производные (1-фенил-1-гетероциклил)алкана, способ их получения, фармацевтический препарат, обладающий нейрозащитным действием при ишемии головного мозга, способ лечения гипоксических и асфиксических поражений мозга

Формула изобретения

1. Производные (1-фенил-1-гетероциклил)алкана общей формулы (1)



где X - кислород или сера;

R₁ - одна или две группы, выбранные из Н, низшего алкокси или CF₃;

R₂ - Н или низший алкил;

R₉ - Н или низший алкил;



где W - О или NН;

R₃ - Н;

R₄ - низший алкил или низший перфтороалкил;

R₅ и R₆ - независимо Н, или их геометрические или оптические изомеры или рацематы, если такие изомеры существуют, или их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения или сольваты.

2. Соединение по п.1 с общей формулой (2)



где X - О или S;

W - O;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₉ имеют те же значения, что определены в п.1.

3. Соединение по п.1 с общей формулой (3)



где X - O или S;

R₁, R₂, R₅, R₆ и R₉ - те же, что определены в п.1.

4. Соединение по п.1, представляющее собой:

1-/4-метил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метоксифенил/-1-/2,4-диметил-5-тиазолил/этанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенил-2,2,2-трифтороэтанол;

1-/2,4-диметил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенилэтен;

или их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения или сольваты.

5. Способ получения производных (1-фенил-1-гетероциклил)алкана общей формулы (1), где

, R₁, R₂, R₃, R₄, R₉ и X имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (4) подвергают взаимодействию с металлоорганическим производным общей формулы (5)





6. Фармацевтический препарат, обладающий нейрозащитным действием при ишемии головного мозга, содержащий активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит соединение общей формулы (1)



где X, с R₁ по R₉ и А принимаются те же значения как определено в п.1,

или его геометрические и оптические изомеры и рацематы, если такие изомеры существуют, а также его фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и сольваты.

7. Способ лечения гипоксических и асфиксических поражений мозга путем введения фармакологического препарата, отличающийся тем, что вводят достаточное количество соединения общей формулы (1) по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим терапевтической активностью, способам и промежуточным соединениям для их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, и к медицинскому использованию данных соединений.

Существует большая группа острых и хронических невропсихиатрических расстройств, для которых в настоящее время еще нет клинически эффективного и безопасного лечения. Эта многообразная группа расстройств охватывает широкий спектр первичных явлений, которые характеризуются тем, что стимулируют прогрессивные процессы, ведущие рано или поздно к дисфункции и гибели нейронных клеток. Инсульт, церебральная ишемия, травма или нейродистрофическое заболевание, такое, как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона - это все состояния, которые обычно имеют место и связаны с нейродеградацией головного мозга и/или спинного мозга.

Продолжающийся поиск возможных средств лечения нейродегенеративных расстройств включал исследование стимулирующих аминокислотных антагонистов, ингибиторов липидного перокисления, антагонистов кальциевого канала, ингибиторов специфических путей активации арахидоновой кислоты, агонистов каппа опиоидов, агонистов аденозина, антагонистов РАF/фактор активации тромбоцитов/ и других различных агентов. На настоящий момент нет общего мнения по относительной важности роли, которые играют соединения, принадлежащие к любому из этих общих классов.

В статье по термической и фотохимической изомеризации изоксазолов A. Padwa и др.(J.Am. Chem. Soc., 1975, 97, 6484-6491/ описывают метилфенил/2-фенил-5- метилоксазол-4-ил/ карбинол:



Указанному соединению не предписывают никакой фармакологической активности.

В патентной заявке EP 313984 бромопроизводные:



описывается в качестве промежуточного соединения для синтеза противогрибковых агентов на основе имидазола или триазола.

В патентной заявке WO 91/08744 предлагаются производные 4-гидрокситиазола, которые являются ингибиторами 5-липоксигеназы. Одним из примеров таких соединений является:



4-Оксигенированные тиазолы не включаются в объем настоящего изобретения.

В патентной заявке EP 351194 и в J. Med. Chem. 1991 34, 2176-2186 в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы раскрываются соединения общей формулы:



в которой Q - тиазолил, Ar¹ - арил, содержащий до 10 атомов углерода, Ar² - 6-членный арил, X -O, S, SO, SO₂ или NH и A - прямая связь с X или /1-6C/алкилен, /3-6C/алкенилен, /3-6C/алкинилен или цикло/3-6C/алкилен. Заместитель Ar¹-A- X не включен в объем R¹ в п. 1 изобретения.

В патентной заявке EP 390558 в качестве ингибиторов ароматазы раскрываются имидазолы со следующей общей структурой:



Такие соединения изъяты из объема настоящего изобретения отказом в п. 1.

В патентной заявке EP 477141 заявляются соединения общей формулы:



в которой Z - пятичленное аза-ароматическое кольцо и X - цикно, карбамоил или замещенный карбамоил. Данные соединения являются ингибиторами ароматазы. Специфическими примерами являются 1-/4-цианофенил/-1-/5-тиазолил/этен и 1-/4-цианофенил/-1-/5- тиазолил/этанол. Такие заместители X не включены в объем изобретения.

В Tetrahedron, 1971, 27, 1211-1219 описано соединение 1 /1,2-диметил-4-имидазолил/-1-фенилэтанол. Это соединение изъято из объема изобретения отказом в п. 1.

Главной целью изобретения является получение структурно новых гетероциклических соединений, которые по своей фармакологической направленности будут полезны в лечении острых и хронических нейро-психиатрических расстройств, характеризуемых прогрессивными процессами, которые рано или поздно приводят к дисфункции и гибели нейронных клеток. Такие расстройства включают инсульт, церебральную ишемию, дисфункции, являющиеся результатом травмы головного и/или спинного мозга; гипоксию и аноксию, такую, как после захлебывания водой, и включают перинатальное и неонатальное гипоксическое асфиктическое поражение мозга; мульти-инфарктное слабоумие; слабоумие, как следствие СПИДа; нейродистрофические заболевания, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, эпилепсия, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз; дисфункцию мозга в связи с хирургическим вмешательством, включающую искусственное кровообращение или в связи с нейрохирургическим вмешательством, включающим эндартерэктомию сонных артерий; и дисфункции центральной нервной системы как результат воздействия нейротоксинов или радиации. Эта полезность демонстрируется, например, способностью этих соединений тормозить замедленную гибель нейронов в модели ишемии с двусторонним перекрытием кровотока у песчанки.

Настоящее соединение относится к соединению с общей формулой /I/



в которой X - O, S, Se или NR₂;

R₁ - одна или несколько групп, выбранных из H, низшего алкила, низшего ацила, галогена, низшего алкокси, CF₃, OH, NO₂ или NR₇R₈, где R₇ и R₈ - независимо H, низший алкил или низший ацил;

R₂ - H, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, арил- низший алкил или CF₃;

R⁹ - H, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, арил-низший алкил, CF₃ или NR₇R₈;

и A -

где W - O, S, NH или N-низший алкил,

R₃ - H, низший алкил или низший ацил,

R₄ - низший алкил, арил-низший алкил или низший перфтороалкил;

R₅ и R₆ - независимо H, низший алкил или арил-низший алкил;

с оговоркой, что если X - N - H или N-/арил-метил/, A - ни



и с оговоркой, что исключается следующее соединение:

1-/1,2-диметил-4-имидазолил/-1-фенилэтанол; его геометрическим и оптическим изомерам и рацематам, где существуют такие изомеры, а также к фармацевтически приемлемым солям кислотного присоединения и сольватам.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения" включает, но не ограничивается до таких солей, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, кислый сульфат, дикислый фосфат, этандисульфонат, мезилат, фумарат, малеат и сукцинат.

Предпочтительные варианты этого изобретения относятся к соединениям с общей формулой /2/



в которой X - O или S;

W - O;

и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ имеют те же значения, что определены выше;

и к соединениям, имеющим общую формулу /3/



в которой X - O или S;

и R₁, R₂, R₅, R₆ и R₉ имеют те же значения, что определены выше.

Аналогичные соединения, в которых X - Se, например, 1-/4- метил-5-селеназолил/-1-фенилэтанол и 1-/4-метоксифенил/-1-/2,4- диметил-5-селеназолил/этен, специфически включены в объем изобретения.

На протяжении всего описания и прилагаемых пунктов формулы данная химическая формула или название охватывает все ее геометрические и оптические изомеры и рацематы, если такие изомеры существуют, а также ее фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и сольваты, такие, как например, гидраты.

В описании и прилагаемых пунктах формулы используются следующие определения.

Если не определено или не указано иначе термин "низший алкил" означает алкиловую группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного низшего алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.

Если не определено или не указано иначе, термин "низший перфтороалкил" означает алкиловую группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, полностью замещенных фтором. Примеры таких низших перфтороалкиловых групп включают трифторометил, пентафтороэтил и гептафтороизопропил.

Если не определено или не указано иначе, термин "низший ацил" означает ациловую группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода. Примеры указанного низшего ацила включают формил, ацетил, пропионил, изо-бутирил, валерил и пивалоил.

Если не определено или не указано иначе, термин "низший алкокси" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного низшего алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, т-бутокси и пентокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью.

Если не определено или не указано иначе, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Если не определено или не указано иначе, термин "низший алкокси-низший алкил" означает низшую алкиловую группу, как определено выше, замещенную низшей алкоксигруппой, как определено выше. Примеры указанной низшей алкокси-низшей алкиловой группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, и этоксиэтил.

Если не определено или не указано иначе, термин "арил" означает фениловую, нафтиловую, фуриловую, тиэниловую, пиридиловую или пирролиловую группы с возможным замещением.

Если не определено или не указано иначе, термин "арил-низший алкил" означает группу низшего алкила, как определено выше, замещенную ариловой группой, как определено выше. Примеры указанного арил-низшего алкила включают бензил, фенэтил, фенилпропил, 4-фторофенилметил, фурфурил, 3-фурилметил, толилэтил и тэнил.

Среди наиболее предпочтительных соединений формулы /1/ настоящего изобретения следующие:

1-/4-метил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метоксифенил/-1-/2,4-диметил-5-тиазолил/этанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенил-2,2,2-трифтороэтанол;

1-/2,4-диметил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол;

1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенилэтен; и их

фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения или сольваты.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения с формулой /1/. В последующем общем описании таких способов надо понимать, что там, где уместно, подходящие защитные группы могут добавляться, а в последующем сниматься с различных реагентов и промежуточных соединений способами, хорошо известными специалистам данной области органического синтеза. Традиционные процедуры использования таких защитных групп описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, Wiley - Interscience, New York 1981.

Упомянутое соединение, в котором А -

можно получить

/а/ реакцией соединения общей формулы /4/ с металлоорганическим производным общей формулы /5/





или /b/ реакцией соединения общей формулы металлоорганическим производным общей формулы /7/





или /c/ реакцией соединения общей формулы /8/ металлоорганическим производным общей формулы R₄M



и гашением реакционной смеси протонным источником /R₃-H/ или алкилирующим /R₃ - низший алкил/ или ацилирующим /R₃ - низший ацил/ реагентом;

или /d/, особенно в случаях, где R₄ - перфтороалкил, реакцией соединения общей формулы /8/ с силиловым производным общей формулы R₄SiMe₃.

Соединение формулы /1/, в которой А -

и R₃ - H можно вначале получить, как описано выше, и затем преобразовать в соединение, в котором R₆ - низший алкил или низший ацил.

Способы /а/, /b/ или /c/ можно провести, например, реакцией вместо кетона структуры /4/ или /6/ или /8/ с полученным ранее металлоорганическим производным /5/ или /7/ или R₄M, соответственно в подходящем безводном растворителе, таком, как диэтилэфир, тетрагидрофуран или гексан, либо их смеси. Указанная реакция должна проводиться при подходящей температуре, обычно между -100^oC и +50^oC и предпочтительно в инертной атмосфере, обычно азоте или аргоне. В конкретном варианте раствор кетона структуры /4/ или /6/ или /8/ в безводном диэтилэфире или тетрагидрофуране по каплям добавляется к металлоорганическому производному /5/ или /7/ или R₄M, соответственно, в безводном диэтилэфире или тетрагидрофуране или гексане или их смесях при температуре от около -50^oC до -78^oC и в атмосфере азота. После достаточного периода времени реакционной смеси позволяют согреться до комнатной температуры и затем она гасится добавлением воды или низшего спирта. Нужный продукт /1/, в котором А -

затем можно изолировать и очистить и определить характеристики с использованием стандартной технологии.

Способ /d/ можно провести, например, обработкой раствора кетона /8/ и производного силила R₄SiMe₃ в подходящем безводном растворителе, таком, как диэтилэфир или тетрагидрофуран, фторидом тетрабутиламмония. Указанная реакция должна проводиться при подходящей температуре, обычно между -100^oC и +50^oC и желательно в инертной атмосфере, обычно азоте или аргоне. После достаточного периода времени реакционной смеси позволяют дойти до комнатной температуры и затем обрабатывают 6 М хлористоводородной кислоты. Затем нужный продукт /1/, в котором А =

можно изолировать и очистить и определить характеристики с использованием стандартной технологии. Кетоны общей формулы /4/, /6/ или /8/ представляют собой соединения, которые имеются в продаже или которые были ранее описаны в литературе, или соединения, которые можно получить прямым применением известных способов.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к некоторым новым промежуточным соединениям общей формулы /4/ или /8/, соответственно, а именно; соединению общей формулы /4/



в которой X - O, S или Se;

R₄ - C₂-C₆алкил;

и R₂ и R₉ - те же, что определены в пункте 1 с оговоркой, что исключаются следующие четыре соединения:

этил 4-тиазолил кетон;

трет-бутил 5-тиазолил кетон;

трет-бутил 5-оксазолил кетон;

трет-бутил 4-трет-бутил-2-метил-5-оксазолил кетон;

или соединению общей формулы /8/



в которой X - O, S или Se;

и R₁, R₂ и R₉ - те же, что определены в пункте 1, с оговоркой, что, если R₂ и R₉ - оба H, R₁ - не H и не 4-Br; и что, если R₉ - H и R₂ - CH₃, R₁ - не H или не 4-OMe.

В металлоорганических производных общей формулы /5/ или /7/ или R₄ M, M представляет остаток металла, такой, как Li или Mg-галоген. Такие соединения либо имеются в свободной продаже, либо были ранее описаны в литературе, либо их можно получить прямым применением известных способов в металлоорганической химии.

Производные силила формулы R₄SiMe₃ имеются в продаже, например, CF₃SiMe₃, или ранее описывались в литературе, или их можно получить прямым применением известных способов.

Соединения формулы /1/, в которой А -

можно получить

/а/ отщеплением HWR₃ от соединения формулы /1/, в которой А - или

/b/ использованием соединения общей формулы /8/ в качестве подложки для стандартной реакции образования алкена, такой, как реакции Виттига, реакции Петерсона или реакции Макмерри.

Способ /а/ можно провести, например, обработкой раствора соединения формулы /1/, в которой A - в подходящем инертном растворителе кислотой или основанием или реагентом, таким, как тионил хлорид или хлорокись фосфора. Упомянутая реакция должна проводиться при подходящей температуре, обычно между -20^oC и температуре флегмации растворителя. В предпочтительном варианте раствор соединения формулы /1/, в которой A - в растворителе, таком, как дихлорметан или хлороформ при 0^oC - 10^oC обрабатывается кислотой, такой, как безводный хлороводород или п-толуолсульфокислота, или тионилхлоридом. Реакция проводится при температуре окружающей среды или выше. Нужный продукт /1/, в котором А - далее можно изолировать, очистить и определить характеристики с использованием стандартной технологии. Соединения формулы /1/, в которой A - можно получить

/а/ использованием соединения общей формулы /1/, в которой A - или в качестве подложки для реакции Риттера, или

/b/ использованием соединения общей формулы /1/, в которой A - в качестве подложки для реакции типа Мицуноби, или

/с/ реакцией соединения общей формулы /1/, где A - с триметилсилилазидом, Me₃SiN₃, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как диэтилэтерат трехфтористого бора с получением азида формулы /1/, в которой A -

и затем, восстановлением указанного азида с использованием, например, водорода в присутствии палладиевого или платинового катализатора.

Некоторые соединения общей формулы /1/ содержат асимметричный центр и поэтому могут существовать в энантиомерных формах. Эти энантиомеры можно отделить с использованием способов, которые хорошо известны специалистам. Такие способы включают, например,

/i/ прямое отделение посредством хиральной хроматографии, например, ЖХВР, использующий хиральную колонну;

или

/ii/ рекристаллизацию диастереомерных солей, образованных реакций основания /1/ с оптически активной кислотой; или

/iii/ дериватизацию соединения формулы /1/ реакцией с оптически активным реагентом, отделение полученных диастереоизомерных производных, например, кристаллизацией или хроматографией с последующей регенерацией соединения формулы /1/.

В другом случае соединения формулы /1/ можно получить непосредственно в оптически активной форме, используя метод асимметричного синтеза на основе химического или ферментного способа.

Некоторые соединения общей формулы /1/, в которой A -

могут существовать как E и Z /транс и цис/ изомеры. Такие изомеры можно отделить с использованием стандартной технологии, например, кристаллизации или хроматографии, которые очевидны для специалиста.

Фармакология

Нейрозащитные свойства соединений формулы /1/ демонстрируются их способностью тормозить замедленную гибель нейронов в модели ишемии с двусторонним перекрытием кровотока у песчанки (см. Таблицу).

В экспериментах использовались самцы когтистых монгольских песчанок /60 - 80 г/. Лекарства растворялись в физрастворе, содержащем диметилсульфоксид.

Ишемия индуцировалась у песчанок 5-минутным перекрытием обеих сонных артерий с последующей процедурой, описанной R. Jell, A.C. Foster и J.N. Woodruff. J. Neuroscience, 1987, 7, 3343-3349. В течение всего эксперимента температура тела поддерживалась 37^oC. Восстановление потока крови после пережатия наблюдалось визуально и животные восстанавливались в течение 4 дней. Затем определялась степень нейронной деградации в гиппокампе. Тестируемые соединения назначались внутрибрюшинно в виде однократной дозы через 60 минут после перекрытия. До перекрытия назначения не делалось. Эффективность соединений формулы /1/ в уменьшении поражения нейронов гиппокампа CA1/CA2 у песчанок после ишемического инсульта четко иллюстрирует полезность этих соединений в профилактике нейродеградации. Следовательно эти соединения представляют ценность в лечении острых и хронических нейропсихических расстройств, характеризующихся прогрессивными процессами, которые рано или поздно приводят к дисфункции и гибели нейронных клеток.

Фармацевтические препараты.

Препараты по новому методу лечения этого изобретения могут традиционно назначаться орально, ректально, местно или парентерально с уровнем дозировки от около 0.01 до 1000 мг/кг, предпочтительно около 1.0-500 мг/кг и лучше около 5.0-200 мг/кг со схемой приема от 1 до 4 доз или лечений в день. Доза будет зависеть от способа назначения, лучшими способами являются оральный и внутривенный. Понятно, что индивидуальная схема лечения и дозировки для конкретного больного будут зависеть от степени заболевания, возраста больного и других факторов, которые учитывает лечащий врач.

Фармацевтическими препаратами, включающими соединение этого изобретения, могут быть таблетки, пилюли, капсулы, сиропы, порошки или гранулы для орального назначения; стерильные парентеральные растворы или суспензии для соответствующего применения; суппозитории для ректального назначения или подходящие препараты для наружного применения. Традиционные процедуры подбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в "Pharmaceutical - The Science of Dosage Form Design", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 г.

Для того, чтобы приготовить фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению в форме единиц дозировки для орального применения, активное вещество может предварительно смешиваться с адъювантом/носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими, как картофельный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы, связующим веществом, таким, как желатин или поливинилпирролидон, и смазывающим веществом, таким, как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и другими веществами, и затем прессоваться в таблетки. Если нужны таблетки с покрытием, основа, полученная, как описано выше, может покрываться концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, двуокись титана и другие компоненты. В другом случае таблетка может покрываться полимером, известным специалисту данной области, растворенным в быстро летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В эти покрытия можно добавить красители, чтобы различать таблетки, содержащие разные активные вещества или разные количества активных соединений.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество может предварительно смешиваться, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием или вышеупомянутых наполнителей для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов /например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина/, производных целлюлозы или желатина. В твердые желатиновые капсулы можно заполнять также жидкости или полутвердые формы лекарства.

Дозирующими единицами для ректального применения могут быть растворы или суспензии или их можно приготовить в виде суппозиториев, включающих активное вещество в предварительной смеси с нейтральным жирным основанием, или желатиновых ректальных капсул, включающих активное вещество в смеси с растительным маслом или дистиллятным маслом из нефтей парафинового или смешанного основания.

Жидкие препараты для орального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих приблизительно от 0.02 до 20 вес. % активного вещества, описанного здесь, остальную часть составляют сахар и смесь этанола, воды, глицерола и пропиленгликоля. Факультативно такие жидкие препараты могут содержать красящие агенты, отдушки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве сгущающего агента или других наполнителей, которые известны специалистам.

Растворы парентерального применения для инъекций можно приготовить в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации от около 0,5% до около 10% по весу. Такие растворы могут еще включать стабилизирующие агенты и/или буферы, а также поверхностно- активные агенты для улучшения растворимости. Их можно дозировать в ампулы с разной дозировкой применения.

Необходимый исходный материал для всех Препаратов и Примеров покупался, за исключением следующих:

4-метил-5-оксазолкарбонил хлорид /Indian J. Chem. Sect. B., 1985, 24в, 535-8/;

5-ацетил-4-метилоксазол /Chem. Ber. 1960, 93, 1998-2001/;

5-ацетил-4-метилтиазол /J. Agr. Food Chem. 1974, 22, 264-9/;

5-ацетил-2,4-диметилоксазол /Chem. Ber. 1960, 93, 1998-2001/.

Препарат 1. N-Метокси-N-метил-4-метил-5-оксазолкарбоксамид.

4-Метил-5-оксазолкарбонил хлорид /15 г/ и N,O- диметилгидроксиламин гидрохлорид /11 г/ в сухом хлороформе /100 мл/ охлаждались до 0^oC и добавлялся сухой пиридин /28.5 г/. Смесь выстаивалась с согреванием до комнатной температуры. После 30 минут добавлялся водный бикарбонат натрия и органический слой отделялся. Водный слой экстрагировался дихлорметаном. Соединенные органические слои промывались, высушивались и выпаривались. Остаток очищался флеш-хроматографией с получением искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Т. пл. 59-60^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 2.5, 3.34 и 3.82 /каждая 3H, с/ и 7.86 /1H, с/ част/милл.

Получено: C, 49.0; H 5.6; N 16.4. C₇H₁₀N₂O₃ требует C, 49.4; H, 5.9; N, 16.5%.

Препарат 2. 4-Метил-5-оксазолил фенил кетон.

N-Метокси-N-метил-4-метил-5-оксазолкарбоксамид /3.0 г/ в сухом тетрагидрофуране перемешивался и охлаждался до -70^oC в атмосфере сухого азота и фениллитий /1.8 М раствор в циклогексане - диэтилэфире, 11.7 мл/ в сухом тетрагидрофуране добавлялся по каплям. После 30 минут смесь согревалась до комнатной температуры. Добавлялся этанол /5 мл/ с последующим добавлением насыщенного водного хлорида натрия. Смесь экстрагировалась дихлорметаном и полученный таким образом материал очищался флеш-хроматографией с получением искомого соединения. Т. пл. 84-86^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 2.59 /3H, с/, 7.5-7.68 /3H, м/, и 7.96-8.06 /3H, м/ част/м.

Пример 1. 1-/4-Метил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол.

5-Ацетил-4-метилоксазол /5 г/ в сухом диэтилэфире / 25 мл/ при -70^oC в атмосфере азота по каплям обрабатывался фениллитием /1.8 М раствор в циклогексане - диэтилэфире, 27 мл/. После 45 минут смесь согревалась до комнатной температуры и добавлялась вода /10 мл/. Смесь выливалась в насыщенный водный хлорид натрия и экстрагировалась дихлорметаном. Полученный таким образом продукт кристаллизовался из диэтилэфира с получением 1-/4-метил-5- оксазолил/-1-фенилэтанола, т. пл. 102-104^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 1.94 /3H, с/, 2.0 /3H, с/, 7,25-7.45 /5H, м/, и 7.7 /1H, с/ част/милл.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 12.5, 29.7, 72.7, 125.1, 127.6, 128.4, 131.4, 145.2, 148.6 и 149.8 част/милл.

Получено: C, 70.9; H, 6.6; N, 6.5, C₁₂H₁₃NO₂ требует C, 70.9; H, 6.45; H, 6.9%.

Пример 2. 1-/4-Метил-5-тиазолил/-1-фенилэтанол.

4-Метилтиазол /10 г/ в сухом тетрагидрофуране /50 мл/ при 70^oC перемешивался в атмосфере азота и по каплям добавлялся н- бутиллитий /2.5 М раствор в гексане, 44.4 мл/. После 30 минут добавлялся триметилсилилхлорид /12.8 мл/ и реакционная смесь согревалась до комнатной температуры. После 30 минут смесь охлаждалась до -70^oC и по каплям добавлялся н-бутиллитий /44.4 мл/. После 30 минут по каплям добавлялся ацетофенон /12.9 мл/ и смесь перемешивалась при -70^oC 1 час. Реакционной смеси дали согреться до комнатной температуры и добавлялся водный бикарбонат натрия. Органический слой отделялся и водный слой экстрагировался диэтилэфиром. Соединенные органические слои доводились до искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета т. пл. 128.5- 129.5^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 2.01 и 2.1 /каждая 3H, с/, 3.06 /1H, шир. с/, 7.24- 7.47 /5H, м/, и 8.5 /1H, с/ част/милл.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 16.2, 31.9, 73.7, 125.5, 127.6, 128.4, 139.7, 145.9, 148.8 и 148.9 част/милл.

Получено: C, 65.6; H, 5.9; N 6.3. C₁₂H₁₃NOS требует C, 65.7; H, 6.0; N, 6.4.

Идентичный материал был также получен реакцией 5-ацетил-4-метилтиазола с фениллитием в соответствии с общим способом Примера 1.

Пример 3. 1-/2-Метоксифенил/-1-/4-метил-5-оксазолил/этанол.

2-Бромоанизол /4.86 г/ в безводном диэтилэфире /10 мл/ по каплям добавлялся к перемешанному раствору н-бутиллития /2.5 М раствор в гексане. 10.4 мл/ в диэтилэфире /30 мл/ при -70^oC в атмосфере сухого азота. После 45 минут по каплям добавлялся 5-ацетил-4-метилоксазол /2.5 г/ в диэтилэфире /10 мл/. После еще 1 часа при -70^oC реакционной смеси давали согреться при комнатной температуре и она перемешивалась всю ночь. Добавлялся насыщенный водный бикарбонат натрия. Органический слой отделялся и водный слой экстрагировался диэтилэфиром. Соединенные органические слои обрабатывались дальше с получением искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 74 - 75^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 1.92, 2.0 и 3.78 /каждая 3H, с/, 4.61 /1H,с/, 6.92 /1H, д/, 7.0 /1H, т/, 7.26-7.37 /2H, м/, и 7.64 /1H, с/ част/мил,

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 12.1, 27.0, 55.6, 72,3, 111.5, 121.1, 126.6, 129.3, 130.2, 132.4, 148.0, 149.8 и 156.9 част/милл.

Получено: C, 66.8, H, 6.7; N, 6.0: C₁₃H₁₅NO₃ требует C, 66.9; H, 6.5; N, 6.0%.

Пример 4. 1-/4-Метоксифенил/-1-/4-метил-5-оксазолил/этанол

Следуя общему способу Примера 3, но начиная с 4-бромоанизола, было получено искомое соединение. Т. пл. 115-116^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 1.9 1.98 и 3.8 /каждая 3H, с/, 3.07. /1H, с/, 6,87 /1H, д/, 7.33 /1H, д/ и 7.65 /1H, с/ част/милл.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 12.4, 29.7, 55,2, 72.3, 113.7, 126.4, 131.1, 137.5, 148.5, 150.0 и 159.0 част/милл.

Получено: С 67.1; H 6.5; N, 6.1. C₁₃H₁₅NO₃ требует C, 66.9; H, 6.5; N, 6.0%.

Пример 5. 1-/4-Метил-5-оксазолил/-1-/2-трифторометилфенил/-этанол

Следуя общему способу Примера 3, но начиная с 2-трифторометилбромобензола, было получено искомое соединение. Т. пл. 108-109^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 1.95 и 2.02 /каждая 3H, с/, 2.59 /1H, с/, 7.43 и 7.56 /каждая 1H, т/, 7.7 /1H, с/, и 7.73-7.78 /2H, м/, част/милл.

Получено: C, 57,3; H, 4.3; N, 5.1. C₁₃H₁₂F₃NO₂ требует C, 57.6; H, 4.5; N, 5.2%.

Обработка указанного продукта безводным хлороводородом в диэтилэфире дала 1-/4-метил-5-оксазолил/-1-/2-трифторометилфенил/- этанол гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 104-105^oC.

Получено: C, 50.6; H, 4.1; N, 4.5. C₁₃H₁₂F₃NO₂ HCl требует C, 50.7; H, 4.3; N, 4.55%.

Пример 6. 1-/4-Метил-5-тиазолил/-1-фенилэтен

1-/4-Метил-5-тиазолил/-1-фенилэтанол /2.5 г/ в хлороформе /25 мл/ обрабатывался тионил хлоридом /4.5 мл/. Смесь нагревалась с флегмацией всю ночь и затем выпаривалась до сухости. Добавлялся водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировалась дихлорметаном. Полученный таким образом материал очищался флеш-хроматографией с получением искомого соединения в виде масла. Обработка безводным хлороводородом в диэтилэфире дала 1-/4-метил-5-тиазолил/-1- фенилэтен гидрохлорид, т. пл. 131-133.5^oC.

¹H ЯМР /d₆-ДМСО/ 1.85 /3H, с/, 5.15 и 5.52 /каждая 1H, с/, 6.96-7.07 /5H, м/ и 8.82 /1H, с/ част/милл.

¹³C ЯМР /d₆-ДМСО/ 15.4, 119.2, 126,6, 128,3, 128.5, 131.2, 138.8, 139,4, 148,7 и 152.4 част/мил.

Получено: C, 60,6; H, 5.0; N, 5.7. C₁₂H₁₁NS HCl требует C, 60.6; H, 5.1; N, 5.9%

Пример 7. 1-/4-Метил-5-оксазолил/-1-/4-трифторометилфенил/-этанол.

Следуя общему способу Примера 3, но начиная с 4-трифторометилбромобензола, мы получили искомое соединение. Т. пл. 89 - 91^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 1.93 и 2.01 /каждая 3H, с/, 3.18 /1H, с/, 7.54 и 7.62 /каждая 2H, д/, и 7.7 /1H, с/ част/милл.

Была получена соответствующая соль гидрохлорида, т. пл. 110-111^oC.

Пример 8. 1-/4-Метоксифенил/-1-/2,4-диметил-5-тиазолил/этанол

Следуя общему способу Примера 3, но с 4-бромоанизолом и 5-ацетил-2,4- диметилтиазолом в качестве исходных соединений, мы получили искомое соединение. Т. пл. 114-115.5^oC.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 16.2, 18.8, 31.9, 55,2, 73.5, 113.6, 126,8, 138,5, 139,2, 147, 6, 159.2 и 162.3 част/милл.

Пример 9. 1-/4-метил-5-тиазолил/-1-фенил-2,2,2-трифтороэтанол

По общему способу Примера 2, но с 2,2,2-трифтороацетофеноном в качестве исходного соединения было получено искомое соединение. Т. пл.180- 181.5^oC.

¹H ЯМР /d₆-ДМСО/ 1.6 /3H, с/, 7.1/5H, м/ и 8.66 /1H, с/ част/милл.

Пример 10. 1-/4-Метоксифенил/-1-/2,4-димeтил-5-тиaзoлил/этeн.

1-/4-Метоксифенил/-1-/2,4-диметил-5-тиазолил/этанол /3.69 г/ в хлороформе /50 мл/ обрабатывался хлороводородом в сухом диэтиловом эфире /1М, 14.5 мл/. После 2 часов при комнатной температуре добавлялся водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировалась хлороформом. Полученный таким образом материал очищался флеш-хроматографией с получением искомого соединения.

¹H ЯМР /CDCl₃/ 2.2, 2.65 и 3.83 /каждая 3H, с/, 5.27 и 5.60 /каждая 1H, с/, и 6.68 и 7.28 /каждая 2H, д/ част/милл.

Гидрохлорид, т. пл. 139-140^oC.

¹³C ЯМР /d₆-ДМСО/ 15.1, 17.9, 55,1, 113.9, 117,1, 128,0, 131,0, 131.7, 138.0, 146,5, 159.4 и 164.3 част. /милл.

Пример 11. 1-/2,4-Диметил-5-тиазолил/-1-фенилэтанол.

Искомое соединение было получено по общему способу Примера 2, но с 5-ацетил-2,4-диметилтиазолом в качестве исходного материала. Т. пл. 131-132^oC.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 16.2, 18.7, 32.3, 73.6, 125.4, 127.4, 128.3, 138.8, 146,4, 147.6 и 161.8 част/милл.

Пример 12. 1-/2,4-Диметил-5-оксазолил/-1-фенилэтанол.

Искомое соединение было получено в соответствии с общим способом Примера 1, но с 5-ацетил-2,4-диметилоксазолом в качестве исходного соединения. Т. пл. 94.5-96^oC.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 12.3, 13.6, 29.8, 72.5, 125.1, 127.4, 128.2, 131.4, 145.6, 149.2 и 158.9 част/милл.

Пример 13. 1-Фенил-1-/5-тиазолил/этанол

н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 7 мл) в диэтиловом эфире (30 мл) перемешивался при -70^oC в атмосфере азота и по каплям добавлялся 2-триметилсилилтиазол /2.5 г/ в диэтиловом эфире /18 мл/. После 30 минут по каплям добавлялся ацетофенон /2.3 г/ в диэтиловом эфире /10 мл/. По прошествии еще 45 минут смесь выстаивалась с согреванием до комнатной температуры и затем оставлялась на всю ночь. Добавлялась вода и смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром. Полученный таким образом материал очищался флеш-хроматографией с получением искомого соединения. Т. пл. 86-87^oC.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 32.2, 73.3, 125.1, 127,5, 128,3, 139.4, 146,5, 148.6 и 153.1 част/милл.

Пример 14. 1-/4-Метоксифенил/-1-/4-метил-5-оксазолил/этиламин

Диэтилэтерат трехфтористого бора /1.5 мМ/ добавлялся при комнатной температуре к суспензии продукта из Примера 4 /1.3 мМ/ и триметилсилилазиду /1.5 мМ/ в бензоле в сухом азоте. После 40 часов смесь разбавлялась этилацетатом, промывалась водой, затем водным бикарбонатом натрия, затем насыщенным водным хлоридом натрия, и высушивалась и выпаривалась. Флеш-хроматография дала 1-азидо-1-/4- метоксифенил/-1-/4-метил-5-оксазолил/-этан. Этот азид в этаноле встряхивался с 10% палладированным углем в атмосфере водорода 4 часа. Затем фильтрация, выпаривание и хроматография дали 1-/4- метоксифенил/-1-/4-метил-5-оксазолил/этиламин. Т. пл. 47 - 48^oC.

¹³C ЯМР /CDCl₃/ 12.7, 30.5, 54.7, 55.1, 113.6, 126.5, 129.6, 138.4, 148.0, 151.8 и 158.6 част/милл.

Фармацевтические примеры.

Следующие примеры иллюстрируют приемлемые фармацевтические композиции, используемые в способе настоящего изобретения.

Композиция 1 - Таблетки

Соединение Примера 2 - 10 г

Лактоза - 94 г

Микрокристаллическая целлюлоза - 86 г

Поливинилпирролидон - 8 г

Стеарат магния - 2 г

Соединение Примера 2, лактоза, целлюлоза, и поливинилпирролидон просеиваются и смешиваются. Стеарат магния просеивается и потом вмешивается в указанную смесь. Прессование с использованием подходящих пуансонов дает 1000 таблеток с содержанием в каждой 10 мг активного ингредиента. При желании полученные таблетки можно потом покрыть пленкой.

Композиция 2 - Таблетки

Соединение Примера 9 - 50 г

Лактоза - 80 г

Микрокристаллическая целлюлоза - 20 г

Картофельный крахмал - 40 г

Поливинилпирролидон - 8 г

Стеарат магния - 2 г

Соединение Примера 9, лактоза, целлюлоза и часть крахмала смешиваются и гранулируются с 10% крахмальной пастой. Полученная смесь высушивается и смешивается с остальным крахмалом, поливинилпирролидоном и просеянным стеаратом магния. Затем полученная смесь прессуется с получением 1000 таблеток с содержанием в каждой 50 мг активного ингредиента.

Композиция 3 - Капсулы

Соединение Примера 12 - 100 г

Прежелатинированный крахмал - 98 г

Стеарат магния - 2 г

Соединение Примера 12 и крахмал просеиваются, смешиваются вместе и затем смазываются просеянным стеаратом магния. Смесь используется для заполнения 1000 твердых желатиновых капсул подходящего размера. Каждая капсула содержит 100 мг активного ингредиента.

Композиция 4 - Инъекционный препарат

Соединение Примера 2 - 0,5-10 г

Полиэтоксилированное касторовое масло - 15 г

Вода для инъекции - До 100 г

Можно добавить хлорид натрия для регулирования тоничности раствора и pH можно довести до pH максимальной стабильности, и/или улучшить растворение соединения изобретения можно использованием разбавленной кислоты или щелочей, либо добавлением подходящих буферных солей. Еще можно включить антиокислители и металлхелатирующие соли.

Раствор готовится, очищается, заполняется во флаконы соответствующего размера и запаивается. Препарат стерилизуется нагреванием в автоклаве. В другом случае раствор можно стерилизовать фильтрацией и заполнять в стерильные флаконы в асептических условиях. Раствор можно упаковать под слоем азота.

Композиция 5 - Инъекционный препарат

Соединение Примера - 0,5-10 г

Полиэтоксилированное касторовое масло - 15 г

Пропиленгликоль - 20 г

Блок-сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен /Pluronic F68/ - 10 г

Воды для инъекции - До 100 г

Соединение изобретения добавляется к смеси полиэтоксилированного касторового масла, пропиленгликоля и Pluronic F68. Смесь медленно нагревается до получения чистого раствора. Этот раствор стерилизуется нагреванием в автоклаве или фильтрацией. Таким образом получают концентрированный стерильный раствор, который приемлем для разбавления стерильной водой, с тем, чтобы получить композицию, пригодную для парентерального назначения.

Композиция 6 - Инъекционный препарат

Соединение Примера 12 - 0,5 - 10 г

Гидроксипропил- -циклодекстрин - 10 г

Воды для инъекции - До 100 г

Вода для инъекции добавляется к смеси соединения изобретения и гидроксипропил- -циклодекстрину. Смесь осторожно перемешивается до получения чистого раствора. Раствор заполняется во флаконы, которые затем запаиваются и стерилизуются нагреванием в автоклаве или процессом фильтрации.