лекарственный препарат "гистохром" для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца
Классы МПК: | A61K31/05 фенолы A61K9/08 растворы |
Автор(ы): | Еляков Г.Б., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Кольцова Е.А., Федореев С.А., Глебко Л.И., Красовская Н.П., Артюков А.А. |
Патентообладатель(и): | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-10-12 публикация патента:
20.09.1999 |
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда. Препарат представляет собой водный раствор ди- и три-натриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл. Гистохром является высокоэффективным кардиотропным препаратом, уменьшает зону некроза на 57% у больных острым инфарктом миокарда, восстанавливает сократительную способность левого желудочка, уменьшает частоту реперфузионных желудочковых аритмий и проявляет антиаритмическое действие, подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при остром инфаркте миокарда, хорошо переносится больными. 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
Лекарственный препарат для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что он представляет собой водный раствор, содержащий смесь ди- и тринатриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, а именно к новому лекарственному препарату, и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда являются наиболее распространенными заболеваниями человека. Они остаются одними из лидирующих болезней с летальным исходом, что определяет необходимость дальнейшего поиска новых лекарственных средств. Известно, что инфаркт миокарда связан с перекисным окислением липидов и зачастую сопровождается из-за кислородного недостатка значительными образованиями некротических зон в области сердца. Описаны средства, проявляющие кардиопротекорное действие, содержащие различные антиоксиданты (RU 2070037, WO 97/38681). Известен антиоксидантный препарат эмоксипин, защищающий миокарда от реперфузионного повреждения, 26 больным острым инфарктом миокарда (ОИМ) перед тромболитической реперфузией (ТР) вводили внутривенно эмоксипин в дозе 10 мг/кг. В контрольной группе (35 больных) протекторы перед ТР не применяли. Предварительное введение протектора сократило протяженность зоны асинергии миокарда (на 59,5% против 39,2% в контроле), достоверно уменьшило частоту реперфузионных аритмий миокарда (13,9% против 28,1%) и значительно, в сравнении с монотерапией, снизило активацию перекисного оксиления липидов (ПОЛ) по концентрации малонового диальдегида (60% против 309%) (Защита от реперфузионного повреждения при тромболизисе у больных острым инфарктом миокарда. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 8 - 12 апреля 1997 г. Москва, с. 274). Задачей изобретения явилось создание нового высокоэффективного лекарственного препарата противоишемического и противоинфарктного действия, отвечающего требованиям, предъявляемым к препаратам для инъекций. В соответствии с изобретением предложен лекарственный препарат для лечения острого инфаркт миокарда и ишемической болезни сердца, представляющий собой водный раствор ди- и три-натриевых солей ахинохрома. Новые соединения получают при взаимодействии эхинохрома с карбонатом натрия. Авторами были подобраны определенные условия, при которых произошло химическое взаимодействие между солью слабой кислоты (карбонат натрия) и органическим соединением (эхинохром) с образованием растворимых в воде натриевых производных эхинохрома, в которых на одну молекулу эхинохрома приходится от 2 до 3 молекул натрия. Эхинохром - 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем. Новый лекарственный препарат назван "гистохромом". Он представляет собой водный раствор для инъекций, содержащий смесь ди- и три-натриевых солей эхинохрома в количестве 0,0090-0,0110 г/мл. Полученный раствор был стерилизован фильтрацией через мембранные фильтры и разлит по 5 или 10 мл в анаэробных условиях в ампулы из нейтрального стекла. Готовый препарат упакован по 5 или 10 ампул в контурные ячейки из поливинилхлоридной пленки или алюминиевой печатной лакированной фольги. Контурные ячейки упакованы по 10 или 60 штук в коробки из картона и маркированы в соответствии с требованиями. Хранят препарат при комнатной температуре не выше 25oC в защищенном от света месте. Срок хранения 3 года. Препарат представляет собой непрозрачную, черную с коричневым оттенком жидкость. Определение содержания эхинохрома, который образуется из гистохрома при подкислении соляной кислотой, проводят методом спектрофотометрии. Сравнивают оптическую плотность раствора препарата в подкисленном спирте с таковой аналогичного раствора ГСО (Государственный стандартный образец) эхинохрома известной концентрации). Подлинность препарата устанавливают по спектру его раствора в подкисленном спирте, который в области длин волн от 250 нм до 600 нм имеет два максимума поглощения при длинах волн (342![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
Клинические испытания препарата "Гистохром" подтвердили его высокую эффективность при лечении ишемии и острого инфаркта миокарда, а именно:
гистохром уменьшает зону некроза на 57% у больных острым инфарктом миокарда,
восстанавливает сократительную способность левого желудочка, уменьшает частоту реперфузионных желудочковых аритмий и проявляет антиаритмическое действие у больных ОИМ,
подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов и проявляет при остром инфаркте миокарда дезагрегантное действие,
благоприятно влияет на сократительную функцию миокарда,
благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при ОИМ и хорошо переносится больными. Клинические испытания проводили в отделении кардио-реанимации и кардиологическом отделении 13 ГКБ г. Уфы в 1995 - 1996 годах. В исследование включали больных первым острым крупноочаговым инфарктом миокарда в возрасте от 35 до 65 лет, при условии начала терапии не позднее 6 ч от начала ангинозного приступа. Диагноз ОИМ устанавливали на основании критериев ВОЗ. Общее количество больных, включенных в клинические испытания, составило 75 больных ОИМ (мужчины). I группа - контрольная - 37 больных (средний возраст 53,9
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)
2,5 мм/ч; 15,11,79 мм/ч; p>0,05). Через 7 дней после начала терапии СОЭ у всех больных увеличилась, достоверных различий между показателями крови в группах не выявлено (33,3
3,61 мм/ч; 32,3
2,15 мм/ч; p>0,05).
Определение параметров внутрисердечной гемодинамики у больных ОИМ основной и контрольной групп после введения гистохрома и тромболитиков не выявило существенных различий между этими показателями (табл. 1). Гистохром при внутривенном введении не оказывает существенного кардиодепрессивного действия на миокард у больных ОИМ. В то же время, через 28 дней от начала лечения у больных основной группы, получивших гистохром, установлено значительное улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики: достоверное уменьшение конечного диастолического объема (КДО) и конечного систолического объема (КСО) и увеличение фракции выброса (ФВ) (табл. 2). В контрольной группе больных ОИМ изменения эхокардиографических параметров были менее значительными. К моменту выписки из стационара у больных ОИМ основной группы отмечена тенденция к улучшению локальной сократительной способности пораженных участков миокарда (табл. 2). Зоны акинезии перешли в гипокинезию. Таким образом, использование гистохрома при остром инфаркте миокарда способствует повышению сократительной функции миокарда, более благоприятному течению процессов ремоделирования левого желудочка. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о наличии у препарата кардиопротективных свойств. Влияние гистохрома на клиническое течение острого инфаркта миокарда. Клиническое течение заболевания у больных основной группы, получавших гистохром, было более благоприятным, чем в контрольной группе, а общее количество осложнений (в пересчете на 1 больного) было меньшим. Кардиогенный шок в 1 - 2 сутки ОИМ возник у 1 (2,6%) больного основной и у 3 (8,1%) пациентов контрольной групп. Отек легких развился у 4 (10,5%) больных основной и 6 (16,2%) пациентов контрольной группы. Благоприятное влияние гистохрома на клиническое течение ОИМ, опосредованное через уменьшение размеров очага некроза, достаточно четко прослеживается на примере динамики острой и хронической сердечной недостаточности у больных основной группы. Так, если до начала терапии гистохромом признаки сердечной недостаточности были у 20 (526,%) больных основной и у 19 (51,3%) контрольной групп, то на 5-е сутки ОИМ явления сердечной недостаточности сохранились у 10 (26,3%) больных, получавших гистохром, и у 15 (40,5%) лиц контрольной группы. Меньшая частота сердечной недостаточности у больных, пролеченных антиоксидантом, по сравнению с контрольной группой отмечена и на 28 сутки ОИМ (соответственно 13,1 и 21,6%). Кроме того, у больных ОИМ, получивших гистохром, уменьшилась частота формирования аневризмы левого желудочка, подтвержденная с помощью эхокардиографии при выписке больных (7,9 и 18,9% соответственно). Интегральным показателем эффективности лечения ОИМ является летальность. В период госпитализации умерли 4 больных: 1 (2,6%) пациент основной группы и 3 (8,1%) пациента контрольной группы. Причиной смерти в I группе была острая левожелудочковая недостаточность, во II-й - кардиогенный шок, острая левожелудочковая недостаточность, разрыв миокарда. По данным аутопсии во всех наблюдениях обнаружены окклюзирующие тромбы коронарных артерий, соответствующих локализации ОИМ. Таким образом, применение гистохрома у больных ОИМ оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания и уменьшает частоту осложнений и летальных исходов. Влияние гистохрома на прогноз у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Проведено наблюдение 20 больных основной и 20 пациентов контрольной групп через 1 год после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда. Через 1 год после перенесенного ОИМ в контрольной группе умерло 2 (10%) больных, в основной - 1 (5%) пациент. В течение года наблюдения у больных основной группы не было повторных инфарктов миокарда, в контрольной группе у 2-х больных развился повторный инфаркт миокарда. Стенокардия напряжения IV ФК диагносцирована у 2 (10%) больных, перенесших ОИМ и получивших гистохром, и 4 (20%) пациентов контрольной группы. Стенокардия напряжения III ФК имелась у 3 (15%) больных основной и 7 (35%) пациентов контрольной групп. Стенокардия напряжения I-II ФК зарегистрирована у 75% больных основной и 45% больных контрольной групп. Следовательно, через 1 год после использования гистохрома у подавляющей части больных основной группы, перенесших ОИМ, развилась стенокардия напряжения легкой и средней тяжести. В контрольной группе преобладали больные, страдающие стенокардией напряжения тяжелой степени. Хроническая сердечная недостаточность через 1 год после перенесенного ОИМ развилась у 60% пациентов контрольной и 35% больных основной групп. Изучение параметров внутрисердечной гемодинамики у больных контрольной и основной групп в динамике заболевания (табл. 2): после выписки из стационара и через 1 год после ОИМ выявило тенденцию к улучшению гемодинамических показателей в контрольной группе. КДО у больных контрольной группы через 1 год уменьшился на 5,7%, КСО - на 14%, а фракция выброса левого желудочка увеличилась на 9%. Наиболее существенные гемодинамические сдвиги выявлены у больных ОИМ основной группы, получивших гистохром: КДО уменьшился на 14%, КСО достоверно снизился на 27% (p<0,05), а фракция выброса достоверно увеличилась на 20% (p<0,01). Следует отметить, что фракция выброса левого желудочка у больных, получивших гистохром была достоверно выше этого параметра в группе контроля (p<0,05). Следовательно, данные клинических исследований подтверждают наличие у гистохрома кардиопротективных свойств, обеспечивающих у перенесших ОИМ больных улучшение сократительной функции миокарда и стабилизацию гемодинамики. Данные, характеризующие безопасность гистохрома. Ни в одном случае во время инфузии гистохрома не зарегистрированы кардиальные осложнения, явившиеся основанием для прекращения введения препарата. Больные ОИМ при введении гистохрома не предъявляли ни в одном случае жалоб. Аллергические реакции, непосредственно связанные с введением препарата, не зарегистрированы. У 4-х больных ОИМ при внутривенном введении препарата отмечалась умеренная кратковременная болезненность по ходу вены во время инфузии гистохрома, но признаков флебита не отмечалось. У 2-х больных ОИМ после введения гистохрома зарегистрировано повышение АД до 165/100 мм рт.ст. У остальных больных динамики АД в течение 1 ч после введения гистохрома не выявлено. В дальнейшем АД изменялось адекватно проводимой терапии. У больных ОИМ во время инфузии гистохрома отмечено урежение частоты сердечных сокращений, через 1,5 - 2 ч ЧСС возвратилась к исходным данным. У трех больных в первые сутки ОИМ на фоне использования гистохрома отмечена синусовая тахикардия и желудочковая экстрасистолия, купированная приемом бетаблокаторов. В то же время, следует отметить, что ни в одном случае очевидной связи побочных реакций с введением гистохрома не установлено. Оценка безопасности гистохрома у больных ОИМ позволила установить, что применение гистохрома не оказывало существенного влияния на уровень холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП (p>0,05). Изменения показателей липидов крови у больных ОИМ основной и контрольной групп под влиянием гистохрома и плацебо были достоверно незначительными (p>0,05) (табл. 3). Активность печеночных ферментов (АЛТ, щелочная фосфатаза), уровень билирубина, общего белка крови у больных ОИМ при использовании гистохрома не изменились. Показатели мочевины и креатинина после применения гистохрома у больных ОИМ оставались в пределах нормальных колебаний. Содержание глюкозы, электролитный состав крови (уровень калия, натрия) не различались у больных основной и контрольной групп. Изучение изменений показателей функциональной активности эритроцитов у больных ОИМ под влиянием гистохрома выявило тенденцию к уменьшению времени фильтрации эритроцитов и повышению электрофоретической подвижности эритроцитов в основной группе по сравнению с исходными данными (p>0,05) (табл. 4). В то же время применение гистохрома у больных ОИМ способствовало достоверному снижению параметров индуцированной агрегации эритроцитов, которые отличались на 26% от исходных величин. В контрольной группе больных ОИМ достоверных различий в изменении показателей функциональной активности эритроцитов не обнаружено (p>0,05). Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что препарат хорошо переносится больными ОИМ, не вызывает серьезных побочных эффектов. Клинические испытания препарата гистохром также были проведены в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН. В исследование были включены 18 больных первичным крупноочаговым ОИМ с реканализацией инфаркт-связанной коронарной артерии через 3,53
![лекарственный препарат](/images/patents/334/2137014/177.gif)