моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция
Классы МПК: | C07H19/052 имидазольные радикалы C07H19/056 триазольные или тетразольные радикалы C07H19/06 пиримидиновые радикалы C07H19/16 пуриновые радикалы A61K31/70 углеводы; сахара; их производные |
Автор(ы): | Бернт Берретсен (NO), Аре Дален (NO), Финн Мюхрен (NO), Хелль Тургеир Стокке (NO) |
Патентообладатель(и): | Норск Хюдро А.С. (NO) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1994-04-05 публикация патента:
20.10.1999 |
Описываются новые моноэфирные соединения общей формулы (I) Nu-O-Fa, где значения Nu и Fa указаны в 1 пункте формулы изобретения, которые могут найти применение для лечения человека или животного, страдающих вирусной инфекцией. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл., 4 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18
Формула изобретения
1. Моноэфирное соединение формулы INu-O-Fa,
где O является кислородом;
Nu является аналогом нуклеозида;
Fa является ацильной группой мононенасыщенной C18 или C20
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139373/969.gif)
и причем Nu представляется формулой II
B-S,
где S является моносахаридным производным, выбираемым из: 1-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
В является гетероциклической кольцевой системой, выбираемой из следующих формул:
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-18t.gif)
где R1 - NH2;
Y - C
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139292/8801.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-19t.gif)
где R2 - H, OH;
R3 - H, OH, NH2, или
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-20t.gif)
где R4 - NH2;
R5 - H;
R6 - CH3, F, I;
при условии, что когда S является 1-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-21t.gif)
2. Соединение по п.1, где B-S является рибавирином. 3. Соединение по п.1 или 2, где Fa является олеиновой кислотой, элаидиновой кислотой или эйкозеновой кислотой, цис- или транс-. 4. Соединение по п.1, где B-S является рибавирином, а Fa является олеиновой кислотой. 5. Соединение по п.1, где B-S является рибавирином, а Fa является элаидиновой кислотой. 6. Соединение по п.1, где B-S является рибавирином, а Fa является эйкозеновой кислотой. 7. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов, а также фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. 8. Соединение формулы I по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения вирусной инфекции.
Описание изобретения к патенту
Данное изобретение относится к группе новых соединений общей формулы I:B-S-O-Fa
где B-S представляет нуклеозидный аналог, в котором B представляет собой произвольно замещенную гетероциклическую кольцевую систему, является моносахаридным производным, O представляет собой кислород, а Fa является ацильной группой мононенасыщенной C18 или C20 жирной кислоты. Изобретение также касается противовирусных фармацевтических и ветеринарных композиций, содержащих соединение с формулой I, одно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Дополнительная часть этого изобретения представляет собой способ лечения больного человека или животного, страдающего вирусной инфекцией, и снижения уровня инфицированности путем введения соединения формулы I. Подобным образом некоторые соединения формулы I могут использоваться в качестве антибиотика или при лечении раковых заболеваний. Большое число тяжелых заболеваний, таких как СПИД, гепатит B, герпес и гинекологический рак, как отдаленный результат папилломных выростов, вызываются вирусной инфекцией. Вирусы - это очень мелкие инфицирующие агенты, которые неспособны к независимой репликации и таким образом в отношении репликации зависят от клетки-хозяина. Генетический материал вируса представляет собой или РНК или ДНК. При инфицировании организма вирус связывается с определенной клеткой-хозяином. После связывания вирус проникает через цитоплазматическую мембрану, и вирусный геном освобождается из вирусной частицы. Вирусный геном обычно транспортируется в клеточное ядро, где реплицируются новые вирусные геномы. В цитоплазме синтезируется новый вирусный блок, и новые частицы формируются или вблизи цитоплазматической или вблизи ядерной мембраны. Некоторые вирусы имеют геномный материал, который прямо (ДНК-вируса) или косвенно (обратная транскрипция РНК, ретровирусы) включается в геномы клеток-хозяев. Внеклеточные вирусы нейтрализуются циркулирующими антителами, а клеточный иммунный аппарат может атаковать и удалять инфицированные клетки. Вирусы внутри инфицированных клеток ускользают от иммунного надзора, если вирусные антигены не представлены на поверхности клеток. Иммунная атака на инфицированные органы участвует в течение заболевания с помощью механизма, обычно называемого индуцированной вирусом иммунопатологией. Механизмы, лежащие в основе некоторых из наиболее важных вирусных заболеваний, различны. При поражении ВИЧ-инфекцией заражаются и разрушаются Т-хелперные клетки больного. Это приводит к состоянию иммунодефицита, что делает больного очень восприимчивым даже к инфекциям, с которыми в норме иммунная система справлялась без каких-либо опасных для больного эффектов. Вирус гепатита B инфицирует клетки печени, и состояние больного может ухудшиться, когда иммунная система старается освободить организм от этих инфицированных клеток. Если инфекция не преодолевается иммунной системой на ранней стадии, результатом будет хронический гепатит. Больной, таким образом, будет инфицированным в течение всей его жизни. У части больных хронический гепатит перейдет в цирроз или рак печени. При инфекциях, вызванных вирусом Herpes simplex, вирус проникает сначала в эпидермальные клетки. Вирус Herpes simplex доходит до нервного центра, где он пребывает латентным до того, как вызовет вспышку заболевания через какие-то интервалы времени. Хотя в большинстве случаев нет угрозы жизни, герпесная инфекция болезненна, и больной будет инфекционным каждый раз, когда появляется вспышка заболевания. У вируса папилломы, особенно в генитальном тракте женщин, вирусный геном локализуется в ядрах эпителиальных клеток, но не интегрируется в клеточные хромосомы. Это является персистентным состоянием, а для некоторых вызывающих опухоли штаммов интеграция наконец происходит, приводя к злокачественному перерождению. Вирусный ген в этом случае обладает определенным инициирующим действием в процессе, приводящем к раку. Если иммунной системе удается освободить организм от вируса на ранней стадии, это приводит к пожизненному иммунитету. С другой стороны, если вирус слишком агрессивен и избежит действия иммунного аппарата, иммунитет не создается, и результатом является состояние постоянной инфекции. В результате существования различных механизмов стратегия терапии должна быть различной при этих состояниях. Непременной целью при лечении ВИЧ/СПИД должно быть освобождение организма больного от инфицирующего вируса. На данном этапе до этого, по-видимому, далеко. Однако многого можно достичь путем улучшения общего состояния больного. Снижение уровня инфицированности вирусом (вирусной нагрузки) должно увеличивать продолжительность бессимптомного периода и снижать инфицированность, которая крайне важна в отношении эпидемиологической ситуации. Все используемые в настоящее время противовирусные средства обладают токсическими побочными действиями, что делает сейчас достаточно действенное лечение невозможным. Предполагается, что по всему миру существует от 250 до 300 миллионов носителей гепатита B. Известно, что у большого числа из них разовьются гепатомы или печеночная недостаточность в результате инфекций. Обещающие результаты при лечении состояния носительства в последние годы были получены путем индукции иммунного ответа интерфероном. Терапия, снижающая вирусную нагрузку, важна при этом режиме, и так как эффективное лечение острого гепатита B должно снижать число больных, у которых развивается состояние носительства. Издавна идентифицированный вирус гепатита C вызывает очень большое число случаев гепатита, из которых у большого числа развивается носительство. Предварительные исследования, по-видимому, показывают, что состояние носительства может быть прекращено с помощью таких же терапевтических режимов, что и для гепатита B. Herpes simplex 1 и 2 часто инфицирует людей, вызывая состояние носительства с рецидивами локальных инфекций. Генерализованные инфекции, включая энцефалит, редки, но являются катастрофой для больного. Существует большое индивидуальное разнообразие в частоте местных инфекций для тех больных, у которых поражения присутствуют на гениталиях или на лице, что создает серьезную проблему со здоровьем, физически, психически и социально. Ни при одном из терапевтических режимов, разработанных до сих пор, не излечиваются латентные инфекции клеток центральной нервной системы. Цель терапии состоит, таким образом, в том, чтобы свести к минимуму клинические проявления рецидивов как в отношении симптомов, так и продолжительности. Распространение инфекций, вызванных вирусом генитальной папилломы, очень сильно увеличилось в течение 1980-х годов. В настоящее время установлено, что некоторые генотипы являются онкогенными, то есть они инициируют изменения в клетке, которые после латентного периода приводят к раку. Вирус папилломы генитального тракта дает длительно присутствующие инфекции. Факторы, вызывающие злокачественную трансформацию поражений, еще недостаточно понятны, но предполагается, что большое значение имеет иммунная система. Полагают, что поражения, которые демонстрируют прогрессирующее развитие в течение месяцев и лет, и являются теми, которые дают развитие рака. Генитальные папилломы, называемые кондиломами, в настоящее время лечатся физическими средствами, такими как хирургическое удаление, некротизирующие средства, удаление жидким азотом и тому подобное. Остроконечные кондиломы сначала являются доброкачественными опухолями с измененным набором ферментов, воздействующих, между прочим, на метаболизм нуклеозидных аналогов. Нуклеозидные пролекарства воздействуют на эписомную пролеферацию вируса папилломы, индуцируя тем самым регрессию кондилом. Профилактическая вакцинация была успешной для острых инфекций, таких как полиомиелит, корь, эпидемический паротит и т.д., но никакой эффективной вакцинации не было разработано для многих других тяжелых вирусных инфекций. Даже хотя были предприняты интенсивные усилия по получению эффективных противовирусных химиотерапевтических препаратов в течение последних десятилетий, не было предложено удовлетворительного медикаментозного лечения для большинства вирусных заболеваний в настоящее время. Эти усилия были особенно велики из-за появления ВИЧ и родственных вирусных инфекций, которые распространяются по миру с тревожащей скоростью, однако эффекты, полученные с помощью средств, таких как азидотимидин (АЗТ) и ацикловир (АЦВ), при СПИД и герпесе можно охарактеризовать как частично успешные. Эти наиболее обещающие противовирусные средства являются производными природно встречающихся нуклеозидов, которые были модифицированы или в основании или в сахаридной части. Они, однако, не обладали тем терапевтическим потенциалом, на который надеялись, так как они вызывают серьезные побочные эффекты у некоторых больных или демонстрируют слабый эффект или его отсутствие у других. Кроме того, лечение этими средствами чрезвычайно дорого. По этим причинам только больные, страдающие очень тяжелыми вирусными инфекциями, такими как СПИД, получают такое лечение. Пациентов, страдающих менее серьезными, но также очень болезненными вирусными инфекциями, часто оставляют без лечения, чтобы дать инфекции пройти своим путем. Нелеченный больной несет большую инфекционную нагрузку и создает риск заражения для своего окружения. Если он лечится противовирусным средством, то цель состоит в том, чтобы снизить инфекционную нагрузку так, чтобы дать возможность иммунной системе организма побороть инфекцию. Дополнительная цель состоит в том, чтобы снизить контагиозность и, таким образом, число новых больных и носителей. Таким образом, потребность в соединениях, обладающих лучшим терапевтическим индексом, очевидна. Потребность особенно велика при хронических и рецидивируших вирусных инфекциях с опасной острой фазой или длительными болезненными эффектами на здоровье или самочувствие, таких как СПИД, гепатит B и C, инфекций герпесной группы и инфекций, вызванных вирусом папилломы. Аналогично существует также потребность в противовирусных средствах, используемых при лечении животных, страдающих вирусными заболеваниями. Чтобы улучшить эффект были разработаны производные нуклеозидов, которые или модифицированы в азотном основании или в сахаридной части. В частности, были разработаны эфиры жирных кислот нуклеозидных аналогов, чтобы улучшить липофильность и достичь лучшего проникновения через мембрану. Так из патента США 3984396 (Witkowski et al) известны эфиры рибавирины с ароматическими и насыщенными жирными кислотами, имеющими 1 - 18 атомов углерода. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что избранная группа эфиров жирных кислот противовирусных нуклеозидных аналогов, где жирная кислота является мононенасыщенной C18 или C20 кислотой, дает намного улучшенный эффект. Хотя известно, что как нуклеозиды и нуклеозидные аналоги, сами по себе, так и также некоторые ненасыщенные жирные кислоты, сами по себе, проявляют противовирусное действие, величина эффектов, достижимых с помощью соединений данного изобретения, показывает, что это не аддитивное, а скорее синергидное действие, которое специфично для соединений с формулой I. Механизм, стоящий за этими эффектами, в настоящее время неизвестен. Вероятно, нельзя считать, что они возникают только благодаря действию на уровне мембраны или благодаря эффекту доставки к мишени действия. Кроме того, также ясно, как будет видно из биологических примеров, включенных сюда, что эффективность достигается с помощью этих соединений в системах, где более низкие эффекты могут достигаться с помощью исходных нуклеозидных соединений. Соединения этого изобретения могут быть представлены общей формулой I:
B-S-O-Fa,
где O является кислородом, B-S является нуклеозидным аналогом, в котором B представляет собой произвольно замещенную гетероциклическую кольцевую систему, а S является моносахаридным производным, и Fa является ацильной группой мононенасыщенной C18 или C20 жирной кислоты. Природные нуклеозиды, названные так благодаря их присутствию в РНК и ДНК, являются молекулами, содержащими гетероциклическое основание, такое как цитозин, урацил, тимидин, аденин или гуанин, связанное с рибозой или 2-дезоксирибозным элементом. В нуклеозидных аналогах или основание, или рибозный элемент модифицированы. Например, рибозная единица может быть заменена другим сахаридным элементом или нециклической цепью. Модифицированное основание может относиться или к соединениям, выбираемым из групп пиримидинов или пуринов, замещенных иначе, чем упомянутые здесь природные основания, или произвольно замещенным гетеро-(моно или поли)циклическим кольцевым системам, которые не являются пиримидином или пурином. Жирная кислота этерифицируется с гидроксильной группой сахаридной части нуклеозидного аналога или с гидроксильной группой на нециклической группе нуклеозидного аналога. Нуклеозидные аналоги, которые могут быть выбраны в качестве B-S в соединениях с формулой I, могут быть предпочтительно представлены формулой II:
B" - S",
где S" является или моносахаридным производным, выбираемым из:
1-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
или выбирется из группы из 2-гидроксиэтоксиметила, 4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-бутила, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-этоксиметила, 2,3-дигидроксипропокси- или 2,3-дигидроксипропила;
и B" является гетероциклической кольцевой системой, выбираемой из (I)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-2t.gif)
где X = O, S, NH, R1 = NH2, CH3, CH33O и A = NH, S, Se, CH3, O. или
(ii)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-3t.gif)
где X = NH, S, O, Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, C
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139292/8801.gif)
или
(iii)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-4t.gif)
или
(iv)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-5t.gif)
где R4 = H, NH2, NHOH, NHCOCH3, NHCH3, NHNH2; R5 = H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3; R6 = CH3, F, I, CH=CHBr, CH2OH, CH2NH2, C
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139292/8801.gif)
или
(v)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-6t.gif)
где R2 = OH, SH, H, Cl, R3 = H, OH, Cl, SH, NH2. Примерами нуклеозидных аналогов являются:
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-7t.gif)
III = 1-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
IV = 2-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
V = 4-гидрокси-3-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-8t.gif)
VII = BVAU, VII = FIAC, IX = ddC, X = D4T
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-9t.gif)
XI = Ацикловир XII = Ганцикловир
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-10t.gif)
XIII = Карбовир, XIV = ddI
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-11t.gif)
XV = (S)-DHPA, XVI = ddA
Из перечисленных соединений эфиры жирных кислот VI (2"-дезоксикоформицин) представляют особый интерес при лечении рака, тогда как эфиры жирных кислот V (пиразомицин) могут использоваться в качестве антибиотиков. Существует несколько систем для обозначения положения двойных связей в жирных кислотах. В данной заявке используется система, в которой положение двойной связи в ненасыщенных жирных кислотах отсчитывается от концевой метильной группы. Эйкозеновая кислота (C20:1
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139373/969.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-12t.gif)
олеиновая кислота (C18:1,
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-13t.gif)
элаидиновая кислота (C18:1,
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-14t.gif)
эйкозеновая кислота (C20:1,
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-15t.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-16t.gif)
Бляшечный метод: Тканевая культура вируса HSV 1/2. Препараты вирусов HSV 1 и HSV 2 (3-й пассаж клинического штамма) разводят до 250 и 100 бое/ячейку соответственно и затем ими заражают клетки и инкубируют в течение 1 часа в культуре тканей различных клеточных линий. Инфицированные клетки затем культивируют в течение 48 часов с противовирусным средством. Культуры замораживают и оттаивают для выделения совбодного вируса. Готовят разведения или 1/100 или 1/10000 и добавляют к свежим тканевым культурам. После инкубации в течение 1 часа добавляют карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) для предотвращения миграции вируса между клетками через среду. Распространение вируса путем клеточного контакта, однако, остается эффективным, приводя к образованию бляшек. Одна бляшка будет представлять одну вирусную частицу. Таким образом, подсчет бляшек дает точную оценку числа частиц инфицирующего вируса. На фиг. 2 показан подавляющий эффект рибавирина и рибавирин-5"-олеилового эфира на штамм HSV 2 (68495) в клеточной линии HL1. Этот штамм вируса относительно устойчив к самому рибавирину, что можно видеть по умеренному снижению титра вируса. Эта резистентность была даже более очевидна с другими линиями клеток, которые использовались при исследовании. Однако с клеточной линией, к которой относится фиг. 2, даже и так видно, что введение эфирной группы ненасыщенной жирной кислоты все же потенцирует активность с помощью фактора 3. B. Эксперименты
Инфекция, вызванная вирусом FLC у мышей. Молодых (20 - 25 г) самок мышей NMRI инфицировали в/б препаратом ретровируса синдрома лейкемии Френда (Friend Leukemia Complex FLC). Лечение начиналось на 1-й день после заражения вирусом, и животные получали суточную дозу, равную 200 мкл 20 мкМ липосомной лекарственной формы испытуемых веществ в/б в течение 8 дней. Группы животных забивали через 13 и 20 дней после инфицирования. Регистрировали вес тела и селезенки животных. Инфекция, вызванная вирусом FLC, приводится за период в 7 - 10 суток к заметному увеличению веса селезенки, по-видимому, из-за высокой концентрации лейкемических клеток. На фиг. 3 показано сравнение действия АЗТ, главного лекарства для лечения ретровирусных инфекций, ddC-элаидата и соответствующего насыщенного аналога, например, ddC-стеарата. Данные представлены в виде отношения вес тела/вес селезенки, причем большое число отражает высокий антиретровирусный эффект. Через 13 дней эффект АЗТ равен высоте значения для ddC-элаидата. Через 20 дней отношения для животных, леченных АЗТ, падают до уровня контролей, и тогда как у животных, леченных ddC-элаидатом, остается высокое отношение. Зависимость от природы жирной кислоты явна, что можно видеть по низким (~контрольным) значениям для производного стеариновой кислоты. Противовирусные средства по этому изобретению готовили из исходного стандартного раствора мицелл в воде 1 мг/мл путем смешивания лецитина и активного ингредиента в соотношении 1:1 (вес/вес) в стерильной дистиллированной воде. Вещества с формулой I можно, в основном, получить по следующему уравнению реакции:
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139884/2139884-17t.gif)
где B, S, C и Fa дано определение выше, а X может быть Cl, Br, O-CO-R1, где R1 является Fa, CH3, CH2CH3 или CF3. X может также быть бензотриазольной частью бензотриазолового эфира жирной кислоты. Таким образом, реакция протекает путем ацилирования нуклеозидного аналога. Это выполняется с помощью использования подходящих реактивных производных жирных кислот, особенно галогенангидридов кислот или ангидридов кислот. Реактивные производные жирных кислот могут быть предварительно получены или произведены in situ путем применения реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или O-(1H-бензотриазол-1-ил) N,N,N",N",-тетраметилуронийтетрафторборат TBTU). Когда используется галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, к реакционной смеси добавляется третичноаминный катализатор, такой как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин или N,N-диметиламинопиридин, для связывания освобождаемой галогенводородной кислоты. Реакции предпочтительно проводятся в нереактивном растворителе, таком как N, N-диметилформамид или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан. Если желательно, любой из вышеупомянутых третичноаминных катализаторов может использоваться в качестве растворителя, причем нужно следить, чтобы он был в соответствующем избытке. Температура реакции может меняться в интервале от 0 до 40oC, но предпочтительно ее поддерживать в интервале от 5 до 25oC. Через 24 - 60 часов реакция по существу завершится. Ход реакции можно прослеживать, применяя тонкослойную хроматографию (ТСХ) и соответствующие системы растворителей. Когда реакция завершается, что определяется ТСХ, продукт экстрагируется органическим растворителем и очищается с помощью хроматографии и/или перекристаллизации из подходящей системы растворителей. Если в нуклеозидном аналоге присутствуют более, чем одна гидроксильная группа или также аминогруппы, может быть получена смесь ацилированных соединений. Отдельные моно- и полиацилированные соединения могут быть выделены с помощью хроматографии, например. Изобретение иллюстрируется не лимитирующими примерами, которые следуют ниже. Пример 1. 1-(5"-O| цис-9""-октадеценоил| -
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
К раствору 1-
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
Пример 2. 1-(5"-O-| транc-9""-октадеценоил| -2,3-дидезокси
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/946.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139016/183.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139046/948.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139292/8801.gif)
![моноэфирные соединения, фармацевтическая композиция, патент № 2139884](/images/patents/332/2139292/8801.gif)
Метилпарабен - 0,1-1%
Вода - До 100%
Фазу A эмульгируют в фазу B при 30-50oC. Пример C. Капсулы для наполнения сухим веществом/таблетки. Активный ингредиент 50% (мас/мас) смешивают с 0-10% Avicel PH 102, 10-15% кукурузным крахмалом, 0-1% коллоидальным кремнием, 0-1% стеаратом магния, 0-1% додецилсульфатом натрия. Смесь пропускают через 500 мкм сито, перемешивают, просеивают второй раз. Смесью наполняют капсулы или смесь прессуют в таблетки.
Класс C07H19/052 имидазольные радикалы
Класс C07H19/056 триазольные или тетразольные радикалы
Класс C07H19/06 пиримидиновые радикалы
Класс C07H19/16 пуриновые радикалы
Класс A61K31/70 углеводы; сахара; их производные