способ лечения состояния, в котором показан 5нтi-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нтi-подобных рецепторов
Классы МПК: | A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил C07D209/88 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы C07D401/04 связанные непосредственно |
Автор(ы): | Фрэнсис Дэвид Кинг (GB), Ларами Мэри Гэстер (GB), Альберто Джулио Кауманн (AR), Родни Кристофер Янг (GB) |
Патентообладатель(и): | Смитклайн Бичам ПЛС (GB) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-06-17 публикация патента:
20.09.1999 |
Использование соединений общей формулы I
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474t.gif)
в которой R1 представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкокси, -CO2R4, -(CH2)nCN, (CH2)nCONR5R6, (CH2)nSO2NR5R6, C1-6-алканоиламино(CH2)n или C1-6-алкилсульфониламино(CH2)n; R4 представляет водород, C1-6-алкил или арил C1-6; R5 и R6 каждый независимо представляют водород или C1-6-алкил или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо; n представляет 0,1 или 2; R2 и R3 каждый независимо представляют водород, C1-6-алкил или бензил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино, пиперидино или гексагидроазепино, или его физиологически приемлемой соли для лечения состояния, в котором показан 5-HT1-подобный агонист, например мигрени. Описываются также новые соединения формулы I, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474t.gif)
в которой R1 представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкокси, -CO2R4, -(CH2)nCN, (CH2)nCONR5R6, (CH2)nSO2NR5R6, C1-6-алканоиламино(CH2)n или C1-6-алкилсульфониламино(CH2)n; R4 представляет водород, C1-6-алкил или арил C1-6; R5 и R6 каждый независимо представляют водород или C1-6-алкил или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо; n представляет 0,1 или 2; R2 и R3 каждый независимо представляют водород, C1-6-алкил или бензил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино, пиперидино или гексагидроазепино, или его физиологически приемлемой соли для лечения состояния, в котором показан 5-HT1-подобный агонист, например мигрени. Описываются также новые соединения формулы I, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Способ лечения состояния, в котором показан 5-НТ1-подобный агонист, отличающийся тем, что назначают субъекту, нуждающемуся в таком лечении, производное тетрагидрокарбазола общей формулы I![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-14t.gif)
в которой R1 представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, арил-C1-6-алкокси, -CO2R4, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2NR5R6, C1-6-алканоиламино(CH2)n или C1-6алкилсульфониламино (CH2)n;
R4 представляет водород, C1-6алкил или арил C1-6алкил; R5 и R6 каждый независимо представляет водород или C1-6алкил или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо;
n представляет 0, 1 или 2;
R2 и R3 каждый независимо представляет водород, C1-6-алкил или бензил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино, пиперидино или гексагидроазепино,
или его физиологически приемлемую соль, сольват или гидрат. 2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы I R1 представляет галоген, CF3, C1-6алкокси, -(CH2)nCN, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nSO2NR5R6 или C1-6алканоиламино и R5 и R6 - как определены выше. 3. Способ лечения по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении формулы I R1 является группой -(CH2)nCONR5R6, в которой n = 0 и R5 и R6 каждый независимо представляют водород, метил или этил. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что R2 и R3 каждый независимо представляют водород, метил или этил. 5. Способ лечения по пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы I используют 3-метиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол или его физиологически приемлемую соль, сольват или гидрат. 6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что используют физиологически приемлемую соль соединения формулы I, полученную из хлористоводородной, серной, фосфорной, янтарной, малеиновой, уксусной или фумаровой кислот. 7. Способ лечения по пп.1 - 6, отличающийся тем, что его проводят при мигрени. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что соединение формулы I или его физиологически приемлемую соль, сольват или гидрат назначают в дозированной форме в расчете 0,1 - 500 мг в день. 9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что соединение формулы I или его физиологически приемлемую соль назначают орально, парентерально, буккально (защечно), подъязычно, назально (через нос), ректально или трансдермально. 10. Производное тетрагидрокарбазола формулы 1А
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-15t.gif)
где R1 представляет нитро, CN, -CO2R4, -(CH2)nCONR5R6, C1-6алкилсульфониламино (CH2)n или -(CH2)nSO2NR5R6, где R4 означает арил C1-6алкил, R5 и R6 каждый независимо представляет водород или C1-6-алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют кольцо,
n = 0, 1 или 2,
или его физиологически приемлемая соль, сольват или гидрат этого соединения. 11. Производное тетрагидрокарбазола формулы 1А по п.10, где R1 представляет группу -(CH2)nCONR5R6, где n равно 0 и R5 и R6 каждый независимо означает водород, метил, этил или пропил. 12. Соединения по п.10, выбранные из:
(+)-3-амино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, 3-амино-6-циано-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
(-)-3-амино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(N-метилкарбоксамидо)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(N-метилсульфонамидометил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(N,N-диметилкарбоксамидо)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(пиперидин-1-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(пирролидин-1-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(N,N-диэтилкарбоксамидо)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-карбоксамидометил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-амино-6-(2-карбоксамидоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
или физиологически приемлемая соль соединения, его сольват или его гидрат. 13. Соединение формулы 1, приведенной в п.1, выбранное из:
3-этиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-н-пропиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-изопропиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-диметиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-бензиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-пирролидинил-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
3-(N-(метил)этиламино)-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола,
или физиологически приемлемая соль соединения, его сольват или его гидрат. 14. Соединение формулы I, приведенной в п.1, представляющее собой 3-метиламино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол или его физиологически приемлемая соль, сольват или гидрат. 15. Соединение по пп.10 - 14, где физиологически приемлемая соль образована из хлористоводородной, серной, фосфорной, янтарной, малеиновой, уксусной или фумаровой кислот. 16. Способ получения соединений общей формулы IА по п.10, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-16t.gif)
в которой R1 имеет значения, указанные в п.10, или его аддитивную соль кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-17t.gif)
в которой R2 и R3 - водород,
или его N-защищенным производным, с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы IА, где R1=(CH2)nCN, гидролизом в соединение формулы IА, где R1=(CH2)nCONH2 или CO2R4 или его N-защищенное производное, или превращением соединения формулы IА, где R1=CO2H, аминированием в соединение формулы IА, где R1=CONR5R6 или его N-защищенное производное, значения R4, R5, R6 определены в п.10, с последующим, если необходимо, удалением любой группы, защищающей атом азота, и при желании образованием соли полученного соединения. 17. Способ получения соединений формулы IА по п.10, заключающийся в том, что осуществляют реакцию соединения формулы IV
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-18t.gif)
в которой R1 имеет значения, указанные в п.10,
Z - уходящая группа,
с соединением формулы
HNR2R3,
в которой R2 и R3 - водород,
с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы IА, где R1= -(CH2)nCN, гидролизом в соединение формулы IА, где R1=-(CH2)nCONH2 или CO2R4 или его N-защищенное производное, или превращением соединения формулы IА, где R1=-CO2H, аминированием в соединение формулы IА, где R1= -CONR5R6 или его N-защищенное производное, значения R4, R5 и R6 определены в п.10, с последующим, если необходимо, удалением любой группы, защищающей атом азота, и, при желании, образованием соли полученного соединения. 18. Способ получения соединений общей формулы IА по п.10, заключающийся в том, что осуществляют реакцию соединения формулы V
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-19t.gif)
в которой R2, R3 - водород,
с ацилирующим или сульфонилирующим агентом с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы IА, где R1=-(CH2)nCN, гидролизом в соединение формулы IА, где R1=-(CH2)n-CONH2, или CO2R4 или его N-защищенное производное, или превращением соединения формулы IА, где R1=CO2H, аминированием в соединение формулы IА, где R1=-CONR5R6 или его N-защищенное производное, значения R4, R5 и R6 определены в п.10, с последующим, если необходимо, удалением любой группы, защищающей атом азота, и при желании, образованием соли полученного соединения. 19. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5НТ1-подобных рецепторов, включающая активный ингредиент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения формулы IА, как определено в любом из пп.10 - 15, или его физиологически приемлемой соли.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к некоторым производным тетрагидрокарбазола для применения в лечении расстройств, характеризуемых избыточным расширением просвета сосудов, в частности лечения мигрени. Мигрень - несмертельное заболевание, которым страдает один из десяти человек; основной симптом - головная боль, другие симптомы включают рвоту, светобоязнь. В настоящее время наиболее широко используемым лечением является назначение эрготамина, дигидроэрготамина или метисергида, которые также используются как профилактические средства. Эти лекарства, между прочим, являются агонистами 5-HT1-подобного рецептора, но обладают и другим действием; лечение ими связано с рядом неблагоприятных побочных эффектов. Кроме того, некоторые пациенты испытывают "головные боли при снятии лекарств", которые появляются после прекращения лечения продуктом спорыньи, таким как эрготамин, заставляя их повторять лечение, и приводит к привыканию. Совсем недавно для потенциального использования в лечении мигрени были предложены различные производные триптамина. Ввиду вышесказанного существует необходимость получить эффективные и безопасные медикаменты для лечения мигрени. В патентах США N 4257952, 4172834, 4062864 и 3059309 раскрыт большой класс тетрагидрокарбазолов с формулой:![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-2t.gif)
в которой N = B является, помимо прочего, -NHR" или -NR"R"", где R" и R"" - низший алкил, арил - низший алкил или вместе образуют гетероциклическое кольцо; R - помимо прочего, водород;
Q1 - помимо прочего, водород, галоген, низший алкокси, циано, -CO2R1 или -CONR2R3, где R1 может быть водородом, низшим алкилом или -CH2Ar, и R2 и R3 - водород, низший алкил или вместе образуют гетероциклическое кольцо;
Q2 - помимо прочего, водород, арил-(низший алкокси), гидрокси, тригалометил, нитро или алканоиламино; и
Q3 и Q4 могут каждый быть, помимо прочего, водородом. Эти соединения известны как обладающие обезболивающим, психотропным и антигистаминным действием. Неожиданно было выявлено, что некоторые тетрагидрокарбазолы противодействуют и частично противодействуют 5-окситриптамин-подобным рецепторам и могут найти применение в лечении состояний, в которых показан 5-HT1-подобный агонист или частичный агонист, в особенности состояний, связанных с головной болью, таких как мигрень, общая головная боль и боль, связанная с изменениями в сосудах. В этом описании термин "5-HT1-подобный агонист" включает также и частичные агонисты этого рецептора. Поэтому настоящее изобретение предусматривает испольование соединений общей формулы I:
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-3t.gif)
в которой
R1 представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, арил С1-6-алкокси, -CO2R4, -/CH2/nCN, -/CH2/nCONR5R6, -/CH2/nSO2NR5R6, C1-6-алканоиламино /CH2/n, или C1-6-алкилсульфониламино /CH2/;
R4 представляет водород, C1-6-алкил или арил C1-6-алкил;
R5 и R6 каждый независимо представляет водород или C1-6-алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо;
n представляет 0, 1 или 2; и
R2 и R3 каждый независимо представляет водород, C1-6-алкил или бензил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино, пиперидино или гексагидроазепино; и их физиологически приемлемых солей в производстве лекарства для лечения состояния, где показан 5-HT1-подобный антагонист, в частности, мигрени, а также ее профилактики. Изобретение также предусматривает способ лечения состояния, в котором показан 5-HT1-подобный агонист, в частности мигрени, который включает назначение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли. R1 представляет водород, галоген, циано, гидрокси, C1-6-алкокси, арил C1-6-алкокси, -CO2R4, -/CH2/nCONR5R6 или -/CH2/nSO2NR5R6, и R2 и R3 каждый независимо представляют водород или C1-6-алкил. Следует сказать, что соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных центров, и такие соединения существуют как оптические изомеры /энантиомеры/. Итак, изобретение включает все такие энантиомеры и смеси, включая их рацемические смеси. В соединениях формулы I атомом галогена может быть фтор, хлор, бром или йод. Алкильная группа или половина может иметь прямую или разветвленную цепь. Подходящие ариловые группы включают, например, ненасыщенные моноциклические или бициклические кольца и частично насыщенные бициклические кольца с 1 до 12 атомами углерода, такие, как фенил, нафтил и тетрагидронафтил. Если R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, это предпочтительно 5 - 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота. Подходящие кольца включают пирролидино, пиперидино, пиперазино и морфолино. В вышеуказанных соединениях R1 предпочтительно представляет галоген /напр. бром/, CF3, C1-6-алкокси /напр. метокси/, /CH2/nCN, -/CH2/nCONR5R6, -/CH2/nSO2NR5R6 или C1-6-алканоиламино. Наиболее предпочтительно R1 представляет группу -/CH2/nCONR5R6, в которой n представляет 0, и R5 и R6 каждый независимо представляют водород, метил, этил или пропил. Желательно, чтобы R5 и R6 независимо представляли водород или метил. Если R1 представляет -CO2R4, R4 предпочтительно представляет C1-6-алкил. R2 и R3 каждый предпочтительно представляет водород, метил или этил. Наиболее предпочтительно NR2R3- -NH2. Для использования в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы I является предпочтительно частичным антагонистом. Подходящие физиологически приемлемые соли очевидны для специалистов данной области и включают, например, соли кислотного присоединения, такие, как те, которые образованы с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, серной или фосфорной кислотами и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной или фумаровой кислотами. Другие неприемлемые физиологически соли, например, оксалаты, могут использоваться, например, в изоляции соединений формулы I, и включены в объем этого изобретения. В объем изобретения также включены сольваты и гидраты соединений формулы IA.
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-4t.gif)
в которой R1 - как определено выше, с оговоркой, что R1 - не водород, гидрокси, метокси или бензилокси, и их соли. Настоящее соединение далее предусматривает следующие специфические соединения, которые также считаются новыми:
3-амино-6-циано-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
/+/-3-амино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
/-/-3-амино-6-карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-амино-6-бромо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-амино-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-этоксикарбнил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-/N-метил карбоксамидо/-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол полуоксалат,
3-амино-6-цианометил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-/N-метилсульфонамидометил/-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-хлоро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-н-бутилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-/N, N-диметилкарбоксамидо/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол полуоксалат,
3-амино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-/N, N-диметилкарбоксамидо/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол полуоксалат,
3-амино-6-/пиперидин-1-илкарбонил/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-амино-6-/пирролидин-1-илкарбонил/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-амино-6-/N, N-диэтилкарбоксамидо/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-амино-6-/ацетамидо/-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-карбоксамидометил -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид,
3-метиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-этиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-н-пропиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-i-пропиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-диметиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-бензиламино-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-пирролидинил-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат, и
3-/N-/метил/этиламино/-6-карбоксамидо -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат,
3-амино-6-/2-карбоксамидоэтил/ -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол оксалат. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает новое соединение формулы I, т.е. соединение IA или какое-либо из упомянутых соединений /в виде свободного основания или физиологически приемлемой соли/ для использования в качестве терапевтического агента, в частности, как 5-HT1 агониста или частичного агониста, например, в лечении мигрени. Изобретение также предусматривает способ получения новых соединений формулы I. Соединения формулы I можно получить методами, известными в области техники для получения тетрагидрокарбазолов, например:
A) Реакцией соединения формулы II:
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-5t.gif)
в которой R1 - как определен выше /или его соли кислотного присоединения с соединением формулы III:
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-6t.gif)
/в которой R2 и R3 - как определены выше/ или его N-защищенным производным; или
B) Реакцией соединения формулы IV:
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-7t.gif)
/в которой R1 имеет то же значение, как определено для формулы I и Z - уходящая группа/, с соединением формулы HNR2R3;
C) Реакцией соединения формулы V:
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-8t.gif)
с ацилирующим или сульфонилирующим агентом;
D) Преобразованием одного соединения формулы I в другое соединение формулы I, например
/i/ чтобы получить соединение формулы I, в котором R1 представляет -/CH2/nCONH2 или CO2R4, проводят гидролиз соединения формулы I, в котором R1 представляет -/CH2/nCN, или его N-защищенного производного;
/ii/ чтобы получить соединение формулы I, в котором R1 представляет -CONR5R6, аминируют соединение формулы I, в котором R1 представляет -CO2H, или его N-защищенного производного; или
/iii/ чтобы получить соединение формулы I, в котором один из R2 и R3 - водород, а другой - C1-6-алкил, алкилируют соединение I, в котором R2 и R3 - оба водороды;
/iv/ чтобы получить соединение формулы I, в котором R1 представляет гидрокси, расщепляют соединение, в котором R1 представляет алкокси или аралкокси; при необходимости с последующим освобождением от защиты любых защитных атомов азота и образованием соли при желании. Способ (A), который является формой синтеза индола Фишера, может проводиться с использованием методов, хорошо известных в химии. Так, реакцию можно провести в растворителе, например в спирте, таком как этанол или бутанол; или уксусной кислоте, и при температуре в пределах 0 - 150oC. Гидразины формулы II, которые обычно используются в качестве соли гидрохлорида, - соединения известные и их можно получить известными способами. Циклогексанон формулы III можно получить окислением соответствующего циклического спирта с использованием окисляющего агента, такого, как пиридин хлорхромат, пиридин дихромат, дипиридин Cr /VI/ оксид, гипохлорит натрия, гипохлорит кальция или диоксид марганца. Уходящей группой Z в соединениях формулы /IV/ может быть, например, атом галогена или сульфонилокси группа, например, п-толуолсульфонилокси или метансульфонилокси. Процесс (B) можно провести в инертном органическом растворителе, таком, как спирт, например, метанол или эфир, например, тетрагидрофуран, и при температуре в пределах 0 - 150oC. Соединения формулы IV можно получить реакцией гидразина формулы II с соответствующе замещенным соединением циклогексанона. Если Z - ацилокси или сульфонилокси, его можно получить из соединения IV, в котором Z - гидрокси, с использованием стандартных процедур. Подходящие ацилирующие и сульфонилирующие агенты, которые могут использоваться в способе (C), включают хлориды карбоновой и сульфокислоты /например, ацетилхлорид или метансульфонилхлорид/, алкилэстеры, активированные эстеры и симметричные и смешанные ангидриды. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком, как галоалкан /например, дихлорметане/, амиде /например, N,N-диметилформамиде/; эфире /например, тетрагидрофуране/ или третичном амине, таком, как пиридин. В общем также используется основание, например, триэтиламин, диметиламинопиридин или карбонат или бикарбонат щелочного металла. Реакция проводится при температуре в пределах от -10 до 100oC. Соединения формулы V можно получить способами, аналогичными процессам (A) и (B), описанным выше. Еще соединение V можно получить восстановлением соединения формулы I, в котором R1 - нитро, например, каталитическим гидрированием. В химии хорошо известно, что гидролиз нитрила первоначально дает амид, который затем можно гидролизовать в кислоту. Поэтому точный продукт способа (Di) будет зависеть от условий реакции, выбранных для гидролиза. Чтобы получить соединение, в котором R1 представляет H2NCO-, гидролиз предпочтительно проводится с использованием перекиси водорода в присутствии гидроксида щелочного металла, например, гидроксида натрия, в растворителе, таком, как спирт, метаноле. Другие подходящие средства гидролиза включают уксусную кислоты и BF3; или муравьиную кислоту и бромистоводородную или хлористоводородную кислоты. Чтобы получить соединение, в котором R1 представляет -COOH кислоту или основание, можно использовать каталитический гидролиз. Способ (Dii) можно осуществить реакцией соединения формулы I, в котором R1 - -CO2H, с амидом HNR5R6, в присутствии связующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида или N, N-карбонилдиимидазола. В другом варианте исходный материал карбоновой кислоты можно вначале подвергнуть реакции для получения активированного производного карбоксильной группы, например, кислотного хлорида, кислотного ангидрида или активированного эстера, которое затем непосредственно реагирует с амином HNR5R6. Карбоновую кислоту можно также активировать на месте обработкой гексаметилфосфоротриамидом. Алкилирование в соответствии со способом (Diii) можно осуществить реакцией амина формулы I с ацилирующим агентом, например, ангидридом, таким, как уксусный или пропионовый ангидрид, чтобы получить промежуточное соединение, в котором один из R2 или R3 является -C/O/C1-6-алкилом, с последующим восстановлением данного промежуточного соединения для получения нужного продукта. Специалистам также известны другие реагенты и условия. Расщепление по способу (Div) можно провести восстановлением с использованием хорошо известных методов. Во многих из указанных реакций необходимо защитить группу - R2R3, когда одна или обе из групп представляют водород. Подходящие N-защитные группы хорошо известны в области техники и включают, например, ацильные группы, такие как ацетил, трифтороацетил, бензоил, метоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или фталоил; и аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил или трифенилметил. Если R2 и R3 оба представляют водород, атом азота предпочтительно защищен как фталимид. Защитные группы должны легко удаляться в конце последовательности реакции. N-защиту можно снять обычными способами, например фталоиловую группу можно убрать реакцией с гидразином; ацильную группу, такую как бензоил, можно расщепить гидролизом, и аралкильную группу, такую как бензил, можно расщепить гидрогенолизом. Если соединение формулы I получается в виде смеси энантиомеров, их можно разделить обычными методами, например, реакцией смеси с подходящей оптически активной кислотой, такой как д-винно-каменная кислота, л-яблочная кислота, л-миндальная, л-гулоновая или 2,3,4,6-ди-О-изопропилиден-кетогулоновая кислоты, чтобы получить две стереоизомерные соли, которые можно разделить, например кристаллизацией. Иначе смеси энантиомеров можно разделить хроматографией, например на хиральной ВЭЖХ колонне. Как было выявлено, соединения формулы I являются агонистами и частичными агонистами на рецепторах, подобных 5-HT1, и найдут применение в лечении и/или профилактике мигрени и других состояний, связанных с головными болями. Для использования в медицине соединения настоящего изобретения обычно назначаются как стандартные фармацевтические композиции. Поэтому далее настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, включающие новое соединение формулы I или его физиологически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель. Соединения настоящего изобретения формулы I могут назначаться орально, парентерально и приемом за щеку, под язык, в нос, через прямую кишку, через кожу в виде соответствующих фармацевтических композиций. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, которые активны при оральном приеме, могут быть в форме жидкостей, например, сиропов, суспензий или эмульсий, или таблеток, капсул и лепешек. Жидкая лекарственная форма может обычно состоять из суспензии или раствора соединения или его физиологически приемлемой соли в подходящем жидком носителе, например, водном растворителе /вода, этанол, глицерин/, или неводном растворителе, таком, как полиэтиленгликоль или масло. Форма может также содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовой или цветовой агент. Композицию в форме таблетки можно приготовить с использованием любого подходящего фармацевтического носителя, применяемого в приготовлении твердых форм. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и целлюлозу. Композицию в форме капсулы можно получить с использованием традиционных процедур капсулирования. Например, гранулы, содержащие активный ингредиент, можно приготовить с использованием стандартных носителей и затем заполнением в твердую желатиновую капсулу; дисперсию или суспензию можно приготовить с применением подходящих фармацевтических носителей, например, водных смол, целлюлоз, силикатов или масел и заполнением дисперсии или суспензии в мягкую желатиновую капсулу. Обычные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или физиологически приемлемой соли в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например, полиэтиленгликоле, поливинил пирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. В другом случае раствор может быть лиофилизирован и затем восстановлен подходящим растворителем перед приемом. Композиции для носового применения могут иметь форму аэрозолей, капель, гелей и порошков. Форма аэрозоли обычно включает раствор или мелкую суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и предназначена для одноразового или многоразового использования в стерильной форме и герметичном контейнере, который может иметь форму патрона или заполняться в емкость с распылителем. Герметичный контейнер может быть универсальным дозатором в виде одноразового ингалятора или в виде аэрозольного дозатора с измерительным клапаном, который используется, пока не закончится лекарство, а потом выбрасывается. Если дозирующая форма включает аэрозольный дозатор, она содержит пропеллант, который может быть сжатым газом, воздухом, или органический пропеллант, такой как фторохлороуглеводород. Аэрозольная дозирующая форма может также быть насосом-распылителем. Композиции, предназначенные для применения за щеку или под язык, включают таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный ингредиент формуется с носителем, таким, как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального применения обычно в форме шариков, содержащих обычную суппозитарную основу - масло какао. Композиции, приемлемые для трансдермального применения, включают жидкие мази, гели и пластыри. Предпочтительна форма дозировки - единичная доза /таблетка, капсула или ампула/. Каждая единица дозировки содержит для орального применения от 1 до 250 мг /а для парентерального - от 0,1 до 25 мг/ соединения формулы I или его физиологически приемлемой соли, рассчитанного как свободное основание. Физиологически приемлемые соединения изобретения обычно назначаются в ежедневном режиме /для взрослого пациента/ с оральной дозой между 1 и 500 мг, предпочтительно между 10 и 400 мг, при внутривенном, подкожном применении - 10 - 250 мг, внутримышечная доза составляет 0,1 - 100 мг, предпочтительно 0,1 - 50 мг соединения формулы I или ее физиологически приемлемой соли, рассчитанной как свободное основание, причем соединение назначается от 1 до 4 раз в день на период продолжительной терапии, например, в течение недели или больше. Биологические данные. Тестирование 5-HT1-подобного рецептора. Подкожная вена собаки. Геликоиды подкожной вены собаки помещались при 37oC в модифицированный раствор Кребса с силой покоя 10 мN. Раствор также содержал 1 мкмоль/л каждого из кетанзерин празозина, атропина и мепирамина, 6 мкмоль/л кокаина и 200 мкмоль/л аскорбата. На полиграфе с датчиками силы измерялись почти изомерные сокращения. Ткани дважды подвергались действию 5-окситриптамина /5-HT/ в количестве 2 мкмоль/л с последующим промыванием. Определялась кривая эффекта кумулятивной концентрации, а затем кривая на 5-HT в присутствии наивысшей используемой концентрации испытуемого соединения. Сокращения, вызванные испытуемым соединением, сравнивались с сокращениями, вызванными 5-HT. Рассчитывалась активность испытуемого соединения как коэффициент максимального действия, вызванного соединением, над действием, вызванным 2 мкмоль/л 5-HT. Из соответствующей кривой действия был вычислен EC50 испытуемого соединения. Затем методом Марано и Кауманна /1976, J.Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525/ были определены константы Кр соответствующей диссоциации равновесия. В этом тестировании соединения примеров 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 18, 21 и 24 имели EC50 в пределах от 0,1 до 15 мкмоль. Основная артерия кролика. Методы. Эксперименты проводились на внутричерепных артериях кролика, на изолированной базилярной артерии таким же методом, как описан выше /Парзон и Уэлли, 1989, Eur. J. Pharmacol. 174, 189-196/. Вкратце, кролики умерщвлялись большой дозой анeстеризующего вещества /пентобарбитон натрия/. Весь мозг быстро удалялся и погружался в холодный модифицированный раствор Кребса, и базилярная артерия удалялась с помощью препаровальной лупы. Раствор Кребса имел следующий состав /мМ /Na+ /120/; K+/5/; Ca2+ /2.25/; Mg2+ /0.5/; Cl- /98.5/; SO42- /1/; ЭДТК /0.04/, уравновешенный 95% O2 /5%/ CO2. Эндотелий удалялся мягким прикосновением к полости тонкой металлической проволоки. Артерии нарезались в кольцевые сегменты /шириной 4 - 5 мм/ и погружались для записи изометрического напряжения в 50-мл ванночки для тканей с модифицированным раствором Кребса и добавлением /мМ/ Na2+ /20/; фумарата /10/; пирувата /5/; L-глютамата /5/ и глюкозы /10/. Затем артерии помещались в силу покоя 3-4 мN при 37oC и через раствор пузырьками пропускался 95% O2 /5%/ CO2. После тестов на первоначальную реактивность деполяризующим раствором KCl /90 мМ/ и на отсутствие расслабления, вызванного ацетилхолином, из-за предшествующего сокращения от 5-HT /10 мМ/, в присутствии аскорбата 200 мМ, кокаина 6 мМ, индометацина 2.8 мМ, кетанзерина 1 мМ и празозина 1 мМ были построены кумулятивные кривые концентрации - воздействия /2 нМ - 60 мМ/ на 5-HT. В этом тестировании соединения примеров 2, 5, 6, 15, 17, 24, 25, 26, 28 и 29 имели EC50 в пределах 0,04 - 15. Пример 1. 3-Амино-6-циано-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол гидрохлорид. Раствор 4-аминоциклогексанол гидрохлоридa /6.08 г, 0.04 М/ в воде /60 мл/ доводился до pH 8 водным раствором бикарбоната натрия. Добавлялся N-карбэтокси-фталимид /0.76 г, 0.04 М/, а затем тетрагидрофуран /до получения гомогенного раствора/. Чистый раствор перемешивался при комнатной температуре всю ночь. Во время этого выпадало в осадок вещество белого цвета. Тетрагидрофуран удалялся под вакуумом, и оставшийся водный раствор экстрагировался этилацетатом до полного очищения раствора. Экстракты этилацетата соединялись, промывались водой, высушивались /MgSO4/ и концентрировались до получения 4-фталимидо циклогексанола в виде белого вещества /7,1 г/. Раствор 4-фталимидо циклогексанола /7,1 г, 0,029 М/ в дихлорметане /250 мл/ обрабатывался пиридиний хлорохроматом /8,6 г, 0,04 М/, и полученная темная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Был добавлен диэтиловый эфир /50 мл/, и смесь фильтровалась через кизельгур. Фильтрат концентрировался в вакууме, и остаток очищался колонной хроматографией /SiO2; CHCl3 /EtOAc/ для получения 4-фталимидо циклогексанона в виде твердого вещества белого цвета /6,4 г/. 4-Цианофенил гидразин гидрохлорид /4,41 г, 0,026 М/ растворялся в уксусной кислоте /100 мл/ и добавлялся ацетат натрия /2 г/. Добавлялся 4-фталимидо циклогексанон /6,4 г, 0.026 М/, и смесь нагревалась с флегмацией всю ночь. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток растирался с метанолом для получения 3-фталимидо-6-циано-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола в виде твердого вещества бежевого цвета /5,3 г/. Суспензия указанного продукта /1 г/ в этаноле /40 мл/ обрабатывалась гидразином в воде /10 мл/. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь, в течение которой реактанты растворялись. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток разделялся между водным карбонатом калия и этилацетатом. Раствор этилацетата промывался водой, высушивался и концентрировался в вакууме для получения 3-амино-6-циано-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола в виде твердого вещества бежевого цвета /500 мг/. Этот продукт был преобразован в соль гидрохлорида для получения искомого соединения, т. пл. 289oC /разл./. 1H ЯМР [250 МГц, CD3OD]
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-9t.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-10t.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-11t.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-12t.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137474/2137474-13t.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137014/177.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137026/945.gif)
![способ лечения состояния, в котором показан 5нт<sub>i</sub>-подобный агонист, производное тетрагидрокарбазола, способ его получения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5нт<sub>i</sub>-подобных рецепторов, патент № 2137474](/images/patents/334/2137014/177.gif)
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс C07D209/88 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы
Класс C07D401/04 связанные непосредственно