способ получения оксиэтилированного крахмала
Классы МПК: | C08B31/08 простые эфиры |
Автор(ы): | Быстрицкий Г.И., Ванин Г.Д., Ворожцов Г.Н., Елецкая С.В., Карпов И.Н., Позина И.Ю. |
Патентообладатель(и): | Государственный научный центр РФ "НИОПИК" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-12-23 публикация патента:
10.10.1999 |
Изобретение относится к области получения лекарственных препаратов; конкретно, оно касается способа получения оксиэтилированного крахмала (ОЭК), который находит применение в качестве кровезаменителя противошокового действия -гемодинамического плазмозаменителя. ОЭК со степенью замещения 0,5-0,7 и характеристической вязкостью 0,14-0,18 получают путем оксиэтилирования амилопектинового крахмала в присутствии хлористого натрия или хлористого калия с последующим кислотным гидролизом, нейтрализацией, осветлением, обратным осмосом, ультрафильтрацией, стерилизацией и сушкой. Причем нейтрализованную массу после стадии гидролиза концентрируют по оксиэтилированному крахмалу ультрафильтрацией и/или обратным осмосом, затем очищают от растворимых низкомолекулярных органических и неорганических примесей ультрафильтрацией, последующую стерилизацию проводят тепловым и/или микрофильтрационным методом, стерилизованный раствор концентрируют ультрафильтрацией и/или обратным осмосом или направляют на розлив с последующей стерилизацией. Предложенный способ обеспечивает получение ОЭК высокой степени чистоты с заданными степенью замещения и характеристической вязкостью. 3 з.п.ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения оксиэтилированного крахмала, включающий оксиэтилирование амилопектинового крахмала, кислотный гидролиз, нейтрализацию, осветление, очистку, концентрирование, стерилизацию и сушку, отличающийся тем, что оксиэтилирование амилопектинового крахмала осуществляют в присутствии хлористого натрия или хлористого калия, нейтрализованную массу после стадии гидролиза концентрируют по окиэтилированному крахмалу ультрафильтрацией и/или обратным осмосом, затем очищают от растворимых низкомолекулярных органических и неорганических примесей ультрафильтрацией, последующую стерилизацию проводят тепловым и/или микрофильтрационным методом, стерилизованный раствор концентрируют ультрафильтрацией и/или обратным осмосом или направляют на розлив с последующей стерилизацией. 2. Способ получения оксиэтилированного крахмала по п.1, отличающийся тем, что процесс оксиэтилирования амилопектинового крахмала проводят при 20 - 80oC. 3. Способ получения оксиэтилированного крахмала по п.1, отличающийся тем, что хлористый натрий или хлористый калий берут в количестве 1,0 - 10,0% от массы амилопектинового крахмала. 4. Способ получения оксиэтилированного крахмала по п.1, отличающийся тем, что осветление реакционной массы проводят до и/или после очистки от растворимых низкомолекулярных органических и неорганических примесей.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области получения лекарственных препаратов, а именно к способу получения оксиэтилированного крахмала (ОЭК), который может быть использован в качестве кровезаменителей противошокового действия - гемодинамических плазмозаменителей. В настоящее время фармацевтическими фирмами различных стран выпускаются препараты на основе ОЭК, которые имеют следующие характеристики: Плазмотонин и Волекс (США) со среднемассовой молекулярной массой (Mw) 450000 и степенью замещения (CЗ) 0,7-0,8; Плазмостерил (ФРГ) с Mw 450000 и CЗ 0,7-0,8; 6-HE (Япония) с Mw 200000 и CЗ 0,6-0,7. Известно несколько способов получения ОЭК. Так в DE A1 1813571, 1969 г. описан способ получения ОЭК со степенью замещения CЗ 0.68-0.78 и характеристической вязкостью 0.19-0.27, который заключается в том, что полученный из восковидной кукурузы крахмал сначала гидролизуют, затем оксиэтилируют, или наоборот. Однако было обнаружено, что при использовании полученного способом в DE C1 1813571, 1969 г. ОЭК наблюдается агглютинация эритроцитов, которая указывает на неблагоприятное действие такого ОЭК на периферический круг кровообращения. Кроме того, было показано (W.L.Thomson et. al., Surg.Gynes Obstet. 131, 965-972, 1970 г), что полученный способом в DE A1 1813571, 1969 г. ОЭК не является подходящим плазмозаменителем, поскольку не способен к легкому гидролизу в теле человека и надолго остается в организме. В патенте RU 2021283 C1, 1994 г. описан способ получения фракции гидролизата ОЭК для приготовления кровезаменителей противошокового действия, включающий кислотный гидролиз, очистку и концентрирование гидролизата ультрафильтрацией. Ультрафильтрационную очистку выполняют при перепаде давлений 0,06 - 0,1 МПа и температуре 35-50oC с использованием мембран с номинальным молекулярно-массовым пределом задержания глобулярных белков 5-30 кДа. Затем гидролизат охлаждают до 20-30oC и концентрируют ультрафильтрацией при перепаде давлений 0,1-0,15 МПа до содержания ОЭК 6![способ получения оксиэтилированного крахмала, патент № 2139294](/images/patents/332/2139035/177.gif)
- высокий расход окиси этилена, в 2.5 раза превышающий теоретически рассчитанное количество;
- низкая эффективность и степень очистки обратным осмосом раствора ОЭК от низкомолекулярных органических и неорганических примесей, включая антисептик;
- не рациональная последовательность в проведении процесса очистки раствора ОЭК обратным осмосом, приводящая к перерасходу дистиллированной воды;
- использование высоких давлений и узкого интервала температур при эксплуатации мембранного оборудования на стадии очистки раствора от низкомолекулярных растворимых примесей. Задачей настоящего изобретения является создание способа, позволяющего получать ОЭК высокой чистоты с заданными CЗ и характеристической вязкостью, обладающего хорошими технико-экономическими показателями. Поставленная задача решается за счет проведения процесса оксиэтилирования амилопектинового крахмала в присутствии хлористого натрия или хлористого калия, концентрирования нейтрализованной массы со стадии гидролиза по оксиэтилированному крахмалу ультрафильтрацией и/или обратным осмосом с последующей очисткой от растворимых низкомолекулярных органических и неорганических примесей ультрафильтрацией, стерилизацией тепловым и/или микрофильтрационным методом, концентрированием ультрафильтрацией и/или обратным осмосом или направлением на розлив и стерилизацией. Процесс оксиэтилирования крахмала проводят при 20-80oC, а хлористый натрий или хлористый калий берут в количестве 1,0-10,0% от массы амилопектинового крахмала. Осветление реакционной массы может проводится до и/или после очистки от растворимых низкомолекулярных органических и неорганических примесей. Проведение процесса оксиэтилирования при температуре ниже 20oC приводит к значительному замедлению его протекания, а увеличение температуры выше 80oC приводит к получению окрашенного препарата. Уменьшение количества хлористого натрия или хлористого калия менее 1% снижает скорость реакции, а увеличение его количества выше 10% технологически не оправдано. Процесс получения ОЭК в соответствии с предлагаемым способом осуществляют следующим образом: в аппарат из нержавеющей стали загружают амилопектиновый крахмал и хлористый натрий (хлористый калий), смесь размешивают и путем подачи жидкой окиси этилена осуществляют оксиэтилирование, по окончании этого процесса реакционную массу подают в аппарат для гидролиза, куда при размешивании добавляют апирогенную воду и соляную кислоту; процесс кислотного гидролиза проводят до достижения характеристической вязкости 0,14-0,18 и степени замещения 0,5-0,7. Полученный раствор ОЭК подвергают осветлению обработкой апирогенным углем и фильтрованию. Затем раствор ОЭК очищают от высокодисперсных механических и высокомолекулярных растворимых примесей ультрафильтрацией и концентрируют ультрафильтрацией и/или обратным осмосом. Далее реакционную массу приводят апирогенной водой к оптимальной концентрации ОЭК для проведения очистки от низкомолекулярных растворимых примесей. Полученный раствор очищают апирогенной водой при оптимальной концентрации ОЭК от низкомолекулярных органических и неорганических растворимых примесей ультрафильтрацией. Очищенную массу либо доводят путем разбавления апирогенной водой или ультрафильтрационным концентрированием до 6%, стерилизуют тепловым и/или микрофильтрационным методом и направляют на розлив с последующей стерилизацией, либо стерилизуют тепловым и/или микрофильтрационным методом, концентрируют до содержания ОЭК более 15% ультрафильтрацией и/или обратным осмосом и сушат. Концентрация ОЭК в стерилизованном растворе, подаваемом на стадию сушки, может быть менее 15% при использовании распылительной сушилки. Процессы осветления, фильтрования и ультрафильтрационной очистки от высокодисперсных механических и высокомолекулярных растворимых примесей осуществляются до и/или после ультрафильтрационной очистки от низкомолекулярных растворимых примесей. Настоящее изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами. Пример 1. В аппарат из нержавеющей стали заливают 300 см3 апирогенной воды, после чего при размешивании загружают 200 г амилопектинового крахмала и 20 г хлористого натрия. Полученную смесь нагревают до 85-90oC и размешивают в течение 20 мин до образования однородного клейстера. Затем реакционную массу охлаждают до 40oC, продувают инертным газом, например, азотом, для удаления следов воздуха и подают под слой клейстера в течение 1 часа 40 г жидкой окиси этилена. Во время подачи окиси этилена в аппарате поддерживают температуру 80
![способ получения оксиэтилированного крахмала, патент № 2139294](/images/patents/332/2139035/177.gif)
- синтезировать оксиэтилированный продукт с требуемой степенью замещения при расходе окиси этилена почти в два раза ниже, чем в случае использования в качестве катализатора едкого натра;
- получить более светлые продукты оксиэтилирования;
- снизить образование побочных соединений низкомолекулярных гликолей (моно-, ди- и тригликолей);
- практически исключить стадию нейтрализации по окончанию процесса оксиэтилирования;
- увеличить эффективность и степень очистки продукта от низкомолекулярных органических и неорганических растворимых примесей при рациональной организации проведения мембранных процессов и использования мембранного оборудования, работающего при низких перепадах давлений (до 2,0 МПа) и широком интервале температур (от 5oC до 120oC).