производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами

Классы МПК:C07C279/22 Y - водород или атом углерода, например бензоилгуанидины
C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D239/70 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
C07D239/42 один атом азота
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Берингер Ингельгейм КГ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1994-10-31
публикация патента:

Описываются новые производные бензоилгуанидина общей формулы (I), где А является группой формулы

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

или -NR3-(СН2)2-NR3-, где R3 - алкил с 1-4 атомами углерода, R1 - группа R4 - SO2-, где R4 - алкил с 1-5 атомами углерода, R2 - радикал формулы (а), (б), (в), где Е и G - различные и означают азот или группу СH, и их соли с кислотами, которые представляют собой активное вещество лекарственных средств. 1 табл.
Рисунок 1

Формула изобретения

Производные бензоилгуанидина общей формулы I

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где A является группой формулы

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

или -NR3-(CH2)2-NR3,

где R3 является алкилом с 1 - 4 атомами углерода,

R1 является группой R4-SO2-, где R4 означает алкил с 1 - 5 атомами углерода,

R2 является радикалом формул a, б, в

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где E и G являются различными и означают азот или группу СН,

и их соли с кислотами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым бензоилгуанидинам, обладающим биологической активностью.

Известны производные бензоилгуанидина, обладающие биологической активностью (см.заявку ЕР N 416 499, опубликованную 13-го марта 1991 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента высокоактивных производных бензоилгуанидина.

Данная задача решается производными бензоилгуанидина общей формулы (1)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где A является группой формулы

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

или

-NR3-(CH2)2-NR3-, где R3 является алкилом с 1-4 атомами углерода, R1 является группой R4-SO2-, где R4 означает алкил с 1-5 атомами углерода. R2 является радикалом формул

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где E и G являются различными и означают азот или группу CH,

и их соли с кислотами.

Если новые соединения имеются в виде различных стереоизомеров или цис- и транс-изомеров, то под вышеприведенные формулы подпадают как чистые изомерные формы, так и их смеси.

Новые соединения получают обычными методами, в частности согласно следующим способам.

1. Взаимодействие соединения формулы (II)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где R1 имеет вышеуказанное значение,

с амином формулы (III)

R2 - A - H (III)

где R2 и A имеют вышеуказанное значение.

Реакцию осуществляют при нагревании в полярном, по возможности безводном растворителе или смеси растворителей, в частности диметилсульфоксиде, диметилформамиде, предпочтительно в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин.

Для получения таких соединений, в которых R2 означает остаток формулы (а) получают также за счет того, что амин формулы (IV)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где R1 имеет вышеуказанное значение, а A" означает группу формулы (r), (д) или (е)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где R3 имеет вышеуказанное значение, а n означает 0 или 1, подвергают взаимодействию с производным хиназолинона формулы (V)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

описанным в п. 1 образом.

3. Взаимодействие соединения формулы (VI)

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

где R означает низший алкил и бензил, а R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,

с гуанидином. Реакция не ограничена сложными эфирами с радикалом R, имеющим вышеуказанное значение, но специалист целесообразно будет использовать хорошо получаемый сложный эфир, как, например, сложный метиловый или этиловый эфир, или сложный эфир, конверсия которого приводит к получению непроблематичного спирта.

Предпочтительно используют такой спирт, который также содержится в сложноэфирной группе. Так, например, используют сложный метиловый эфир формулы (VI) и реакцию осуществляют в среде метанола при температуре кипения реакционной смеси. Этот способ наилучше пригоден для получения предлагаемых соединений.

Если целевые продукты имеются в виде стереоизомеров, то используют соответствующие исходные соединения или возможно образующиеся в процессе смеси разделяют на компоненты.

Исходные вещества, которые еще не известны, можно также получать стандартными способами. Если, например, вместо N-амидино-карбоксамидов формулы (II) или (III) используют соответствующие сложные эфиры, то получают исходные вещества формулы (VI).

Соединения формулы (I) можно использовать в качестве активных веществ в лекарствах или они могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для получения таких активных веществ. Так, например, новые соединения тормозят обмен натриевых и возможных ионов, а также натриевых и литиевых ионов. Предлагаемые активные вещества можно использовать в качестве антигипертенсивных, муколитических, диуретических и канцеростатических веществ. Кроме того, их можно также применять для лечения болезней, которые связаны с ишемией (например, сердечной, мозговой, желудочно-кишечной, легочной и почечной ишемиями печени и скелетной мускулатуры). Соответствующими болезнями являются, например, коронарные болезни сердца, стенокардия, эмболия в малом круге кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, мозговой инфаркт (например, после восстановления кровоснабжения участков мозга после снятия закупорки сосудов, также в комбинации с активатором плазминогена из ткани, стрептокиназой, урокиназой и т. д.), острые и хронические нарушения кровообращения мозга. При повторной перфузии ишемического сердца (например, после приступа стенокардии или инфаркта миокарда) в соответствующей области могут возникать необратимые нарушения кардиомиоцитов. В таком случае предлагаемые соединения можно использовать для кардиозащиты. Кроме того, следует подчеркнуть, что новые соединения отличаются незначительными побочными действиями, причем следует упомянуть почти полное отсутствие действия на a1- и/или a2-рецепторы.

В связи с ишемией следует также назвать способность новых соединений к предотвращению повреждений у трансплантатов (например, в целях защиты трансплантата до, во время и после имплантации), которые могут возникать в связи с трансплантациями.

Для применения активных веществ пригодны стандартные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, капсулы, грануляты, инъекционные растворы, апплицируемые в случае необходимости через нос препараты, причем содержание активного вещества в отдельной дозе обычно составляет 1 - 200 мг, предпочтительно 20-100 мг. Все препараты готовят известными приемами.

Получение производных бензоилгуанидина иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)-хиназолиноил)]-N"-[1-[4-(N-амидино-карбамоил) -2-метилсульфонил]фенил-N,N"диметил-1,2-диаминоэтана

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

а) Смесь 11,65 г (40 ммоль) N-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хинозолинил]-N, N"-диметил-1,2-диаминоэтана, 99 г (40 ммоль) сложного метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 6,1 мл триэтиламина в 55 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 80oC в течение двух часов. После охлаждения продукт реакции осаждают путем добавления 90 мл воды, отсасывают и используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 14,7 г твердого продукта.

14,7 г полученного на стадии а) сложного эфира суспендируют в 200 мл диметилформамида, смешивают с очищенным фильтрацией раствором из 11,9 г гидрохлорида гуанидина, 90 мл метанола и 2,9 г натрия и получаемую смесь перемешивают с обратным холодильником (100oC на масляной бане) в течение 30 минут, причем метанол отгоняют. Реакционную смесь сгущают, получаемый остаток очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола, диметилформамида и аммиака в соотношении 70 : 30 : 10 : 5. Получаемый продукт растворяют в смеси ацетона и диметилформамида и переводят в дигидрохлорид. Выход: 16,6 г; т.пл.: > 250oC.

Пример 2

Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)хиназолинил] -N"-[1-[4-(N-амидинокарбамоил)- 2-метилсульфонил]фенил-N,N"-пиперазина

производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами, патент № 2136659

а) 5,8 г (19,44 моль) сложного метилового эфира 4-пиперазинил-3-метилсульфонил-бензойной кислоты, 4,65 г (19,44 ммоль) 1-амино-3-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина в 115 мл н-амилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают выкристаллизовавший продукт реакции (6,37 г).

б) К раствору гуанидина, получаемому из 1,91 г (20 ммоль) гидрохлорида гуанидина и 20 ммоль гидрида натрия в 40 мл диметилформамида, добавляют 2,06 г (4 ммоль) полученного на стадии а) сложного эфира и получаемую смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 100-110oC. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают от нерастворимых компонентов и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с применением в качестве элюента раствора сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 7 : 30 : 5.

В солянокислом метанольном растворе получают 1,2 г вышеприведенного соединения с т. пл. 240-243oC.

Аналогично вышеприведенным примерам получают сведенные в следующей таблице соединения.

Класс C07C279/22 Y - водород или атом углерода, например бензоилгуанидины

фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство -  патент 2305093 (27.08.2007)
орто-замещенные бензоилгуанидины, способ их получения и лекарственное средство на их основе -  патент 2227796 (27.04.2004)
производные бифенила, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство -  патент 2219166 (20.12.2003)
ортозамещенные бензоилгуанидины, способ получения, использование в качестве лекарственных или диагностических средств, а также лекарственный препарат на их основе -  патент 2218329 (10.12.2003)
ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе -  патент 2214397 (20.10.2003)
орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства -  патент 2212400 (20.09.2003)
замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство -  патент 2193033 (20.11.2002)
фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе -  патент 2193026 (20.11.2002)
ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе -  патент 2193025 (20.11.2002)
замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция -  патент 2190601 (10.10.2002)

Класс C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение пентааминофуллеренов в качестве противомикробных средств и противомикробная композиция на их основе -  патент 2501785 (20.12.2013)
гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов -  патент 2480458 (27.04.2013)
способ получения аминов из глицерина -  патент 2480449 (27.04.2013)
новые пиперазинамидные производные -  патент 2454412 (27.06.2012)
способ получения пиперазинофенолов -  патент 2454408 (27.06.2012)
соли производных пирролопиримидинона и способ их получения -  патент 2448967 (27.04.2012)
новые 4-(азациклоалкил)фталонитрилы и способ их получения -  патент 2447061 (10.04.2012)
производные 3-циклил-2-(4-сульфамоилфенил)-n-циклилпропионамида, применимые для лечения нарушенной переносимости глюкозы и диабета -  патент 2435757 (10.12.2011)

Класс C07D239/70 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) -  патент 2520735 (27.06.2014)
гидроксилированные пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов протеинкиназы (акт) -  патент 2504542 (20.01.2014)
пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов akt-протеинкиназы -  патент 2486178 (27.06.2013)
циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт -  патент 2481336 (10.05.2013)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой замещенные 7-арил(гетерил)-6-карбэтокси-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины или замещенные 7-арил(гетерил)-4,7-дигидро-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения замещенных 7-арил(гетерил)-6-карбэтокси-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов -  патент 2360905 (10.07.2009)
1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил) аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6- триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция -  патент 2235722 (10.09.2004)
способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция -  патент 2158127 (27.10.2000)

Класс C07D239/42 один атом азота

производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения фениламинопиримидина и их применения -  патент 2498983 (20.11.2013)
способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот -  патент 2485083 (20.06.2013)
производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh -  патент 2481334 (10.05.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты -  патент 2470927 (27.12.2012)
сокристаллы -  патент 2470922 (27.12.2012)
химические соединения -  патент 2469034 (10.12.2012)
способ получения гранулированного водорастворимого гербицидного препарата на основе диэтилэтаноламинных и щелочных солей арилсульфонилмочевин -  патент 2466128 (10.11.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ -  патент 2455288 (10.07.2012)
Наверх