ получения соединений по любому из пп.1 - 3, или одной из их солей, отличающийся тем, что бензолсульфонилгалогенид формулы III



в которой R"₅ и R"₆ обозначают соответственно либо R₅ и R₆, имеющие значения, указанные для соединений формулы I в п.1, либо группы-предшественники R₅ и R₆;

m имеет значение, указанное для формулы I по п.1,

вводят во взаимодействие с соединением формулы II



в которой R"₁, R"₂ и R"₃ обозначают соответственно либо R₁, R₂ и R₃, указанные для соединения формулы I в п.1, либо группы-предшественники R₁, R₂ и R₃;

и либо, когда R"₁ = R₁; R"₂ = R₂; R"₃ = R₃, R"₅ = R₅ и R"₆ - R₆, выделяют таким образом полученное соединение формулы I, либо, когда любая из групп R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆ обозначает соответственно группу-предшественник R₁, R₂, R₃, R₅ и R₆, полученное соединение подвергают последующей обработке для получения соединения формулы I путем превращения любой из групп R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆ соответственно в R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆

и в случае необходимости полученное соединение формулы I превращают в одну из его солей.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам вазопрессина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I по одному из пп.1 - 3 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

В нескольких заявках на патент описан класс соединений с непептидной структурой, обладающих активностью в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина.

Например, можно сослаться на европейские патентные заявки ЕР 382 185, ЕР 444 945, EP 514 667, EP 469 984 и EP 526 348; заявки ВОИС 91/05 549 и ВОИС 93/15 051, а также на заявки на патент Японии JP-04/321 669 и 03/127732.

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- она согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим эффектом и влиянием на регулирование артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V₁, [V_1a, V_1b], V₂.

Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах [коронарных, почечных, церебральных] , тромбоцитах, почке, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Оцитоцин имеет пептидную структуру, близкую к структуре вазопрессина.

Рецепторы оцитоцина находятся также в гладкой мышце матки; они также находятся в миоэпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почке. Локализация различных рецепторов описана в следующей работе: S. JARS et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, в Progress in Endocrinology, H.IMURA и K.SHIZURNE изд., Experta Medica, Amsterdam 1988, 1183- 1188; так же, как в следующих статьях: Presse Medicale, 1987, 16 /10/, 481-485; J.Lab.Clin. Med., 1989, 114 /6/, 617-632; и в Pharmacol. Rev. , 1991, 43 /1/, 73-108.

Вазопрессин также проявляет сердечно-сосудистые, гепатические, антидиуретические, агрегирующие действия и воздействует на центральную и периферическую нервную систему и на сферу матки. Оцитоцин принимает участие в родах, лактации и сексуальном поведении.

Соединения согласно настоящему изобретению позволяют либо имитировать эффект гормона [роль агонистов], либо ингибировать их [роль антагонистов], селективным образом. Антагонисты рецепторов вазопрессина могут участвовать в регулировании центрального и периферического кровообращения, в частности, коронарного, почечного и желудочного кровообращения, а также, принимать участие в водной регуляции и высвобождении адренокортикотрофического гормона /АКТГ/.

Агонисты вазопрессина предпочтительно могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; их также можно применять при лечении энуреза и в регуляции гемостаза: лечение гемофилии, синдрома Von Willebrand, в качестве антидотов агрегаций тромбоцитов; F.A.LASZLO, Pharmacol. Rev. 1991, 43, 73-108. Drug Investigation, 1990, 2 /дополнение 5/, 1-47.

Сами по себе гормоны: вазопрессин и оцитоцин, так же, как некоторые из их пептидных или непептидных аналогов, используются в терапии и проявляют свою эффективность.

Можно назвать несколько обзоров и многочисленные статьи из литературы: Vasopressin. P. GROSS и др., изд. John Libbey Eurotext, 1993, в особенности с. 243-257 и 549-562; F.A.LASZLO и F.A.LASZLO, Jr. Clinixal perspectives for vasopressin antagonists. Drug News Prospect, 1993, 6/8/; W.G. NORTH, J.CIin. Endocrinol. , 1991, 73, 1316-1320; JJ.LEGROS и др.. Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571- 586; K.EANDERSSON и др., Drugs Today, 1988, 24 /7/, 509-528; D.L.STUMP и др.. Drugs, 1990, 39, 38-53; S.CALTABIANO и др. . Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Y.MURA и др., Ckin. Nephrol., 1993, 40, 60-61; FasebJ., 1994, 8/5/, A 587: 3398.

Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, почечной сферы, желудочной сферы и при расстройствах сексуального поведения человека и животного.

Согласно одному из своих аспектов, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/



в которой R₁ и R₂, каждый независимо друг от друга обозначают водород; галоген; гидроксил; - галоген-/C₁-C₇/- алкоксил; /C₁-C₇/-алкил; трифторметил; /C₁-C₇/- алкоксил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкоксил; - гидрокси-/C₂-C₇/-алкоксил; - метокси-/C₂-C₇/-алкоксил; -амино-/C₂-C₇/-алкоксил, в котором амино-группа свободная или замещена одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; /C₃-C₇/-циклоалкилокси-группу; /C₃-C₇/-циклоалкилметокси-группу; фенокси-группу; бензилокси-группу; /C₁-C₇/-алкилтио-группу; фенилтио-группу; нитро- группу; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; циано-группу; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; формилокси; /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу; бензоилокси-группу; /C₁-C₇/-алкилсульфонамидо-группу; фенилсульфонамидо-группу; бензилсульфонамидо-группу; /C₁-C₇/-алкилкарбониламино-группу; /C₁-C₇/-алкоксикарбониламино-группу; уреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; тиоуреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

-R₃ обозначает R₄; /C₁-C₈/-алкил; /C₁-C₈/-алкилен, замещенный радикалом R₄; /C₁-C₈/-алкилен, замещенный /C₁-C₄/-алкоксилом; инданил; гексагидроинданил; адамантил; норадамантил; норборнил; циклогексил, замещенный ди-/C₁-C₇/-алкиламином, карбоксилом, /C₁-C₄/-алкоксикарбонилом, гидроксилом, тетрагидропиран-2-илом, /C₁-C₄/-алкокси-/C₁-C₄/-алкоксилом или фенил-/C₁-C₂/-алкокси-/C₁-C₄/-алкоксилом;

-R₄ обозначает группу -NR₁₆R₁₇; /C₇-C₇/-цикло-алкил, незамещенный или замещенный одно- или двукратно /C₁-C₄/-алкилом или /C₁-C₄/-алкоксилом; группу Ar; фурил; тиснил; пирролил; тиазолил; тетразолил; пиридил; пиридил-N- оксид; пиримидинил; пиразолил; пиразинил; тетрагидропиран-4-ил; азетидин-3- ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈; пиперид-4-ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈ или дизамещенный в положении 1 одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами и/или одним или двумя бензилами; пирролидинил; пергидроазепинил; морфолинил;

-R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген; /C₁-C₇/-алкил; трифторметил; циано-группу; нитро-группу; гидроксиламино-группу; карбоксил; гуанидино-группу; незамещенную или замещенную в положении 1 с помощью /C₁-C₇/-алкила и/или в положении 3 одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами, фенилом или бензилом и/или в положении 2 циано-группой; группу-OR₇; группу-SR₇; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; группу -CONR₁₉R₂₀; группу- CSNR₁₁R₂₇; группу -SO₂-NR₂₁R₂₂; /C₁-C₇/-алкилсульфонамидо-группу; бензилсульфонамидо-группу; группу- NHSO₂-Ar; группу-NR₈R₉; группу- CO- NH- CR₁₀R₂₃-COR₁₂; группу-CH₂NR₈R₉;

-R₇ обозначает водород; /C₁- C₇/- алкил; фенил; бензил; /C₃-C₇/-циклоалкил; /C₂-C₇/-алкенил; - галоген-/C₂-C₇/-алкил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкил; - гидрокси-/C₂-C₇/-алкил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; - карбокси-/C₁-C₇/-алкил; - /C₁-C₇/-алкоксикарбонил-/C₁-C₇/-алкил; - бензилоксикарбонил-/C₁-C₇/-алкил; - амино-/C₂-C₇/-алкил, в котором амино-группа свободная или замещенная одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами или находится в форме иона аммония; - карбамоил-/C₁-C₇/-алкил, в котором карбамоил свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

-R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; группу -CH₂-Ar; более того, R₉ может обозначать группу Ar; /C₃-C₈/-алкенил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; /C₁-C₇/-алкилтиокарбонил; /C₃-C₇/-циклоалкилкарбонил; /C₃-C₇/-циклоалкилтиокарбонил; - амино-/C₂-C₇/-алкилкарбонил, в котором амино-группа свободная или замещенная одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; - гидрокси-/C₁-C₇/- алкилкарбонил; - бензилокси-/C₁-C₇/-алкилкарбонил; пиридилкарбонил; метилпиридилкарбонил; тиенилкарбонил; группу -CO-Ar; группу -CO-CH₂-Ar; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; фенокситиокарбонил; бензилоксикарбонил; группу -CO-CR₁₀-R₂₃-NR₁₁R₂₇; группу - CR₁₀R₂₃COR₁₂; группу -/CH₂/_tCOR₁₂; группу -CO/CH₂/_u COR₁₂; группу -CONR₁₄R₂₄; группу -CSNR₁₄R₂₄; гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил;

-или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гидантоин, N-метилгидантоин, или гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей морфолин-4-ил, пиррол-1-ил 3- пирролин-1-ил, пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, в котором бензольное ядро незамещено или замещено галогеном, /C₁-C₇/-алкилом, трифторметилом или метокси-группой;

-R₁₀ и R₂₃, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; бензил;

-или R₁₀ и R₂₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют /C₃-C₇/-циклоалкил;

-R₁₁ и R₂₇, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил;

-R₁₂ обозначает гидроксил; /C₁-C₇/-алкоксил; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

-R₁₄ и R₂₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; /C₁-C₇/-алкил; более того, R₂₄ может обозначать /C₁-C₇/-алкил, замещенный радикалом R₁₅; группу Ar; /C₃-C₇/-циклоалкил; адамантил;

-или R₁₄ и R₂₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый в группе, включающей морфолин, тиоморфолин, пиперазин, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, причем вышеуказанный гетероцикл незамещен или замещен одной или несколькими метильными группами, фенилом, амино-группой, свободной или содержащей защитную группу;

-R₁₅ обозначает группу Ar; пиридил; гидроксил; /C₁-C₇/- алкоксил; группу-NR₁₁R₂₇; карбоксил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил;

-R₁₆ и R₁₇ каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил;

-или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди морфолина, тиоморфолина, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, замещенного в положении 4 радикалом R₁₈, или пергидроазепина;

-R₁₈ обозначает водород; /C₁-C₇/-алкил; фенил; бензил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; феноксикарбонил; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

-R₁₉ и R₂₀, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₈/-алкил; более того, R₂₀ может обозначать /C₃- C₇/-циклоалкил, незамещенный или замещенный /C₁-C₄/-алкилом; группу Ar; пиридил; метилпиридил; пиперид-4-ил, замещенный в положении 1 радикалом R₁₈; пиперид-1-ил; пирролидин-1-ил; морфолин-4-ил; тиазол-2-ил; инданил; адамантил; /C₁-C₇/-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогенов или с помощью R₂₆;

-или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал R₂₅;

-R₂₁ и R₂₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил;

-или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал R₂₅;

-R₂₅ обозначает морфолин-4-ил; тиоморфолин-4-ил; азетидин-1- ил, незамещенный или замещенный в положении 3 группой -NR₁₁R₂₇ или /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом или /C₁-C₇/-алкилкарбонилом; пергидроазепин-1-ил; пиперазин-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/-алкилкарбонилом, /C₁-C₇/-алкоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом; пиперид-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/- алкилкарбонилом, группой -NR₁₁R₂₇; пирролидин-1-ил, незамещенный или замещенный /C₁-C₇/-алкилом, фенилом, бензилом, /C₁-C₇/-алкилкарбонилом, гидроксиметилом, карбоксилом, /C₁-C₇/-алкоксикарбонилом, карбамоилом, незамещенным или замещенным одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

-R₂₆ обозначает гидроксил; /C₁-C₇/-алкоксил; циано-группу; карбоксил; /C₁-C₇/-алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; группу -NR₁₁R₂₇; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами; пирролидин-1-ил-карбонил; пиперид-1-ил-карбонил; пергидроазепин-1-ил-карбонил; группу Ar; /C₃-C₇/-циклоалкил; адамантил; гетероциклический радикал, выбираемый в группе, включающей пиридил, метилпиридил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, метилтиенил, пирролидин-1-ил, пиперид-1-ил, пергидроазепин-1-ил;

-Ar обозначает фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно заместителем, выбираемым в группе, включающей: атом галогена, /C₁-C₇/-алкил, трифторметил, гидроксил, /C₁-C₇/-алкоксил, карбоксил, /C₁-C₇/-алкоксикарбонил, /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу, нитро-группу, циано-группу, аминогруппу, /C₁-C₇/-алкиламино-группу, ди-/C₁-C₇/-алкиламино-группу, причем вышеуказанные заместители являются одинаковыми или разными;

-t обозначает целое число, которое может изменяться в пределах 2-5;

-u обозначает целое число, которое может изменяться в пределах 0-5;

-m обозначает 1 или, когда R₆ обозначает галоген, /C₁-C₇/-алкил или /C₁-C₇/-алкоксил, m также может обозначать 2, 3 или 4, или /R₆/_m может обозначать m заместителей, имеющих различные значения, выбираемые среди галогена, /C₁-C₇/-алкила или /C₁-C₇/-алкоксила; также их соли.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы /I/ согласно настоящему изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществить выделение или соответствующую кристаллизацию соединений формулы /I/, с такими, как пикриновая кислота, щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например, как миндальная кислота или камфосульфокислота; и такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

Соли соединений формулы /I/ включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или соли с амином, таким, как трометамол, или соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

Согласно настоящему изобретению, под галогеном понимают атом, выбираемый среди фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно среди фтора или хлора.

Согласно настоящему изобретению, под защитной группой для азота понимают такую группу, как: /C₁-C₇/-алкил, например, метил или трет-бутил; бензил; замещенный бензил; такой, как п-нитробензил, п-хлорбензил, п-метоксибензил; бензгидрил; тритил; бензоил; /C₁-C₄/-алкилкарбонил, например, ацетил; /C₁-C₄/-алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет. -бутоксикарбонил; бензилоксикарбонил;

Согласно настоящему изобретению, под C₁-C₇- или соответственно C₁-C₈- или C₁-C₄-алкилом понимают линейный или разветвленный C₁-C₇- или соответственно C₁-C₈- или C₁-C₄-алкил.

Под C₁-C₇- или соответственно C₁-C₄-алкоксилом понимают линейный или разветвленный C₁-C₇- или соответственно C₁-C₄-алкоксил.

Условно, в нижеследующем описании и в формуле изобретения, гетероцикл 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он пронумерован следующим образом для соединений согласно изобретению:



Предпочтительно, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /Ia/:



в которой:

- R_I обозначает /C₁-C₄/-алкоксил, атом хлора или фтора;

- R_V обозначает водород или метокси-группу;

- R_VI обозначает /C₁-C₇/-алкилкарбоксамидо-группу; группу -NHCO-Ar; группу - CONR₁₉R₂₀; группу NR₈CONR₁₄R₂₄;

/C₁-C₇/-алкоксил; амино-группу, свободную или замещенную одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами;

- заместители R₃, Ar, R₈, R₁₉, R₂₀, R₁₄, R₂₄ имеют указанное выше значение для соединений формулы /I/;

и их соли.

Особенно предпочтительные соединения формулы /Ib/:



в которой:

- R"_I обозначает этокси-группу или хлор;

- R_III обозначает циклогексил или группу Ar;

- R_V обозначает водород или метокси-группу;

R"_VI обозначает группу -CONR₁₉R₂₀ или группу NR₈CONR₁₄R₂₄; - заместители Ar, R₁₉, R₂₀, R₈, R₁₄, R₂₄ имеют указанное выше значение для соединений формулы /I/;

так же, как их соли;.

В описании и в примерах используют следующие сокращения:

ДХМ = дихлорметан;

эфир = диэтиловый эфир;

изо-эфир = диизопропиловый эфир;

MeOH = метанол;

EtOH = этанол;

Me, OMe = метил, метокси;

Et, OEt = этил, этокси;

iPr, nPr = изопропил, н-пропил;

nBu, i-Ви, tBu = н-бутил, изобутил, трет.-бутил;

Ph = фенил;

BZ = бензил;

Ас - ацетил;

AcOEt = этилацетат;

AcOH = уксусная кислота;

HCl = соляная кислота;

ДМФ = диметилформамид;

ТГФ = тетрагидрофуран;

ДМCO = диметилсульфоксид;

ДИПЭА = диизопропилэтиламин;

NaOH = гидроксид натрия;

NaHCO₃ = гидрокарбонат натрия;

Na₂SO₄ = сульфат натрия;

ВОФ = бензотриазол-1-ил-окси-трис/диметиламино/фосфоний- гексафторфосфат;

реактив Лавессона: 2,4-бис-/4-метоксифенил/-1,3- дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид;

Т.пл. = температура плавления;

Hg: ртуть;

ТСХ = тонкослойная хроматография;

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;

солянокислая вода = примерно 1 н, разбавленная соляная кислота;

Т.кип. = температура кипения;

ЯМР = ядерный магнитный резонанс;

с. = синглет; т. = триплет; к. = квадруплет; м. = массив;

ТК = комнатная температура.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению и их солей, отличающийся тем, что:

1/. бензолсульфонилгалогенид формулы /III/:



в которой R"₅ и R"₆ обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆ такие, как указанные выше для формулы /I/, либо обозначают группы- предшественники R₅ и R₆,

вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/:



в которой R"₁, R"₂ и R"₃ обозначают, соответственно, либо R₁, R₂ и R₃, указанные для формулы /I/, либо группы-предшественники R₁, R₂ и R₃; и,

2/ либо, когда R"₁ = R₁; R"₂ = R₂; R"₃ = R₃; R"₅ = R₅ и R"₆ = R₆, выделяют таким образом полученное соединение формулы /I/;

3/ либо, когда любая из групп R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆ обозначает соответственно группу-предшественник R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, полученное соединение, ниже называемое соединение /I/, подвергают последующей обработке с целью получения соединения формулы /I/ путем превращения любой из групп, R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆;

4/ в случае необходимости, полученное в стадии 2/ или в стадии 3/ соединение превращают в одну из его солей.

Превращение заместителя R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆ может быть осуществлено либо из соединения формулы /I"/, либо из одного из промежуточных соединений, пригодных для получения соединения формулы /I/.

Реакцию стадии 1 осуществляют в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ, в присутствии гидрида металла, такого, как, например, гидрид натрия, или в присутствии алкоголята, например, трет.-бутилат калия.

Производные бензимидазол-2-онов формулы /II/ известны или могут быть получены согласно различным известным способам.

N-Замещенные производные бензимидазол-2-онов формулы /II/, которые пригодны в качестве исходных продуктов для получения соединений согласно изобретению, можно получать согласно способам, описанным в патентах Великобритании 2 127 408 и 1 575 386, патентах Японии 62-249 982, 53-009 770, 51-131 875; патентах Бельгии 77 0 911, 859 415 и 830 403; европейских патентных заявках 477 819, 454 330 и 526 434.

Точно также в следующих публикациях описывают N-замещенные производные бензимидазол-2-онов: Monatsh. Chem. 1985, 116 /5/, 639- 644; Eur.J.Med. Chem.- Chim. Ther., 1983,18 /6/, 495-500.

N-Замещенные производные бензимидазол-2-онов также можно получать способами, такими, как способы, описанные в следующих публикациях: Pharmazie, 1979, 34 /9/, 576; Pol. J. Chem. 1979, 53 /9/, 1883-1887; J.Heterocycl. Chem. 1970, 7 /4/, 807-813; Eur.J.Med. Chem.-Chim. Ther., 1981, 16 /4/, 321-326.

Согласно предпочтительному варианту реализации, бензимидазолоны могут быть получены способом, описанным в Eur.J.Med. Chem., 1981, 16 /4/, 321-326, следующим образом:

Путем взаимодействия в спиртовом растворе, возможно в присутствии основания, такого, как триэтиламин, при комнатной температуре или при температуре кипения с обратным холодильником, первичного амина формулы /IV/: H₂N-R"₃ /IV/, с замещенными орто- динитро- или орто-хлор-нитробензолами формулы /V/:



в который R"₁ отличен от нитро-группы,

получают N-замещенные 2-нитро-анилины формулы /VI/:



Соединения формулы /VI/ также могут быть получены путем нагревания соединений формул /IV/ и /V/ в 2-этоксиэтаноле [J.Chem. Soc. 1960 314-318] или в этиленгликоле, в присутствие ацетата натрия, или в 1,2,3,4-тетраметилбензоле или в Декалине.

Соединения формулы /VI/, в которых R"₁ обозначает /C₁-C₇/-алкокси-группу, /C₃-C₇/-циклоалкилокси-группу, /C₃-C₇/-циклоалкилметоксигруппу, фенокси-группу, бензилоксигруппу или - метокси-/C₂-C₇/-алкокси-группу, получают путем взаимодействия соединения /VI/, в котором R"₁ = Cl, с алкоголятом натрия согласно способу, описанному в J.Org.Chem., 1963, 28, 3117, или с алкоголятом натрия в присутствии катализатора переноса фазы, такого, как трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил]-амин {TDA-I}.

Соединения формулы /VI/, в которых R"₃ представляет собой /C₁-C₈/-алкиленовую группу, замещенную /C₁-C₄/-алкоксилом, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы /VI/, в котором заместитель R"₃ обозначает /C₁-C₈/-алкил, замещенный гидроксилом, с галоген-/C₁-C₄/-алкилом в присутствии гидрида металла, такого, как например, гидрид натрия, в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ.

Соединения формулы /VI/ восстанавливают в N-замещенные ортофенилендиамины формулы /VII/:



Восстановление может быть каталитическим, используя например, палладий-на-угле или никель Ренея,/ или химическим, используя железо, цинк или олово в кислых условиях [J. Chem. Soc., 1960, 314].

Соединения формулы /VII/ подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом или метилхлорфомиатом в растворителе, таком, как хлороформ или дихлорметан, возможно в присутствии основания, такого, как триэтиламин, или в смеси ДМФ/вода, в присутствии карбоната калия, с получением соединения формул /VIII/ и/или /VIII"/:

в которых Alk обозначает этил или метил.

Соединения формул /VIII/ и/или /VIII"/ циклизуют в бензимидазол-2-он формулы /IX/ путем нагревания с этилатом натрия:



Соединения формулы /IX/ также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы /VII/ с мочевиной согласно способу, описанному в J.Chem. Soc. , 1960, 314, или с 1,1"- карбонилдиимидазолом согласно способу, описанному в европейском патенте 92391.

Соединения формулы /II/, содержащие несколько заместителей R"₁, R"₂ в своей бензольной части, используются в качестве предшественников для получения соединений формулы /II/, содержащих другие заместители R"₁, R"₂.

Например, соединения формулы /II/, в которых R"₁ и/или R"₂ = H, могут быть нитрованы с помощью классических реакций. Они также могут быть ацилированы путем воздействия хлорангидрида кислоты формулы RCOCl, в которой R обозначает /C₁-C₇/-алкил или фенил, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как хлорид алюминия, для получения соединения формулы /II/, в котором R"₁ и/или R"₂ = COR.

Из соединения формулы /II/, в котором R"₁ обозначает нитро- группу и R"₂ обозначает водород, путем каталитического гидрирования или за счет химического восстановления, получают соединение формулы /II/, в котором R"₁ обозначает амино-группу.

В особом случае, где R"₃ обозначает азетидин-3-ил, пиперид-4- ил, пиперазин-1-ил или /C₁-C₇/-алкиленовую группу, замещенную азетидин-3-илом, пиперид-4-илом, пиперазин-1-илом, в котором атом азота замещен радикалом R₁₈ = /C₁-C₇/-алкилкарбонил, формил, бензоил, /C₁-C₇/-алкоксикарбонил, феноксикарбонил или карбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя /C₁-C₇/-алкилами, замещение по атому азота может быть реализовано либо на соединении бензимидазол-2-она /II/, либо на целевом соединении /I/, исходя из соединения, в котором атом азота незамещен /R₁₈ = H/.

Если атом азота замещен радикалом R₁₈ = /C₁-C₇/-алкилкарбонил, формил, или бензоил, то щавелевую кислоту в присутствии уксусной кислоты или соответственно хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, в котором атом азота гетероциклического радикала, такого, как указанный выше, незамещенный /R₁₈ = H/.

Когда атом азота замещен радикалом R₁₈, который обозначает /C₁-C₇/-алкоксикарбонил или феноксикарбонил, соответствующий хлорформиат вводят во взаимодействие с соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, в котором R₁₈ = H.

Путем воздействия аммиака на соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = феноксикарбонил, получают соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ обозначает карбамоил; путем воздействия на такое соединение моно- или диалкиламином с 1-7 C-атомами, получают соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ обозначает N-/C₁-C₇/-алкилкарбамоил или N,N-ди-/C₁-C₇/-алкилкарбамоил.

Также можно получать соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = N-алкилкарбамоил, путем воздействия алкилизоцианата на соединение формулы /II/ или соединение формулы /I/, в котором R₁₈ = H.

Соединения формулы /IV/ известны или могут быть получены известными способами. Например, различно замещенные циклогексиоамины получают согласно J.Org. Chem., 1962, 27, 3568-3572.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/ получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензол-сульфонилхлорид получают согласно C.N. Sukenik и др., J.Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858.

Обычно бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R"₆ обозначает диметиламино-группу, известны или получаются известными способами; п-бензилокси-бензолсульфонилхлорид получают согласно европейской патентной заявке 229 566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из алкокси- бензолсульфоната натрия, который сам получают путем воздействия алкилгалогенида на гидроксибензолсульфонат натрия.

2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают согласно J.Fm.Chem. Soc., 1952, 74, 2008.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды можно получать согласно патенту США 2 540 057.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III"/:



в которой: - Alk обозначает /C₁-C₇/-алкил;

- Y обозначает кислород или серу;

- R""₆ обозначает /C₁-C₇/-алкил; /C₃-C₇/-циклоалкил;

/C₂-C₇/-алкенил; - галоген-/C₂-C₇/-алкил; полигалоген-/C₁-C₇/-алкил; бензил; /C₁-C₇/-алкилкарбонил; формил; бензоил; - карбокси-/C₁-C₇/-алкил, этерифицированный до сложного эфира с помощью C₁-C₇-алкила или бензила; получают согласно D.Hofmann и др., в Liebigs Ann.Chem., 1982, 282- 297.

Оперируют с бензольными соединениями, содержащими заместители YR""₆ и OAlk в положении 1,3, путем воздействия триметилсилилхлорсульфоната в растворителе, таком, как ДХМ, при комнатной температуре.

Затем применяют метод R. Passerini и др., в Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1277-1289, и после этого нейтрализуют, например, с помощью карбоната щелочного металла, а затем вводят во взаимодействие с галогенидом, таким, как POCl₃, для получения целевого бензолсульфонилгалогенида.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R"₆ обозначает алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкилтио-группу, фенилтио-группу, бензилтио-группу или группу SR₇, причем R₇ имеет указанное для формулы /I/ значение, получают согласно Col. Czechaslov. Chem. Commun. , 1984, 49, 1184, исходя из замещенного той же группой R"₆ производного анилина, причем вышеуказанное производное анилина само получают из соответствующего нитропроизводного.

Производные нитробензойной кислоты известны; путем соответствующей реакции этерификации этой кислоты получают соответствующие сложные алкильные или фенильные эфиры.

Бензолдисульфонилдигалогениды [формула III, R"₆ = SO₂Гал] известны или получаются известными способами. Например, 2,4- диметоксибензол-1,5-дисульфонил-дихлорид описан R.J.W.Cremlyn в J.Chem. Soc. С, 1969, 1341-1345.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды [формула III, R" = w-галогеналкоксил] используются для получения соединений согласно изобретению,в которых заместитель R₆ представляет собой w-аминоалкоксил, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами, согласно следующей схеме: -О-Alk"-Гал + NHAA" ---> -O-Alk"-NAA",

в которой Alk" обозначает /C₂-C₇/-алкил и А и А", каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₇/-алкил.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых R"₆ в положении 4 обозначает замещенный с помощью R₂₁ и R₂₂ сульфамоил [R"₆ = -SO₂NR₂₁R₂₂] и R"₅ в положении 2 обозначает C₁-C₇-алкоксил, могут быть получены согласно следующему способу: 3-алкокси-4-нитробензолсульфонилгалогениды получают воздействием хлорсульфокислоты на 2-алкоксинитробензольные соединения и таким образом полученный сульфонилхлорид вводят во взаимодействие с соединениями NHR₂₁R₂₂.

Соответствующие бензолсульфонилгалогениды получают согласно Czechoslov. Chem. Commun. , 1984, 49, 1184, исходя из производных анилина, замещенных такой же группой, причем вышеуказанные производные анилина сами получаются из соответствующих нитропроизводных.

Бензолсульфонилгалогенид формулы /III/, в котором R"₆ в положении 4 обозначает N",N"-диэтилуреидо-группу [R"₆ = - NHCON/этил/2], может быть получен путем воздействия хлорсульфоновой кислоты на N",N"-диэтил-N-фенилмочевину, которая сама получается за счет взаимодействия анилина с диэтилкарбамоилхлоридом.

4-/Морфолин-4-ил/-бензолсульфонилхлорид получают согласно R.J.Cremlyn и сотр., в Phosphor. Sulfur. Silicon., 1992,73 /1-4/, 107-120.

Для некоторых значений заместителей R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, соединения согласно изобретению формулы /I/ могут быть получены из предшественника формулы /I"/, замещенного группой R"₁, R"₂, R"₃, R"₅ и/или R"₆, называемой группой-предшественником R₁, R₂, R₃, R₅ и/или R₆, используя известные специалисту методы.

В нижеследующем описании показано получение соединений формулы /I/, содержащих заместители R₁ и/или R₆; те же самые методы применяются для получения соединений, в которых заместители R₂ и/или R₅ имеют значения, указанные для R₁ и/или R₆.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначают гидроксил, могут быть получены путем каталитического гидрирования, например, в присутствии паллладия-на-угле, соединения формулы /I"/, в котором R"₁ и/или R"₆ обозначает бензилокси-группу.

Эти соединения также могут быть получены из аналогичных соединений формулы /I"/, в которых R"₁ и/или R"₆ обозначает амино-группу, используя способ, описанный в J.Org. Chem., 1977,42,2053.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкоксил, могут быть получены непосредственно способом согласно изобретению, исходя из соответственно замещенных соединений формул /III/ и /II/.

Из соединений формулы /I"/, в которых R"₁ и/или R"₆ обозначает гидроксил, также можно получать соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкоксил, путем воздействия /C₁-C₇/-алкил-галогенида в присутствии основания, такого, как гидрид металла или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, такой как К₂CO₃ или CS₂CO₃, в растворителе, таком, как ТГФ или ДМФ.

Точно так же получают соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает w-аминоалкилокси-группу, путем воздействия w-хлоралкиламина на соединения, в которых R"₁ и/или R"₆ = OH; точно так же получают соединения, в которых R₁ и/или R₆ обозначает - гидроксиалкоксил, путем воздействия хлоралкилового спирта; в особом случае получения соединения формулы /I/, в котором R₁ и/или R₆ = O/CH₂/₂OH, также можно этиленкарбонат вводить во взаимодействие с соединением формулы /I"/, в котором R"₁ и/или R"₆ = OH.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает формилокси или соответственно /C₁-C₇/-алкилкарбонилокси-группу или бензоилокси-группу, получают путем взаимодействия щавелевой кислоты в дициклогексилкарбодиимиде (Hung и др., J.Chem. Res. (S), 1991, 292-293) или соответственно галоидангидрида или ангидрида кислоты с соединением формулы /I"/, в котором R"₁ и/или R"₆ обозначает гидроксил.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает группу OR₇, где R₇ обозначает - карбамоил-/C₁-C₇/-алкил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами, могут быть получены из соединения формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает группу OR""₆, где R""₆ обозначает - карбокси-/C₁-C₇/-алкил, этерифицированный /C₁-C₇/-алкилом.

Это получение осуществляют классическим, известным специалисту образом, путем воздействия надлежащим образом выбранного амина.

Для получения соединений формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает /C₁-C₇/-моноалкиламино-группу, соединение формулы /I/, в котором R"₁ и/или R"₆ обозначает амино-группу, вводят во взаимодействие с альдегидом или кетоном, в кислой среде, в присутствии восстановителя, такого, как цианоборгидрид натрия; путем идентичной реакции получают соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₆ обозначает диалкиламино-группу.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает амино-группу, замещенную бензилом, который в случае необходимости сам замещен, или C₃-C₈-алкеном амино-группу, можно получать путем воздействия бензилхлорида или хлоралкена с C₃-C₈ на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ представляет собой амино- или /C₁-C₇/-алкиламино-группу.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает 3-пирролин-1- ильную группу, получают путем воздействия, в инертной атмосфере, цис-1,4-дихлорбут-2-ена на соединения формулы /I/, в которых R"₆ обозначает амино-группу, в присутствии основания, такого, как триэтиламин. Затем путем гидрирования получают соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает пирролидин-1-ильную группу.

Взаимодействие цис-1,4-дихлорбут-2-ена с соединениями формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает амино-группу, также можно осуществлять на воздухе в присутствии основания, такого, как Na₂CO₃, с образованием в этих условиях смеси, состоящей из соединения формулы /I/, в которой R₆ обозначает 3-пирролин-1- ильную группу, и соединения формулы /I/, в котором R₆ обозначает пиррол-1-ильную группу, которую можно разделять хроматографически.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает изоиндолин-2-ильную группу, получают путем воздействия -,- диром-О-ксилола на соединения формулы /I/ в которых R"₆ обозначает амино-группу, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и в растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре кипения с обратным холодильником.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает 1-метил-2,4- диоксоимидазолин-3-ильную группу, получают в две стадии: саркозин вводят во взаимодействие с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает феноксикарбоксамидо-группу, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, для получения соединения формулы /I/, в котором R"₆ обозначает N"-карбоксиметил-N"-метилуреидо-группу; затем путем нагревания при 100^oC, в вакууме. Вышеполученный продукт циклизуют.

Когда R"₁ и/или R"₆ обозначает амино-группу, также можно осуществлять нитрозирование, например, в присутствии азотистой кислоты или нитрита натрия, для получения соединения формулы /I"/, в котором R"₁ и/или R"₆ обозначает соль диазония; с помощью известных специалисту реакций получают затем соединения формулы /I/, согласно изобретению, в которых R₁ и/или R₆ обозначает циано-группу, галоген или тио-/C₁-C₇/-алкил.

Наконец, путем классических реакций из соединений формулы /I"/, в которых R"₁ и/или R"₆ обозначает NH₂, можно получать соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₂ обозначает одну из групп формул RCONH-, ROCONH-, RNHCONH или RSO₂NH-, в которых R обозначает /C₁-C₇/-алкил, группу Ar или группу -CH₂Ar.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкоксикарбонил, можно получать непосредственно по способу согласно изобретению.

С помощью известных специалисту способов можно получать соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает карбоксильную группу.

Соединения формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает бензилоксикарбонил, можно получать путем каталитического гидрирования соединений формулы /I/, в которых R₆ обозначает карбоксил.

Путем воздействия тионилгалогенида получают соединения формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает галогенкарбонил. Из таких соединений получают соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает карбамоил, замещенный с помощью R₁₉ и R₂₀, путем обработки соединением HNR₁₉R₂₀.

Также можно использовать соединения формулы /I/, в которых заместитель R"₆ обозначает феноксикарбонил, для получения соединений формулы /I/, в которых R₆ обозначает фенилкарбамоил или /C₁-C₇/-алкилкарбамоил, путем воздействия анилина или /C₁-C₇/-алкиламина. Анилин, замещенный на фениле каким-либо из заместителей, обозначающих Ar, или, соответственно, алкиламин, замещенный на алкиле радикалом R₂₆, позволяют получать соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает фенилкарбамоил, замещенный на фениле, или, соответственно, алкилкарбамоил, замещенный на алкиле радикалом R₂₆.

Соединения формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает карбоксил, можно использовать для получения соединений формулы /I/, в которых R₆ обозначает группу -CONR₁₉R₂₀, путем воздействия соединения формулы HNR₁₉R₂₀ в присутствии ВОФ и амина, такого, как диизопропилэтиламин.

Таким же образом, соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает группу CONHCR₁₀R₂₃COR₁₂, получают из соединений формулы (I"), в которых R"₆ обозначает либо группу COCl, либо феноксикарбонильную группу, путем воздействия H₂NCR₁₀R₂₃COR₁₂.

Их также можно получать из соединений формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает карбоксил, путем взаимодействия с соединением H₂NCR₁₀R₂₃COR₁₂ в присутствии ВОР и амина, такого, как диизопропилэтиламин.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает COR₂₅, получают из соответствующих соединений формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает феноксикарбонил, путем взаимодействия с R₂₅H.

Соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает тиокарбамоил, можно получать путем взаимодействия реактива Лавессона с соединением формулы /I/, в котором R₆ обозначает соответствующий карбамоил.

Из соединения формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает нитро- группу, можно получать соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает амино-группу, путем каталитического гидрирования, например, в присутствии оксида платины, никеля Ренея или палладия-на-угле, или путем химического восстановления, например, в присутствии олова или железа в кислой среде; затем можно получать другие соединения, в которых амино-группа замещена, используя хорошо известные специалисту реакции.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает группу NR₈R₉, причем R₉ обозначает /C₁-C₇/-алкилкарбонил, формил, /C₃-C₇/-циклоалкилкарбонил, в случае необходимости замещенный бензоил, пиридилкарбонил, метилпиридилкарбонил, тиенилкарбонил, получают путем воздействия щавелевой кислоты в уксусном ангидриде или соответствующего ангидрида кислоты или соответствующего хлорангидрида кислоты на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает амино-группу, в присутствии амина, как триэтиламин.

Таким же образом, хлорангидрид кислоты R₁₁R₂₇NCR₁₀R₂₃COCl вводят во взаимодействие с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает группу -NHR₈ для получения соединения формулы /I/, в котором R₆ обозначает группу -NR₈COCR₁₀R₂₃NR₁₁R₂₇.

Для получения соединения формулы /I/, в которой R₆ обозначает группу NR₈CO-/C₂-C₇/-алкил-NA А", в которой А и А" имеют вышеуказанные значения, галоген-/C₃-C₈/-ацилгалогенид, такой, как, например 3-хлорпропионил-хлорид или 4-хлорбутирилхлорид, вводят во взаимодействие с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает группу R₈NH-, в присутствии основания, как триэтиламин; затем путем взаимодействия полученного соединения с амином HNAA" получают соединение формулы /I/, указанное выше.

Также, путем воздействия w-бензилокси-/C₁-C₇/- алкилкарбонилгалогенида на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает группу R₈NH-, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает группу NR₈CO-/C₁-C₇/-алкил-О-CH₂-С₆H₅.

Путем гидрирования полученного соединения в присутствии катализатора, такого, как 5%-ный палладий-на-угле, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает группу -NR₈-CO-/C₁-C₇/-алкил-OH.

Согласно другому примеру получения, соединение формулы /I/, в которой R₆ обозначает /C₁-C₇/-алкилсульфонамидо-группу или, соответственно, бензилсульфонамидо-группу или группу -NHSO₂ Ar, получают путем воздействия /C₁-C₇/-алкилсульфонилгалогенида или, соответственно, бензилсульфонилгалогенида или соединения Ar SO₂Cl, на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает аминогруппу.

Соединения формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает амино-группу, также пригодны для получения соединений, в которых эта амино-группа замещена группой /CH₂/_t-COR₁₂.

В этом случае, соединение Гал-/CH₂/_t-COOAlk, в котором Гал обозначает галоген, например, бром, и Алк обозначает /C₁-C₇/-алкил, в присутствии хлорида меди-/I/, вводят во взаимодействие с соединением формулы /I"/; в случае необходимости, таким образом полученный сложный эфир превращают в кислоту или амид.

Можно использовать реакцию взаимодействия ангидрида, такого, как янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид, с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает аминогруппу, для получения соединения формулы /I/, в котором R₆ обозначает группу - NHCO/CH₂/₂CO₂H или -NHCO/CH₂/₃CO₂H. В случае необходимости, таким образом полученную кислоту превращают в сложный эфир или амид.

Можно также использовать взаимодействие этилоксалилхлорида с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает амино-группу, для получения соединения формулы /I/, в котором R₆ обозначает группу -NHCOCO₂C₂H₅.

Таким же образом, соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает амино-группу, замещенную группой CR₁₂R₂₃COR₁₂, получают путем воздействия соединения формулы Гал-CR₁₀R₂₃COR₁₂ на соответствующие соединения формулы /I"/, в которых заместитель R"₆ представляет собой амино-группу.

Путем воздействия /C₁-C₇/-алкил-хлорформиата, фенилхлорформиата или бензилхлорформиата на соединение формулы /I"/, в котором заместить R"₆ обозначает амино-группу, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает амино-группу, замещенную алкоксикарбонилом, феноксикарбонилом или бензилоксикарбонилом.

Также, путем воздействия фенокситиокарбонилхлорида на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает аминогруппу, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает фенокситиокарбониламино-группу.

Путем воздействия аммиака на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает амино-группу, замещенную фенокси-карбонилом или фенокситиокарбонилом, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает уреидо- или тиоуреидо-группу; путем воздействия на такое соединение формулы /I"/ надлежащим образом замещенным анилином или надлежащим образом замещенным моно- или диалкиламином с 1-7 C-атомами, получают соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает соответственно замещенную N"- фенилуреидо- группу, соответственно замещенные N"-алкилуреидо- или N",N"- диалкилуреидо-группы, в которых алкил содержит 1-7 C-атомов.

Также можно получать другие соединения формулы /I/, в которой R₆ обозначает уреидо-группу /-NHCONR₁₄R₂₄/ или, соответственно, тиоуреидо-группу /-NHCSNR₁₄R₂₄/, путем воздействия соединения NHR₁₄R₂₄ на соединение формулы /I"/, в которой R"₆ обозначает феноксикарбониламино-группу или, соответственно, фенокситиокарбониламино-группу.

Соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает уреидо-группу [-NHCONR₁₄R₂₄] или, соответственно, тиоуреидо-группу, (-NHCSNR₁₄R₂₄) также можно получить путем воздействия карбамоилхлорида /ClCONR₁₄R₂₄/ или, соответственно, тиокарбамоилхлорида, на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает амино-группу.

Соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает тиоуреидо- группу, можно получать также путем воздействия реактива Лавессона на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает соответствующую уреидо-группу.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает гуанидино- группу, незамещенную или одно- или двукратно замещенную C₁-C₇-алкилом, фенилом или бензилом, могут быть получены из соединений формулы /I"/, в которых R"₆ обозначает феноксиамидо-группу, путем воздействия цианамида или одного из его производных, надлежащим образом замещенных на азоте.

Соединения формулы /I/, в которых R₆ обозначает гуанидино- группу, замещенную в положении 2 циано-группой, получают в две стадии: диметил-N-цианодитиоиминокарбонат вводят во взаимодействие с соединением формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает амино-группу, в растворителе, таком, как н-бутанол, при температуре кипения с обратным холодильником, для получения соединения формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает группу [NHC/SCH₃/ = N-CN]; путем реакции предыдущего соединения с соответствующим амином получают целевое соединение формулы /I/.

Соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает амино-группу, замещенную /C₁-C₇/-алкилкарбамоилом или фенилкарбамоилом, также можно получать путем воздействия алкил- или фенил-изоцианата на соединение формулы /I"/, заместителем R"₆ которого является амино-группа.

Кроме того, соединение формулы /I/, в котором R₆ обозначает сульфамоильную группу, замещенную радикалом R₂₁R₂₂, получают путем воздействия соединения HNR₂₁R₂₂ на соединение формулы /I"/, в котором R"₆ обозначает галогенсульфонильную группу.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам вазопрессина определяют ин витро, используя метод, описанный C.J. Lynch и др. в J.Biol.Chem., 1985, 260 /5/, 2844-2851.

Этот метод состоит в исследовании смещения меченого тритием вазопрессина, фиксированного на участках VI мембран из печени крыс. Концентрации соединений, ингибирующие 50% фиксации меченого тритием вазопрессина /ИК₅₀/, незначительны и доходят до 10^-7 М.

Сродство соединений формулы /I/ согласно изобретению к рецепторам V₂ измеряется на мембранных препаратах из почки быка согласно адаптации метода P. Crause и др., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, и F.L.Stassen и др., J.Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 223, 50-54.

Соединения согласно изобретению ингибируют фиксацию аргинин-тритированный вазопрессин на рецепторах мембранного препарата. ИК₅₀ соединений согласно изобретению незначительные и доходят до 10^-9 М.

Антагонистическая активность к рецепторам V₂ соединений согласно изобретению обнаруживается с помощью теста с определением путем количественного анализа активности аденилатциклазы, осуществляемого согласно адаптации метода M.Laburthe и др.. Molecular Pharmacol. 1986, 29, 23-27.

Используют мембранный препарат из почки быка и каждый продукт инкубируют в течение 10 минут при 37^oC, индивидуально или в присутствии АВП [аргинин-вазопрессин] в концентрации 3 10^-8 M. АМФ-циклический [циклический аденозин-монофосфат], который получается, определяют путем радиоиммунологического количественного анализа.

Определяют концентрацию, ингибирующую 50% /ИК₅₀/ стимуляции аденилат-циклазы, вызванной 3 10^-8 М АВП. Концентрации ИК₅₀ составляют 10^-7 М - 10^-8 М.

Агонистическая или антагонистическая активность к рецепторам вазопрессина соединений согласно изобретению, вводимых орально, оценивается у крысы [штамм OFA, Sprague-Dawley], при водной перегрузке, обработанной вазопрессином. Антагонистическую активность соединений согласно изобретению также оценивают у находящихся на нормально водном режиме крыс [штамм OFA, Sprague-Dawley] согласно способу, описанному в Br. J.Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Диуретический эффект наблюдают для некоторых соединений в дозе 10 мг/кг.

Также, сродство соединений формулы /I/ согласно изобретению к рецепторам оцитоцина определяют ин витро путем смещения радиоиодированного аналога оцитоцина, фиксированного на рецепторах мембранного препарата из молочных желез беременных крыс, согласно способу, близкому к таковому, описанному J. Eland и др. , в Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207. ИК₅₀ соединений согласно изобретению достигают 10^-8 М /см. таблицу 4/.

Соединения согласно изобретению активны при введении различными путями, особенно перорально.

Никакого признака токсичности не наблюдается при использовании этих соединений в фармакологически активных дозах.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики различных, зависящих от вазопрессина или зависящих от оцитоцина заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертония, повышенное давление в легких, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, или коронарный вазоспазм, в особенности у курильщика, нестабильная стенокардия, подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, ишемия сердца, нарушения гемостаза, особенно гемофилия, синдром фон Филлебранта; заболеваний центральной нервной системы, например, мигрень, церебральный вазоспазм, церебральная геморрагия, церебральные отеки, депрессия, тревога, психотические состояния, расстройства памяти; заболеваний почечной системы, как отеки, почечный вазоспазм, некроз почечного коркового слоя, гипо-натремия, гипокалиемия, синдром Шварца Бартера; заболеваний желудочной системы, как желудочный вазоспазм, гепатоцирроз, язвы, патология рвот, например, тошнота, включая тошноту, вызываемую химиотерапией, транспортной болезнью, или синдромом несоответствующего выделения антидиуретического гормона, несахарный диабет и энурез.

Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения расстройств сексуального поведения; в случае женщины, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения дисменореи или при преждевременных родах.

Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения рака легких в случае маленьких клеток, гипонатремических энцефалопатий, болезни Рейно, пульмонарного синдрома, глаукомы и при пост-операционных обработках, особенно после абдоминальной хирургии.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и пригодные эксципиенты.

Вышеуказанные эксципиенты /вспомогательные средства/ выбираются в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, интратрахеального, внутриносового, трансдермического или ректального введения, действующие начала вышеприведенной формулы /I/ или их возможные соли, могут быть введены в единично вводимых формах, в виде смеси с классическими фармацевтическими носителями, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний.

Соответствующие единичные формы введения включают пероральные формы, такие, как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии; подъязычные, ротовые, интратрахеальные, внутриносовые формы введения; подкожные, внутримышечные и внутривенные формы введения; и ректальные формы введения. Для топического применения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, помадах или лосьонах.

Для того, чтобы получить желаемый профилактический или терапевтический эффект, доза действующего начала может изменяться в пределах 0,01-50 мг на кг веса тела и в день.

Каждая единичная доза может содержать 0,5-1000 мг, предпочтительно 1-500 мг, активных ингредиентов в комбинации с фармацевтическим носителем. Эта единичная доза может вводиться 1-5 раз в день, чтобы ввести суточную дозу 0,5- 5000 мг, предпочтительно 1-2500 мг.

Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким, как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналоги.

Таблетки можно покрывать сахарозой, производным целлюлозы или другими соответствующими материалами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и непрерывно высвобождали заданное количество действующего начала.

Препарат в виде желатиновых капсул с лекарством получают путем смешения активного ингредиента с разбавителем и путем выливания полученной смеси в мягкие или жесткие желатиновые капсулы.

Препарат в форме сиропа или эликсира или для введения в форме капель может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающим средством, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, так же, как с придающим вкус агентом и соответствующим красителем.

Диспергируемые в воде гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент в виде смеси с диспергаторами или смачивателями, или суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, так же, как с подслащивающими веществами или улучшающими вкус веществами.

Для ректального введения прибегают к свечам, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, как масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стериальные и инъекцируемые растворы, которые содержат диспергаторы и/или смачиватели, фармакологически приемлемые например, как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало также может выпускаться в виде микрокапсул, в случае необходимости с одним или несколькими носителями или аддитивами.

Композиции настоящего изобретения могут содержать, наряду с продуктами вышеприведенной формулы /I/ или одной из фармацевтически приемлемых солей, другие действующие начала, которые могут быть пригодны для лечения расстройств или заболеваний, указанных выше.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие несколько действующих начал в ассоциации, одним из которых является соединение согласно изобретению.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, можно приготовлять фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, ассоциированное с соединением, воздействующим на систему ренин-ангиотензин, таким, как ингибитор фермента конверсии, антагонист ангиотензина-II, ингибитор ренина.

Также соединение согласно изобретению можно ассоциировать, например, с периферическим сосудорасширяющим средством, ингибитором кальция, бета-блокатором, альфа-1-блокатором или диуретическим средством. Такие композиции в особенности будут пригодны для лечения гипертонии или сердечной недостаточности.

Можно также ассоциировать два соединения согласно изобретению: специфический антагонист рецептора V₁ со специфическим антагонистом рецептора V₂ или специфический антагонист рецептора V₁ со специфическим рецептором оцитоцина.

Эти ассоциации позволят усилить терапевтическую активность соединений согласно изобретению.

Теперь изобретение описывается ниже более подробно, руководствуясь нижеприведенными, не ограничивающими объема охраны изобретения, иллюстративными Получениями и Примерами.

Получения 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-онов.

Получение 1: 5-Хлор-1,3-дигидро-3-фенил-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в EurJ.Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1981, 16/4/, 321-326.

Получение 2: 5-Хлор-3-циклогексил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

A/. 4-Хлор-2-циклогексиламино-1-нитробензол.

В течение 12 часов кипятят с обратным холодильником смесь, состоящую из 19,4 г 2,4-дихлор-1-нитробензола, 40 г циклогексиламина и 100 мл 2-этоксиэтанола. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 11,7 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 125^oC.

Б/. 1-Амино-4-хлор-2-циклогексиламинобензол.

Доводят до температуры кипения с обратным холодильником 12 г полученного в стадии А/ соединения, 8 г железа в виде порошка, 15 мл воды и 15 мл этанола.

Затем в течение 30 минут прикапывают 30 мл концентрированной соляной кислоты в 20 мл воды и 20 мл этанола. Затем реакционную среду кипятят в течение 1,5 часов с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную среду выливают на лед и добавляют туда насыщенный раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия, и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя диизопропиловым эфиром. Получают 9,4 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 5-Хлор-3-циклогексил-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

При 170-180^oC в течение 90 минут нагревают смесь 4,5 г полученного в стадии Б/ соединения с 2,5 г мочевины и 10 мл 1,2,3,4-тетраметилбензола.

После охлаждения реакционную среду обрабатывают этилацетатом. Промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и выпаривают растворитель в вакууме. После кристаллизации из гептана и перекристаллизации из этилацетата получают 3,5 г целевого продукта. Т.пл. - 213^oC.

Это соединение также можно получать согласно Eur. J.Med. Chem. -Chimica Therapeutica, 1981, 16/4/, 312-326; Т.пл. = 206-208^oC.

Получение 3: 3-/1-Бензилпиперид-1-ил/-5-хлор-1,3-дигидро- 2H-бензимидазол-2-он.

А/. 2-[/1-Бензилпиперид-4-ил/-амино]-4-хлор-1-нитробензол.

Нагревают при 100^oC раствор 38,4 г 2,4-дихлор-1-нитробензола в 160 мл 2-этоксиэтанола. Затем медленно добавляют раствор 152,23 г N-бензил-4-аминопиперидина в 40 мл 2-этоксиэтанола. Кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя диизопропиловым эфиром.

Получают 24,4 г целевого продукта, после кристаллизации из диизопропилового эфира. Т.пл. = 84^oC.

Б/. 1-Амино-2-[/1-бензилпиперид-4-ил/-амино]-4-хлорбензол.

Смесь 20,75 г полученного на стадии А соединения и 10 г железа в порошке в 19 мл воды и 19 мл этанола доводят до температуры кипения с обратным холодильником. К этой смеси прикапывают раствор 37,5 мл концентрированной соляной кислоты в 25 мл воды и 25 мл этанола и в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, затем обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом (92:8, по объему).

После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 12,71 г целевого продукта. Т.пл. = 108^oC.

В/. 3-(1-Бензилпиперид-4-ил)-5-хлор-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол -2-он.

В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 12,71 г полученного на стадии Б/ соединения, 8,9 г 1,1"-карбонилдиимидазола в 130 мл ацетонитрила. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток обрабатывают водой, экстрагируют с помощью ДХМ, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом (92:8, по объему).

После перекристаллизации из абсолютного этанола получают 8,9 г целевого продукта. Т.пл. = 204-206^oC.

Получение 4: 5-Хлор-3-циклогексилметил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А). 4-Хлор-1-нитро-2-(циклогексилметил)-аминобензол.

К раствору 8,1 г 1,2-динитро-4-хлорбензола в 20 мл 95^o этанола прикапывают раствор 13,6 г циклогексилметиламина в 10 мл 95^o этанола. Температура повышается до 50^oC.

Выдерживают реакционную смесь при перемешивании в течение 2-х часов, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, затем 2н соляной кислотой, и снова водой, сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя диизопропиловым эфиром.

После перекристаллизации из гептана получают 4,21 г целевого продукта. Т.пл. = 73^oC.

Б) 4-Хлор-1-амино-2-(циклогексилметил)-аминобензол.

Доводят до температуры кипения с обратным холодильником раствор 21,5 г полученного на стадии А) продукта и 13,4 г железа в порошке в смеси 25 мл воды и 25 мл этанола.

Затем медленно добавляют раствор 50 мл концентрированной соляной кислоты в смеси 34 мл воды и 34 мл этанола. Кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов.

Затем реакционную смесь выливают на лед и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, после чего экстрагируют с помощью ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

После кристаллизации из гептана получают 7,2 г целевого продукта. Т.пл. = 62^oC.

В) 5-Хлор-3-циклогексилметил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 5 минут кипятят с обратным холодильником смесь 7,2 г полученного на стадии Б) соединения, 6,7 г 1,1"-карбонилдиимидазола в 100 мл ацетонитрила. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом (95:5, по объему).

Получают 5,6 г целевого продукта. Т.пл. = 173^oC.

Получение 5: 5-Хлор-3-циклогептил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А). 4-Хлор-2-циклогептиламино-1-нитробензол.

В течение 15 часов при перемешивании и при комнатной температуре выдерживают смесь 18,2 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 31 г циклогептиламина в 55 мл 95^o этанола. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя петролейным эфиром.

После кристаллизации из изопропанола получают 13 г целевого продукта.

Б). 1-Амино-4-хлор-2-циклогептиламинобензол.

Смесь 12,9 г полученного на предыдущей стадии продукта, 8 г железа в порошке в 15 мл воды и 15 мл этанола кипятят с обратным холодильником.

Затем прикапывают раствор 30 мл концентрированной HCl в 20 мл этанола и 20 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов.

После охлаждения реакционную смесь фильтруют через Целит, промывают метанолом и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают льдом, подщелачивают путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя петролейным эфиром, затем изо-эфиром.

Получают 10 г целевого продукта в виде масла, которое используют таким, какое есть, в последующей стадии.

В). 5-Хлор-3-циклогептил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 10 минут кипятят с обратным холодильником смесь 9,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 9,3 г 1,1"-карбонилдиимидазола в 150 мл ацетонитрила. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл изо-эфира, и образовавшийся осадок отсасывают. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, затем смесью ДХМ с этилацетатом (80:20, по объему). Получают 8,1 г целевого продукта. Т.пл. = 201^oC.

Получение 6: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А). 4-Этокси-1-нитро-2-циклогексиламинобензол.

Готовят раствор этилата натрия, добавляя 0,5 г натрия в 60 мл этанола. Затем добавляют 5,1 г 4-хлор-2-циклогексиламино-1- нитробензола, описанного в Получении 2, стадия А.

Затем добавляют 7,5 мл трис-/2-(2-метоксиэтокси)-этил/-амина и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме.

После хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, получают 4,26 г целевого продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуют из изо-эфира. Т.пл. = 80-82^oC.

Б). 4-Этокси-1-амино-2-циклогексиламинобензол.

Доводят до температуры кипения с обратным холодильником смесь 4,26 г полученного на стадии А) соединения, 2,7 г железа в порошке в 5,1 мл воды и 5,1 мл этанола.

Затем прикапывают раствор 10 мл концентрированной CHl в 7 мл этанола и 7 мл воды и кипятят с обратным холодильником еще в течение 2-х часов.

После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через Целит для удаления нерастворимой части серого цвета.

После декантации органической фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 3,05 г масла черного цвета, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии.

В). 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

При 170-180^oC в течение 1,5 часов нагревают смесь 3,05 г полученного на стадии Б) масла, 1,6 г мочевины в 8 мл 1,2,3,4- тетраметилбензола.

После охлаждения обрабатывают с помощью этилацетата, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают гексаном и отсасывают образовавшийся осадок каштанового цвета. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом (50:50, по объему).

Получают 1,33 г целевого продукта, который осаждают из диизопропилового эфира. Т.пл. = 203^oC.

Получение 7: 3-Циклогексил-1,3-дигидро-5-метокси-2Н- бензимидазол-2-он.

А) 2-Циклогексиламино-4-метокси-1-нитробензол.

Готовят раствор метилата натрия, добавляя 0,5 г натрия в 60 мл метанола. Затем добавляют последовательно 5,1 г полученного в Получении 2, стадия А), соединения, 7,5 мл трис-/2-(2- метоксиэтокси)-этил/-амина и кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Получают 3,86 г целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется. Т.пл. = 78-80^oC.

Б). 1-Амино-2-циклогексиламино-4-метоксибензол.

Кипятят с обратным холодильником смесь 11,86 г полученного на стадии А) соединения, 7,9 г железа в порошке, 15 мл воды и 1,5 мл этанола, затем прикапывают раствор 29,4 г концентрированной соляной кислоты в 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов.

После охлаждения реакционную смесь выливают на лед, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном и нерастворимую часть серого цвета отфильтровывают через Целит.

После декантации фильтрата органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом (98:2, по объему).

Получают 7,5 г целевого продукта в виде черного масла, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.

В). 3-Циклогексил-1.3-дигидро-5-метокси-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 1,5 часов при 170-180^oC нагревают смесь 7,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 4,1 г мочевины в 20 мл 1,2,3,4-тетраметилбензола.

После охлаждения экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают гексаном и отсасывают образовавшийся осадок каштанового цвета. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом (50:50 по объему).

Получают, после кристаллизации из этилацетата, 2,76 г целевого продукта. Т.пл. = 163-165^oC.

Получение 8: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4/а.е/-метилциклогексил) -2Н-бензимидазол-2-он.

А). 4-Хлор-2-[(4(а.е)-метилциклогексил)-амино]-1- нитробензол.

К раствору 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола в 80 мл этанола, 95^o, прикапывают 30 г 4-метилциклогексиламина (смесь изомеров) и оставляют на 24 часа при перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют гептаном и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 25 г целевого продукта в виде красного масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б). 4-Этокси-2-[(4(а,е)-метилциклогексил)-амино]-1- нитробензол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в Получении 6, стадия А, из 25 г полученного на предыдущей стадии соединения.

Получают 14 г целевого продукта. Т.пл. = 85^oC.

В). 1-Амино-4-этокси-2-[(4(a, e)-метилциклогексил)- амино]-бензол и 1-амино-4-этокси-2-[(4(а)-метилциклогексил)амино]- бензол.

При комнатной температуре и под давлением 2 бара гидрируют смесь 14 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,8 г 5%-ного палладия-на-угле в 150 мл этанола, 95^o. Отфильтровывают катализатор на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают гептаном при нагревании и после охлаждения отсасывают образовавшееся твердое вещество.

Получают 6 г целевого продукта в виде смеси аксиального- экваториального изомеров. Т.пл. = 92^oC. Концентрируют в вакууме оставшийся после предыдущего отсасывания раствор и получают 3 г аксиального изомера целевого продукта.

Г). 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[(4(а. е)-метилциклогексил) -амино] -бензол.

В течение часа кипятят с обратным холодильником смесь 5,8 г полученного на предыдущей стадии соединения, 10 г этилхлорформиата в 100 мл хлороформа. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном.

Получают 5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, на последующей стадии.

Д). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4(а.е)-метилциклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он,

К раствору этилата натрия, полученному путем добавления 0,75 г натрия в 30 мл абсолютного этанола, добавляют 5 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение б часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют с помощью ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Получают 3 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 190^oC.

Получение 9: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4(а)-метилциклогексил)- 2Н-бенз-имидазол-2-он: аксиальный изомер,

А). 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[4(а)-метилциклогексил)- амино]-бензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 8, стадия Г), из 3 г аксиального изомера соединения, полученного в Получении 8, стадия В). Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ/этилацетат (90:10 по объему).

Получают 2,8 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 183^oC.

Б). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4(а)-метилциклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он; аксиальный изомер.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 8, стадия Д). , из 2,8 г полученного на предыдущей стадии соединения.

После кристаллизации из изо-эфира получают 1,3 г целевого продукта. Т. пл. = 170^oC.

Получение 10: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4(а,е)- метоксициклогексил)-2Н-бензимидазол-2он.

А). 4(а,е)-Метоксициклогексиламин.

В течение 3-х часов, при температуре 75-80^oC и давлении 45 бар гидрируют смесь 100 г 4-метоксианилина, 48 г 5%-ного палладия-на-угле в 400 мл AcOH. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 20 мл воды и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл воды, охлаждают до 0^oС, подщелачивают путем добавления концентрированного раствора NaOH, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при атмосферном давлении.

Полученное масло перегоняют при атмосферном давлении. Получают 31 г целевого продукта в виде масла. Т.кип. = 183-188^oC.

Б). 4-Хлор-2-[4(а,е)-метоксициклогексил)-амино]-1- нитробензол.

В течение 15 часов перемешивают смесь 12 г 4-хлор-1,2- динитробензола, 7 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл этанола. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют эфиром, промывают водой, 1н раствором NaOH, 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном.

Получают 6,6 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В). 4-Этокси-2-[(4(a,e)-метоксициклогексиламино]-1- нитробензол.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 6, стадия А, из 15,4 г полученного на предыдущей стадии соединения.

Получают 12 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 93^oC.

Г). 1-Амино-4-этокси-2-[(4(а,е)-метоксициклогексил)-амино]- бензол.

В течение 4-х часов при атмосферном давлении и при комнатной температуре гидрируют смесь 10 г полученного на предыдущей стадии соединения, 3 г 5%-ного палладия-на-угле в 100 мл этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 8,5 г целевого продукта, в виде красного масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д). 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[(4(а,е)- метоксициклогексил)-амино] -бензол.

Охлаждают до 10^oC раствор 8,4 г полученного на предыдущей стадии соединения и 13 г триэтиламина в 100 мл ДХМ и прикапывают раствор 5 мл этилхлорформиата в 15 мл ТГФ. Оставляют при перемешивании в течение 3-х часов при повышении температуры до комнатной и растворители выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют изо-эфиром, промывают водой, 10%-ным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 12 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Е). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(4(а, е)-метоксициклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 4-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 12 г полученного в предыдущей стадии соединения, 4,1 г этилата натрия в 150 мл ТГФ. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл воды, подкисляют до pH 1 путем добавления 2н HCl, образовавшийся осадок отсасывают и промывают этот последний водой. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем смесью ДХМ с этилацетатом (70:30, по объему). Получают 7,8 г целевого продукта. Т.пл. = 201^oC.

Получение 11: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а,е)-(2-метоксиэтокси)- циклогексил]-2Н-бензимидазол-2-он.

А). 4-(2-Метоксиэтокси)-1-нитробензол.

В течение 20 часов кипятят с обратным холодильником смесь 40 г 4-нитрофенола, 41 г 1-бром-2-метоксиэтана, 45 г карбоната калия, 80 мл трис-/2-(2-метоксиэтокси)-этил/-амина в 80 мл ацетона.

Нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают и промывают водой. Осадок растворяют в этилацетате, промывают 1н раствором NaOH, водой, 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 59 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б). 4-(2-Метоксиэтокси)-анилин.

При 40^oC, в течение 5 часов и при атмосферном давлении гидрируют смесь 59 г полученного на предыдущей стадии соединения, 6 г 5%-ного палладия-на-угле в 400 мл этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 43 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В). 4(а.е)-(2-Метоксиэтокси)-циклогексиламин.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 10, стадия А), из 43 г полученного на предыдущей стадии продукта. Полученное масло перегоняют при пониженном давлении.

Получают 19 г целевого продукта в виде масла. Т.кип. = 123- 127^oC при давлении 15 мм рт.ст.

Г). 4-Хлор-2-[/4( )-(2-метоксиэтокси)-циклогексил/- амино]-1-нитробензол.

В течение 15 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 19 г полученного на предыдущей стадии соединения, 22,2 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 20 мл триэтиламина в 30 мл этанола. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают 1н раствором HCl, водой, 1 н раствором NaOH, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя изо-эфиром, затем ДХМ.

Получают 20 г целевого продукта, в виде оранжевого масла, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.

Д). 4-Этокси-2-[/4(а, е)-(2-метоксиэтокси)-циклогексил/- амино]-1-нитро-бензол.

Получают раствор этилата натрия, добавляя 1,8 г натрия в 50 мл этанола, затем добавляют 19,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 30 мл трис-/2-(2-метоксиэтокси)-этил/-амина и 80 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 2н раствором HCl, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Получают 17,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Е). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а,е)-(2-метоксиэтокси)- циклогексил]-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методикам, описанным в Получении 10, стадии Г), Д), затем Е), из 17,4 г полученного в предыдущей стадии соединения. Получают 11,5 г целевого продукта. Т.пл. = 118-120^oC.

Получение 12: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(2-метокси-1,1- диметилэтил)-2Н-бензимидазол-2-он,

А). 4-Хлор-2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-амино]-1- нитробезол.

В течение 36 часов кипятят с обратным холодильником смесь 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 36 г 2-амино-2-метилпропан-1-ола в 100 мл этанола. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном.

Получают 16 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б). 4-Хлор-2-[(2-метокси-1,1-диметилэтил)-амино]-1- нитробензол.

К раствору 15 г полученного на предыдущей стадии соединения в 200 мл ТГФ порциями добавляют 1,6 г гидрида натрия и оставляют на 30 минут при комнатной температуре и при перемешивании.

Затем добавляют 6 мл метилиодида и оставляют на 2 час при перемешивании и при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 300 мл воды, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном.

Получают 12,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

B). 4-Этокси-2-[(2-метокси-1,1-диметилэтил)-амино- 1-нитробензол.

Получают раствор этилата натрия, добавляя 2 г натрия в 100 мл этанола, затем добавляют 12,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 300 мл воды, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 12 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в последующей стадии.

Г). 1-Амино-4-этокси-2-[(2-метокси-1,1-диметилэтил)- амино]-бензол.

В течение 24-х часов при 40^oC и при атмосферном давлении гидрируют смесь 12 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1,2 г 5%-ного палладия-на-угле в 250 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 12 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д). 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[(2-метокси-1,1- диметилэтил)-амино] -бензол.

В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 12 г полученного на стадии Г) соединения, 14 г этилхлорформиата в 200 мл хлороформа.

После охлаждения промывают 1н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом (99: 1, по объему). Получают 8,4 г целевого продукта. Т.пл. = 138^oC.

Е). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(2-метокси-1,1-диметилэтил)- 2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 8, стадия Д), из 8,4 г полученного на предыдущей стадии соединения.

Получают 4,9 г целевого продукта, после кристаллизации из этилацетата. Т.пл. = 149^oC.

Получение 13: 5-Этокси-1,3-дигидро-2-(1,1,3.3-тетраметилбутил)- 2Н-бензимидазол-2-он.

А). 4-Хлор-2-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)-амино]-1-нитробензол.

В течение 16 часов кипятят с обратным холодильником смесь 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 30 г трет.-октиламина в 300 мл 95^o этанола. Растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 13 г целевого продукта, после кристаллизации из смеси изо-эфира с гептаном (40:60, по объему) Т.пл. = 108^oC.

Б). 4-Этокси-2-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)-амино]-1- нитробензол.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 12, стадия В), из 18 г полученного на предыдущей стадии соединения. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя гептаном.

Получают 4 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В). 1-Амино-4-этокси-2(/1,1,3,3-тетраметилбутил/-амино)- бензол.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,2 г 5%-ного палладий-на-угле в 150 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 3,6 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г). 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)- амино] -бензол.

В течение 1 часа перемешивают смесь 3,6 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 мл этилхлорформиата, 2 мл триэтиламина в 100 мл хлороформа. Промывают 1н раствором NaOH, водой, 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 4 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д). 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-2Н- бензимидазол-2-он,

Готовят раствор этилата натрия из 0,6 г натрия и 100 мл этанола, добавляют 4 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, обрабатывают 100 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем изо-эфиром.

Получают 2,6 г целевого продукта, после высушивания. Т.пл. = 157^oC.

Получение 14: 3-(2-Хлорфенил)-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А). -Хлор-2-/(2-хлорфенил)-амино/-1-нитробензол.

В течение 96 часов кипятят с обратным холодильником смесь 101 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 191 г 2-хлоранилина в 750 мл 95^o этанола. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 3 н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с гексаном (50:50 по объему).

Получают 7 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т.пл. = 97^oC.

Б). 2-/(2-Хлорфенил)-амино/-4-этокси-1-нитробензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 6, стадия А, из 7 г полученного на предыдущей стадии соединения. После кристаллизации из изо-эфира получают 3,3 г целевого продукта.

В). 1-Амино-2-/(2-хлорфенил)-амино/-4-этоксибензол.

Смесь 3,3 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г железа в порошке в 3 мл воды и 3 мл этанола кипятят с обратным холодильником, затем прикапывают раствор 0,17 г концентрированной HCl в 0,7 мл воды и 0,7 мл этанола. Кипятят 2 часа с обратным холодильником, затем, после охлаждения, подщелачивают путем добавления концентрированного раствора NaOH, реакционную смесь фильтруют через Целит, и обильно промывают этилацетатом.

После декантации фильтрата органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом (90:10 по объему).

Получают 1,75 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г). 2-/(2-Хлорфенил)-амино/-4-этокси-1-метоксикарбоксамидобензол.

В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 1,75 г полученного на предыдущей стадии соединения, 3 г метилхлорформиата в 30 мл хлороформа. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют с помощью ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,2 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д). 3-(2-Хлорфенил)-5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 8, стадия Д), из 1,2 г полученного на предыдущей стадии соединения.

После выпаривания в вакууме реакционной смеси, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой и осаждают продукт. Осадок отфильтровывают и получают 1 г целевого продукта, после высушивания. Т.пл. = 213^oC.

Получение 15: 5-Этокси-3-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-дигидро- 2Н-бензимидазол-2-он.

А). Тетрагидро-4Н-пиран-4-он-оксим.

К раствору 35 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она в 225 мл пиридина добавляют раствор 29 г гидроксиламинхлоргидрата в 90 мл этанола и перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют вплоть до 50 мл, добавляют 500 мл ледяной воды, экстрагируют 6 раз этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 26 г целевого продукта. Т.пл. = 94^oC.

Б). 4-Аминотетрагидропиран.

В течение 3-х часов при 60^oC и давлении 20 бар гидрируют смесь 32 г полученного на предыдущей стадии соединения в 300 мл этанола в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и полученное масло перегоняют при атмосферном давлении. Получают 18 г целевого продукта. Т.кип. = 150-175^oC.

В). 4-Хлор-1-нитро-2-/(тетрагидропиран-4-ил)-амино/-бензол.

При 60^oC в течение 48 часов нагревают смесь 33 г 4-хлор-1,2- динитробензола, 18 г полученного на предыдущей стадии соединения, 22 г триэтиламина в 250 мл 96^o этанола.

После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом, затем изо-эфиром. Получают 24,4 г целевого продукта. Т.пл. = 155^oC.

Г). 4-Этокси-1-нитро-2-/(тетрагидропиран-4-ил)-амино/- бензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 12, стадия В), из 24,4 г полученного на предыдущей стадии соединения. Получают 21,4 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 117^oC.

Д). 1-Амино-4-этокси-2-/(тетрагидропиран-4-ил)-амино/- бензол.

При 40^oC и атмосферном давлении гидрируют смесь 21,4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г 5%-ного палладия-на-угле в 500 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 18 г целевого продукта. Т.пл. = 101^oC.

Е). 4-Этокси-2-/(тетрагидропиран-4-ил)-амино/-1- метоксикарбоксамидо-бензол.

К раствору 19 г полученного на предыдущей стадии соединения, 15 мл триэтиламина в 500 мл хлороформа прикапывают 30 мл метилхлорформиата и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Промывают 1 н раствором HCl, 1 н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 13,8 г целевого продукта, после кристаллизации из смеси изо-эфира с этанолом (80:20, по объему). Т.пл. = 185^oC.

Ж). 5-Этокси-3-(тетрагидропиран-4-ил)-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 13,8 г полученного на предыдущей стадии соединения с раствором этилата натрия, приготовленным из 3,5 г натрия в 300 мл этанола. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отфильтровывают, этот последний промывают этилацетатом. Получают 8,4 г целевого продукта. Т. пл. = 222^oC.

Получение 16: 3-Циклогексил-5-циклопентилокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А). 2-Циклогексиламино-4-циклопентилокси-1-нитробензол.

Нагревают до 50^oC раствор циклопентилата натрия, полученный из 0,9 г натрия в 150 мл циклопентанола, добавляют 10 г полученного в Получении 2, стадия А, соединения и 12 мл трис-/2-(2- метоксиэтокси)-этил/-амина, затем в течение 30 часов нагревают при 100^oC. Отгоняют в вакууме циклопентанол, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя гептаном.

Получают 4,7 г целевого продукта. Т.пл. = 98^oC.

Б). 1-Амино-2-циклогексиламино-4-циклопентилокси-бензол.

В течение 3-х часов, при комнатной температуре и давлении 2 бара гидрируют смесь 4,7 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,3 г 5%-ного палладия-на-угле в 120 мл 95^o этанола. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 4 г целевого продукта. Т. пл. = 80^oC.

В). 2-Циклогексиламино-4-циклопентилокси-1-этоксикарбоксамидобензол.

В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 6 г этилхлорформиата в 50 мл хлороформа. Реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом (75:25, по объему).

Получают 2,6 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 202^oC.

Г). 3-Циклогексил-5-циклопентилокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,2 г натрия в 50 мл этанола, добавляют 2,5 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,7 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира Т. пл. = 242^oC.

Получение 17: 3-Циклогексил-1.3-дигидро-5-(2-метоксиэтокси)- 2Н-бензимидазол-2-он.

А). 2-Циклогексиламино-4-(2-метоксиэтокси)-1-нитробензол.

К раствору (2-метокси)-этилата натрия, полученному из 0,9 г натрия в 100 мл (2-метокси)-этанола, добавляют 10 г полученного в Получении 2, стадия А), соединения и 12 мл трис-/2-(2- метоксиэтокси)-этил/-амина, затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с гептаном (50:50, по объему).

Получают 7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б). 1-Амино-2-циклогексиламино-4-(2-метоксиэтокси)- бензол.

При комнатной температуре и давлении 2 бара гидрируют смесь 7 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,5 г 5%-ного палладия-на-угле в 200 мл этанола, 95^o. Катализатор отфильтровывают на Целит и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В). 2-Циклогексиламино-1-этоксикарбоксамидо-4-(2- метоксиэтокси)-бензол.

В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 6 г этилхлорформиата в 50 мл хлороформа. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 6 г целевого проекта. Т.пл. = 145^oC.

Г). 3-Циклогексил-1,3-дигидро-5-(2-метоксиэтокси)-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,45 г натрия в 100 мл этанола, добавляют 6 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 25 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,2 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 182^oC.

Получение 18: 5-Хлор-3-(3-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

A). 4-Хлор-2-/(3-хлорфенил)-амино/-1-нитробензол.

В течение 72-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 50 г 2,4-дихлор-1-нитробензола, 40 мл 3-хлоранилина, 43 г безводного ацетата натрия в 220 мл этиленгликоля.

После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его водой.

Получают 39 г целевого продукта, после кристаллизации из изо- эфира. Т. пл. = 112^oC.

Б). 1-Амино-4-хлор-2-/(3-хлорфенил)-амино/-бензол.

К смеси 38 г полученного в предыдущей стадии соединения, 140 мл концентрированной HCl и 390 мл этанола порциями добавляют 64 г олова в виде порошка, поддерживая температуру ниже 50^oC. Перемешивают в течение 1 часа, реакционную смесь фильтруют через Целите и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 38 г целевого продукта. Т.пл. = 82^oC.

В). 4-Хлор-2-/(3-хлорфенил)-амино/-1-этоксикарбоксамидобензол.

К смеси 18 г полученного на предыдущей стадии соединения, 10 г карбоната калия в 160 мл ДМФ и 55 мл воды медленно добавляют 6,8 мл этилхлорформиата, поддерживая температуру 20^oC. Оставляют при перемешивании в течение 1 часа, добавляют 300 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с ДХМ (80:20 по объему). Получают 19 г целевого продукта. Т.пл. = 96^oC.

Г). 5-Хлор-3-(3-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

К раствору этилата натрия, полученному из 2,6 г натрия в 100 мл этанола, добавляют 18 г полученного на предыдущей стадии соединения и в течение 1 часа нагревают при 60^oC. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды, подкисляют до pH 1 путем добавления концентрированной HCl, образовавшийся осадок отфильтровывают.

Получают 12,6 г целевого продукта. Т.пл. = 245^oC.

Получение 19: 5-Этокси-1.3-дигидро-3-/4(а,е)- (тетрагидропиран-2(R,S)-ил-окси)-циклогексил/-2Н-бензимидазол-2-он.

А). 4-Хлор-2-/ (4(a,e)-гидроксициклогексил)-амино/-1- нитробензол.

При комнатной температуре в течение 15 часов перемешивают смесь 19,8 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 45 г 4-аминоциклогексанола /смесь изомеров/ в 75 мл этанола. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют эфиром, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя изо-эфиром.

Получают 14,8 г целевого продукта, в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-Хлор-2-[{ 4(а.е)-(тетрагидропиран-2(R,S)-ил-окси)- циклогексил}-амино]-1-нитробензол.

В течение 20 часов, при комнатной температуре, перемешивают смесь 15,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 10,5 г 3,4-дигидро-2Н-пирана, 0,1 г п-толуолсульфокислоты в 20 мл эфира. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 23 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 4-Этокси-2-[{ 4(а,е)-(тетрагидропиран-2(R,S)-ил-окси)- циклогекоил} -амино]-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 1,8 г натрия в 30 мл этанола, добавляют 21 г полученного на предыдущей стадии соединения, 10 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил] амина и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, охлаждают до 0^oC, подкисляют до pH 1 путем добавления 1н HCl, быстро экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 23 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 1-Амино-4-этокси-2-[{ 4(а,е)-(тетрагидропиран-2(R,S)-ил- окси)-циклогексил}-амино-бензол.

При 35-40^oC, в течение 6 часов, при атмосферном давлении гидрируют смесь 23 г полученного на предыдущей стадии продукта, 3 г 5%-ного палладия-на-угле и 90 мл этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 20 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.

Д/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[{4(а,е)- (тетрагидропиран-2(R,S)-ил-окси)-циклогексил}-амино]-бензол.

Охлаждают до 5^oC смесь 19,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 27 г триэтиламина в 150 мл ДХМ, прикапывают раствор 6,5 мл этилхлорформиата в 25 мл ТГФ и перемешивают 3 часа при повышении температуры до комнатной. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя изо-эфиром, затем еще раз хроматографируют полученный продукт на диоксиде кремния, элюируя изо-эфиром, затем ДХМ.

Получают 4 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Е/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а, е)-(тетрагидропиран- 2(R, S)-ил-окси)циклогексил]-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,3 г натрия в 50 мл этанола, добавляют 4 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,5 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 135-145^oC.

Получение 20: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[2-/N,N- диизопропиламино/-этил]-2Н-бензимидазол-2-он

А/. 4-Хлор-2-{ N-[2-(N",N"-диизопропиламино)-этил]-амино}- 1-нитро-бензол.

К раствору 19,5 г 4-хлор-1,2-динитробензола в 150 м этанола добавляют 39 г N,N-диизопропилэтилендиамина. Температура повышается до 50^oC. Реакционную среду перемешивают в течение 3 ч, затем выпаривают растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают 200 мл изопропанола, охлаждают до 0^oC, оставляют стоять при этой температуре, после чего отфильтровывают образовавшийся осадок.

Получают 12 г целевого продукта, после перекристаллизации из изопропанола.

Б/. 4-Этокси-2-{ [2-/N",N"-диизопропиламино/-этил]-амино}-1- нитро-бензол.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 6, стадия А, из 11,3 г полученного на предыдущей стадии соединения. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /97:3, по объему/.

Получают, после кристаллизации из гептана, 6,7 г целевого продукта. Т. пл. = 89^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-{ [N-/2-/N",N"-диизопропиламино/- этил]-амино}-бензол.

В течение 8 часов, при комнатной температуре и атмосферном давлении, гидрируют смесь 6,7 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,55 г 5%-ного палладий-на-угле, в 550 мл этанола. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 5,8 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-{ N-этоксикарбонил-N-[2- /N",N"-диизопропиламин/-этил]-амино}-бензол.

К раствору 5,8 г полученного на предыдущей стадии соединения в 25 мл хлороформа прикапывают 5,5 мл этилхлорформиата и кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол [95/5, по объему].

Получают 5,9 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[2-N/, N-диизопропиламино/- этил]-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,8 г натрия в 35 мл этанола, добавляют 5,9 г полученного на предыдущей стадии соединения и в течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изо-эфиром, отсасывают выпавший осадок.

Получают 2,4 г целевого продукта. Т.пл. = 120^oC.

Получение 21: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[2-/морфолин-4-ил/- этил]-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-[N-{2-/морфолин-4-ил/-этил}-амино-1-нитробензол.

В течение 20 часов при перемешивании и при комнатной температуре выдерживают смесь 19,5 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 35 г 4-/2-аминоэтил/-морфолина в 180 мл этанола. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают его изо-эфиром.

Получают 17,1 г целевого продукта, после двух последовательных кристаллизаций из изопропанола.

Б/. 4-Этокси-2-[N{2-/морфолин-4-ил/-этил}-амино]-1- нитробензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 6, стадия А, из 8,6 г полученного в предыдущей стадии соединения. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /99:1, по объему/.

Получают 4,3 г целевого продукта. Т.пл. = 107^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-[N-{2-/морфолин-4-ил/этил} амино]-1-нитробензол.

В течение 1 часа, при комнатной температуре и атмосферной давлении, гидрируют смесь 4,3 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,4 г 5%-ного палладия-на-угле, в 400 мл этанола. Катализатор отфильтровывают на Целит и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /95:5 по объему/.

Получают 3,7 г целевого продукта в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-{N-[2-/морфолин-4- ил/-этил]-амино} -бензол.

К раствору 3,7 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл хлороформа прикапывают, при комнатной температуре, 3 мл этилхлорформиата и кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 4,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[2-/морфолин-4-ил/-этил] -2H- бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,6 г натрия в 25 мл этанола, добавляют 4,5 г полученного на предыдущей стадии соединения и в течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /95:5, по объему/. Полученный продукт обрабатывают изо-эфиром, образовавшийся осадок отсасывают. Получают 0,85 г целевого продукта. Т.пл. = 160^oC.

Получение 22: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4/а,е/- диметиламиноциклогексил] -2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 4-Диметиламиноциклогексиламин.

При температуре 75-90^oC и давлении 50 бар гидрируют смесь 68 г 4-диметиламиноанилина, 34 г 5%-ного палладия-на-угле, в 250 мл уксусной кислоты. Катализатор отфильтровывают, промывают водой и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают водой, подщелачивают концентрированным раствором NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло перегоняют при пониженном давлении.

Получают 16,2 г целевого продукта в виде масла. Т.кип. = 102-110^oC при 20 мм рт.ст.

Б/. 4-Хлор-2-[/4(а,е)-диметиламиноциклогексил/-амино]-1- нитробензол.

В течение 20 часов и при комнатной температуре перемешивают смесь 22 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 16 г полученного на предыдущей стадии соединения, 20 мл триэтиламина, в 30 мл этанола. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 14,9 г целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется. Т.пл. = 85^oC.

В/. 4-Этокси-2-[/4(а,е)-диметиламиноциклогексил/-амино]-1- нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 1,5 г натрия в 80 мл этанола, добавляют 14,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 15 мл трис/-[2-/2-метоксиэтокси/-этил] -амина и в течение 5 часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют изо-эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 9 г целевого продукта, после кристаллизации из изо- эфира. Т. пл. = 75^oC.

Г/. 1-Амино-4-этокси-2-[/4(a,e)-диметиламиноциклогексил/-амино]- бензол.

В течение 3-х часов, при комнатной температуре и атмосферном давлении, гидрируют смесь 9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г 5%-ного палладия-на-угле и 40 мл этанола. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 7,3 г целевого продукта, в виде масла, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-{ [4(а,e)- диметиламиноциклогексил] -амино}-бензол.

Охлаждают до 10^oC смесь 7,2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 12 г триэтиламина, в 70 мл ДХМ и прикапывают раствор 2,9 мл этилхлорформиата в 10 мл ДХМ.

В течение 3-х часов перемешивают при повышении температуры до комнатной и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 3,7 г целевого продукта, после кристаллизации изо-эфира. Т.пл. = 193-195^oC.

Е/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а, е)-диметиламиноциклогексил]- 2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,3 г натрия в 30 мл этанола, добавляют 3,6 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают и промывают этот последний водой, изопропанолом и пентаном.

Получают 2,15 г целевого продукта. Т.пл. = 215-217^oC.

Получение 23: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/4-метилпиперазин-1-ил/- 2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-[/4-метилпиперазин-1-ил/-амино]-1-нитробензол.

В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 35 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 20 г 1-амино-метилпиперазина и 200 мл 96^o этанола. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом /80:20 по объему/.

Получают 17,5 г целевого продукта, после кристаллизации из смеси изо-эфира с гептаном /50/50 по объему/. Т.пл. = 108^oC.

Б/. 4-Этокси-2-[/4-метилпиперазин-1-ил/-амино]-1- нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 1,5 г натрия в 85 мл этанола, добавляют 17,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 13 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил] -амина и кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 13,5 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 145^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-[/4-метилпиперазин-1-ил/-амино]-бензол.

В течение 3-х часов, при комнатной температуре и атмосферном давлении, гидрируют смесь 13,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,75 г 5%-ного палладия-на-угле и 350 мл 96^o этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 10,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[/4-метилпиперазин-1-ил/- амино]-бензол.

На ледяной бане охлаждают смесь 5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2,2 мл триэтиламина и 60 мл ДХМ и прикапывают раствор 2,2 мл этилхлорформиата в 20 мл ДХМ. Перемешивают в течение 16 часов, при повышении температуры до комнатной, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [90/10, по объему].

Получают 2,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/4-метилпиперазин-1-ил/-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,36 г натрия в 15 мл этанола, добавляют раствор 2,5 г вышеполученного соединения в 20 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ/этилацетат [90/10 по объему].

Получают, после кристаллизации из изо-эфира, 0,75 г целевого продукта. Т.пл. = 203^oC.

Получение 24: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/морфолин-4-ил/-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-[/морфолин-4-ил/-амино]-1-нитробензол.

В течение 48 часов и при комнатной температуре перемешивают смесь 45 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 25 г 4-аминоморфолина, 30 г триэтиламина и 250 мл 96^o этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают и этот последний промывают изо-эфиром.

Получают 30,2 г целевого продукта. Т.пл. = 155^oC.

Б/. 4-Этокси-2-[/морфолин-4-ил/-амино]-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 3,5 г натрия в 250 мл этанола, добавляют 30,2 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 19 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т.пл. = 152^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-[/морфолин-4-ил/-амино]- бензол.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 19 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г 5%-ного палладия-на-угле и 1000 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 14 г целевого продукта, в виде масла, используемого таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[/морфолин-4-ил/- амино]-бензол.

На ледяной бане охлаждают смесь 14 г полученного на предыдущей стадии соединения, 5 мл триэтиламина и 300 мл хлороформа и добавляют 10 мл этилхлорформиата.

В течение 30 минут перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь промывают 1н раствором NaOH, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изо-эфиром, отфильтровывают нерастворимую часть и фильтрат хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д//. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/морфолин-4-ил/-2Н-бензимидазол- 2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 1 г натрия в 50 мл этанола, добавляют 5 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,87 г целевого продукта, после кристаллизации из ДХМ и перекристаллизации из этанола. Т.пл. = 228^oC.

Получение 25: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/4-метоксифенил-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-[/4-метоксифенил/-амино]-1-нитробензол.

В течение 15 часов кипятят с обратным холодильником смесь 10 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 6,5 г 4-метоксианилина и 16 г 1,2,3,4- тетраметилбензола.

После охлаждения добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Остаток обрабатывают изо-эфиром, отделяют смолистую нерастворимую часть и фильтрат хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя изо-эфиром.

Получают 4,6 г целевого продукта, после кристаллизации из изопропанола. Т.пл. = 98^oC.

Б/. 4-Этокси-2-[/4-метоксифенил/-амино]-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,45 г натрия в 20 мл этанола, добавляют 4,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 5 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/этил] -амина и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Получают 2,2 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 109^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-[/4-метоксифенил/-амино]-бензол.

В течение 8 часов, при комнатной температуре и атмосферном давлении, гидрируют смесь 2,2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,5 г 5%-ного палладия-на-угле и 20 мл этанола. Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 1,9 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-/4-метоксифенил/-амино- бензол.

Охлаждают до 5^oC смесь 1,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 3 г триэтиламина и 20 мл ДХМ и добавляют 1,1 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 3-х часов при повышении температуры до комнатной и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,4 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/4-метоксифенил/-2Н-бензимидазол- 2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,17 г натрия в 10 мл этанола, добавляют раствор 2,4 г полученного на предыдущей стадии соединения в 15 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 1н раствором HCl, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой, затем ДХМ.

Получают 1,7 г целевого продукта. Т.пл. = 204^oC.

Получение 26: 5-Этокси-1.3-дигидро-3-/4-изопропилфе-нил/- 2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-[/4-изопропилфенил/-амино]-1-нитро-бензол.

В течение 15 часов кипятят с обратным холодильником смесь 15 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 10 г 4-изопропиланилина и 25 мл Декалина.. Реакционную смесь концентрируют при давлении 0,01 мм рт.ст., остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя изо-эфиром.

Получают 13 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-Этокси-2-[/4-изопропилфенил/-амино]-1-нитро-бензол.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 25, стадия Б/, из 13 г полученного на предыдущей стадии соединения. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя пентаном.

Получают 4,4 г целевого продукта. Т.пл. = 100,5^oC.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-[/4-изопропилфенил/-амино]- бензол.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 25, стадия В/, из 4,3 г полученного на предыдущей стадии соединения.

Получают 4 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[/изопропилфенил/- амино]-бензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 25, стадия Г/, из 3,9 г полученного на предыдущей стадии соединения. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя изо-эфиром.

Получают 5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/4-изопропилфенил/-2Н- бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Получении 25, стадия Д/, из 4,9 г полученного в предыдущей стадии соединения.

Получают 2,8 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т.пл. = 202^oC.

Получение 27: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/индан-2-ил/-2Н- бензимидазол-2-он,

А/. 4-Хлор-2-[/индан-2-ил/-амино]-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,61 г натрия в 200 мл этанола, добавляют 26 г 2-аминоиндан-хлоргидрата, затем 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола и оставляют при перемешивании в течение 48 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 10,3 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т. пл. = 108^oC.

Б/. 4-Этокси-2-[/индан-2-ил/-амино]-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 2 г натрия в 100 мл этанола, добавляют 10,3 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Выпаривают растворитель в вакууме, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя ДХМ.

Получают 8,5 г целевого продукта. Т.пл. = 151^oC.

В/. 1-амино-4-этокси-2-[(индан-2-ил)-амино]бензол.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 8,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1 г 5%-ного палладия-на-угле и 500 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 7,2 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[/индан-2-ил/- амино]бензол.

В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 7,2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 8,4 г этилхлорформиата и 100 мл хлороформа. Экстрагируют хлороформом, промывают 1н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 3,5 г целевого продукта. Т.пл. = 122^oC.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/индан-2-ил/-2Н-бензимидазол-2-он.

Готовят раствор этилата натрия из 0,7 г натрия в 50 мл этанола, добавляют 3,5 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,6 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т.пл. = 225^oC.

Получение 28: 3-/Адамант-1-ил/-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он

А/. 2-/Адамант-1-ил/-амино-4-хлор-1-нитробензол.

К раствору 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола в 80 мл 96^o этанола добавляют 15,5 мл триэтиламина, затем суспензию 15 г 1-амино- адамантана в 50 мл 96^o этанола. Кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов и после охлаждения отсасывают образовавшийся осадок.

Получают 7 г целевого продукта. Т.пл. = 146^oC.

Б/. 2-/Адамант-1-ил/-амино-4-этокси-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,6 г натрия в 70 мл этанола, добавляют 7 г полученного на предыдущей стадии соединения, 8 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил] -амина и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 6 г целевого продукта. Т.пл. = 147^oC.

В/. 2-/Адамант-1-ил/-амино-1-амино-4-этоксибензол.

При комнатной температуре и давлении 2 бара гидрируют смесь 6 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,85 г 5%-ного палладия-на-угле и 70 мл 96^o этанола. Катализатор отфильтровывают, промывают его этилацетатом и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 4,7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 2-/Адамант-1-ил/-амино-4-этокси-1-этоксикарбоксамидобензол.

В течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 4,7 г полученного на предыдущей стадии соединения, 6 мл этилхлорформиата и 70 мл хлороформа. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью изо-эфира с этилацетатом [50/50 по объему] и отсасывают образовавшийся осадок. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ/этилацетат {80/20 по объему}.

Получают 5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Д/. 3-/Адамант-1-ил/-5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в Получении 27, стадия Д/, из 5 г вышеполученного соединения. После выпаривания в вакууме растворителя, остаток обрабатывают этилацетатом и отсасывают образовавшийся осадок.

Получают 2,5 г целевого продукта. Т.пл. = 264^oC.

Получение 29: 3-Циклогептил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-3-он.

А/. 2-Циклогептиламино-4-этокси-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 2,2 г натрия в 250 мл этанола, добавляют 25 г полученного в Получении 5, стадия А, соединения, 30 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил] -амина и кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов. Концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ/гептан [50/50, по объему].

Получают 14 г целевого продукта. Т.пл. = 83^oC.

Б/. 1-Амино-2-циклогептиламино-4-этокси-бензол.

В течение 24-х часов, при комнатной температуре и давлении 2 бара, гидрируют смесь 13 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,3 г 5%-ного палладия-на-угле и 250 мл этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ/гептан {50:50, по объему}, затем с помощью ДХМ и, наконец, смесью ДХМ с этилацетатом {90/10, по объему}.

Получают 6 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-циклогептиламино-бензол.

В течение 5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 6 г полученного на предыдущей стадии соединения, 7,5 г этилхлорформиата в 50 мл хлороформа. Концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 4,7 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 172^oC.

Г/. 3-Циклогептил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,35 г натрия в 100 мл этанола, добавляют 4,5 г полученного в предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,9 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 204^oC.

Получение 30: 5-Хлор-3-/2-хлорфенил/-1,3-дигидро-2H- бензимидазол-2-он,

А/. 1-Амино-4-хлор-2-[/2-хлорфенил/-амино]-бензол.

В течение 4-х часов, при комнатной температуре и давлении 2 бара, гидрируют смесь 3 г соединения, полученного в Получении 14, стадия А, 0,5 г никеля Ренея и 100 мл 95^o этанола. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 2 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 5-Хлор-3-/2-хлорфенил /-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 30 минут кипятят с обратным холодильником смесь 2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г 1,1"-карбонилдиимидазола и 50 мл ацетонитрила. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 239^oC.

Получение 31: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/пирид-2-ил/-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-1-нитро-2-/пирид-2-ил/-аминобензол.

Это соединение получают по методике, описанной в Eur.J.Med. Chem. -Chim, Ther., 198 3, 18 /6/, 495-500.

Б/. 4-Этокси-1-нитро-2-/пирид-2-ил/-аминобензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,8 г натрия в 50 мл этанола, добавляют 6,2 г полученного на предыдущей стадии соединения и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с пентаном {50/50, по объему}.

Получают 3,5 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 1-Амино-4-этокси-2-/пирид-2-ил/-аминобензол.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 3,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,2 г 5%-ного палладия-на-угле и 250 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 2,6 г целевого продукта. Т.пл. = 95^oC.

Г/. 4-Этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-/пирид-2-ил/- аминобензол и 4-этокси-1-этоксикарбоксамидо-2-[N-этоксикарбонил-N-(пирид-2-ил)-амино]-бензол.

К раствору 3,6 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 мл триэтиламина в 100 мл ДХМ добавляют 2 мл этилхлорформиата и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 3,2 г смеси двух, указанных в заголовке стадии Г/, соединений, и которую используют такой, какая есть, в следующей стадии.

Д/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-/пирид-2-ил/-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,6 г натрия в 100 мл этанола, добавляют 3,2 г смеси соединений, полученной на предыдущей стадии, и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,7 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 205^oC.

Получение 32: 3-Циклопентил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. 4-Хлор-2-циклопентиламино-1-нитробензол.

Оставляют в течение ночи, при перемешивании и при комнатной температуре, смесь 20 г 4-хлор-1,2-динитробензола, 20 г циклопентиламина и 50 мл 95^o этанола. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 95^o этанолом.

Получают 14 г целевого продукта. Т.пл. = 75^oC.

Б/. 2-Циклопентиламино-4-этокси-1-нитробензол.

К раствору этилата натрия, полученному из 2 г натрия в 150 мл этанола, добавляют 20 мл трис-[2-/2-метоксиэтокси/-этил]-амина и 14 г полученного на предыдущей стадии соединения, затем кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с гептаном [50/50 по объему].

Получают 10 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 1-Амино-2-циклопентиламино-4-этоксибензол.

В течение 3-х часов, при комнатной температуре и давлении 2 бара, гидрируют смесь 10 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,6 г 5%-ного палладия-на-угле и 200 мл 95^o этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 8,2 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 2-Циклопентиламино-4-этокси-1-этоксикарбоксамидобензол.

В течение 5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 8 г полученного в предыдущей стадии соединения, 8 мл этилхлорформиата и 50 мл хлороформа, реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают, при нагревании, смесью изо-эфира с этилацетатом {75/25 по объему}, осадок отсасывают и промывают его изо-эфиром.

Получают 9,5 г целевого продукта. Т.пл. = 173^oC.

Д/. 3-Циклопентил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол- 2-он.

К раствору этилата натрия, полученному из 0,9 г натрия в 225 мл этанола, добавляют 9,5 г полученного на предыдущей стадии соединения, и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 44 г целевого соединения, после кристаллизации из смеси этилацетат с изо-эфиром {50/50 по объему}. Т.пл. = 178^oC.

Кроме того, используя способ работы [методику], описанный в общей части, получают бензолсульфонилхлориды, описанные в нижеприведенной Таблице 1:

Пример 1: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитро- бензолсульфонил/-3-фенил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 1,223 г 5-хлор-1,3-дигидро-3-фенил-2Н- бензимидазол-2-она в 12 мл ДМФ при комнатной температуре, порциями и при перемешивании, добавляют 0,15 г 80%-ного гидрида натрия в масле; затем вводят 1,384 г 2-метокси-4- нитробензолсульфонилхлорида и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 24-х часов.

Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток, который получен, обрабатывают водой. После этого экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом { 92/8 по объему}.

Получают целевой продукт, в виде продукта желтого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола. Вес = 1,870 г; т.пл. 250^oC.

Пример 2: 3-Циклогексил-1,3-дигидро-5-метокси-1-/4- нитробензолсульфонил/-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,493 г 3-циклогексил-1,3-дигидро-5-метокси-2Н- бензимидазол-2-она в 5 мл ДМФ, порциями и при перемешивании, добавляют 0,066 г 80%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают в течение 30 минут; затем охлаждают на ледяной бане и добавляют 0,490 г 4-нитро-бензолсульфонилхлорида. Выдерживают 24 часа при перемешивании, оставляя температуру повышаться до комнатной. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой.

Затем экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола. Вес = 0,580 г; Т.пл. = 160^oC.

Пример 3: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- нитробензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 1 г 5-хлор-2-циклогексил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 10 мл ДМФ при комнатной температуре, порциями и при перемешивании, добавляют 0,13 г 80%-ного гидрида натрия в масле; затем вводят 1,1 г 2-метокси-4- нитробензолсульфонилхлорида и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов.

Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток, который получен, обрабатывают водой. После этого экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесь ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают целевой продукт в виде твердого вещества слегка желтоватого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола. Вес = 1,52 г; т.пл. = 185^oC.

Пример 4: 5-Хлор-1,3-дигидпо-1-/4-нитробензолсульфонил-3- циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,5 г 5-хлор-3-циклогексил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 5 мл ДМФ, порциями и при перемешивании, добавляют 0,066 г 80%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают в течение 30 минут; затем вводят 0,49 г 4- нитробензолсульфонилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой.

Затем экстрагируют с помощью ДХМ и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {95/5 по объему}.

Получают целевой продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола. Вес = 0,57 г; Т.пл = 162^oC.

Пример 5: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N,N-диметил/- аминобензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/ -3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 4,95 г 5-этокси-3-циклогексил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 40 мл ТГФ и 20 мл ДМФ добавляют 0,5 г 60%-ного гидрида натрия в масле.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при 20^oС, затем, в течение 5 минут при 20^oС, добавляют 5,3 г 2-метокси-4- нитробензолсульфонилхлорида в 15 мл ТГФ. Реакционную среду перемешивают в течение 4-х часов при 20^oC, затем концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой. Осадок отфильтровывают, кристаллизуют его из абсолютного этанола, после чего перекристаллизуют из изопропанола.

Получают 9,1 г целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Т.пл. = 162^oC.

Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- аминобензолсульфонил/-3-циклогескил-2Н-бензимидазол-2-он.

Доводят до кипения с обратным холодильником суспензию, содержащую 8,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 11 г железа в порошке, 35 мл 95^o этанола.

Затем добавляют, в течение 15 минут, к полученной реакционной смеси раствор 4 мл концентрированной соляной кислоты в 15 мл этанола, затем 10 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. Охлаждают и промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Перекристаллизуют из диизопропиловго эфира.

Получают 6,7 г целевого продукта. Т.пл. = 228^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N, N-диметил/ аминобензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

К суспензии 0,5 г полученного на предыдущей стадии соединения в 10 мл ацетонитрила и 4 мл водного /37%-ного/ раствора формальдегида при 20^oC добавляют 0,5 г цианоборгидрида натрия в 0,15 мл уксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при 20^oC. Реакционную смесь затем обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 0,1 г целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола и перекристаллизуют из изопропанола. Т.пл = 220^oC.

Пример 6: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-3-пирролин-1- ил-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником суспензию, содержащую 2 г соединения, полученного на стадии Б/ Примера 5, 1,5 г цис-1,4-дихлорбут-2-ена в 30 мл ДМФ и 1,5 мл триэтиламина.

Затем реакционную среду выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 0,64 г целевого продукта, который кристаллизуют из смеси этилацетата с изо-эфиром {50/50, по объему}, т.пл. = 212^oC.

Пример 7: 5-хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- аминобензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

1,8 /4.10^-3 моль/ Полученного в Примере 3 соединения, в 95^o этаноле и в присутствии никеля Ренея, подвергают гидрированию при давлении 50 бар. Катализатор отфильтровывают на Целите и промывают теплым 95^o этанолом и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 1,22 г целевого продукта в виде белого твердого вещества. Продукт кристаллизуют из абсолютного этанола. Т.пл. = 211^oC.

Пример 8: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- аминобензолсульфонил/-3-фенил-2Н-бензимидазол-2-он

При давлении 50 бар и при комнатной температуре, в течение 24- х часов подвергают гидрированию смесь 1,8 г /410^-3 моль/ 5-хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- фенил-2Н-бензимидазол-2-она, полученного в Примере 1, и 1 г никеля Ренея в 70 мл 95^o этанола.

Затем катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом {99/1 по объему}.

Получают 0,6 г целевого продукта в виде твердого вещества охрового цвета. Т.пл. = 205^oC.

Пример 9: 5-Этокси-1,3-дигидоо-1-[2-метокси-4-/2- этилбутириламино-/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-он.

0,5 г соединения, полученного в стадии Б/ Примера 5, в 20 мл ДХМ смешивают с 0,5 г хлорангидрида 2-этил-масляной кислоты и 0,5 г пиридина. Концентрируют в вакууме, экстрагируют диэтиловым эфиром, затем промывают водой, 1н соляной кислотой, затем водой. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном.

Получают целевой продукт, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Вес = 0,17 г. Т.пл. = 168^oC.

Пример 10: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4/2- метилфенилкарбонил-амино/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

При 20^oC смешивают 0,46 г соединения, полученного в стадии Б/ Примера 5, 20 мл ДХМ и 0,5 г пиридина, затем добавляют 0,18 г 2- метилбензоил-хлорида в 10 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток промывают водой, 1н соляной кислотой, 10%-ным раствором карбоната натрия, затем водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Вес = 0,3 г. Т.пл. = 180^oC.

Пример 11: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4- /диэтиламиноацетамидо/-бензолсульфонил] -3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-он-фумарат.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- хлорацетамидобензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он Смешивают 0,52 г соединения, полученного в стадии Б/ Примера 5, 25 мл ДХМ и 0,5 г пиридина. Затем туда добавляют, в течение 5 минут и при 20^oC, 0,54 мл хлорацетил-хлорида в 10 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при 20^oC, затем концентрируют в вакууме при 20^oC. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем 1н соляной кислотой, затем водой. Сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают.

Получают целевой продукт, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Вес = 0,6 г. Т.пл. = 232^oC.

Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4- /диэтиламиноацетамидо/-бензол-сульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол- 2-он-фумарат.

При 20^oC смешивают 0,55 г соединения, полученного на стадии А/, с 20 мл ТГФ и 10 мл диэтиламина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 15 часов, затем концентрируют в вакууме. Обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 1н HCl, водой; сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем смесью ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают 0,5 г воскообразного продукта, который превращают в соль с помощью 0,1 г фумаровой кислоты в 20 мл ацетона. Полученная соль растворима в диэтиловом эфире. Вес = 0,2 г. Т.пл. = 124^oC.

Пример 12: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- бензилоксикарбонилбензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н-бензимидазол- 2-он.

К раствору 2,4 г 5-этокси-3-циклогексил-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 50 мл ТГФ и 50 мл ДМФ, маленькими порциями и при комнатной температуре, добавляют 0,5 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают в течение 0,5 часа, поддерживая комнатную температуру.

Затем добавляют 3,4 г 2-метокси-4- бензилоксикарбонилбензолсульфонил-хлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме для удаления остаточного ТГФ и остаток обрабатывают водой.

Затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток затем очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Путем кристаллизации из изо-эфира получают 4,2 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. = 131^oC.

Пример 13: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4- карбоксибензолсульфонил)-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

При комнатной температуре и атмосферном давлении подвергают гидрированию 4 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- бензилоксикарбонилбензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-она в 100 мл этилацетата в присутствии 200 мг палладия-на-угле. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат концентрируют в вакууме.

Путем кристаллизации из изо-эфира получают 2,47 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. = 205^oC.

Пример 14: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4-[N-(трет.- бутил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-он.

Смешивают 700 мг соединения, полученного в предыдущем Примере, 780 мг ВОФ и 1 мл трет.-бутиламина в 50 мл ДХМ и 1 мл ДИПЭА и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют с помощью ДХМ. Промывают с помощью 1н HCl, затем 1н раствором NaOH, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Полученный остаток затем очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {97,5/2,5 по объему}.

Получают 500 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Вес = 2,47 г; т.пл. = 252^oC.

Пример 15: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4-[N-/1- этоксикарбонил-1-метил/этилкарбамоил]-бензолсульфонил}-3- циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

500 мг Полученного в Примере 13 соединения смешивают с 300 мг /1-этоксикарбонил/-1-метилэтиламин-хлоргидрата и 550 мг ВОФ в 2 мл ДИПЭА и 50 мл ДХМ, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре.

Затем концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают последовательно 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, затем водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {97/3, по объему}.

Путем кристаллизации из смеси этилацетат с изо-эфиром {10/90, по объему} получают 170 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т. пл. = 202^oC.

Пример 16: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N",N"- диэтилуреидо/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбониламинобензол-сульфонил/-3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору 1,1 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- аминобензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-она, полученного в Примере 5, стадия Б/, в 25 мл ТГФ, при перемешивании и 5^oC, добавляют 0,29 г NaOH, в таблетках, в 2 мл воды.

Затем добавляют 1 мл фенилхлорформиата, все время перемешивая. Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 5 часов при повышении температуры вплоть до 20^oC.

Затем концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Промывают водой, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Путем кристаллизации из эфира получают 1 г целевого продукта. Т.пл. = 197^oC.

Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N", N"- диэтилуреидо/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

При 20^oC и при перемешивании, 0,5 г полученного на предыдущей стадии продукта в 15 мл этанола смешивают с 0,5 г диэтиламина в 10 мл ДХМ.

Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 15 часов, после чего концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, затем промывают последовательно водой, 1н раствором NaOH и еще водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Продукт кристаллизуют из изо-эфира с получением 0,33 г целевого соединения в виде желтоватого твердого вещества. Т.пл. 165^oC.

Пример 17: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N", N"- диэтилуреидо/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол -2- он

А/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбониламинобензолсульфонил/-3-циклогексил-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору 1,05 г полученного в Примере 7 соединения в 25 мл ТГФ, при перемешивании и при 5^oC, добавляют 0,24 г NaOH, в таблетках, в 2 мл воды.

Затем добавляют 1 мл фенилхлорформиата, поддерживая перемешивание. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 5 часов при повышении температуры вплоть до 20^oC.

После этого концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Промывают водой, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Путем кристаллизации из изо-эфира получают 1,35 г целевого продукта. Т. пл. = 236^oC.

Б/. 5-Хлор-1.3-дигидро-1-[2-метокси-4-N", N"- диэтилуреидо/-бензолсульфонил]-3-циклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

При 20^oC и при перемешивании смешивают 0,5 г полученного на предыдущей стадии продукта в 15 мл этанола и 0,5 г диэтиламина в 10 мл ДХМ.

Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 20 часов, после чего концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 1н раствором NaOH, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Путем кристаллизации из изо-эфира получают 0,45 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. = 250^oC.

Пример 18: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4-/пиперид- 1-ил-карбониламино/-бензолсульфонил}-3-циклогексил-2Н-бензимидазол- 2-он.

К раствору 500 мг полученного в Примере 16, стадия А/, соединения в 25 мл ДХМ добавляют 2 мл пиперидина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Концентрируют досуха и таким образом полученный продукт помещают на диоксид кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем с помощью смеси ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают 0,36 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 232^oC.

Пример 19: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-N",N"- диэтилуреидо/-бензолсульфонил]-3-циклогептил-2Н-бензимидазол- 2-он.

А/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- циклогептил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 3 г 5-хлор-3-циклогептил-163-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 30 мл ТГФ, порциями и при перемешивании, добавляют 600 мг 60%-ного гидрида натрия в масле.

Затем добавляют 3 г 4-нитро-2-метокси-бензолсульфонилхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов.

После этого реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом; экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха.

Путем кристаллизации из смеси изо-эфира с этилацетатом [60/40, по объему] получают 3,5 г целевого продукта. Т.пл. = 193^oC.

Б/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-аминобензолсульфонил/- 3-циклогептил-2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 4-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 1,5 г полученного на предыдущей стадии продукта, 6 мл спирта, 6 мл воды, 2 г железа в порошке и 1 мл концентрированной HCl в 3 мл воды.

Затем реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом, отфильтровывают нерастворимую часть и полученный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха.

Путем кристаллизации из этанола получают 0,81 г целевого продукта. Т.пл. = 219 ^oC.

В/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/феноксикарбониламино/- бензол-сульфонил]-3-циклогептил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,5 г полученного на предыдущей стадии продукта в 15 мл ТГФ, при перемешивании и при температуре ниже или равной 10^oC, добавляют 60 мл гидроксида натрия в таблетках в 1 мл воды.

Затем добавляют 0,6 мл фенилхлорформиата, и реакционную смесь перемешивают в течение 3-х часов. Концентрируют досуха и обрабатывают этилацетатом. Промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха.

Путем кристаллизации из изо-эфира получают 0,59 г целевого продукта. Т. пл. = 234^oC.

Г/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N", N"- диэтилуреидо/бензол-сульфонил]-3-циклогептил-2Н-бензимидазол-2-он.

500 мг Полученного на предыдущей стадии продукта смешивают с 2 мл диэтиламина в 30 мл ДХМ и реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре.

Затем концентрируют досуха и остаток кристаллизуют из 30 мл смеси этилацетата с изо-эфиром {50/50 по объему} с получением 0,27 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Т.пл. = 218^oC.

Пример 20: 5-Хлор-1,3-дигидро-1-/3,4- диметоксибензолсульфонил/-3-фенил-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 490 мг 5-хлор-1,3-дигидро-3-фенил-2Н-бензимидазол- 2-она в 5 мл ДМФ, порциями, добавляют 66 мг 80%-ного гидрида натрия в масле, и реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 30 минут.

Затем вводят 520 мг 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и реакционную среду перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой.

После этого экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, после чего сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [95/5, по объему].

Получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета, который кристаллизуют из абсолютного этанола. Вес = 0,71 г. Т.пл. = 154^oC.

Поступая согласно вышеописанной методике, получают соединения формулы /I/ согласно изобретению, описанные в нижеприведенной таблице 2:

Пример 32: N-Бензил-N-метил-4-[5-хлор-2,3-дигидро-1- (2,4-диметоксибензолсульфонил)-2-оксо-1H-бензимидазол-3-ил]- пиперидиний-иодид.

0,75 г Соединения Примера 25 смешивают с 10 мл метилиодида в 200 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 5 дней при 20^oC. Образовавшийся осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и высушивают.

Получают 0,35 г целевого иодида. Т.пл. = 178^oC.

Пример 33: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[2-(N, N-диизопропиламино) этил]-1-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,5 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-[2-/N,N- диизопропиламино/-этил] -2Н-бензимидазол-2-она в мл ТГФ порциями добавляют 0,05 г 60%-ного гидрида натрия в масле и оставляют на 30 минут при перемешивании и при комнатной температуре.

Затем добавляют 0,42 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,7 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 132^oC.

Пример 34: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметокси- бензолсульфонил/-3-[2-/морфолин-4-ил/-этил]-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 33, исходя из 0,6 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-[2-(морфолин-4-ил)- этил]-2Н-бензимидазол-2-она

Получают 0,75 г целевого продукта, после кристаллизации из эфира. Т.пл. = 146-149^oC.

Пример 35: 1-[4-(N"-трет. -бутилуреидо)-3- метоксибензолсульфонил]-3-циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 48 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,7 г полученного в Примере 16, стадия А, продукта, 1 мл трет.-бутиламина и 25 мл ДХМ. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {90/10 по объему}.

Получают 0,41 г целевого продукта, после кристаллизации из смести этилацетата с изо-эфиром [50/50 по объему]. Т.пл. = 237^oC.

Пример 36: 1-[4-(N"-трет-Бутил-N"-метилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,5 г полученного в Примере 16, стадия А, соединения, 1 мл N-метил-трет.-бутиламина и 20 мл ДХМ. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {95/5 по объему}. Получают 0,13 г целевого продукта, после кристаллизации из смеси изо-эфира с этилацетатом [65/35 по объему] Т.пл. = 208^oC.

Пример 37: 5-Этокси-1-[4-/N,N"-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил] -1,3-дигидро-3-(1,1,3,3-тетраметилбутил)- 2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4- нитробензолсульфонил)-3--(1,1,3,3-тетраметилбутил)-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору 1 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-/1,1,3,3- тетраметилбутил/-2Н-бензимидазол-2-она в 10 мл ТГФ и 20 мл ДМФ порциями добавляют 0,2 г 60%-ного гидрида натрия в масле и оставляют на 30 минут при перемешивании и при комнатной температуре.

Затем добавляют 1,2 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонилхлорида и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,1 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 158^oC.

Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3- дигидро-3-/1,1,3,3-тетраметилбутил/-2Н-бензимидазол-2-он.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 1,1 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,2 г 5%-ного палладия-на-угле в 200 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 0,56 г целевого продукта. Т.пл. = 216^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4- (феноксикарбоксамидо)-бензолсульфонил]-3-(1,1,3,3- тетраметилбутил)-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,52 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл ТГФ добавляют раствор 0,25 г NaOH в таблетках в 10 мл воды.

Затем добавляют 1 мл фенилхлорформиата и оставляют при перемешивании в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,69 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 168^oC.

Г/. 5-Этокси-1-[4-(N", N"-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил-1,3-дигидро-3-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору 0,67 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл ДХМ, добавляют 1 мл диэтиламина и перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 0,33 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 225^oC.

Пример 38: 5-Этокси-1-[4-(N",N"-диэтилуреидо)-3- метоксибензолсульфонил] -1,3-дигидро-3-(4(а,е)-метилциклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4-нитробензолсульфонил) -3-(4(а, е)-метилциклогексил-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 37, стадия А/, исходя из 1, 425-этокси-1,3-дигидро-3- (4(а,е)-метилциклогексил)-2Н-бензимидазол-2-она и 1,5 мл 2-метокси-4-нитробензолсульфонилхлорида в 30 мл ДМФ.

Получают 2 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 147^oC.

Б/. 1-(4-амино-2-метоксибензолсульфонил)-5-этокси-1,3- дигидро-3-(4(а, е)-метилциклогексил)-2Н-бензимидазол-2-он.

При комнатной температуре и давлении 30 бар гидрируют смесь 2 г полученного на предыдущий стадии соединения в 50 мл 95^o этанола и 1,5 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают на Целите и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 0,5 г целевого продукта. Т.пл. = 126^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-(феноксикарбоксамидо)- бензолсульфонил]-3-(4(а,е)-метилциклогексил)-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия В/, из 0,5 г полученного на предыдущей стадии соединения и 1,5 мл фенилхлорформиата.

Получают 0,44 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 193^oC.

Г/. 5-Этокси-1-[4-(N",N"-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-(4(а,е)-метилциклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он.

К раствору 0,43 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл ДХМ добавляют 2 мл диэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [80/20 по объему] .

Получают 0,345 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 206^oC.

Пример 39: 5-Этокси-1-[4-(N",N"-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил -1,3-дигидро-3-(4(а,е)- гидроксициклогексил)-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а,е)-(тетрагидропиран- 2(R,S)-ил-окси)-циклогексил]-1-(2-метокси-4-нитробензолсульфонил) -2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия А/, из 1,45 г 5-этокси-1,3-дигидро- 3-[4(а,е)-(тетрагидропиран-2(R, S)-илокси)-циклогексил] -2Н- бензимидазол-2-она и 1,1 г 2-метокси-4-нитро-бензолсульфонилхлорида.

Получают 2,5 г масла, которое кристаллизуется. Т.пл. = 132-136^oC.

Б/. 1-(4-Амино-2-метоксибензолсульфонил)-5-этокси-1,3- дигидро-3 -[4(а, е)-(тетрагидропиран-2(R,S)-илокси)циклогексил]-2Н -бензимидазол-2-он.

При 30^oC и атмосферном давлении гидрируют смесь 2,4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 г никеля Ренея в 30 мл ТГФ и 20 мл метанола. Катализатор отфильтровывают, промывают ДХМ и фильтрат концентрируют в вакууме.

Получают 2,2 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-[4(а, е)-(тетрагидропиран-2(R, S)- илокси)-циклогексил]-1-[2-метокси-4-(феноксикарбоксамидо)- бензолсульфонил]-2Н-бензимидазол-2-он.

Охлаждают до 5^oC смесь 2,1 г полученного на предыдущей стадии соединения, 3 мл триэтиламина в 10 мл ТГФ и добавляют раствор 2 мл фенилхлорформиата в 5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 2,5 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира.

Г/. 5-Этокси-1-[4-(N, N"-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-(4(а,е)-гидроксициклогексил)-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 20 часов и при комнатной температуре перемешивают смесь 2,4 г полученного на предыдущей стадии соединения, 8 г диэтиламина в 30 мл ТГФ. Выпаривают в вакууме и получают масло желтого цвета.

Это масло растворяют в 20 мл этанола 96^o, и добавляют 2 мл концентрированной HCl, затем перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме при 40^oC, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1,8 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 221^oC.

Пример 40: 3-(Адамант-1-ил)-5-этокси-1-[4-(N",N"-диэтилуреидо)- 2-метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 3-(Адамант-1-ил)-5-этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4 - нитробензолсульфонил)-2Н-бензимидазол-2-он.

К суспензии 2,5 г 3-(адамант-1-ил)-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 10 мл ТГФ и 20 мл ДМФ порциями добавляют 0,35 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 2,2 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонилхлорида и наблюдают образование желтого осадка. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, отсасывают полученный осадок, промывают его водой, 95^o этанолом и эфиром.

Получают 3,8 г целевого продукта. Т.пл. = 231^oC.

Б/. 3-(Адамант-1-ил-1-(4-амино-2-метоксибензолсульфонил)- 5-этокси-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Кипятят с обратным холодильником смесь 3,8 г полученного на предыдущей стадии соединения, 5 г железа в порошке, 120 мл 95^o этанола и 2 мл воды прикапывают 2 мл концентрированной HCl. Кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов, затем, после охлаждения, добавляют 300 мл этилацетата, фильтруют через Целит и промывают этилацетатом.

После декантации фильтрата, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель концентрируют вплоть до осаждения продукта. Осадок отсасывают и промывают его изо-эфиром. Получают 1,5 г целевого продукта, Т.пл. = 248^oC.

В/. 3-(Адамант-1-ил)-5-этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси- 4-(феноксикарбоксамидо)-бензолсульфонил]-2Н-бензимидазол-2-он.

Охлаждают до 10^oC смесь 0,5 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл ТГФ и добавляют раствор 0,06 г NaOH в таблетках в 1 мл воды, затем 0,6 мл фенилхлорформиата. Оставляют при перемешивании в течение 18 часов при комнатной температуре и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают и промывают его этилацетатом.

Получают 0,56 г целевого продукта. Т.пл. = 239^oC.

Г/. 3-(Адамант-1-ил)-5-этокси-1-[4-(N", N"-диэтилуреидо)- 2-метоксибензол-сульфонил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,55 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл ДХМ добавляют 2 мл диэтиламина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,36 г целевого продукта, после кристаллизации из этилацетата. Т.пл. = 221^oC.

Пример 41: 3-(Адамант-1-ил)-5-этокси-1-[4-(3,3- диэтилгуанидино)-2-метоксибензолсульфонил] -1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он-хлоргидрат, моногидрат.

В течение 22-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 1,5 г полученного в примере 40, стадия Б/, соединения, 1,5 г N,N-диэтилцианамида, 20 мл этилацетата и 3 мл 20%-ного раствора HCl в этаноле. Затем снова добавляют 2 г N,N-диэтилцианамида, 3 мл 20%-ного раствора HCl в этаноле и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 5 часов.

После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, 1н раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {94/6 по объему} . Полученный продукт растворяют в этаноле, добавляют 1 мл концентрированной HCl и выпаривают в вакууме.

Получают 0,2 г хлоргидрата целевого продукта, после кристаллизации из смеси этанола с эфиром [50/50 по объему]. Т.пл. = 186^oC.

Пример 42: 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(N", N"-диэтилуреидо)- бензолсульфонил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,5 г 5-хлор-3-/2-хлорфенил/-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она в 40 мл ДМФ добавляют 0,075 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 0,6 г 4-(N",N"-диэтилуреидо/бензолсульфонил- хлорида и перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {95/5 по объему}.

Получают 0,45 г целевого продукта. Т.пл. = 222^oC.

Пример 43: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[4-(N",N"-диэтилуреидо)- 2-метокси-бензолсульфонил]-3-(пирид-2-ил)-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4-нитробензолсульфонил)- 3-(пирид-2-ил)-2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия А, из 1 г 5-этокси-1,3-дигидро-3- (пирид-2-ил)-2Н-бензимидазол-2-она и 1,2 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонил-хлорида.

Получают 1,2 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. 175^oC.

Б/. 1-(4-Амино-2-метоксибензолсульфонил)-5-этокси-1,3- дигидро-3-(пирид-2-ил)-2Н-бензимидазол-2-он.

При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 1,2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,2 г 5%-ного палладия-на-угле в 200 мл этилацетата. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 0,82 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 208^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-(феноксикарбоксамидо)- бензолсульфонил]-3-(пирид-2-ил)-2Н-бензимидазол-2-он.

К раствору 0,82 г полученного на предыдущей стадии соединения в 10 мл ТГФ добавляют раствор 0,1 г NaOH в таблетках в 20 мл воды. Затем добавляют 1,5 мл фенилхлорформиата и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[4-(N", "-диэтилуреидо/-2- метоксибензол-сульфонил]-3-/пирид-2-ил/-2Н-бензимидазол-2- он.

К раствору 0,7 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл ДХМ добавляют 1 мл диэтиламина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 0,32 г целевого продукта, после кристаллизации из смеси этилацетата с изо-эфиром. Т.пл. 171^oC.

Поступая согласно описанным в вышеприведенных Примерах методикам, из 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-онов, описанных в вышеприведенных Получениях, получают соединения согласно изобретению, приведенные в Таблице 3 ниже:

/1/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 35, используя N-этилизопропиламин.

/2/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 35, используя цис-2,6-диметилпиперидин.

/3/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия А, затем стадия Б.

/4/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия В/, затем стадия Г/.

/5/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия А/.

/6/. Это соединение получают согласно методикам, описанным в примере 38, стадия Б/ [гидрирование при давлении 70 бар], затем в примере 37, стадия В/.

/7/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия Г/.

/8/. При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 2,9 г соединения примера 54 в 30 мл ТГФ и 30 мл метанола и 1 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

/9/. При 10^oC 1,3 г соединения Примера 55 растворяют в 5 мл фенилхлорформиата и перемешивают в течение 1 часа при 10-15^oC. Реакционную смесь концентрируют при 40^oC и давлении 0,1 мм рт. ст., остаток обрабатывают водой со льдом, нейтрализуют путем добавления концентрированного раствора NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Получают 0,7 г целевого продукта.

/10/. Нагревают при 40^oC до растворения смесь 0,68 г соединения примера 56, 2 г диэтиламина, 20 мл ТГФ и 20 мл этанола. В течение 20 часов перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают его изо-эфиром.

Получают 0,38 г целевого продукта.

/11/. Это соединение получают согласно методикам, описанным в примере 38, стадия Б/, затем в примере 37, стадия В/.

/12/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 38, стадия Г/.

/13/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия Б/.

/14/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 37, стадия В/.

/15/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 38, стадия Б/ [гидрирование при давлении 50 бар].

/16/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 38, стадия Б/, [гидрирование при атмосферном давлении].

/17/. Это соединение получают согласно методикам, описанным в пункте /8/, затем в примере 37, стадия В/.

/18/. Это соединение получают согласно методике, описанной в пункте /8/, из соответствующего нитро-производного.

/19/. В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 1,1 г соединения примера 81, 5 мл диэтиламина в 20 мл ТГФ. Выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором NaOH, водой, затем 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом /80:20 по объему/.

/20/. Это соединение получают по способам работы, описанным в примере 37, стадия Б/, затем стадия В/.

/21/. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 40, стадия А/.

/22/. При комнатной температуре и давлении 2 бар гидрируют смесь 0,8 г соединения примера 92 в 100 мл 96^o этанола, 20 мл этилацетата и 50 мл метанола, в присутствии 0,5 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

/23/. При комнатной температуре и давлении 2 бар гидрируют смесь 1,4 г соединения примера 95 в 250 мл 95^o этанола и 100 мл этилацетата, в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 1,1 г целевого продукта.

Пример 99: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4- [N-/1,1-диметилпропил/-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 1,09 г полученного в примере 13 соединения, 1 мл 1,1-диметилпропиламина, 1,2 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [99/1 по объему].

Получают 0,88 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 219^oC.

Пример 100: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси- 4-[N-/1,1,3,3-тетраметилбутил/-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,620 г полученного в примере 13 соединения, 1 мл 1,1,3,3- тетраметилбутиламина, 0,7 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ.

Затем реакционную смесь промывают водой, 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Получают 0,28 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 180^oC.

Пример 101: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 4-[N-(2- гидрокси-1,1-диметилэтил)-карбамоил]-2-метоксибензолсульфонил}- 2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 100, исходя из 0,5 г полученного в примере 13 соединения, 0,5 г 2-амино-2-метилпропан-1-ола, 0,6 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 0,12 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 218^oC.

Пример 102: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси- 4-[N-(2-метилфенил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 6 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,44 г полученного в примере 13 соединения, 0,17 г тионилхлорида в 1 л ДМФ и 20 ДХМ. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, добавляют к полученному хлорангидриду кислоты 0,6 г о-толуидина в 20 мл ДХМ и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают два раза 12н раствором HCl, 3 н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элуюируя смесью ДХМ с этилацетатом [98/2 по объему].

Получают 0,14 г целевого продукта в виде кристаллов белого цвета. Т.пл. = 179^oC.

Пример 103: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси- 4-[N-(тиазол-2-ил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 100, из 1 г полученного в примере 13 соединения, 0,3 г 2-аминотиазола, 1,2 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99,5/0,5, по объему].

Получают 0,09 г целевого продукта, после кристаллизации из этанола. Т. пл. = 213^oC.

Пример 104: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{4-[N- (индан-2-ил)-карбамоил]-2-метоксибензолсульфонил}-2Н-бензимидазол- 2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 100, из 0,8 г полученного в примере 13 соединения, 0,35 г 2-аминоинданхлоргидрата, 0,8 г ВОФ, 2 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {96/4 по объему}.

Получают 0,7 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 160^oC.

Пример 105: 1-{4-[N-(Адамант-1-ил)-карбамоил]-2- метоксибензолсульфонил} -3-циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 100, из 0,5 г полученного в примере 13 соединения, 0,3 г 1-адамантанамин-хлоргидрата, 0,5 г ВОФ, 2 мл ДИПЭА и 25 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

После кристаллизации из смеси этанола с изо-эфиром [80/20 по объему] получают 0,27 г целевого продукта. Т.пл. = 228^oC.

Пример 106: 3-Циклогексил-5-циклопентилокси-1,3-дигидро-1-{2- метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. (Метил)-4-[3-циклогексил-5-циклопентилокси-2,3-дигидро-2- оксо-1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензоат.

К смеси 0,7 г 3-циклогексил-5-циклопентилокси-1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2 -она, 50 мл ДМФ и 50 мл ТГФ порциями добавляют 0,095 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 0,6 г 4-метоксикарбонил-2- метоксибензолсульфонил-хлорида и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь воды со льдом, образовавшийся осадок отсасывают, промывают его водой, затем гептаном.

Получают 1 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-[3-Циклогексил-5-циклопентилокси-2,3-дигидро-2- оксо-1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метокси-бензойная кислота.

К раствору 1 г полученного на предыдущей стадии соединения в 40 мл ТГФ добавляют раствор 0,2 г NaOH в таблетках в 20 мл воды и в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, промывают этилацетатом, водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавки концентрированной HCl, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,56 г целевого продукта. Т.пл. = 245^oC.

В/. 3-Циклогексил-5-циклопентилокси-1,3-дигидро-1-{ 2- метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил]-бензолсульфонил}- 2Н-бензимидазол-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 100, из 0,55 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1 мл 1,1-диметилпропиламина, 0,6 г ВОФ, 1,5 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом {90/10 по объему}.

Получают 0,32 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 199^oC.

Пример 107: 3-Циклогексил-1,3-дигидро-5-/2-метоксиэтокси/-1- {2-метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил] -бензолсульфонил} - 2Н-бензимидазол-2-он,

А/. (метил)-4-[2-циклогексил-2,3-дигидро-5-(2-метоксиэтокси)- 2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3- метоксибензоат.

К смеси 0,7 г 3-циклогексил-1,3-дигидро-5-/2-метоксиэтокси/- 2Н-бензимидазол-2-она в 50 мл ДМФ порциями добавляют 0,095 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 0,6 г 4-метоксикарбонил-2-метокси-бензолсульфонил- хлорида и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,8 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-[3-Циклогексил-2,3-дигидро-5-(2-метоксиэтокси)-2-оксо- 1H-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 106, стадия Б/, исходя из 0,8 г полученного на предыдущей стадии соединения.

Получают 0,6 г целевого продукта. Т.пл. = 105^oC.

В/. 3-Циклогексил-1,3-дигидро-5-(2-метоксиэтокси)-1-{ 2- метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил]- бензолсульфонил}-2Н-бензимидазол-1-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 99, из 0,55 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1 мл 1,1-диметилпропиламина, 0,6 г ВОФ, 1,5 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему]. Получают 0,4 г целевого продукта, после кристаллизации, при нагревании, из изо-эфира. Т.пл. = 163^oC.

Пример 108: 1-[4-(N-трет-Бутилкарбамоил)-2 -метоксибензолсульфонил]-5-этокси-1,3-дигидро-3-(2-метокси- 1,1-диметилэтил)-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. (Метил)-4-[5-этокси-2,3-дигидро-3-(2-метокси-1,1- диметилэтил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3- метоксибензоат.

К смеси 1 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-(2-метокси- 1,1-диметилэтил)-2Н-бензимидазол-2-она в 30 мл ТГФ порциями добавляют 0,12 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 1,2 г 4-метоксикарбонил-2- метоксибензолсульфонил-хлорида и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [98/2, по объему].

Получают 1,7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-[5-Этокси-2,3-дигидро-3-(2-метокси-1,1- диметилэтил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3- метоксибензойная кислота.

К раствору 1,7 г полученного на предыдущей стадии соединения в 50 мл ТГФ добавляют раствор 0,1 г NaOH в таблетках в 30 мл воды и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл воды, промывают этилацетатом, водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавки концентрированной HCl, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его этанолом, затем изо-эфиром.

Получают 1,6 г целевого продукта. Т.пл. = 250^oC.

В/. 1-[4-(N-трет.-Бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] -5-этокси-1,3-дигидро-3-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-2Н- бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 99, из 0,8 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 мл трет.-бутиламина, 0,9 г ВОФ, 2 мл ДИПЭА и 30 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [96/4 по объему].

Получают 0,48 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. = 181^oC.

Пример 109: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(тетрагидропиран-4-ил)- 1-{2-метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил] - бензолсульфонил}-2Н-бензимидазол-2-он.

А/. (Метил)-4-[5-этокси-2,3-дигидро-3-(тетрагидропиран- 4-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензоат.

К смеси 1 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н- бензимидазол-2-она, 30 мл ТГФ и 20 мл ДМФ порциями добавляют 0,18 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 1,2 г 4-метоксикарбонил-2- метоксибензолсульфонил-хлорида и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды, образовавшийся осадок отсасывают и промывают его изо-эфиром.

Получают 1,13 г целевого продукта, после высушивания. Т.пл. = 165^oC.

Б/. 4-[5-Этокси-2,3-дигидро-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2- оксо- 1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

К раствору 1,13 г полученного на предыдущей стадии соединения в 20 мл ТГФ добавляют раствор 0,5 г NaOH в таблетках в 30 мл воды и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают этилацетатом, водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавки концентрированной HCl, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,8 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 255^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-3-(тетрагидропиран-4-ил)-1-{ 2- метокси-4-[N-(1,1-диметилпропил)карбамоил]бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 99, из 0,39 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1 мл 1,1-диметилпропиламина, 0,45 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 30 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 0,28 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. 183^oC.

Пример 110: 3-Циклогептил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4- [N-(1,1-диметилпропил)карбамоил]бензолсульфонил}-2Н-бензимидазол- 2-он.

А/. (Метил)-4-[3-циклогептил-5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метокси-бензоат.

К смеси 0,7 г 3-циклогептил-5-этокси-1,3-дигидро-2Н- безимидазол-2-она и 50 мл ДМФ, добавляют 0,095 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 0,7 г 4-метоксикарбонил-2-метокси- бензолсульфонил-хлорида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой.

Получают 0,9 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-[3-Циклогептил-5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил] -сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

К раствору 0,9 г полученного на предыдущей стадии соединения в 40 мл ТГФ добавляют раствор 0,3 г NaOH в таблетках в 20 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов.

После охлаждения подкисляют до pH 1 путем добавки концентрированной HCl, отсасывают образовавшийся осадок и промывают его водой. Осадок растворяют в этилацетате, раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,75 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 3-Циклогептил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-[N- (1,1-диметил-пропил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н-бензимидазол- 2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 99, из 0,75 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1,5 мл 1,1- диметил-пропиламина, 0,85 г ВОФ, 2 мл ДИПЭА и 25 мл ДХМ. Хроматографируют на диоксиде кремния, элуюируя смесью ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают 0,26 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира.Т. пл. = 192^oC.

Пример 111: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-[N, N- диметилкарбамоил-)-бензолсульфонил]-3-(пирид-2-ил)-2Н- бензимидазол-2-он.

4/. (Метил)-4-[5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-(пирид-2- ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензоат.

К смеси 1 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-(пирид-2-ил)-2Н- бензимидазол-2-она, 25 мл ДМФ и 25 мл ТГФ добавляют 0,2 г 60%-ного гидрида натрия в масле и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре.

Затем добавляют 1 г 4-метоксикарбонил-2-метоксибензолсульфонил- хлорида и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 1 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 4-[5-Этокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-(пирид-2-ил)-1Н- бензимидазол-1-ил] -сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

К раствору 1 г полученного в предыдущей стадии соединения в 20 мл ТГФ добавляют раствор 0,3 г NaOH в таблетках в 20 мл воды и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавки концентрированной HCl, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают, после кристаллизации из изо-эфира, 0,72 г целевого продукта. Т.пл. = 241^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-(N,N- диметилкарбамоил)бензолсульфонил-3-(пирид-2-ил)-Н- бензимидазол-2-он.

В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,72 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,17 г диметиламинхлоргидрата, 2 мл ДИПЭА, 0,9 г ВОФ и 20 мл ДХМ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, 1н раствором HCl, раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [85/15 по объему].

Получают 0,2 г целевого продукта. Т.пл. = 201^oC.

Пример 112: 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-[N-(1,1- диметилпропил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-3-(пирид-3-ил)-2Н- бензимидазол-2 -он.

В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г полученного в примере 111, стадия Б/, соединения, 0,5 мл 1,1-диметилпропиламина, 0,5 мл ДИПЭА, 0,35 г ВОФ и 20 мл ДХМ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, полученный раствор промывают 1н раствором HCl, 1н раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [90/10 по объему].

Получают 0,15 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. ЯМР-спектр при 200 МГц в ДМСО: б, м.д.: 0,7 т., 3H/; 1,25 /м., 9H/; 1,7 /к., 2H/; 3,55 /с., 3H/; 3,95 /к., 2H/; 6,7-8,7 /м., 11H/.

Пример 113: 3-Циклопентил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси- 4-[N-/1,1-диметилпропил/-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

А/. (Метил)-4-[3-циклопентил-5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил]-сульфонил-3-метоксибензоат.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 107, стадия А/, из 1 г 3-циклопентил-5-этокси-3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она и 1,2 г 4-метоксикарбонил-2- метоксибензолсульфонил-хлорида. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [95/5 по объему].

Получают 1,4 г целевого продукта. Т.пл. = 151^oC.

Б/. 4-[3-Циклопентил-5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил] -сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 106, стадия Б/, из 1,4 г полученного в предыдущей стадии соединения.

Получают 0,9 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

В/. 3-Циклопентил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4- [N-(1,1-диметилпропил)-карбамоил]-бензолсульфонил}-2Н- бензимидазол-2-он.

В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 2 мл 1,1-диметилпропиламина, 1 г ВОФ, 3 мл ДИПЭА и 30 мл ДХМ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом [90/10 по объему].

Получают, после кристаллизации из изо-эфира, 0,32 г целевого продукта. Т.пл. = 210^oC.

Пример 114: 5-Хлор-3-(3-хлорфенил)-1,3-дигидро-1-/2,4- диметоксибензол-сульфонил/-2Н-бензимидазол-2-он.

Охлаждают до -40^oC раствор 2 г 5-хлор-3-(3-хлорфенил)-1,3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 170 мл ТГФ и добавляют 0,97 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 30 минут при -10^oC, затем охлаждают до -50^oC и добавляют раствор 1,7 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида в 70 мл ТГФ. Оставляют перемешиваться в течение 2-х часов при повышении температуры до комнатной, затем концентрируют реакционную смесь в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.

После кристаллизации из смеси циклогексана с ДХМ /90/10 по объему/, получают 2,3 г целевого продукта. Т.пл. = 173^oC.

Пример 115: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси- 4-[N-(2-диметиламино-1,1-диметилэтил)-карбамоил] - бензолсульфонил} -2Н-бензимидазол-2-он.

В течение 16 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 1 г полученного в примере 13 соединения, 1 г 2-диметиламино-1,1-диметилэтиламина [синтезирован согласно J.Am.Chem.Soc., 1946, 68, 10-12], 1 г ВОФ, 1 мл ДИПЭА и 20 мл ДХМ. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1н раствором NaOH, экстрагируют 6н раствором HCl, промывают этилацетатом, водную кислую фазу подщелачивают путем добавления 2н раствора NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом [99/1 по объему].

Получают 0,65 г целевого продукта, после кристаллизации из изо-эфира. Т. пл. = 161^oC.

Пример 116: 3-Циклогексил-5-этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси- 4-[N-(2-диметиламино-1,1-диметилэтил)-карбамоил] -бензолсульфонил} -2Н-бензимидазол-1-он-фумарат.

В течение 5 минут кипятят с обратным холодильником смесь 0,48 г полученного в примере 115 соединения, 0,05 г фумаровой кислоты и 15 мл ацетона. Реакционную смесь концентрируют в вакууме.

Получают 0,13 г целевого продукта, после кристаллизации из эфира. Т.пл. = 135^oC.