производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство

Формула изобретения

1. Производные пиридо[1,2,3-de]хиноксалина формулы



где один из R¹, R² и R³ обозначает группу - POXY или COR, а остальные являются водородом;

R⁴ - означает водород;

R⁵ - означает водород;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и означают водород, галоген, нитро, циано, СF₃ или NR¹²R¹³, или R⁵ и R⁶ или

R⁶ и R⁷ образуют приконденсированное бензольное кольцо;

Х и Y являются одинаковыми и означают гидроксил или С₁-С₆-алкоксил;

R означает гидроксил, C₁-C₆ алкоксил;

R¹² и R¹³ означают водород или вместе с атомом азота образуют пиперидильную, морфолильную, 1,2,4-триазолильную, имидазолильную или пирролильную группу, или их соли.

2. Производные пиридо[1,2,3-de]хиноксалина по п.1, представляющие собой 8-(1-имидазолил)-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидропиридо[1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 8-иод-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 8-(1-пирролил)-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 8-морфолино-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 8-амино-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 9-трифторфенил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] хиноксалин-6-фосфоновую кислоту; 9-хлор-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] -хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-7-фосфоновую кислоту; диэтиловый эфир 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



где R¹¹ означает водород и R^1oC R⁷ имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие со щавелевой кислотой или реакционоспособными производными щавелевой кислоты и после введения и реакции NO₂-группы циклизуют при необходимости, вводят во взаимодействие с XYP-O-(C₁-C₄)-алкилом или карбонилируют, и в желательном случае затем омыляют сложноэфирную группу, или этерифицируют до сложноэфирной или амидируют кислотную группу, или нитрогруппу восстанавливают до амино-группы, или алкилируют или ацилируют аминогруппу, или аминогруппу обменивают на галоген или цианогруппу, или нитрогруппу или галоген вводят или нуклеофильно замещают, или разделяют изомеры, или получают соли.

4. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III



где R^1oCR⁴ имеют вышеуказанное значение и R^5", R^6" или R^7" обозначают водород или электроноакцепторную группу, галогенируют или нитруют, и в желательном случае затем омыляют сложноэфирную группу, или этерифицируют до сложноэфирной или амидируют кислотную группу, или нитро-группу восстанавливают до аминогруппы; или алкилируют или ацилируют аминогруппу, или аминогруппу обменивают на галоген или цианогруппу, или нитрогруппу или галоген вводят или нуклеофильно замещают, или разделяют изомеры, или получают соли.

5. Лекарственное средство, обладающее средством к АМРА-рецепторам, содержащее активное вещество и обычные вспомогательные вещества и носители, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно включает соединение по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным пиридо(1,2,3-de)- хиноксалина, их получению и применению в лекарственных средствах.

Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к Quisqualat-рецепторам и на основании сродства пригодны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы. Алкил-замещенные производные хиноксалина описываются в ВОИС 90/15058.

В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для противодействия гиперактивности возбуждающих аминокислот.

Предлагаемые согласно изобретению соединения отвечают формуле (I):



где R¹, R² и R³ каждый обозначает водород, -POXY, галоген или -COR;

R⁴ обозначает водород или ОН;

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и обозначают

водород, галоген, нитро-группу, NR¹² R¹³, циано-группу, CF₃, С₁-С₆-алкил или С₁-С₄-алкоксил; или

R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ представляют собой приконденсированное бензольное кольцо, и

обозначает однократную или двойную связь; причем

X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, С₁-С₆-алкоксил, -О-(CH₂)_n -О-, С₁-С₄-алкил или NR⁹R¹⁰ и

"n" обозначает 1, 2 или 3; и

R обозначает гидроксил, С₁-С₆-алкоксил или NR⁹ R¹⁰; и

R⁹ и R¹⁰, R¹² и R¹³ являются одинаковыми или разными и обозначают водород, -СО-(С₁-С₆)-алкил, фенил или C₁-C₆-алкил, который в случае необходимости может быть замещен С₁-С₄-алкоксилом или в случае необходимости моно- или дизамещенной с помощью С₁-С₄-алкила амино-группой; или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может содержать другой атом азота, серы или кислорода и в случае необходимости может быть замещен; или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен;

а также их изомеры или соли.

Соединения общей формулы (I) охватывают также возможные таутомерные формы и включают все возможные изомеры, а также, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры.

Под термином "алкил" нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил.

Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром и йод.

Если R⁹, R¹⁰ и/или R¹², R¹³ вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то имеют в виду, например, пиперазин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, гексагидроазепин или пиперазин. Гетероцикл может быть 1-3-кратно замещен С₁-С₄-алкилом или арилом, как фенил. Например, следует назвать N-метил-пиперазин, N-фенил-пиперазин, 2,6-диметил-форфолин.

Если R⁹, R¹⁰ и R¹², R¹³ вместе с атомом азота образуют ненасыщенный гетероцикл, то следует назвать, например, имидазол, пиразол, пиррол и триазол, которые могут быть одно-, двукратно замещены циано-группой, С₁-С₄-алкилом, фенилом или СО₂-(С₁-С₆)- алкилом.

В качестве солей пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также таких оснований, как N-метил-глюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин глюкозамин, саркозин, серинол, трис-гидрокси-метил- амино-метан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино-2,3,4- бутантриол, и физиологически приемлемые соли органических и неорганических кислот, как HCl, HBr, H₂SO₄, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, сульфокислоты и другие.

Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли на основании своего сродства к AMPA-рецепторам применимы в качестве лекарственного средства. На основании своего профиля действия, предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих аминокислот, как, например, глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и обладают высоким специфическим сродством к AMPA-рецепторам, тем, что они вытесняют из AMPA- рецепторов радиоактивно маркированный специфический агонист (RS)--амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионат (AMPA), они, в частности, пригодны для лечения таких заболеваний, на которые влияют рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности, АМРА-рецепторы.

Согласно изобретению соединения можно применять для лечения неврологических и психиатрических расстройств, которые вызываются сверхстимуляцией AMPA-рецептора. К неврологическим заболеваниям, которые можно лечить функционально и профилактически, относятся, например, нейродегенеративные нарушения, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и оливо-мосто- мозжечковая дегенерация. Согласно изобретению соединения можно применять для профилактики (предупреждения) постишемической гибели клеток, гибели клеток после травмы мозга, при инсульте, гипоксии, аноксии и гипогликемии, и для лечения старческого слабоумия, мультиинфарктной деменции, а также эпилепсии и мышечных спазмов. К психиатрическим заболеваниям относятся состояния страха, шизофрения, мигрени, болевые состояния и расстройства сна, а также лечение и профилактика запрещающей симптоматики после злоупотребления лекарствами, а также при запрещении приема спирта, кокаина, бензодиазепина или опиата.

Для применения предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве лекарственного средства их доводят до формы фармацевтического препарата, который наряду с биологически активным веществом содержит пригодные для кишечного или парентерального введения фармацевтические, органические или неорганические, инертные носители, как, например, вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препараты могут находиться в твердой форме, например, в виде таблеток, драже, свечей, капсул с лекарством, или в жидкой форме, например, в виде растворов суспензий или эмульсий. В случае необходимости они, сверх того, содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление или буферы.

Для парентерального применения в особенности пригодны растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве носителей можно применять также поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные или растительные фосфолипиды, однако, также смеси их, а также липосомы или их составные части.

Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводородные носители или связующие, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение также можно осуществлять в жидкой форме, как, например, в виде сока, к которому в случае необходимости добавлено подслащивающее вещество.

Дозировка биологически активных веществ может изменяться в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозу можно вводить в виде одноразовой дозы или в виде разделенной на 2 или более частей суточной дозы.

Получение предлагаемого согласно изобретению соединения осуществляют по само по себе известным способам. Например, соединения формулы (I) получают тем, что

а). соединение формулы (II):



где R¹¹ обозначает H, NO₂ или -NH-R⁴; и R¹ - R⁷ имеют вышеуказанное значение; вводят во взаимодействие со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты и циклизуют, в случае необходимости после введения и восстановления NO₂-группы; и, если R¹, R² и/или R³ обозначают галоген, то в желательном случае вводят во взаимодействие с XYP-O-(C₁-C₄)-алкилом или карбонилируют; или

b). соединение формулы (III):



где R¹ - R⁴ имеют вышеуказанное значение и R^5", R^6" или R^7" обозначают водород или электроакцепторную группу, галогенируют или нитруют; и, в желательном случае, затем омыляют сложноэфирную группу; или этерифицируют до сложноэфирной или амидируют кислотную группу; или нитро-группу восстанавливают до амино-группы; или алкилируют или ацилируют амино-группу; или амино- группу обменивают на галоген или циано-группу; или нитро-группу или галоген вводят или нуклеофильно замещают; или разделяют изомеры; или получают соли.

Циклизацию соединений формулы (II) со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты проводят в одну стадию или также в две стадии. Как предпочтительный нужно рассматривать двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как с хлорангидридом неполного сложного эфира щавелевой кислоты или с реакционноспособным имидазолидным производным щавелевой кислоты, в полярных растворителях, как циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например, триэтиламин, пиридин, основание Хенига или диэтиламинопиридин. Последующую циклизацию можно осуществлять в основной или кислой, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем к растворителю можно добавлять спирт.

Пригодные основания для двухстадийного способа представляют собой также гидриды щелочных металлов, как NaH, которые используют в инертных растворителях, как углеводороды или простые эфиры.

Если R¹¹ в соединениях формулы (II) обозначает водород, то после ацилирования с помощью реакционноспособного производного щавелевой кислоты обычным образом нитруют. Из известных методов нитрования особенно пригодно взаимодействие с нитратом натрия в трифторуксусной кислоте или с нитроний-тетрафторборатом в хлорированных углеводородах. Восстановление нитро-группы R¹¹ осуществляют обычным образом каталитически или путем восстановления с помощью порошка железа в уксусной кислоте при повышенной температуре или также с помощью сульфида натрия и гидроксида аммония в спирте.

Введение заместителей -POXY и -COR осуществляют обычными методами, например, в присутствии основания, как органические амины, или катализатора на основе переходного металла, как тетракис-(трифенилфосфин)-палладий-(О) при повышенной температуре в полярных растворителях, как диметилформамид или циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды.

В случае необходимости последующее омыление сложноэфирной группы можно осуществлять с помощью основания или предпочтительно с помощью кислоты, тем, что при повышенной температуре вплоть до температуры кипения реакционной смеси в присутствии кислоты, как высококонцентрированная соляная кислота, в растворителях, как, например, трифторуксусная кислота или спирты, проводят гидролиз. Сложные эфиры фосфоновой кислоты предпочтительно гидролизуют путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, или путем обработки триметилсилилгалогенидом и последующей обработки водой.

Этерификацию до сложного эфира карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляют само по себе известным образом с помощью соответствующего спирта в кислоте или в присутствии активированного производного кислоты. В качестве активированных производных кислот принимают во внимание, например, хлорангидрид, имидазолид или ангидрид кислоты. В случае фосфоновых кислот этерификации до сложного эфира можно достигать путем взаимодействия со сложными орто-эфирами, в случае необходимости, при добавке катализатора, как п-толуолсульфокислота.

Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды, смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды кислот, путем введения их во взаимодействие с соответствующими аминами при комнатной температуре.

Для введения галоидного остатка пригодно множество известных методов галогенирования, как, например, электрофильное ароматическое замещение. Например, йодирование осуществляют с помощью смеси йода с йодноватой кислотой в ледяной уксусной кислоте по способу Wirth и др. [Liebigs Ann. Chem., 634, 84 (1960)] или с помощью N-йодсукцинимида.

Введение NO₂-группы осуществляют путем ряда известных методов нитрования. Например, можно нитровать с помощью нитроний- тетрафторбората в инертных растворителях, как галогенированные углеводороды, или в сульфолане или ледяной уксусной кислоте, или с помощью нитрующей кислоты в концентрированной серной кислоте в качестве растворителя при температурах 0-30^oC.

Восстановление нитро-группы до амино-группы осуществляют каталитически в полярных растворителях при комнатной температуре или при повышенной температуре под давлением водорода. В качестве катализаторов пригодны металлы, как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в случае необходимости в присутствии сульфата бария или на носителях. Вместо водорода известным образом также можно использовать формиат аммония. Восстановители, как хлорид олова-(II) или хлорид титана-(III), можно применять также, как и комплексные гидриды металлов, смотря по обстоятельствам, в присутствии солей тяжелых металлов. Может быть предпочтительным введение перед восстановлением сложноэфирной группы. Нитро-группы также можно селективно восстанавливать обычным образом с помощью Na₂S или дитионита натрия.

Если желательно алкилирование амино-группы, то можно алкилировать обычными способами, например, с помощью алкил- галогенидов или по варианту Mitsonubo путем введения во взаимодействие со спиртом в присутствии трифенилфосфина и сложного эфира азодикарбоновой кислоты, или амин подвергают восстановительному аминированию с помощью альдегидов или кетонов, в случае необходимости последовательно с двумя различными карбонильными соединениями, причем получают смешанные производные (см. , например, Verardo и др. Synthesis, 1993, 121; Synthesis, 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis, 1985, 701; Micovic и др. Synthesis, 1991, 1043).

Ацилирование амино-группы можно осуществлять обычным образом, например, с помощью галоидангидрида или ангидрида кислоты, в случае необходимости в присутствии основания, как диметиламинопиридин, в растворителях, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, или по реакции Шоттен-Баумана.

Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера; например, образовавшиеся промежуточно из амино- соединений с нитрилами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами щелочных металлов в присутствии цианида меди-(I).

Введение галогенов - хлора, брома или йода - через амино-группу можно осуществлять, например, также по Зандмейеру, тем, что промежуточно образующиеся с нитрилами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом меди-(I) или бромидом меди-(I) в присутствии соответствующей кислоты (соляная кислота или бромоводородная кислота) или с йодидом калия. Когда вместо нитрила используют сложный органический эфир азотистой кислоты, галогены можно вводить, например, путем добавки метиленйодида или тетрабромметана.

Введение фтора осуществляют, например, путем реакции Бальц- Шиеманна с диазонийтетрафторборатом.

Нуклеофильное замещение осуществляют по известным из литературы методам в присутствии основания и ему можно благоприятствовать за счет активирующей электроноакцепторной группы, как, например, нитро-, циано-группа, трифторметильная группа, предпочтительно в орто-положении. В качестве нуклеофилов пригодны, например, первичные и вторичные амины, N-содержащие, насыщенные и ненасыщенные гетероциклы, цианиды, алкоголяты и другие. Взаимодействие можно осуществлять в полярных растворителях, как спирты, галогенированные углеводороды, диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетонитрил, или вода, или без растворителя. В качестве оснований пригодны неорганические основания, как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, как циклические, алициклические и ароматические амины, как DBU, основание Хенига, пиридин или диметиламинопиридин.

В качестве основания можно использовать в случае аминов сам нуклеофил в избытке, причем в случае необходимости можно работать без другого растворителя или под давлением.

Смеси изомеров можно разделять обычными методами, как, например, кристаллизация, хроматография или солеобразование, на энантиомеры, соответственно, E/Z-изомеры.

Получение солей осуществляют обычным образом, тем, что раствор соединения формулы (I) смешивают с эквивалентным количеством или с избытком соединения щелочного или щелочноземельного металла, которое в случае необходимости растворено, и осадок отсасывают.

Если получение исходных соединений не описывается, то они известны или их можно получать по аналогии с известными соединениями, например, согласно ВОИС 93/08173 или согласно здесь описанному способу.

Нижеследующие примеры должны пояснять предлагаемый согласно изобретению способ.

ПРИМЕР 1:

а). Диэтиловый эфир 1-(2,2, 2-трихлорэтоксикарбонил)-6-трифторметил -1,2-дигидрохинолин-2-фосфоновой кислоты

41.4 г 6-Трифторметилхинолина при 0^oC вносят в 250 мл ацетонитрила. Непрерывно прикапывают 29 мл 2,2,2-трихлор-этилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают 30 минут. Прикапывают 36.4 мл триэтилфосфита и порциями добавляют 49.8 г йодида натрия. Нагревают в течение 10 минут при 50^oC, раствор концентрируют, остаток смешивают с 400 мл воды и экстрагируют четыре раза по 400 мл этилацетатом. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии и перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Т.пл. 71^oC.

б). Диэтиловый эфир 1- (2,2, 2-трихлорэтоксикарбонил)-6- трифторметил-1,2, 3, 4-тетрагидрохинолин-2-фосфоновой кислоты

71.6 г Диэтилового эфира 1-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-6- трифторметил-1,2-дигидро-хинолин-2-фосфоновой кислоты растворяют в 800 мл этанола, смешивают с 3.6 г оксида платины-(IV) и гидрируют при нормальном давлении. Отфильтровывают, концентрируют и остаток перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Т.пл. 84^oC.

в). Диэтиловый эфир 6-трифторметил-1,2,3, 4-тетрагидро-хинолин -2-фосфоновой кислоты

15.4 г Диэтилового эфира 1-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-6-трифторметил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-хинолин-2-фосфоновой кислоты растворяют в 400 мл метанола, смешивают с 7.2 г цинковой пыли и перемешивают в атмосфере азота в течение 1.5 часов при 90^oC. Фильтруют через кизельгур и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии и перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Т.пл. 129^oC.

г). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1,2,3, 4- тетрагидрохинолин-2-фосфоновой кислоты

5.39 г Диэтилового эфира 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин -2-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. В атмосфере азота и при охлаждении льдом добавляют к полученному раствору 0.56 г гидрида натрия. Спустя 30 минут выдерживания при +5^oC, к реакционной смеси прикапывают 2 мл хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают через кизельгур и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии и перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Т.пл. 115^oC.

д). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил- 1, 2, 3, 4-тетрагидро-хинолин-2-фосфоновой кислоты

5.25 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-6-трифторметил- 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл метиленхлорида и смешивают с 4.78 г нитронийтетрафторбората. Перемешивают 23 часа при комнатной температуре. Раствор промывают дважды по 40 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и концентрируют.

е). Диэтиловый эфир 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6, 7- гексагидропиридо [1, 2, 3-de] -хиноксалин-5-фосфоновой кислоты

6.27 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-8-нитро-трифторметил -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 13 г порошка железа. Смесь перемешивают в течение часа при 90^oC. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают, остаток обрабатывают в 400 мл этилацетата и суспензию снова отсасывают. Фильтрат промывают с помощью 50 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии и перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2.31 г диэтилового эфира 9-трифторметил-2,3- диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты с т.пл. 161^oC.

Аналогичным образом получают диэтиловый эфир 9-хлор-2, 3- диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты, т.пл. 173^oC.

В принципе аналогичным образом получают:

диэтиловый эфир 9-нитро-2, 3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты;

диметиловый эфир 9-циано-2, 3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты.

ПРИМЕР 2: 9-Трифторметил-2, 3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновая кислота

1.63 г Диэтилового эфира 9-трифторметил-2, 3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты, в атмосфере азота и при комнатной температуре, вносят в 40 мл ацетонитрила. Непрерывно прикапывают 3.63 мл триметилсилилбромида. Раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре и концентрируют. Остаток суспендируют в 50 мл воды, отсасывают и промывают водой. Остаток высушивают при 105^oC и давлении 0.7 Торр. Получают 1.12 г 9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты с т.пл. 262^oC.

Аналогичным образом получают:

9-хлор-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] -хиноксалин-5-фосфоновую кислоту, т.пл. 305^oC;

9-нитро-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

9-циано-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] -хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо-[1, 2, 3-de] хиноксалин-6-фосфоновую кислоту, т.пл. 294-295^oC

9-циано-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] -хиноксалин-7-карбоновую кислоту;

9-хлор-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] -хиноксалин-7-фосфоновую кислоту;

9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3 5,6, 7-гексагидро-пиридо- [1,2,3-de] хиноксалин-7-фосфоновую кислоту; т.пл.: начиная с 235^oC разложение;

8-нитро-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1, 2,3,5,6, 7-гексагидро- пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-фосфоновую кислоту, т.пл.: 318^oC при разложении;

9-хлор-8-нитро-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо-[1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

9-трифторметил-8-пиперидино-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

8-амино-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

8-фтор-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

8-морфолино-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

2, 3-диоксо-1, 2,3,5,6, 7-гексагидро-бензо [h] пиридо [1, 2, 3-de] -хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

5,6-диоксо-1,2, 3,5,6,7-гексагидро-бензо[g] пиридо[1,2, 3-de] -хиноксалин-3-фосфоновую кислоту;

9-хлор-2, 3-диоксо-1, 2, 3 5, 6,7-гексагидро-пиридо[1,2, 3- de] -хиноксалин-5-карбоновую кислоту;

8-[1-(1, 2, 4-триазолил) -9-трифторметил] -2, 3-диоксо- 1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновую кислоту;

8- (1-пирролил) -9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7- гексагидро-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-фосфоновую кислоту; т.пл. >300^oC (разложение).

ПРИМЕР 3:

а). З-Бром-6-трифторметил-хинолин

19.7 г 6-Трифторметил-хинолина вносят в 200 мл тетрахлорметана. Прикапывают 5.2 мл брома и раствор кипятят с обратным холодильником в течение часа. К кипящему раствору в течение 20 минут прикапывают 7.9 r пиридина в 8 мл тетрахлорметана. Спустя час оставляют охлаждаться, декантируют от осадившейся соли и раствор концентрируют. После колоночной хроматографии получают 14.6 г З-бром-6-трифторметил-хинолина с т. пл. 79^oC.

б). Диэтиловый эфир 6-трифторметил-хинолин-3-фосфоновой кислоты

1.44 г Тетракис-(трифенилфосфин)-палладия (0) вносят и 16 мл толуола, 3.8 мл триэтиламина и 3.6 мл диэтилфосфита при комнатной температуре и в атмосфере азота и смешивают с 6.90 г 3-бром-6- трифторметил-хинолина. Перемешивают два часа при температуре бани 90^oC. Смесь разбавляют эфиром, отсасывают и фильтрат концентрируют. После колоночной хроматографии получают 8.3 г диэтилового эфира 6-трифторметил-хинолин-3-фосфоновой кислоты с т.пл. 69^oC.

в). Диэтиловый эфир 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин -3-фосфоновой кислоты

6.66 г Диэтилового эфира 6-трифторметил-хинолин-3-фосфоновой кислоты растворяют в 70 мл ледяной уксусной кислоты и в присутствии диоксида платины гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. После колоночной хроматографии получают 3.52 г диэтилового эфира 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3- фосфоновой кислоты с т.пл. 112^oC.

г). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1,2,3, 4- тетрагидрохинолин-3-фосфоновой кислоты

4.04 г Диэтилового эфира 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 3-фосфоновой кислоты вносят в 80 мл тетрагидрофурана, в атмосфере азота и при охлаждении льдом. При перемешивании добавляют 0.43 г 80%-ного гидрида натрия. Спустя 30 минут, к реакционной смеси прикапывают 1.6 мл хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты. Перемешивают два часа при комнатной температуре, отфильтровывают через кизельгур и концентрируют. После колоночной хроматографии получают 4.87 г диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-фосфоновой кислоты в виде бесцветного масла.

д). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил- 1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолин-3-фосфоновой кислоты

4.37 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-6-трифторметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-фосфоновой кислоты вносят в 100 мл дихлорметана и смешивают с 3.98 г нитронийтетрафторбората. Перемешивают 24 часа при комнатной температуре, промывают дважды по 30 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и концентрируют. После колоночной хроматографии получают 4.25 г диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 3-фосфоновой кислоты с т.пл. 70-72^oC.

е). Диэтиловый эфир 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-6-фосфоновой кислоты

4.25 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-фосфоновой кислоты растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 8.5 г порошка железа. Перемешивают 1 час при температуре бани 90^oC, отсасывают и фильтрат концентрируют. После колоночной хроматографии и перекристаллизации из этилацетата получают 1.45 г диэтилового эфира 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3, 5, 6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-6-фосфоновой кислоты с т.пл. 253^oC.

В принципе аналогичным образом получают этиловый эфир 9- хлор-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] - хиноксалин-6-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 4:

a). 4-Гидрокси-6-трифторметил-хинолин

Это соединение получают аналогично описанному в J. of the Am. Chem. Soc. 68, 2685-2688 (1946) способу из 4-трифторметил- анилина.

б). 4-Бром-6-трифторметил-хинолин

25.8 г Оксибромида фосфора при комнатной температуре и при медленном нагревании порциями смешивают с 6.39 г 4-гидрокси-6- трифторметил-хинолина. Перемешивают час при 90^oC, разлагают с помощью 120 мл воды со льдом и подщелачивают с помощью 50 мл 32%-ного раствора гидроксида натрия. Спустя час осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Кристаллы растворяют в горячем гексане, отфильтровывают нерастворимые части и фильтрат концентрируют. Получают 7.34 г 4-бром-6-трифторметил-хинолина с т.пл. 56^oC.

в). Диэтиловый эфир 6-трифторметил-хинолин-4-фосфоновой кислоты

1.73 г Тетракис-(трифенилфосфин)-палладия (О) в 20 мл толуола смешивают с 4.6 мл триэтиламина, 4.3 мл диэтилфосфита и 8.28 г 4- бром-6-трифторметил-хинолина и перемешивают 3 часа при 90^oC. Добавляют следующие 0.17 г тетракис(трифенил-фосфин)-палладия (О) и добавляют по 0.4 мл триэтиламина и диэтилфосфита и перемешивают час при 90^oC. После охлаждения разбавляют эфиром, отсасывают, промывают эфиром и фильтрат концентрируют. Продукт очищают путем колоночной хроматографии. Получают 8.33 г диэтилового эфира 6-трифторметил-хинолин-4- фосфоновой кислоты в виде бесцветного масла.

г). Диэтиловый эфир 6-трифторметил-1,2,3, 4- тетрагидро-хинолин-4-фосфоновой кислоты

8.32 г Диэтилового эфира 6-трифторметил-хинолин-4-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1.0 г диоксида платины и гидрируют при комнатной температуре. После колоночной хроматографии получают 5.44 г диэтилового эфира 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-фосфоновой кислоты с т.пл. 94^oC.

д). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1,2,3,4- тетрагидро-хинолин-4-фосфоновой кислоты

5.05 г Диэтилового эфира 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин -4-фосфоновой кислоты вносят в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и смешивают с 0.54 г 80%-ного гидрида натрия. Спустя 30 минут при комнатной температуре прикапывают 1.9 мл хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты. Перемешивают 15 часов при комнатной температуре, отфильтровывают через кизельгур и концентрируют. После колоночной хроматографии получают 5.99 г диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1, 2, 3, 4- тетрагидрохинолин-4-фосфоновой кислоты в виде бесцветного масла.

e). Диэтиловый эфир 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил- 1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолин-4-фосфоновой кислоты

5.68 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-6-трифторметил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин-4-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл дихлорметана и смешивают с 5.18 г нитроний-тетрафторбората. Раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, промывают 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют. После колоночной хроматографии получают 5.34 г диэтилового эфира 1- этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4- фосфоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ж). Диэтиловый эфир 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6, 7- гексагидропиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-7-фосфоновой кислоты

5.30 г Диэтилового эфира 1-этоксиоксалил-8-нитро-6-трифторметил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-фосфоновой кислоты вносят в 90 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 10.6 г порошка железа и перемешивают час при 90^oC. Суспензию отсасывают подогретой, дополнительно промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют. Продукт очищают путем колоночной хроматографии и перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2.47 г диэтилового эфира 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-7-фосфоновой кислоты с т.пл. 250^oC.

ПРИМЕР 5: Диэтиловый эфир 8-нитро-9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты

812 мг Диэтилового эфира 9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3, 5, 6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты растворяют в 15 мл дихлорметана и при комнатной температуре смешивают с 531 мг нитроний-тетрафторбората. Перемешивают 15 часов и концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия. После колоночной хроматографии получают 470 мг диэтилового эфира 8- нитро-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты с т. пл. 254^oC.

ПРИМЕР 6: Диэтиловый эфир 8-амино-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты

226 мг Диэтилового эфира 8-нитро-9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5- фосфоновой кислоты растворяют в 20 мл этанола, смешивают с 50 мг 10%-ного палладия-на-активном угле и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. После отсасывания катализатора концентрируют и перекристаллизуют из этанола. Получают 146 мг диэтилового эфира 8-амино-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин -5-фосфоновой кислоты с т.пл. 242^oC (при разложении).

ПРИМЕР 7: Диэтиловый эфир 8-(1-пирролил)-9-трифторметил-2,3- диоксо-1, 2,3,5, 6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин- 5-фосфоновой кислоты

211 мг Диэтилового эфира 8-амино-9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты и 66 мг 2,5-диметокситетрагидрофурана вводят во взаимодействие в течение часа при температуре бани 140^oC. После перекристаллизации из этанола получают 123 мг диэтилового эфира 8- (1-пирролил)-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2, 3, 5, 6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты с т.пл. 268^oC.

ПРИМЕР 8: 8-Йод-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро -пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновая кислота

406 мг Диэтилового эфира 9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2, 3, 5, 6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты в 2 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 0.05 мл воды, 0.025 мл концентрированной серной кислоты, 178 мг йода и 70 мг йодноватой кислоты и перемешивают в течение 15 часов при температуре бани 80^oC. После концентрирования смешивают с водой и продукт отсасывают. Получают 60 мг 8-йод-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо [1,2,3-de]хиноксалин-5-фосфоновой кислоты с т. пл. 307^oC (при разложении).

ПРИМЕР 9: Диэтиловый эфир 8-йод-9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин- 5- фосфоновой кислоты

100 мг Диэтилового эфира 8-амино-9-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты обрабатывают с помощью 8 мл этанольного раствора хлороводорода и концентрируют, и гидрохлорид обрабатывают с помощью 6 мл диметилформамида и 3 мл метиленйодида и смешивают при температуре бани 80^oC и 0.08 мл изоамилнитрита. После перемешивания в течение 3-х часов при этой температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Получают 95 мг диэтилового эфира 8- йод-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты.

В принципе аналогичным образом, путем диазотирования в водной среде, получают:

диэтиловый эфир 8-фтор-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3, 5, 6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты;

метиловый эфир 9-циано-2,3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7- гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 10: Диэтиловый эфир 8-(пиперидин-1-ил)-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты

При 0^oC к суспензии 110 мг диэтилового эфира 8-амино-9- трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1,2,3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты и 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия в 3 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 0.15 мл 25%-ного водного раствора глутарового альдегида и 0.45 мл 3 М серной кислоты в 3 мл смеси тетрагидрофурана с метанолом в соотношении 2: 3. После прекращения реакции еще раз дополнительно вносят 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия и затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого нейтрализуют с помощью раствора гидроксида натрия и встряхивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1 получают 50 мг диэтилового эфира 8-(пиперидин-1-ил)-9- трифторметил-2, 3-диоксо-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-пиридо [1, 2, 3- de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты.

В принципе аналогичным образом получают: диэтиловый эфир 8- морфолино-9-трифторметил-2, 3-диоксо-1, 2, 3, 5, 6, 7-гексагидро- пиридо [1, 2, 3-de] хиноксалин-5-фосфоновой кислоты.

Пример 11: 8-(1-Имидазол)-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3, 5,6,7-гексагидро-пиридо-/1,2,3-de/хиноксалин-5- фосфоновая кислота

150 мг Диэтилового эфира 8-фтор-9-трифторметил-2,3-диоксо- 2,2,3,5,6,7-гексагидро-пиридо/1,2,3-de/хиноксалин-5-фосфоновой кислоты вместе с 600 мг имидазола перемешивают 2 часа при температуре бани 160^oC. Затем реакционную смесь в 10 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1,5 часов, концентрируют и обрабатывают 5 мл воды и отсасывают. Получают 100 мг 8-(1-имидазолил)-9-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,5,6,7-гексагидро -пиридо/1,2,3-de/хиноксалин-5-фосфоновой кислоты.

Пример на приготовление таблеток.

Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную смесь просеивают, сушат и вновь просеивают.

Добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно смешивают и спрессовывают в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Пример на приготовление капсул.

20 г активного ингредиента, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния смешивают друг с другом. Полученной смесью далее заполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

В нижеследующей таблице 1 приведены данные по ингибированию /³H/.

Как видно из приведенных данных, соединения обладают AMPA - антагонистической активностью.