способ получения дилтиазема

Формула изобретения

1. Способ получения дилтиазема формулы II



включающий реакцию соединения формулы III



с соединением формулы IV



в среде растворителя в присутствии основания с последующей реакцией получаемого цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5Н)-она формулы I



с ангидридом уксусной кислоты, отличающийся тем, что реакцию соединения III с соединением IV проводят с использованием в качестве растворителя смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она и в качестве основания - тонко измельченного карбоната натрия в безводных условиях, после промывки реакционной смеси водой и отделения водного слоя растворители удаляют с помощью перегонки и остаток от перегонки вводят в реакцию с уксусным ангидридом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют смесь толуола и N-метилпирролидин-2-она, содержащую 50-95% толуола и 5-50% N-метилпирролидин-2-она.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что применяют тонко измельченный карбонат натрия с размером частиц 2-30 мкм.

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что температура реакции составляет 80-120^oC.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)этил]-2,З-дигидро-2-(4- метоксифенил)-бензотиазепин-4(5H)-она, имеющего структуру (I)



цис-(+)-Гидрокси-5-[2-(диметиламино)этил] -2,3- дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5H)-он является подходящим промежуточным соединением при получении дилтиазема (II).

Дилтиазем в настоящее время используется при лечении сердечно- сосудистых заболеваний, в частности при лечении стенокардии.

Получение дилтиазема описывается в патенте США 3582257, где в качестве исходного материала используется цис-(+)-3-гидрокси-2- (4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1,5-бензо-тиазепин-4(5H)-он (III)



В процессе, описанном в упомянутом патенте, данное соединение взаимодействует с 2-хлорэтилдиметиламином (IV)



образуя промежуточное соединение (I).

В качестве возможных растворителей в данной реакции N- алкилирования описываются диметилсульфоксид, толуол, ксилол и диоксан. Основанием, используемым в реакции, описанной в патенте США 3582257, является металлический натрий, амид натрия или гидрид натрия. Согласно патенту, особенно хорошо подходят для данной реакции, в частности диметилсульфоксид в сочетании с гидридом натрия. В связи с данной реакцией существует очевидный риск взрыва (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966), и, кроме того, диметилсульфоксид трудно регенерировать, так как он полностью растворяется в воде и имеет высокую температуру кипения.

Европейский патент ЕР 81234 описывает усовершенствованный способ N-алкилирования, с помощью которого удается избежать недостатки способа вышеупомянутого патента. В данном процессе соединение (III) взаимодействует с соединением (IV) с образованием соединения (I). Реакцию осуществляют в присутствии гидроксида калия в ацетоне или в присутствии карбоната калия в растворителе, который выбирают среди ацетона, низшего алкилацетата, смеси воды и ацетона или смеси низшего алкилацетата и воды. Однако при применении в промышленном масштабе данный процесс имеет серьезные недостатки. Во всех процессах, описанных в примерах, продукт после множества стадий обработки кристаллизуют из этанола в виде его гидрохлорида, чтобы можно было получить достаточно чистое промежуточное соединение. Когда в качестве растворителя применяют ацетон, последующая обработка осложняется, так как ацетон полностью смешивается с водой, и обычное удаление солей не может быть осуществлено с применением воды. Сначала необходимо заменить растворитель, например, толуолом, который затем после промывки от солей заменяют этанолом, чтобы можно было выкристаллизовать продукт и посредством этого освободить его от примесей. Во всех примерах, описанных в упомянутом патенте, в реакции алкилирования используют 8-10-кратное количество (в мл) растворителя на грамм исходного вещества, подвергаемого алкилированию. В описательном разделе патента количество растворителя ограничивается 5-15- кратным относительно исходного материала.

Лабораторные эксперименты заявителей показывают, что те примеры по патенту, в которых растворитель представляет собой ацетон или этилацетат и основание представляет собой карбонат калия, не являются воспроизводимыми. Время реакции в примерах патента варьирует от 3 часов в примере 2 до 30 часов в примере 7. Если принять во внимание время, требуемое для реакции, количество растворителя, используемое в реакции, и громоздкую и сложную последующую обработку, такие способы требуют больших производственных мощностей, большого количества рабочего времени и больших расходов энергии. Кроме того, этилацетат гидролизуется в щелочных условиях, и, следовательно, его регенерация для повторного применения является проблематичной.

В патенте США 3582257 алкилирование промежуточного соединения (III) происходит при применении соединения (IV) в форме основания, так же, как и в заявке на патент ЕР 594101, в которой реакцию N-алкилирования осуществляют в толуоле с карбонатом натрия в качестве основания.

Данная реакция также описывается в международной заявке на патент 92/10485, в которой растворителем является толуол вместе со вспомогательным растворителем - диметилформамидом или N-метилпирролидин-2-оном и водой, а основанием является карбонат калия. Однако данная реакция требует применения катализатора переноса фаз.

Заявители обнаружили, к удивлению, что в процессе согласно настоящему изобретению реакция N-алкилирования протекает быстро и с отличным выходом, когда растворителем является смесь толуола и N-метилпирролидин-2-она, и основанием является тонко измельченный карбонат натрия. Толуол требуется в количестве, только в четыре раза превышающем количество исходного вещества. Воду, образовавшуюся при реакции, удаляют из смеси отделением. Время реакции составляет 1/2 - 7 час, в зависимости от температуры, при которой проводится реакция. N-Метилпирролидин-2-он требуется для растворения 2-хлордиметиламина и для обеспечения быстрого протекания реакции применяется в количестве 0,5 г на один грамм исходного вещества. Обработка после реакции значительно проще, так как соли можно вымыть из реакционной смеси, просто добавляя к реакционной смеси воду и разделяя слои. Такая процедура возможна, так как толуол отделяется от воды в отличие от ацетона. Преимуществом является также то, что полученное в качестве продукта промежуточное соединение (I) является очень чистым, и отдельной кристаллизации не требуется; после отделения водного слоя можно продолжить процесс непосредственно с промежуточным соединением (I) путем отгонки толуола для повторного использования и подвержения остатка после перегонки взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты с образованием дилтиазема без растворителя.

Способ согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что соединение формулы (III)



подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)



в смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она в присутствии тонко измельченного карбоната натрия, в результате чего получают нужный промежуточный пункт (I)



из которого можно получить дилтиазем (II) непосредственно при воздействии промежуточного соединения (I), после удаления растворителя, с ангидридом уксусной кислоты.

При получении соединения (I) по способу настоящего изобретения соединение (III) подвергают взаимодействию с соединением (IV) в смеси N-метилпирролидин-2-она с толуолом, которая содержит толуол в количестве 50-95%, предпочтительно-88%, и N- метилпирролидин-2-он в количестве 5-50%, предпочтительно - 12%, в присутствии тонко измельченного карбоната натрия, имеющего размер частиц 2-30 мкм, предпочтительно - 8 мкм, при температуре 80-120^oC, предпочтительно - 115^oC, причем время реакции составляет 1/2 - 7 часов, наиболее предпочтительно - 1 час. Растворитель реакции N-алкилирования может быть удален перегонкой, и остаток от перегонки вводят во взаимодействие с ангидридом уксусной кислоты - без растворителя, с образованием дилтиазема (II), из которого затем можно получить соответствующую хлористоводородную соль известным способом.

Способ, соответствующий настоящему изобретению, не требует отдельной установки для освобождения гидрохлорида 2- хлорэтилдиметиламина, в противоположность заявке на патент ЕР 594101, в которой данное канцерогенное и высокотоксичное вещество высвобождают в форме свободного основания из его хлористоводородной соли в отдельном реакторе перед проведением реакции N-алкилирования. В последнем случае упомянутое соединение после регулирования величины pH экстрагируют толуолом из воды, в которой неизбежно будет оставаться часть этого токсичного и хорошо растворимого в воде хлорированного амина, что вызывает значительные проблемы обработки отходов. В процессе настоящего изобретения лишь необходимое количество амина в виде его гидрохлорида загружают непосредственно в реакционный сосуд. В процессе согласно заявке на патент ЕР 594101 данного канцерогенного вещества требуется почти на 70% больше - на один килограмм исходного вещества-, чем в процессе настоящего изобретения, и аналогичным образом карбоната натрия на один килограмм исходного вещества также требуется приблизительно на 60% больше. Кроме того, процесс настоящего изобретения требует на 45% меньше толуола. Таким образом, с точки зрения экономики, требований производительности и защиты окружающей среды, способ согласно настоящему изобретению превосходит вышеупомянутый способ.

В процессе согласно заявке на патент WO 92/10485, толуола требуется на 125% больше, чем в процессе настоящего изобретения, и, кроме того, токсичного гидрохлорида 2-хлор-этилдиметиламина требуется в количестве на 15% больше. Этот способ предполагает применение дорогостоящего катализатора переноса фаз.

Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1. Смесь, содержащую 96 г цис-(+)-(4-метоксифенил)-3- гидрокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, 52,8 г гидрохлорида 2-хлорэтилдиметиламина, 90 г тонко измельченного карбоната натрия, 384 мл толуола и 48 мл N-метилпирролидин-2-она нагревают с отделением воды до +115^oC, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, после чего смесь охлаждают до 40^oC, затем добавляют к ней 240 мл воды, и слои разделяют. Водный слой отбрасывают. Продукт находится в толуольном слое, который еще раз промывают водой. Процесс продолжают, отгоняя толуол для повторного использования и добавляя к остатку после перегонки ангидрид уксусной кислоты. После обработки ангидридом уксусной кислоты продукт экстрагируют толуолом, из которого его выкристаллизовывают путем добавления раствора этанола и HCl. Продукт (1) реакции алкилирования не выделяют, но определяют точный выход. После отгонки толуола остается 121,2 г промежуточного соединения. Из данного количества отвешивают образец точно 2 г, и этот образец очищают с помощью MPLC-хроматографии (жидкостная хроматография среднего давления). Выход чистого продукта составляет 1,825 г (93,2%). Чистота промежуточного продукта проверялась с помощью ЯМР- спектров.

Пример 2. Смесь, содержащую 32 г цис-(+)-(4-метоксифенил)- 3-гидрокси-2,3-дигидро-1,5-бснзотиазепин-4(5H)-она, 17,6 г гидрохлорида 2-хлорэтилдиметиламина, 30 г тонко измельченного карбоната натрия, 128 мл толуола и 16 мл N-метилпирролидин-2-она, нагревают под вакуумом -0,42 бар до +93^oC, при которой смесь кипит с отделением воды. Затем вакуум отключают, смесь охлаждают до +40^oC и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, добавляют 84 мл воды и разделяют слои. Водный слой отбрасывают. Продукт находится в толуольном слое, который еще раз промывают водой. Процесс продолжают, как в примере 1. Выход в реакции определяют так же, как в примере 1, взвешивая остаток после упаривания, который составляет 40,73 г, и очищают точно 2 г с помощью MPLC. Выход чистого промежуточного продукта после хроматографической очистки составляет 1,827 г (94,1%). Чистоту промежуточного соединения проверяют с помощью ЯМР-спектров.