амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
Классы МПК: | C07D217/04 с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомом азота кольца C07D217/06 с атомом азота кольца, ацилированным карбоновой или угольной кислотой или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы A61K31/47 хинолины; изохинолины C07C233/75 с замещенным углеводородным радикалом, связанным с атомом азота карбоксамидной группы через атом углерода шестичленного ароматического кольца C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец |
Автор(ы): | Джорж Чанг (US), Питер Х.Дорфф (US), Джорж Дж.Кволлич (US) |
Патентообладатель(и): | Пфайзер Инк. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1996-06-06 публикация патента:
20.11.1999 |
Описываются амиды формулы I
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478t.gif)
где Х представляет собой СН2, СО, СS или SO2, Y выбран из: прямой связи, алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидрокси; (С1-С10)алкокси, (С1-С10)ацилом, (С1-С10)ацилокси или (С6-С10)арилом, NH и O, при условии, что, если Х представляет собой СН2, Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) Н, галоген, циано, (2) гидрокси, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)алкилтио, (С1-С10)ацила, тиофенилкарбонила, (С1-С10)алкоксикарбонила, (3) ди(С1-С10)алкиламино, (С6-С10)арил(С1-С10)алкиламино, при условии, что Y не может быть O или NH, (4) незамещенного винила, (С6-С10)арила, (С3-С8)циклоалкила и их конденсированных бензопроизводных, (С7-С10)полициклоалкила, (С4-С8)циклоалкенила, (С7-С10)полициклоалкенила, (5) (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арил(С1-С10)алкокси,
(С6-С10)арил(С1-С10)алкилтио, (С3-С8)циклоалкилокси(С4-С8)циклоалкенилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 10 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть независимо насыщенными, частично насыщенными или ароматическими, при условии, что, если Х обозначает СН2, Z обозначает Н или выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое независимо иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (С1-С10)алкила, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)алкоксикарбонила, (С1-С10)алкиламинокарбонила, ди(С1-С10)алкиламино, ди(С1-С10)алкиламинокарбонила, ди(С1-С10)алкиламино(С1-С10)алкокси, (С1-С3)перфторалкила, (С1-С10)ацила, (С1-С10)ацилокси, (С1-С10)ацилокси(С1-С10)алкила и пирролидинила, и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения снижают секрецию аполипопротеина В у млекопитающих и могут использоваться для лечения таких состояний, как атеросклероз. 5 с. и 32 з.п.ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478t.gif)
где Х представляет собой СН2, СО, СS или SO2, Y выбран из: прямой связи, алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидрокси; (С1-С10)алкокси, (С1-С10)ацилом, (С1-С10)ацилокси или (С6-С10)арилом, NH и O, при условии, что, если Х представляет собой СН2, Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) Н, галоген, циано, (2) гидрокси, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)алкилтио, (С1-С10)ацила, тиофенилкарбонила, (С1-С10)алкоксикарбонила, (3) ди(С1-С10)алкиламино, (С6-С10)арил(С1-С10)алкиламино, при условии, что Y не может быть O или NH, (4) незамещенного винила, (С6-С10)арила, (С3-С8)циклоалкила и их конденсированных бензопроизводных, (С7-С10)полициклоалкила, (С4-С8)циклоалкенила, (С7-С10)полициклоалкенила, (5) (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арил(С1-С10)алкокси,
(С6-С10)арил(С1-С10)алкилтио, (С3-С8)циклоалкилокси(С4-С8)циклоалкенилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 10 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть независимо насыщенными, частично насыщенными или ароматическими, при условии, что, если Х обозначает СН2, Z обозначает Н или выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое независимо иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (С1-С10)алкила, (С1-С10)алкокси, (С1-С10)алкоксикарбонила, (С1-С10)алкиламинокарбонила, ди(С1-С10)алкиламино, ди(С1-С10)алкиламинокарбонила, ди(С1-С10)алкиламино(С1-С10)алкокси, (С1-С3)перфторалкила, (С1-С10)ацила, (С1-С10)ацилокси, (С1-С10)ацилокси(С1-С10)алкила и пирролидинила, и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения снижают секрецию аполипопротеина В у млекопитающих и могут использоваться для лечения таких состояний, как атеросклероз. 5 с. и 32 з.п.ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Амиды формулы I![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-7t.gif)
где X представляет собой CH2, CO, CS или SO2,
Y выбран из прямой связи, алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидрокси; (C1 - C10)алкокси, (C1 - C10)ацилом, (C1 - C10)ацилокси или (C6 - C10)арилом, NH и O,
при условии, что, если X представляет собой CH2, Y обозначает прямую связь,
Z выбран из следующих групп: (1) H, галоген, циано; (2) гидрокси, (C1 - C10)алкокси, (C1 - C10)алкилтио, (C1 - C10)ацила, тиофенилкарбонила, (C1 - C10)алкоксикарбонила; (3) ди(C1 - C10)алкиламино, (C6 - C10)арил(C1 - C10)алкиламино, при условии, что Y не может быть O или NH, (4) незамещенного винила, (C6 - C10)арила, (C3 - C8)циклоалкила и их конденсированных бензпроизводных, (C7 - C10)полициклоалкила, (C4 - C8)циклоалкенила, (C7 - C10)полициклоалкенила, (5) (C6 - C10)арилокси, (C6 - C10)арилтио, (C6 - C10)арил(C1 - C10)алкокси, (C6 - C10)арил(C1 - C10)алкилтио, (C3 - C8)циклоалкилокси, (C4 - C8)циклоалкенилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 10 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть, независимо, насыщенными, частично насыщенными или ароматическими, при условии, что если X обозначает CH2, Z обозначает H или выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (C1 - C10)алкила, (C1 - C10)алкокси, (C1 - C10)алкоксикарбонила, (C1 - C10)алкиламинокарбонила, ди(C1 - C10)алкиламино, ди(C1 - C10)-алкиламинокарбонила, ди(C1 - C10)алкиламино(C1 - C10)алкокси, (C1 - C3)перфторалкила, (C1 - C10)ацила, (C1 - C10)ацилокси, (C1 - C10)ацилокси (C1 - C10)алкила и пирролидинила,
и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли, где X обозначает CH2, CO или SO2, Y выбран из: прямой связи, NH, (C1 - C10)алкилена и (C2 - C10)алкенилена, каждый из которых может быть замещен фенилом, при условии, что, если X обозначает CH2, Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) H, (2) (C1 - C10)алкокси, (C1 - C10)алкилтио, (3) ди(C1 - C10)алкиламино, (C6 - C10)арил (C1 - C10)алкиламино, при условии, что Y не обозначает NH, (4) незамещенный винил, (C6 - C10)арил, (C3 - C8)циклоалкил, (C4 - C8)циклоалкенил, (5) (C6 - C10)арилокси, (6) гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пяти- и шестичленные гетероциклические радикалы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и их конденсированных бензпроизводных, где указанные радикалы могут содержать всего от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при условии, что, если X обозначает CH2, Z выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, нитро, (C1 - C6)алкила, (C1 - C6)алкокси, ди(C1 - C6)алкиламинокарбонила, (C1 - C10)ацила и (C1 - C10)ацилокси. 3. Соединение по п.2 и его фармацевтически приемлемые соли, где X обозначает метилен, Y обозначает прямую связь, Z выбран из (C6 - C10)арила, (C3 - C8)циклоалкила и (C4 - C8)циклоалкенила, каждый из которых может иметь от 0 до 3 указанных независимых заместителей. 4. Соединение по п.2 и его фармацевтически приемлемые соли, где X обозначает метилен или CO, Y обозначает прямую связь и Z представляет гетероциклил, выбранный из тиофенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, пиридила, пиримидинила и их конденсированных бициклических (орто) бензпроизводных, каждое из которых может иметь от 0 до 3 указанных независимых заместителей. 5. Соединение по п.2 и его фармацевтически приемлемые соли, где X обозначает CH2 или CO, Y обозначает прямую связь, Z обозначает H, незамещенный винил, фенил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, пиридинил и пиримидинил. 6. Соединение по п.5, где X обозначает CO. 7. Соединение по п.5, где X обозначает CH2. 8. Соединение по п.1, где связующая группа, образованная кольцевым азотом 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца, представленного в формуле I, вместе с группой - XYZ, которая связывает указанную XYZ часть с указанным кольцевым азотом, выбрана из
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-8t.gif)
9. Соединение по п.8, где указанная связующая группа является амидом. 10. Соединение по п. 9, выбранное из группы, содержащей: (2-фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-феноксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-пентаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(тиофен-2-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-этоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, {2-[(4-фторфенил)ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил} амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-этилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(6-диэтилкарбамоилциклогекс-3-енкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(циклопент-1-енилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(тиофен-3-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и [2-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 11. Соединение по п.8, где указанная связующая группа является остатком мочевины. 12. Соединение по п.11, выбранное из группы, содержащей: фениламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, гексиламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, бензиламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, [(R)-1-фенилэтил] амид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты и пиридин-2-иламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты. 13. Соединение по п.8, где указанная связующая группа является сульфонамидом. 14. Соединение по п.13, выбранное из группы, содержащей: [2-(пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и [2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 15. Соединение по п.8, где указанная связующая группа является остатком тиомочевины. 16. Соединение по п.15, которое представляет собой (2-циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 17. Соединение по п.8, где указанная связующая группа является N-алкилом. 18. Соединение по п. 17, выбранное из группы, содержащей: [2-(2,6,6-триметилциклогекс-2-енилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(2,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1,5a, 6,9,9a, 9b-гексагидро-4H-дибензофуран-4a-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-тиофен-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-фуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, 5-{ 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил} фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, (2-тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(2,5-диметокситетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-пиримидинин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-нитробензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1-метилпиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-бензимидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1-метилимидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-/1,2,4/триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и [(2-аллил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 19. Соединение по п.8, где указанной связующей группой является карбамат. 20. Соединение по п.19, которое представляет собой трет-бутиловый эфир 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты. 21. Соединение по п.8, где указанной связующей группой является тиомид. 22. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей: [2-(тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, ([R]-1-фенилэтил) амид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, (2-пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, (2-тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и [2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 23. Соединение по п.22, которое представляет собой [2-(тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 24. Соединение по п.22, которое представляет собой (1-фенилэтил) амид 6 -[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты. 25. Соединение по п.22, которое представляет собой (2-пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 26. Соединение по п.22, которое представляет собой [2-(1H-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 27. Соединение по п. 22, которое представляет собой (2-тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 28. Соединение по п.22, которое представляет собой [2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 29. Фармацевтическая композиция, снижающая секрецию аполипопротеина B у млекопитающих, содержащая соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 30. Композиция по п.29, дополнительно содержащая агент, снижающий содержание липидов. 31. Способ снижения секреции аполипопротеина B у млекопитающих при лечении состояния выбранного из группы, включающей атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет, заключающийся во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, соединения формулы I по п.1 в количестве, достаточном для снижения секреции аполипопротеина B. 32. Способ по п.31, где указанное состояние выбрано из группы, включающей атеросклероз, панкреатит, ожирение и диабет. 33. Способ по п.32, где указанное состояние представляет собой атеросклероз. 34. Способ снижения секреции аполипопротеина B у млекопитающих, заключающийся во введении указанному млекопитающему соединения формулы I по п.1 в количестве, снижающем секрецию аполипопротеина B. 35. Соединение, выбранное из: (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, [3-(2-гидроксиэтил)-4-гидроксиметилфенил] амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, 2-(2-гидроксиметил-5-нитрофенил)этанола, трет-бутилового эфира 6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира 6-амино-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты и 2-(5-амно-2-гидроксиметилфенил)этанола. 36. Соединение по п.35, выбранное из: (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и [3-(2-гидроксиэтил)-4-гидроксиметилфенил] амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты. 37. Соединение по п.35, представляющее собой трет-бутиловый эфир 6-амино-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Описание изобретения к патенту
Область техники, к которой относится изобретениеНастоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами микросомального белка транспорта триглицерида и/или секреции аполипопротеина В (Апо В) и которые соответственно могут использоваться для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий, для снижения уровня липидов в сыворотке крови, а также для профилактики и лечения родственных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, применяемые для лечения атеросклероза, ожирения и родственных заболеваний и/или состояний, а также к способам их применения. Предпосылки создания изобретения
Микросомальный белок транспорта триглицеридов (МТБ) катализирует перенос триглицерида, эфира холестерина и фосфолипидов. Его рассматривают как возможный агент, принимающий участие в процессе объединения Апо В-содержащих липопротеинов - биомолекул, ответственных за образование атеросклеротических бляшек. См. публикацию по заявке на Европейский Патент N 0643057 A1, публикацию по заявке на Европейский Патент N 0584446 A2 и работу Веттеро с соавт. (Watterau et all., Science, 1992, 258, 999-1001). Соединения, ингибирующие МТБ и/или иным способом ингибирующие секцию Апо В, используются при лечении атеросклероза, Такие соединения также применимы при лечении других заболеваний и состояний, при которых посредством ингибирования МТБ и/или секреции Апо В в сыворотке крови может быть снижен уровень холестерина и триглицерида. Такие состояния включают гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит и ожирение, а также гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперлипидемию, связанные с панкреатитом, ожирением и диабетом. Краткое содержание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I:
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-2t.gif)
где X представляет собой CH2, CO, CS или SO2,
Y выбран из:
прямой связи (т.е. ковалентной связи),
алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, при этом такой радикал может быть моно-замещен гидрокси, (C1-C10)алкокси, (C1-C10)ацилом, (C1-C10)ацилокси или (C6-C10)арилом,
NH и O,
при условии, что, если X представляет собой CH2, то Y обозначает прямую связь,
Z выбран из следующих групп:
(1) H, галоген, циано,
(2) гидрокси, (C1-C10)алкокси, (C1-C10)алкилтио, (C1-C10)ацила, тиофенилкарбонила, (C1-C10)алкоксикарбонила,
(3) (C1-C10)алкиламино, ди(C1-C10)алкиламино, (C6-C10)арил (C1-C10)алкиламино, при условии, что Y не может быть О или NH,
(4) незамещенного винила, (C6-C10)арила, (C3-C8) циклоалкила и его конденсированных бензпроизводных, (C7-C10)полициклоалкила, (C4-C8)циклоалкенила, (C7-C10)полициклоалкенила,
(5) (C6-C10)арилокси, (C6-C10) арилтио, (C6-C10)арил (C1-C10)алкокси, (C6-C10)арил (C1-C10)алкилтио, (C3-C8)циклоалкилокси, (C4-C8)циклоалкенилокси,
(6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 14 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть, независимо насыщенными частично насыщенными или ароматическими,
при условии, что, если X обозначает CH2, Z обозначает H или выбран из групп (4) и (6),
где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут, каждое независимо, содержать от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо (O=), тиоксо (S=), аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (C1-C10)алкила, (C1-C10)алкокси, (C1-C10)алкоксикарбонила, (C1-C10)алкилтио, (C1-C10)алкиламино, (C1-C10)алкиламинокарбонила, ди(C1-C10)алкиламино, ди(C1-C10)алкиламинокарбонила, ди(C1-C10)алкиламино (C1-C10)алкокси, (C1-C3)перфторалкила, (C1-C3)перфторалкокси, (C1-C10)ацила, (C1-C10)ацилокси, (C1-C10)ацилокси (C1-C10)aлкила и пирролидинила,
и его фармацевтически приемлемым солям. Ссылка на Z в качестве "гетероциклила" подразумевает любое единичное кольцо или конденсированную кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом в кольце, независимо выбранный из О, N, S. Таким образом, полициклическая конденсированная кольцевая система, содержащая одно или более из карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец (обычно бензольных колец) входит в определение гетероциклил, поскольку система также содержит, по крайней мере, одно конденсированное кольцо, которое содержит по крайней мере один из вышеуказанных гетероатомов. В качестве заместителя такие гетероциклилы могут быть присоединены к остатку молекулы либо карбоциклического (например, бензольного) кольца, либо гетероциклического кольца. Ссылка на Z, который содержит "одно или более колец", означает любой (единичный или конденсированный) циклический радикал или радикалы, содержащиеся в Z. Кольца могут быть карбоциклическими или гетероциклическими, насыщенными или частично насыщенными и ароматическими или не ароматическими. Ссылка на конденсированную полициклическую кольцевую систему или радикал подразумевает, что все кольца в системе конденсированы. Ссылка на "галоген" в описании относится к фтору, хлору, брому и йоду, если особо не оговорено иное. Ссылка на заместитель "арил" (например, (C6-C10)арил) подразумевает, что кольцо или заместитель является карбоциклическим. Ароматические радикалы, которые содержат 1 или более гетероатомов, включены как подгруппа термина "гетероциклил", как указано выше. Ссылка на заместитель "ацил" относится к алифатическому или циклическому углеводородному радикалу, присоединенному к карбонильной группе, через которую присоединен заместитель. Ссылка на "алкил" и "алкокси" включает как линейные, так и разветвленные радикалы, при этом следует иметь в виду, что отсылка к индивидуальным радикалам, таким как, например, "пропил" или "пропокси" охватывает только линейный ("нормальный") радикал, тогда как изомеры с разветвленной цепью, такие, как "изопропил" или "изопропокси" указываются особо. Центральная бенз-гетероциклическая система формулы I, т.е. конденсированная бициклическая кольцевая система, присоединенная через единственный азот кольца к -XYZ, для удобства обозначается здесь как 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, при этом такое определение будет использоваться особенно часто в случае обозначения соединений настоящего изобретения как 2-замещенных амидов 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ила. Следует отметить, что несколько реже, в случае обозначения заместителя в соединении, указанная центральная кольцевая система может называться как 6-замещенная часть 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ила. Определенная выше подгруппа соединений формулы I включает те из них, в которых:
X обозначает CH2, CO или SO2,
Y выбран из:
прямой связи, NH,
(C1-C10)алкилена и (C2-C10)алкенилена, каждый из которых может быть замещен фенилом,
при условии, что, если X обозначает CH2, Y обозначает прямую связь,
Z выбран из следующих групп:
(1) H,
(2) (C1-C10)алкокси, (C1-C10)алкилтио,
(3) (C1-C10)алкиламино, ди(C1-C10)алкиламино, (C6-C10)арил (C1-C10)алкиламино, при условии, что Y не является NH,
(4) незамещенного винила, (C6-C10)арила, (C3-C8)циклоалкила, (C4-C8)циклоалкенила,
(5) (C6-C10)арилокси,
(6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей пяти- и шестичленные гетероциклические радикалы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и их конденсированные бензпроизводные, где указанные радикалы могут содержать всего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы,
при условии, что, если X обозначает CH2, Z выбран из групп (4) и (6),
где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, нитро, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкиламинокарбонила, (C1-C3)пepфторалкокси, (C1-C10)ацила и (C1-C10)ацилокси,
и их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где X обозначает метилен, Y - прямую связь, а Z выбран из (C6-C10)арила, (C3-C8)циклоалкила и (C4-C8) циклоалкенила, каждый из которых может нести от 0 до 3 независимых заместителей, указанных для Z в вышеуказанной подгруппе, незамещенного винила, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения каждого иллюстративного значения даны далее. Другая более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где X обозначает метилен или CO, Y - прямую связь, а Z - гетероциклил, выбранный из тиофенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, пиридила, пиримидинила и их конденсированных бициклических (орто) бензпроизводных, включая бензимидазолил, бензтиазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей, приведенных для Z в вышеуказанной подгруппе, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения Z как гетероциклила, который может нести 0-3 независимых заместителей, указанных для Z в вышеприведенной подгруппе, включают 2- и 3-тиофенил, 2- и 3-бензо[b]тиофенил, 1-, 2- и 4-имидазолил, 2-бензимидазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2-бензотиазолил, 3-, 4- и 5-изоксазолил, 2-хиноксалинил, 1-, 2- и 3-пирролидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 2-, 3- и 4-хинолинил, 1-, 3- и 4-изохинолин, 1-, 2- и 3-индолил, 1-, 2- и 3-изоиндолил, 2- и 3-тетрагидрофуранил, 1-, 2- и 3-пирролил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-бензо[b]фуранил, 1-, 3- и 4-пиразолил и 1,2,4-триазол-3-ил. Предпочтительная группа соединений включает соединения, где:
X обозначает CH2 или CO,
Y обозначает прямую связь,
Z обозначает
H, незамещенный винил, фенил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, пиридинил и пиримидинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей, приведенных выше для вышеуказанной подгруппы,
и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения Z (в качестве гетероциклила) для этой предпочтительной группы включают соответствующие конкретные значения, указанные выше. В рамках указанной выше предпочтительной группы, подгруппа включает те соединения, где X обозначает CO. Вторая подгруппа в рамках указанной выше предпочтительной группы включает соединения, где X обозначает CH2. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения состояний, включающих атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет, содержащей соединение формулы I, как указано выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению ингибируют или снижают секрецию Апо В, по-видимому, за счет ингибирования МТБ, хотя вполне возможно, что в этот процесс вовлекаются также другие механизмы. Соединения полезны при любых заболеваниях или состояниях, при которых повышены уровни Апо В, сывороточного холестерина и/или триглицерида. В соответствии с этим изобретение относится также к способу лечения состояния, такого как атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия и диабет, который заключается во введении млекопитающему, особенно человеку, при необходимости такого лечения, соединения указанной выше формулы I в количестве, достаточном для снижения секреции аполипопротеина В. Подгруппа вышеупомянутых состояний включает атеросклероз, ожирение, панкреатит и диабет. Более конкретная подгруппа включает атеросклероз. Термин "лечение" в контексте настоящего описания относится как к превентивному лечению, так и к лечению, направленному на ослабление уже имеющегося заболевания. Далее настоящее изобретение относится к способу снижения секреции Апо В у млекопитающих, особенно у человека, который включает введение указанному млекопитающему снижающего Апо В (секрецию) количества соединения формулы I, указанные выше. Некоторые промежуточные соединения также предложены в качестве признака изобретения:
(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)- амид 4"-трифторметил- бифенил-2-карбоновой кислоты,
[3-(2-гидрокси-этил)-4-гидроксиметилфенил] - амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
2-(2-гидроксиметил-5-нитро-фенил) -этанол,
трет-бутиловый эфир 6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 6-амино-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты и
2-(5-амино-2-гидроксиметил-фенил)-этанол. Среднему специалисту в данной области ясно, что некоторые соединения формулы I имеют ассиметрично замешенный атом углерода и в соответствии с этим могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Необходимо учесть, что настоящее изобретение охватывает любые - рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную - формы или их смеси, которые обладают свойствами, используемыми при лечении атеросклероза, ожирения и других указанных в настоящем описании состояний, при этом хорошо известны способы получения оптически активных форм (например, путем разделения рацемической формы путем перекристаллизации, синтезом из оптически активного исходного продукта, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной стационарной фазы), а также как определить эффективности лечения указанных состояний с применением стандартных тестов, которые будут описаны ниже. Любой химик понимает, что некоторые комбинации заместителей или радикалов, перечисленных в изобретении, дают соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например, соединения, содержащие аминальные или ацетальные связи). Соответственно такие соединения являются менее предпочтительными. "Алифатический гидрокарбиленовый радикал" в контексте настоящего описания означает двухвалентный органический радикал с открытой цепью, который содержит только углерод и водород. Указанный радикал служит связующей группой, обозначенной как Y. Радикал может быть линейным или разветвленным и/или насыщенным или ненасыщенным, содержащим до трех ненасыщенных связей, двойных или тройных, либо смесь двойных и тройных связей. Обе валентности могут присутствовать на разных атомах углерода, либо на одном и том же атоме углерода, и поэтому термин "алкилиден" относится к этому определению. Обычно радикал классифицируется как (C1-C20) алкиленовый радикал, (C2-C20)алкениленовый радикал или (C2-C20)алкиниленовый радикал. Обычно радикал будет содержать 1-10 атомов углерода, хотя вполне возможны и более длинные цепи, которые также входят в рамки настоящего изобретения, как показано в примерах. Алкиленовые радикалы включают насыщенные углеводородные группы, имеющие 1-20, предпочтительно 1-10, атомов углерода, получаемые при удалении двух атомов водорода из соответствующего насыщенного ациклического углеводорода. Примеры соединений, содержащих 1-10 атомов углерода, включают линейно-цепочечные радикалы формулы (CH2)n, где n принимает значения от 1 до 10, такие как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и т.д. Включаются также алкилиденовые радикалы, такие, как этилиден, пропилиден, бутилиден и втор-бутилиден. Также включены изомеры с разветвленной цепью, такие, как 1,1-диметилдиметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтриметилен и 3,3-диметилпентаметилен. Алкениленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей по крайней мере одну двойную связь. Примеры алкениленовых радикалов, имеющих одну двойную связь, включают этенилен (винилен), пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и изобутенилен. Алкениленовые радикалы, содержащие две двойные связи (называемые иногда как алкадиениленовые радикалы), включают 3-метил-2,6-гептадиенилен, 2-метил-2,4-гептадиенилен, 2,8-нонадиенилен, 3-метил-2,6-октадиенилен и 2,6-декадиенилен. Примером алкиленового радикала, содержащего три двойные связи (алкатриениленовый радикал) является 9,11,13-гептадекатриенилен. Алкиниленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких соединений включают этинилен, пропинилен, 1-бутинилен, 1-пентинилен, 1-гексинилен, 2-бутинилен, 2-пентинилен, 3,3-диметил-1-бутинилен и т. д. Далее приведены примеры других радикалов и заместителей, указанных выше, которые не являются ограничивающими. При этом следует иметь в виду, что, если упоминается циклический или полициклический радикал, который может быть связан с различными атомами кольца, и при этом не уточняется с каким, значит подразумеваются все возможные точки присоединения независимо от того, какой это атом - углерода или трехвалентный азот. Например, ссылка на (незамещенный) "нафтил" означает нафт-1-ил и нафт-2-ил, ссылка на "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, ссылка на "индолил" означает прикрепление или связывание в любом из положений: в 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-положении. Примеры (C1-C10)алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, гексокси, гептокси и т.д. Примеры (C1-C10)алкилтио групп включают соответствующие серусодержащие соединения перечисленных выше (C1-C10)алкокси, которые включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио группы и т.д. Примеры (C1-C10)ацила включают такие значения (C1-C10)алканоила, как формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Включаются также другие обычные цикл-содержащие радикалы, такие как бензоил. Примеры (C1-C10)ацилокси включают такие значения (C1-C10)алканоилокси, как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси. Включены также другие обычные цикл-содержащие радикалы, такие как бензоилокси. Примеры (C1-C10) алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил. Примеры (C1-C10)алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламино. Примеры ди-(C1-C10)алкиламино групп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и диизобутиламино группы. Примерами (C6-C10)арил (C1-C10)алкиламино являются бензиламино, (1-фенилэтил)амино и (2-фенилэтил)амино. Примеры (C6-C10)арила включают фенил и нафтил. Примеры (C3-C8)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры слитых с бензолом производных (C3-C8)циклоалкила включают 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, инданил и флуоренил. Примеры полициклоалкила включают адамантил и 2-бицикло [2.2.1]гептил. Примеры (C4-C8)циклоалкенила включают циклобутенил, циклопентиенил, циклогексенил и циклогептенил. Примеры полициклоалкенила включают бицикло [3.1.1]гeпт-2-енил. Примеры (C6-C10)арилокси групп включают фенокси и нафтилокси группы. Примеры (C6-C10)арилтио групп включают фенилтио и нафтилтио группы. Примеры (C6-C10)арил (C1-C10)алкокси групп включают бензилокси и фенилэтокси группы. Примеры (C6-C10)арил (C1-C10)алкилтио групп включают бензилтио и фенилэтилтио группы. Примеры (C3-C8)циклоалкокси групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси группы. Примеры (C4-C8)циклоалкенилокси групп включают циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси и циклогептенилокси группы. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой пятичленные моноциклические радикалы, включают фуранил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,4-триазопил и т.д. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой шестичленные моноциклические радикалы, включают 2H- и 4H-пиранил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3,5-триазинил и т.п. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные пятичленных гетероциклических радикалов, включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил и карбазолил. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные шестичленных гетероциклических радикалов, включают хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, фталазинил, фенотиазинил, акридинил и феноксазинил. Примеры гетероциклических групп, представляющих собой конденсированные полициклические радикалы, отличающиеся от приведенных выше конденсированных бензольных систем, включают пуринил и птеридинил. Примеры (C1-C10)алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. Примеры (C1-C3)перфторалкила включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторпропил. Примеры (C1-C3)перфторалкокси групп включают трифторметокси и пентафторэтокси группы. Соединения по настоящему изобретению могут быть легко подразделены на группы, основываясь на связующей группе, образованной азотом 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца (показанном на формуле I), взятого вместе с группой в -XYZ, которая связывает XYZ радикал с указанным азотом кольца. Такие категории включают
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-3t.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-4t.gif)
Как видно из приведенных примеров связывающих групп, в случае амидов и тиоамидов (X=CO или CS соответственно) Y представляет собой предпочтительно прямую связь или гидрокарбилен. В этих соединениях, где Y представляет собой прямую связь, присоединение происходит предпочтительно через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому (т.е. открытая цепь) атому углерода в Z. Указанный алифатический атом углерода может представлять собой часть цепи, которая содержит один или более гетероатомов. Присоединение может также предпочтительно осуществляться через карбонильную или тиокарбонильную группу к циклическому атому углерода. Под "циклическим атомом азота" понимают насыщенный или ненасыщенный атом углерода, содержащийся в (насыщенном, частично ненасыщенном или ароматическом) карбоциклическом или гетероциклическом кольце. Для соединений, где Y представляет собой гидрокарбилен, связывание осуществляется через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому атому углерода в Y. Для мочевин и тиомочевин, где X=CO или CS соответственно, a Y=NH, связывание осуществляют предпочтительно через аминогруппу к циклическому атому углероду в Z. Для некоторых мочевин и тиомочевин (X=CO, Y = непосредственная связь) аминный азот представляет собой часть Z. В этом случае связывание осуществляется предпочтительно через самую удаленную аминогруппу к алифатическому атому углерода в оставшейся части Z. Для сульфонамидов по изобретению X= SO2, а Y обозначает предпочтительно гидрокарбилен или прямую связь. Для сульфонамидов, где Y обозначает гидрокарбилен, связывание осуществляется через сульфонильную группу к алифатическому атому углерода в Y. Для сульфонамидов, где Y обозначает прямую связь, присоединение осуществляется через сульфонильную группу к циклическому атому углерода в Z. Для сульфонамидов, где Y обозначает прямую связь, присоединение может быть также к NH, которое является частью Z, при этом присоединение осуществляется через X непосредственно к аминному азоту в Z. N-алкилы (X=CH2, Y = прямая связь) предпочтительно образуют связь через метиленовую группу к циклическому атому углерода в Z. Для карбаматов, где X=СО, а Y=O, связывание осуществляется предпочтительно через окси (O) часть связи к циклическому атому углерода в оставшейся части Z. Для карбаматов, где X=СО, а Y = прямая связь, оксисвязь представляет собой часть Z и в этом случае присоединение осуществляется предпочтительно к циклическому или алифатическому атому углерода в оставшейся части Z, а наиболее предпочтительно к алифатическому атому углерода в оставшейся части Z. В тех соединениях формулы I, где Y обозначает гидрокарбилен, присоединение к Z осуществляется через алифатический атом углерода в Y, предпочтительно к H или к циклическому атому углерода или к гетероатому в Z. Группировка соединений, приведенная ниже, а также в разделе Примеров осуществлена на основе описанных выше структурных категорий. Предпочтительные соединения включают приведенные ниже, которые там, где это было возможно, разделены на категории в соответствии с типом связующей группы, показанной выше на схеме, частично иллюстрирующей ее структуру. АМИДЫ
(2-Фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Феноксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Пентаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(Тиофен-2-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Бутирил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4"-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты,
(2-Этоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-[(4-Фтop-фeнил)-ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(3-Метил-бутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Этилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(6-Диэтилкарбамоил-циклогекс-3-енекарбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(Циклопент-1-енил-ацетил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты,
(2-Гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(Тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(Тиофен-3-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(Пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. МОЧЕВИНЫ
Фениламид 6-[(4"-тpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-амино]-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,
Гексиламид 6-[(4"-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,
Бензиламид 6-[(4"-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино]-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-карбоновой кислоты,
6-[(4"-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты [(R)-1-фeнил-этил]-aмид,
Пиридин-2-иламид 6-[(4"-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин- 2-карбоновой кислоты,
СУЛЬФОHАМИДЫ
[2-(Пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-Трифторметокси-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. ТИОМОЧЕВИНЫ
(2-Циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты
N-АЛКИЛЫ
[2-(2,6,6-Триметил-циклогекс-2-енилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(2,4-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] - амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1,5a,6,9,9a,9b-Гексагидро-4H-дибензофуран-4а-илметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид 4"-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты,
(2-Тиофен-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1H-Пиррол-2-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-фуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
5-[6-[(4"-Tpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-aмино]-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-илметил]-фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты,
(2-Тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(2,5-Диметокси-тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(3-Хлор-бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(3-Нитро-бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1H-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1-Метил-пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1H-Бензимидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1-Метил-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1H-[1,2,4] Tpиaзoл-3-илмeтил)-1,2,3,4- тeтpaгидpoизoxинолин-6-ил] - амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
[(2-Аллил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. КАРБАМАТЫ
Трет-бутиловый эфир 6-[(4"-тpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты. Особенно предпочтительные соединения включают следующие:
[2-(Тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(1-Фенилэтил)-амид 6-[(4"-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино]-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-карбоновой кислоты,
(2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил- бифенил-2-карбоновой кислоты,
[2-(1H-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- -6-ил] -амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,
(2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты и
[2-(1H-[1,2,4] Триазол-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] - амид 4"-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты. Подробное описание изобретения
В приведенном ниже описании использованы обычные химические аббревиатуры и акронимы; Me (метил), Et (этил), ТГФ (тетрагидрофуран), БОК (трет-бутилоксикарбонил, защитная группа), Ms (метансульфонил, мезил), ТФУ (трифторуксусная кислота), Ac (ацетил), RP (обращение фаз), ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения). Соединения формулы I могут быть получены способами, которые включают известные в химии методы получения аналогичных соединений. Такие способы получения соединения формулы I, указанного выше, относятся к следующим объектам изобретения и проиллюстрированы в следующих описаниях методов, в которых значения основных радикалов соответствуют приведенным определениям, если особо не указывается иное. Способы включает обработку соединения формулы II
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-5t.gif)
которое отдает левую часть молекулы (т.е. радикал, содержащийся в формуле II с водородом, удаляемым из тетрагидроизохинолинового кольца) реагентом, который прибавляет правую (XYZ) часть. Реагенты, способные поставлять правую часть, являются обычно коммерчески доступными, либо хорошо описаны в научной литературе. Соединением формулы II является 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновая кислота (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид, которое для удобства называется в настоящем описании просто как "соединение II". Левая часть молекулы, входящая в соединения по настоящему изобретению, представляет собой радикал 6-[(4"-трифторметил)бифен-2- илкарбониламино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил. Способы обычно могут осуществляться:
(а) для соединения формулы I, где X обозначает карбонил, путем обработки соединения II карбоновой кислотой формулы: Z-Y-COOH в присутствии связывающего реагента. В типичном случае связывающий реагент представляет собой карбодиимид, предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид, который известен как ЭДК (EDC) и может быть доступен коммерчески. Как описано в патенте США 5416193, ЭДК легко может быть полимерно связан. Реакция проводится обычно при комнатной температуре в инертном растворителе, хотя при желании может быть применено нагревание. Обычная продолжительность реакции варьирует от нескольких минут до 48 часов, обычно в течение ночи;
(б) для соединения формулы I, где X обозначает карбонил или тиокарбонил, путем обработки соединения II активированной формой соответствующей карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, в присутствии основания. Обычно активированная форма представляет собой хлорангидрид соответствующей кислоты формулы: Z-Y-COCl или Z-Y-CSCl соответственно. Основанием является, например, амин, который может быть легко связан с полимером для уменьшения процедуры очистки, типичным связанным основанием, которое полимерно-связанное, является морфолинометил-полистирол. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре при перемешивании, встряхивании или с использованием любого другого вида перемешивания в течение периода времени, необходимого для того, чтобы реакция, если не завершилась, то хотя бы прошла в достаточной степени, обычно в течение 2-48 часов, обычно в течение ночи. Соединения, полученные как описано выше в (а) и (б), образуют структурные типы, обозначенные ранее как амиды и тиоамиды;
(в) для соединения формулы I, где X обозначает карбонил или тиокарбонил, а Y обозначает NH, путем обработки соединения II с, соответственно соответствующим изоцианатом формулы Z-N=C=O или тиоизоционатом формулы Z-N=C=S. Полученные продукты представляют собой соединения по настоящему изобретению, которые отнесены здесь к структурному типу мочевин и тиомочевин соответственно. Реакция главным образом проводится в инертном растворителе, обычно в галогенированном углеводороде, таком как 1,2-дихлорэтан, обычно в течение 2-48 часов, обычно в течение ночи;
(г) для соединения формулы I, где X обозначает сульфонил, путем обработки соединения II соответствующим сульфонилхлоридом формулы Z-Y-SO2Cl. Полученный продукт относится к структурному типу сульфонамидов. Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком, как галогенированный углеводород (например, 1,2-дихлорэтан), при комнатной температуре в течение нескольких часов или больше, обычно в течение ночи;
(д) для соединения формулы I, где X обозначает CH2, а Y прямую связь, путем обработки соединения II альдегидом формулы Z-CHO в присутствии триацетоксиборгидрида натрия. При этом необходимо осуществление восстановительного аминирования, как описано Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31 (39), 5595-5598 (1990). Полученный продукт относится к структурному типу N-алкилов. Реакция проводится в соответствующем растворителе, таком как галогенированный углеводород, при встряхивании или другом перемешивании в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней при комнатной температуре, хотя при желании для ускорения скорости реакции может быть применено нагревание;
(е) для соединения формулы I, где X обозначает CH2, а Y - прямую связь, путем обработки соединения формулы III
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/2141478-6t.gif)
соответствующим соединением формулы Z -CH2-NH2 в присутствии мезилхлорида, обычно в количестве двух эквивалентов;
(ж) для соединения формулы I, где X обозначает тиокарбонил, путем обработки соответствующего соединения формулы I, где X обозначает CO, пентасульфидом фосфора P4S10. Реакция может быть проведена известным способом с применением стехиометрического количества P4S10 (или с избытком его, если желательно) и нагреванием вместе с соответствующим амидом в инертном растворителе, таком, как пиридин, ксилол, бензол, хлорбензол или толуол. Реакция обычно проводится при температуре кипячения с обратным холодильником в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов. Соединение формулы II может быть получено по способу, приведенному на схеме 1, и конкретно подтвержденному в примере 1. В соответствии со схемой 1 гидробромид 2-(4-бромфенил)этиламина взаимодействует с этилформиатом в присутствии основания с получением N-[2-(4-бромфенил)этил]формамида. Затем формамид обрабатывают пятиокисью фосфора в полифосфорной кислоте для осуществления циклизации, после чего обрабатывают газообразным гидрогалогенидом (например, HCl) с образованием гидрогалогенидной соли, гидрогалогенида 7-бром-3,4-дигидроизохинолина. Гидрогалогенидную соль затем восстанавливают с получением 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Восстановленный продукт нитруют путем обработки нитратом калия в концентрированной серной кислоте и выделяют соответствующую фракцию с получением 7-бром-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Пронитрованный продукт затем подвергают взаимодействию с ди-трет-бутил дикарбонатом в присутствии основания для защиты азота тетрагидроизохинолинового кольца, получая в результате трет-бутиловый эфир 7-бром-6-нитро-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-карбоновой кислоты. После этого эфир гидрируют в присутствии палладия-на-карбонате кальция с образованием соответствующего эфира 6-амино-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты. Затем амин подвергают взаимодействию 4"-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты с образованием трет-бутилового эфира 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] - 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты. Этот продукт может быть далее подвергнут снятию защиты известным способом с получением соединения II, 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амида. Альтернативно соединение формулы II может быть получено по второму способу, приведенному на схеме 2. В соответствии со схемой 2 нитробензойную кислоту (1) обрабатывают диметилмалонатом в присутствии основания с образованием соединения (2). Далее соединение (2) может быть обработано водно-спиртовым основанием для осуществления гидролиза и декарбоксилирования с получением в результате соединения (3). Соединение (3) можно при желании обработать ангидридом уксусной кислоты в толуоле или другом углеводородном растворителе с получением ангидрида (3a). Восстановление соединения (3) или (3a) дает соответствующий диол (4), который может быть далее обработан мезилхлоридом с образованием димезилата, который впоследствии циклизуют с применением аммиака, получая соединение (5). После этого соединение (5) обычно подвергают N-защите с получением соединения (6), которое, в свою очередь, восстанавливают с образованием соответствующего амина (7). Амин (7) может быть затем обработан хлорангидридом 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (полученным обработкой соответствующей свободной кислоты тионилхлоридом) с образованием соответствующего амидного аналога (8) соединения II. Соединение (8) может быть подвергнуто снятию защиты обычным способом, как показано и обсуждено на схеме 1, в результате чего получают соединение II. Соединение формулы III может быть получено как показано на схеме 3, исходя из диола (4), сначала приведенного на схеме 2. В соответствии со схемой (3) диол (4) восстанавливают водородом в присутствии катализатора платины-на-угле с получением соответствующего аминодиола (9). Затем аминодиол (9) может быть подвергнут взаимодействию с хлорангидридом 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты с получением соединения III. Соединение III может, как показано, затем быть циклизовано аммиаком в присутствии катализатора с получением соединения II. Как также показано на схеме 3, соединение III может, кроме того, непосредственно взаимодействовать с соответствующим амином формулы Z-CH2-NH2 в присутствии основания и катализатора с образованием соединения формулы I, указанного на схеме 3, где X обозначает CH2, а Y - прямую связь. Для выделения соединений по изобретению могут быть использованы обычные способы и/или методы очистки и выделения, известные каждому специалисту в данной области. Такие методы включают все типы хроматографии (ЖХВР, колоночную хроматографию с использованием таких широко применяемых адсорбентов, как силикагель, и тонкослойную хроматографию), перекристаллизацию и методы дифференцированной (т.е. жидкость-жидкость) экстракции. Указанные соединения образуют катионные соли, такие как соли добавления кислот, и выражение "фармацевтически приемлемые соли" предназначено для определения, но не ограничения таких солей как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и п-толуолсульфонат (тозилат). В случае многих соединений могут быть легко получены также соли полиприсоединения. Соли добавления кислот соединений настоящего изобретения легко получают путем взаимодействия основных форм с соответствующей кислотой. Когда соль представляет собой соль моноосновной кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), гидроформа двухосновной кислоты (т.е. гидросульфат, сукцинат) или дигидроформа трехосновной кислоты (например, дигидрофосфат, цитрат), используют по крайней мере один молярный эквивалент, а обычно молярный избыток кислоты. Однако, когда нужно получить такие соли как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, обычно используют точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого желаемая соль осаждается, или напротив, может быть выделена концентрированием и/или добавлением нерастворителя. Соединения настоящего изобретения вводятся перорально и соответственно используются в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, пригодным для приготовления дозированных пероральных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение будет представлено в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого дозированного количества в диапазоне, описанном ниже. Так для целей перорального введения соединения могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции могут, если нужно, содержать дополнительные компоненты, такие как отдушки, подсластители, наполнители и т.д. Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут также включать связующее вещество, такое как смола трагаканта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат, разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда дозированная единичная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к указанным выше продуктам, жидкий носитель, такой как жирное масло. Различные другие материалы могут быть представлены в качестве покрытия, либо с целью физической модификации дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты щеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, а также метил- или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как вишневый или апельсиновый ароматизаторы. Эти активные соединения могут быть также введены парентерально. Для целей парантерального введения соединения могут быть объединены со стерильной водной или органической средой для получения инъецируемых растворов или суспензий. Растворы или суспензии таких активных соединений могут быть получены в воде, смешанной соответствующим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в кунжутном или арахисовом масле, этаноле, воде, полиоле (например, в глицерине, пропиленгликоле и жидком полиэтиленгликоле), в их подходящих смесях, растительных маслах, п-метил-глюкамине, поливинилпирролидоне и их масляных смесях, а также в водных растворах водорастворимых фармацевтически приемлемых солей соединений. Для целей обычных условий хранения и использования такие препараты содержат консервант, предупреждающий рост микроорганизмов. Приготавливаемые таким способом инъецируемые растворы могут быть затем введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки для приготовления на месте стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и обладать текучестью в такой степени, чтобы обеспечивать легкость ее впрыскивания. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Доза вводимого соединения формулы I будет обычно изменяться в зависимости от факторов, хорошо известных в данной области, которые принимают во внимание степень тяжести состояния пациента, которого предстоит лечить, и пути введения препарата. Обычно соединение формулы I будет вводиться теплокровному животному (такому, как человек) таким образом, чтобы эффективная доза, обычно дневная доза, вводимая в виде единой дозы или разделенная на части, составляла от около 0,1 до около 15 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 1 до около 5 мг/кг веса тела. Общая дневная доза, получаемая при этом, будет обычно составлять от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 350 мг. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами, включая Другие средства, снижающие содержание липидов. Такие средства включают ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы HM
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/8712.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/8712.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/8712.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/8712.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141478/8712.gif)
Этот пример иллюстрирует как можно получить промежуточное соединение формулы II, N-[2-(4-бромфенил)этил]формамид. 500 г (1,78 моль) гидробромида 2-(4-бромфенил) этиламина, 1 л (12,4 моль) этилформиата и 248 мл (1,78 моль) триэтиламина смешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3-х часов. Реакционную смесь обрабатывают по 1 л деионизированной воды и этилацетата. Органический слой отделяют и промывают по 1 л воды и солевого раствора. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 378 г твердого вещества. MS (Cl): 245 (M + ПН4+)
Гидрохлорид 7-бром-3,4-дигидроизохинолина
В 12-литровой трехгорлой круглодонной колбе нагревают до 150oC 4 кг полифосфорной кислоты и перемешивают. К перемешиваемой полифосфорной кислоте добавляют 530 г (3,75 моль) пятиокиси фосфора тремя порциями, примерно по 176,7 г каждая. После растворения пятиокиси фосфора добавляют 378 г (1,66 моль) N-[2-(4-бромфенил)этил]формамида. Температуру реакции поднимают затем до 200oC и выдерживают в течение 2-х часов. По прошествии этого времени температуре дают снизиться до 160oC и вливают смесь в 16 л льда. Смесь перемешивают в течение 0,5 часа, подщелачивают до pH 12 10 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют три раза 3 л дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Масло растворяют в 2,5 л метанола и насыщают безводным газообразным HCl. Полученный раствор концентрируют до объема 1 л и добавляют 1 л диэтилового эфира. Полученный осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе с получением 219 г твердого вещества. MS (Cl): (M + H+) 210
7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
219 г (0,89 моль) гидрохлорида 7-бром-3,4-дигидроизохинолина перемешивают с 1,5 л воды и нагревают до 50oC. 33,7 г (0,89 моль) боргидрида натрия добавляют порциями в течение 0,5 часа и поднимают к этому времени температуру до 62oC. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и трижды экстрагируют 1 л дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 173 г масла. MS (C1): (М + H+) 212
7-бром-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
В пятилитровой трехгорлой круглодонной колбе осторожно растворяют в 950 мл концентрированной серной кислоты 173 г (0,813 моль) 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Полученный раствор охлаждают до температуры -5oC и добавляют по каплям раствор 82,7 г (0,816 моль) нитрата калия в 1 л концентрированной серной кислоты. После добавления реакционную смесь выдерживают при -5oC в течение 15 минут и выливают в 3 л льда. Полученную смесь подщелачивают до pH 14 с помощью 50% раствора гидроксида натрия. Основной раствор экстрагируют трижды 1 л дихлорметана. Объединенные органические слои промывают по 1 л воды и насыщенного хлорида натрия. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 201 г масла. Масло, предварительно адсорбированное на силикагеле, наносят на колонку с 4 кг силикагеля и элюируют градиентом 1-5% метанола/дихлорметана. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют с получением 115 г твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
115 г (0,447 моль) 7-бром-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина объединяют с 45,2 г (0,447 моль) ТЭА, 97,5 г (0,447 моль) ди-трет-бутил дикарбоната, 3,2 л диоксана и 0,5 л воды и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют для удаления диоксана, добавляют 1 л насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют дважды 1 л дихлорметана. Органический слой экстрагируют солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с получением 118 г твердого вещества. 1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
59 г (0,16 моль) трет-бутилового эфира 7-бром-6-нитро-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, 10 г 5% палладия на карбонате кальция и 49 г ацетата аммония в 1 л уксусной кислоты гидрируют в аппарате Парра в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют, подщелачивают до pH 12 с помощью 4 н. гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 40 г масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
7,6 г (29 ммоль) 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, 7,1 г (29 ммоль) трет-бутилового эфира 6-амино-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, 100 мг ДМАП и 6,1 г (32 ммоль) ЕДС1 смешивают со 130 мл метиленхлорида в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагируют дважды по 150 мл 1 н. HCl, дважды по 150 мл 1 н. NaOH, 150 мл воды, солевого раствора и концентрируют с получением 14 г пены бежевого цвета. MS (C1): 519 (M + Na+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
4 г (8 ммоль) трет-бутилового эфира 6-[(4"-трифторметил- бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты и 6 мл (78 ммоль) ТФУ (трифторуксусной кислоты) перемешивают в 60 мл метиленхлорида в течение 5 часов. Затем добавляют 40 мл метиленхлорида и органический слой экстрагируют 3 x 50 мл насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с получением 3,1 г твердого вещества. MS (C1): 397 (M + Н+)
Следующие соединения, классифицируемые как амиды по приведенному выше критерию, синтезируют с применением процедуры, описанной в методе A. Метод A
В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора хлорангидрида кислоты в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 25 мг связанного с полимером морфолинометилполистирола (из расчета 2,5 мкмоль/г = 62 мкмоль). После встряхивания при 20oC в течение 16 часов отбирают 10 мкл и разбавляют до 100 мкл метанолом для последующего проведения ЖХВР с обращением фаз и масс-спектрометрического (МС) анализа. Полимер удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 2
По описанному выше методу A получают [2-(3-циклопентилпропионил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты путем взаимодействия соединения II с 3-циклопентилпропионилхлоридом в присутствии полимерно связанного морфолина. MS (C1): 521 (M + H+)
Примеры 3-39
Следующие соединения получены методами, аналогичными описанному в примере 2, путем взаимодействия соединения II с соответствующим хлорангидридом кислоты. (2-Фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 515 (M + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 501 (M + H+)
[2-(Фуран-2-карбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 491 (М + H+)
[2-(4-Хлорбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 501 (М + H+)
(2-Бензилоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 545 (М + H+)
[2-(4-Гептилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 599 (М + H+)
[2-Бицикло[2.2.1] гепт-5-ен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил]-амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 517 (М + H+)
(2-(5-Метил-3-фенилизоксазол-4-карбонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4"-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 582 (М + H+)
(2-Тетрадеканоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 607 (M + H+)
[2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 495 (M + H+)
(2-Феноксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 531 (M + H+)
2-Оксо-1-фенил-2-[6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] этиловый эфир уксусной кислоты
MS (C1): 573 (М + H+)
[2-(Тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 507 (M + H+)
[2-(2,2,5,7-Тетраметил-1-оксоиндан- 4-карбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 611 (M + H+)
(2-Октаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 523 (M + H+)
(2-Октадек-9-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 661 (M + H+)
[2-(Хиноксалин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 553 (M + H+)
Метиловый эфир 4-oкco-4-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2- карбонил) амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] масляной кислоты
MS (C1): 511 (М + H+)
[2-(Бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 577 (М + H+)
(2-Пентаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 481 (М + H+)
(2-Изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 467 (М + H+)
(2-Деканоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 551 (М + H+)
(2-Октадеканоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 663 (М + H+)
(2-Гексаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 495 (М + H+)
[2-(3-Фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 529 (М + H+)
(2-Циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 507 (М + H+)
(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-тpифтopмeтилбифенил-2-кapбoнoвoй кислоты
MS (C1): 479 (М + H+)
[2-(2-Этил-гексаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 523 (М + H+)
Метиловый эфир 3-oкco-3-[6[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2- кapбонил) амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] пропионовой кислоты
MS (C1): 497 (М + H+)
Метиловый эфир 5-oкco-5-[6-[(4"-тpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбонил) амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] пентаноевой кислоты
MS (C1): 525 (М + H+)
[2-(2-Хлор-пропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 487 (М + H+)
Этиловый эфир 5-oкco-5-[6-[(4"-тpифтopмeтил-бифeнил-2- кapбонил) амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] пентаноевой кислоты
MS (C1: 539 (М + H+)
[2-(3-Метоксифенил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 545 (М + H+)
[2-(Тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 521 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 467 (М + H+)
Метиловый эфир 4-oкco-4-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2- кapбонил) амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] масляной кислоты
MS (C1): 511 (М + H+)
(2-Октадек-11-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 661 (М + H+)
МЕТОД Б
ЭДК (EDC), связанный с полимером
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (20 г, 0,104 моль) распределяют между 400 мл метиленхлорида, 200 мл воды и 100 мл концентрированного гидроксида аммония. Водный слой экстрагируют 2 x 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои промывают 100 мл 10% раствора гидроксида аммония, 100 мл воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до прозрачного бесцветного масла. Масло растворяют в 350 мл ДМФ, добавляют смолу Меррифилда (Merrifield resin) 100 г, 2% dvb, 200-400 меш, 1,0 ммоль/г и перемешиваемую смесь нагревают при 100oC в течение 16 часов. После охлаждения смолу отфильтровывают, промывают 2 x 200 мл ДМФ, 2 раза по 300 мл ТГФ и высушивают при 50oC в вакуумном шкафу в течение 20 часов. ИК 2131 см-1. Взаимодействие
В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 50 мкл 0,050 М раствора кислоты в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 50 мкл 0,050 М соединения II в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 30 мкл 0,017 М ДМАП в 1,2-дихлорэтане (0,5 мкмоль), затем 25 мг связанного с полимером 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил- карбодиимида (из расчета 1,0 мкмоль/г = 25 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20oC отбирают 10 мкл и разбавляют до 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Полимер удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 40
[2-(Hафталин-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают путем взаимодействия соединения II с нафталин-2-илуксусной кислотой в присутствии связанного с полимером ЭДК, как было описано выше в Методе Б. MS (C1): 565 (М + H+)
Примеры 41-97
Следующие соединения получают путем взаимодействия соединения II с подходящей соответствующей карбоновой кислотой в присутствии связанного с полимером ЭДК способами, аналогичными описанному в Примере 40. [2-(2,2-Диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 481 (М + H+)
[2-(2,2-Диметилпентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 509 (М + H+)
[2-(3-Гидрокси-2-фенилпропионил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 545 (М + H+)
[2-(2-Фенилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 543 (М + H+)
[2-(3-Метил-4-оксопентаноил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 509 (М + H+)
[2-(2-Этилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 495 (М + H+)
(2-Этоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 483 (М + H+)
[2[(4-Фторфенил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 533 (М + H+)
(2-Фенилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 547 (М + H+)
(2-Бензилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 561 (М + H+)
[2-(3-Метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 481 (М + H+)
[2-(3-Хлорбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 501 (М + H+)
(2-Бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 465 (M + H+)
[2-(1-Ацетилпирролидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 536 (М + H+)
[2-[4-Оксо-2-тиоксотиазолидин-3-ил)-ацетил] -1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-кapбoнoвoй кислоты
MS (C1): 570 (М + H+)
[2-(Пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 502 (М + H+)
[2-(Хинолин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 552 (М + H+)
[2-(1-Фенилциклопентанкарбонил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 569 (М + H+)
[2-(
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141013/945.gif)
MS (C1): 545 (М + H+)
[2-(3-Хлор-2,2-диметилпропионил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 515 (М + H+)
(2-Цианоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 464 (М + H+)
(2-Метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 469 (М + H+)
[2-[(4-Xлopфeнил)-ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 549 (М + H+)
(2-Этилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 499 (М + H+)
[2-(3-Фенилпроп-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 525 (М + H+)
[2-(3-Гидроксибутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 483 (М + H+)
[2-[(1H-Индoл-3-ил)-ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 554 (М + H+)
[2-(6-Метил-пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 516 (М + H+)
[2-(Пиридин-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 516 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 560 (М + H+)
[2-(6-Диэтилкарбамоилциклогекс-3-енекарбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 604 (М + H+)
[2-(Адамантан-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 559 (М + H+)
[2-[(3-Хлорфенил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 549 (М + H+)
(2-Дифенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 591 (М + H+)
[2-[(2,4-Диxлopфeнил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 583 (М + H+)
[2-(2-Фталимидоацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 584 (М + H+)
[2-(Бифенил-4-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 591 (М + H+)
(2-о-Толилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 529 (М + H+)
(2-м-Толилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 529 (М + H+)
[2-(4-Фенил-бут-3-еноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 541 (М + H+)
[2-(Циклопент-1-енилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 505 (М + H+)
[2-[(3,4,5-Триметоксифенил) ацетил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 605 (М + H+)
[2-(Адамантан-1-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 573 (М + H+)
[2-(9H-Флуорен-9-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 589 (М + H+)
[2-[(3-Трифторметилфенил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 583 (М + H+)
[2-(1-Метилциклогексанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 521 (М + H+)
[2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил) пропионил] -1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 598 (М + H+)
[2-(4-Метил-2-оксопентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 509 (М + H+)
[2-(3-Метоксициклогексанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 537 (М + H+)
(2-Гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 493 (М + H+)
Трет-бутиловый эфир 2-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2- кapбoнил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбонил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
MS (C1): 594 (М + H+)
[2-(Тетрагидрофуран-3-карбонил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 495 (М + H+)
[2-(
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141013/945.gif)
MS (C1): 552 (М + NH+)
[2-(Тиофен-3-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 521 (М + H+)
[2-[(6-Meтoкcи-3-oкcoиндaн-1-ил) ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 600 (М + 2)
[2-(1-Ацетил-пирролидин-2-карбонил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 536 (М + H+)
[2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илацетил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 533 (М + H+)
Пример 98
Соединение II (200 мг, 0,50 ммоль), пиколиновую кислоту (62 мг, 0,60 ммоль) и ЕДС1 (116 мг, 0,60 ммоль) смешивают в 10 мл метиленхлорида 14 часов. Реакционную смесь концентрируют и чистят с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 70-100% E ОАс/гексан). Продукт представляет собой [2-(пиридин-2-карбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, 98% выход. MS (C1): 502 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора изоцианата в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (соединение II) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20oC отбирают 10 мкл и разбавляют до объема 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Пример 99
Фениламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил)-амино] - 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты получают как описано по методу В путем взаимодействия соединения II с фенилизоцианатом. MS (C1): 516 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Следующие соединения получены при взаимодействии соединения II с подходящим соответствующим изоцианатом по способам, аналогичным описанному в Примере 99. Гексиламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино]-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 524 (М + H+)
Этиловый эфир ({6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил} амино) уксусной кислоты
MS (C1): 526 (М + H+)
Бензиламид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил) -амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 530 (М + H+)
[(R)-1-Фeнилэтил] амид 6-[(4"-трифторметилбифенил-2-карбонил) -амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Примечание: Продукт получают по Методу В с использованием соединения II и (R)-(+)-
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141013/945.gif)
MS (C1): 544 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Пиридин-2-иламид 6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-кapбoнил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты получают по методу, аналогичному описанному Ohsawa. A; Arai, H; Igeta. H; Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3570. Выход 23%. MS (C1): 517 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора сульфонилхлорида в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М соединения II в 1,2-дихлорэтане (2,5 ммоль), затем 25 мг связанного с полимером морфолинометил-полистирола (из расчета 2,5 ммоль/г = 62 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20oC отбирают 10 мкл и разбавляют ее до 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Полимер удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 105
[2-(Hафталин-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают по Методу Г путем взаимодействия соединения II с нафталин-1-сульфонилхлоридом. MS (C1): 604 (М + H+)
Примеры 106-111
Следующие соединения получают по Методу Г, как описано в Примере 105, путем взаимодействия соединения II с соответствующим сульфонилхлоридом. Метиловый эфир 2-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-кapбoнил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-сульфонил] бензойной кислоты
MS (C1): 595 (М + H+)
[2-(Пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 520 (М + NH4+)
[2-(3-Хлорпропан-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 555 (М + NH4+)
[2-(Бутан-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 534 (М + NH4+)
(2-Диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 521 (М + NH4+)
[2-(2-Трифторметоксибензолсульфонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 638 (М + NH4+)
Пример 112
Этот пример иллюстрирует способ получения соединения, где группа в XYZ, связывающая XYZ с тетрагидроизохинолиновым кольцом, представляет собой тиокарбамоил. В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора тиоизоцианата (циклопропилтиоизоцианата) в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида в 1,2-дихлорэтане (2,5 мксоль). После встряхивания в течение 16 часов при температуре 20oC отбирают 10 мкл и разбавляют до объема 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, получая при этом (2-циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметилбифенил- 2-карбоновой кислоты
MS (C1): 496 (М + H+)
Метод E
Раствор альдегида (7,5 мкмоль), соединения II (5 мкмоль), уксусной кислоты (7,5 мкмоль) и триацетоксиборгидрида натрия (10 мкмоль) в 300 мкл 1,2-дихлорэтана встряхивают в течение 60 часов при комнатной температуре. Отбирают образец объемом 7,5 мкл и разбавляют 93 мкл метанола для ТСХ и МС-анализа. Остающийся образец выпаривают досуха в вакууме. Неочищенное твердое вещество растворяют в 500 мкл этилацетата и промывают 300 мкл 5% бикарбоната натрия. Органический слой концентрируют досуха в вакууме. Пример 113
[2-(2,6,6-Триметилциклогекс-2-енилметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают по МЕТОДУ E путем взаимодействия соединения II с 2,6,6-триметилциклогекс-2-енилальдегидом. MS (C1): 533 (М + H+)
Примеры 114-162
Следующие соединения получают, как и в Примере 113, по МЕТОДУ E путем взаимодействия соединения II с подходящим соответствующим альдегидом. (2-Циклогекс-3-енилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 491 (М + H+)
[2-(3-Метилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 501 (М + H+)
[2-(4-Диметиламинобензил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 530 (М + H+)
[2-(4-Meтoкcибeнзил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 517 (М + H+)
[2-(2-Фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 505 (М + H+)
[2-(3,4-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 555 (М + H+)
[2-(4-Изопропилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 529 (М + H+)
(2-Бифенил-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 564 (М + 2)
[2-(3-Феноксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 580 (М + 2)
[2-(4-Метоксинафталин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 568 (М + 2)
(2-Hафталин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 538 (М + 2)
[2-(4-Метилтиобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 533 (М + H+)
[(9-Этил-9H-карбазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"- трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 605 (М + 2)
[2-(4-тpeт-Бутилбeнзил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 544 (М + 2)
Этиловый эфир 3-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-кapбoнил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил]-циклогексанкарбоновой кислоты
MS (C1): 566 (М + 2)
[2-(2-трет-Бутилтиобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 576 (М + 2)
(2-Циклогексилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 494 (М + 2)
[2-(3-Фторбензил)-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 505 (М + H+)
(2-Бензо[1,3] диоксо-5-илметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 531 (М + H+)
(2-Нафталин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 538 (M + 2)
[2-(2-Метокси-нафталин-1-илметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 568 (M + 2)
[2-(4-Бензилокси-3-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 624 (M + 2)
[2-(1,3,4-Триметилциклогекс-3-енилметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 533 (M + H+)
[2-[2-(4-Xлopфeнилтиo) бензил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 629 (M + H+)
[2-(2,4-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 555 (M + H+)
[2-(1,5a,6,9,9a,9b-Гексагидро-4H-дибензофуран-4a-илметил) - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 585 (M + H+)
{ 2-[4-(2-Диэтилaминoэтoкcи) бензил]-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил} амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 603 (M + 2)
[2-(2-Трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 555 (M + H+)
[2-(6,6-Диметилбицикло[3.1.1] гeпт-2-eн-2-илмeтил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 531 (М + H+)
[2-(2-Бензилоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 594 (М + 2)
[2-(4-Фeнoкcибeнзил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 579 (М + H+)
[2-(4-Диметиламинонафталин-1- илметил)- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 580 (М + H+)
[2-(4-Пирролидин-1-илбензил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 557 (М + 2)
(2-Тиофен-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 493 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 526 (М + H+)
[2-(1H-Пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 476 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 477 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 598 (М + 2)
[2-(2,5-Диметил-1-фенил-1H-пиррол-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 581 (М + 2)
[2-(3,5-Диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 582 (М + 2)
(2-Бензофуран-2-илметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 527 (М + H+)
[2-(2-метил-1H-индол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 540 (М + H+)
5-{ 6-[(4"-Трифторметилбифенил-2-карбонил)-амино] -3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-илметил}-фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты
MS (C1): 549 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
MS (C1): 507 (М + H+)
(2-Тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 493 (М + H+)
[2-(2-Метил-1H-индол-3-илметил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6- ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 540 (М + H+)
Этиловый эфир 2-мeтил-5-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-карбонил)-амино- 3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-илметил] фуран-3-карбоновой кислоты
MS (C1): 563 (М + H+)
[2-(2,5-диметокситетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2- карбоновой кислоты
MS (C1): 541 (М + H+)
[2-(1-метил-1H-индол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
MS (C1): 557 (М + NH+)
Этиловый эфир 2-[6-[(4"-тpифтopмeтилбифeнил-2-кapбoнил) амино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты
MS (C1): 523 (М + H+)
МЕТОД Ж
Следующие соединения получают с помощью восстановительного аминирования способами, аналогичными методу, описанному Abdel. Magid. A.F.; Maryanoff. C. A. ; Carson. K.G.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 5595. По существу этот способ такой же, как Метод E и также включает применение триацетоксиборгидрида натрия за исключением некоторого изменения, обычно в выборе растворителя и температуры реакции, при этом для каждого соединения указаны все произведенные модификации. Кроме того, если особо не оговорено иное, используют 1,5-2 эквивалентов карбонильного соединения. Для соединений, полученных по данной процедуре, указано, что выделяют свободное основание. Для использования в биологическом скрининге свободное основание в большинстве случаев превращают в соль - моногидрохлорид обычными методами. Пример 163
(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают путем взаимодействия соединения II с бензальдегидом, применяя способ, аналогичному тому, что был описан Abdel. Magid et al., со следующими модификациями:
Растворитель: ДСЕ
Выход 56%. MS (C1): 487 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Следующие соединения получают путем взаимодействия соединения II с подходящим соответствующим альдегидом по методу, аналогичному описанному Abdel. Magid et al., с соответствующими изменениями. (2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ТГФ
Выход 62%
MS (C1): 488 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ТГФ
MS (C1): 488 (М + H+)
(2-Пиридин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ТГФ
MS (C1): 488 (М + H+)
(2-Хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДКЭ
Выход 66%
MS (C1): 538 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
Выход 63%
MS (C1): 502 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 568 (М + H+)
[2-(6-Формилпиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ, используется 10 эквив. альдегида
MS (C1): 516 (М + H+)
[2-(2-Хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 521 (М + H+)
[2-(3-Хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
Выход 69%
MS (C1): 521 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 521 (М + H+)
(2-Пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: метиленхлорид; используют 6 эквив. альдегида
Выход 61%
MS (C1): 489 (M + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
Выход 76%
MS (C1): 532 (M + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 517 (M + H+)
[2-(3-Трифторметил-бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 555 (M + H+)
[2-(3-Цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 512 (M + H+)
[2-(3-Гидроксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 503 (M + H+)
[2-(3,5-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 556 (M + H+)
[2-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 622 (M + H+)
3-{ 6-[(4"-Трифторметилбифенил-2-карбонил)-амино] -3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-илметил}фениловый эфир уксусной кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 545 (M + H+)
[2-(3-Сульфамоилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 566 (M + H+)
[2-(1H-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: 7:3 ТГФ: ДСЕ
Выход 59%
MS (C1): 477 (M + H+)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
[2-(1-Метил-1H-пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ДСЕ
Выход 57%. MS (C1): 490 (M + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
Выход 83%. MS (C1): 527 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
Выход 66%. MS (C1): 477 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
Выход 38%. MS (C1): 494 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ДСЕ
MS (C1): 557 (М + H+)
[2-(1-Метил-1H-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: 7:3 ТГФ; ДСЕ
Выход 72%
MS (C1): 491 (М + H+)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Растворитель: ТГФ
MS (C1): 491 (М + H+)
[2-(1H-[1.2.4] Триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил] амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: Et OH: темп.: 70oC
Выход 42%. MS (C1): 478 (М + H+)
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) - амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Растворитель: ТГФ: используется 3 эквивалента альдегида
MS (C1): 411 (М + H+)
Пример 194
Данный пример показывает как можно получить соединение формулы II в качестве иллюстрации cхемы 2. Номера в скобках возле каждого целевого соединения соответствуют номерам, приведенным на cхеме 2. а. Диметиловый эфир 2-(карбокси-5-нитрофенил)малоновой кислоты (2)
Через раствор 2-хлор-4-нитробензойной кислоты (75 г, 372 ммоль) в диметилмалонате (900 мл) пропускают азот в течение 15 минут. Добавляют метоксид натрия (48,3 г, 894 ммоль) одной порцией и температура самопроизвольно в результате экзотермической реакции поднимается до 48oC. Пятнадцать минут спустя добавляют бромид меди (1) (5,4 г, 37 ммоль) одной порцией и нагревают реакционную смесь до температуры 70oC в течение 24 часов. К моменту завершения реакции на 70% (по данным ЯМР) смесь нагревают до температуры 85oC в течение 5 часов для полного расходования 2-хлор-4-нитробензойной кислоты. К охлажденной реакционной смеси добавляют воду (900 мл) и затем гексан (900 мл). Отделяют водный слой, добавляют толуол (900 мл), фильтруют через целит и отделяют водный слой. К водному слою добавляют свежий толуол (1800 мл) и двухфазную смесь подкисляют 6 н. водной HCl (90 мл). Образовавшийся белый осадок и содержимое перемешивают в течение 18 часов. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением белого твердого продукта (78,1 г, 70%). Т.пл. = 153oC. 1H ЯМР (CD3)2SO
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
б. 2-Карбоксиметил-4-нитробензойная кислота (3)
К раствору диметилового эфира 2-(карбокси-5-нитрофенил) малоновой кислоты (25,0 г, 84 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют гидроксид натрия (5 г, 125 ммоль) в воде (200 мл). Через 3 часа реакция завершается, метанол удаляют в вакууме, содержимое охлаждают до 0oC и подкисляют концентрированной HCl (37 мл). Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (200 мл, затем 100 мл), объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, большую часть растворителя удаляют в вакууме и затем добавляют метиленхлорид (30 мл). Белое твердое вещество отфильтровывают и высушивают с получением 19,3 г продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл. = 180-82oC. ИК (KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 см-1. 13C ЯМР (CD3)2)SO
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Раствор 2-карбокси-4-нитробензойной кислоты (3,0 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) обрабатывают комплексом боран-ТГФ (53,3 мл, 53,3 ммоль) в течение 15 минут при 0oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 18.5 часа, гасят добавлением ТГФ/воды (1: 1, 30 мл), воды (20 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют повторно ТГФ (30 мл), объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде белого твердого продукта (2,05 г, 78%), Т.пл. = 79-81oC. ИК (KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 см-1. 13C ЯМР (CD3)2)SO
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Смесь 2-карбоксиметил-4-нитробензойной кислоты (13 г, 57,7 ммоль), уксусного ангидрида (5,45 мл, 57,7 ммоль) и толуола (130 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением 6-нитроизохроман-1,3-диона (соединение (3a) по схеме 2) в виде желтого твердого продукта (10,51 г, 88%). К раствору 6-нитроизохроман-1,3-диона (2 г, 9,66 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0oC добавляют по каплям в течение 40 минут борантетрагидрофурановый комплекс (35,6 мл, 1М в ТГФ). Содержимое перемешивают в течение 18 часов при температуре 25oC, охлаждают до температуры 0oC, останавливают реакцию добавлением метанола (30 мл) и перемешивают смесь в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (30 мл) и органическую фазу промывают 10% водной соляной кислотой. Водный кислый слой подвергают повторной экстракции этилацетатом (30 мл), объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом до содержания этилацетата в количестве 2 мл. Этот раствор фильтруют через силикагель и промывают метиленхлоридом (30 мл) для удаления примесей. Затем через силикагель пропускают этилацетат, удаляют растворитель в вакууме и получают твердое вещество, которое перемешивают в метиленхлориде и фильтруют с выходом диола в виде белого твердого вещества, 1,38 г, 73%. г. 6-Нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5)
К раствору 2-(2-гидроксиметил-5-нитрофенил)этанола (1,0 г, 5,07 ммоль), триэтиламина (1,8 мл, 12,91 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют по каплям в течение более 10 минут метансульфонилхлорид (0,9 мл, 11,63 ммоль). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
К раствору 6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (840 мг, 4,71 ммоль) в метиленхлориде (17 мл), содержащем триэтиламин (0,72 мл, 5,17 ммоль), добавляют БОК-ангидрид (1,44 мл, 6,26 ммоль). Через 5 часов добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, разделяют фазы, органический слой высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде бледного белого твердого продукта (1,2 г, 92%). Т.пл. = 138-41oC. ИК (KBr) 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 см-1. 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Трет-бутиловый эфир 6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты (82 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) гидрируют 5% Pt -С (50% влажность, 10 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм (283446 Па) в течение 5 часов. Отфильтровывают катализатор, растворитель удаляют в вакууме и хроматографируют на силикагеле этилацетатом/гексаном с получением 42 мг (57%) продукта. ИК (KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 см-1. 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Этот пример демонстрирует способ получения соединения II в соответствии со схемой 3. Цифры в скобках соответствуют цифрам, приведенным на схеме 3. а. 4"-Трифторметилбифенил-2-карбонилхлорид
Раствор 4"-(трифторметил)-2-бифенилкарбоновой кислоты (9,08 г, 34 ммоль), тионилхлорида (12 мл) и диметилформамида (0,05 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. ЯМР показывает завершение реакции. Тионилхлорид отгоняют, замещая его толуолом (56 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества (9,46 г, 97%). 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Pt -С (50% влажности, 200 мг) добавляют к раствору 2-(2-гидроксиметил-5-нитрофенил)этанола (1,0 г, 5 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь гидрируют в течение двух часов при давлении 50 фунтов/кв. дюйм (283446 Па). ЯМР показывает полное завершение реакции с образованием 2-(5-амино-2-гидроксиметилфенил)этанола (соединение (9) по схеме 3). 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
К раствору [3-(2-гидpoкcиэтил)-4-гидpoкcимeтилфeнил]- aмидa 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (214 мг, 0,51 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл) в ТГФ (8,5 мл) добавляют при температуре 0oC метансульфонилхлорид (0,085 мл). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. Затем содержимое охлаждают до -78oC и добавляют аммиак, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 25oC. Растворители удаляют в вакууме, добавляют метиленхлорид (10 мл) и водный 1 н. раствор HCl и содержимое перемешивают в течение 1 часа. Фазы разделяют и водную фазу подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия до pH 12. Органическую фазу экстрагируют метиленхлоридом (4 x 10 мл), растворитель удаляют в вакууме с получением 108 мг белого твердого продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя 5% метанолом/метиленхлоридом с 0,5% гидроксидом аммония. Продукт получают в виде белого твердого продукта (40 мг, 20%). 1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
К раствору [3-(2-гидpoкcиэтил)-4-гидpoкcимeтилфeнил] амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.24 ммоль) и триэтиламина (0,084 мл) в ТГФ (2 мл) добавляют при температуре 0oC метансульфонилхлорид (0,041 мл). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. Добавляют бензиламин (0,132 мл) и содержимое перемешивают в течение 18 часов при 25oC и 60 часов при 50oC. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде (15 мл), промывают буфером с pH 9, фазы разделяют, а органическую фазу высушивают сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме дает сырой продукт в виде белого твердого вещества (204 мг), который вносят в CDCl3, отфильтровывают и высушивают с получением продукта в виде белого твердого продукта (46 мг, 39%). Т.пл. = 230-32oC. 1H ЯМР (CD3)2SO
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты
Метансульфонилхлорид (0,41 мл, 0,53 ммоль) добавляют по каплям к раствору триэтиламина (0,084 мл, 0,60 ммоль) и [3-(2-гидроксиэтил)-4-гидроксилметилфенил] амида 4"-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -20oC. Через 15 минут после завершения добавления вносят аллиламин (0,09 мл, 1,2 ммоль), содержимое перемешивают в течение 18 часов при 25oC и затем в течение 70 часов при температуре 60oC. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют метиленхлорид (10 мл) и промывают органическую фазу водой с pH 12 (10 мл). Органический растворитель удаляют в вакууме с получением 281 мг сырого продукта. Этот материал хроматографируют на силикагеле, проводя элюирование 10% метанолом/метиленхлоридом с получением продукта в виде белого твердого продукта (91 мл, 87%)
1H ЯМР (CDCl3)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
![амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение, патент № 2141478](/images/patents/330/2141004/948.gif)
Класс C07D217/04 с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомом азота кольца
Класс C07D217/06 с атомом азота кольца, ацилированным карбоновой или угольной кислотой или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины
Класс C07C233/75 с замещенным углеводородным радикалом, связанным с атомом азота карбоксамидной группы через атом углерода шестичленного ароматического кольца
карбанилиды и средство для борьбы с насекомыми и патогенными грибами на их основе - патент 2194704 (20.12.2002) | |
способ получения n,n-диэтил-м-толуамида - патент 2067088 (27.09.1996) |
Класс C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец