алкиламинокетоны

Формула изобретения

1. Алкиламинокетоны формулы I,



где m, L, Q, R¹, R² и R³ имеют такие значения, которые соответствуют следующим соединениям:

4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

4-[[4-(аллилметиламино)2-бутенил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

3-хлор-4"-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил)окси]бензофенон,

2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4-дибромбензофенон,

4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси]-3-хлорбензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6-(диметиламино)гексил]окси]бензофенон,

3,4-дихлорфенил-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,

(RS)-4"-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5-гептенилкетон,

п-бромфенил-2-хлор-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,

[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[4-(аллилметиламино)-бутокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-трифторметилфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-5-метилгексан-1-он,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-(4-йодфенил)-метанон,

(Е)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]-бензонитрил,

(Е)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил]-бензонитрил,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(2,6-дифторфенил)-метанон,

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]-5-метилгекс-4-ен-1-он,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -2-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон,

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -6-метилгепт-5-ен-2-он,

(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -1-(4-бромофенил)-этанон,

(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1-(4-бромфенил)-этанон,

(Е)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-метанон,

4"-[(аллилметиламино)метил]-2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

2. Алкиламинокетоны формулы I по п.1, обладающие снижающим содержание холестерина действием.

Приоритет по пунктам:

14.07.93 по п.2 и по п.1 формулы, а именно алкиламинокетоны формулы I, которые соответствуют следующим соединениям:

4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4-дибромбензофенон;

4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

3-хлор-4"-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,

2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси-3-хлорбензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6-(диметиламино)гексил]окси]бензофенон,

3,4-дихлорфенил-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,

(RS)-4-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5-гептанилкетон,

п-бромфенил-2-хлор-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот;

28.04.94 - по п.2 и по п.1 формулы, а именно алкиламинокетоны формулы I, которые соответствуют следующим соединениям:

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-5-метилкексан-1-он,

(Е)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]-бензонитрил,

(Е)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил]-бензонитрил,

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]-5-метилгекс-4-ен-1-он.

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] 2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон,

(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -6-метилгепт-5-ен-2-он,

(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -1-(4-бромфенил)-этанон,

(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -(4-бромфенил)-этанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-(4-йодфенил)-метанон,

[4-[6-(аллилметиламино-гексилокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[4-(аллилметиламино)-бутокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси] -2-фторфенил] -4-(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-трифторметилфенил)-метанон,

(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,

(Е)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-метанон,

4"-[(аллилметиламино)метил]-2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к алкиламинокетонам формулы I

(I)

где m, L, Q, R¹, R² и R³ имеют значения, которые соответствуют следующим соединениям:

4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

3-хлор-4"-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,

2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4"-дибромбензофенон,

4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси]-3-хлорбензофенон,

4"-бром-3-хлор-4-[[6- (диметиламино)гексил]окси]бензофенон,

3,4-дихлорфенил-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,

(RS)-4"-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5- гептенилкетон,

п-бромфенил-2-хлор-4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,

4"-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,

[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]фенил]-(4-бромфенил)метанон,

[4-[4-(аллилметиламино)бутокси]фенил]-(4-бромфенил)метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)- метанон,

[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]-2-фторфенил]-(4-бромфенил)- метанон,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -фенил] -(4- трифторметилфенил)метанон,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - (4- бромфенил)метанон,

(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]-5- метилгексан-1-он,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]- (4-йодфенил)метанон,

(E)-1- [4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -5- метилгексан-1-он,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]бензонитрил,

(E)-4-[4- [4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]бензоил]- бензонитрил,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]-3-фторфенил]- (2,6-дифторфенил)метанон,

(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] фенил] -5- метилгекс-4-ен-1-он,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -2-фторфенил] - (4-бромфенил)метанон,

(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]-(4- фторфенил)метанон,

(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - 6-метилгепт-5-ен-2-он,

(E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - 1-(4-бромфенил)-этанон,

(E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1-(4- бромфенил)-этанон,

(E)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси] - фенил]-метанон,

4"-[(аллилметиламино)метил] -2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

В качестве фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей рассматриваются соли соединений I неорганических и органических кислот, как HCl, HBr, H₂SO₄, HNO₃, лимонная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота и p-толуолсульфокислота.

Соединения формулы I и их соли могут быть получены так, как это описывается в патентах США 5106878, 5137920 и 5177067. Те соединения, которые в этих патентах не указаны особо, являются предметом настоящего изобретения. Получение таких новых соединений описано в нижеследующих примерах.

Соединения I и их соли обладают эффективным действием по снижению содержания холестерина в крови и поэтому могут применяться для борьбы, соответственно профилактики гиперхолестеринемии и атеросклероза, обусловливающих большую часть сердечно-сосудистых заболеваний.

Для доказательства эффективности соединений I и их солей по снижению содержания холестерина в крови был осуществлен модифицированный D.L. Brasaemle и Attie A. D. (Biotechniques 6, 1988, 418-419) эксперимент, проведенный M. Krieger (Anal. Biochem. 135, 1983, 383-391). В этом эксперименте используется способность ингибиторов синтеза холестерина защищать клетки CHO-K1 (клетки яичников китайского хомяка) от цитотоксических эффектов в полиеновых антибиотиках группы амфотерицина B. Ингибирование синтеза холестерина проявляется через защиту живых клеток, и эта защита, в свою очередь, выражается числом сохранившихся живых клеток по сравнению с необработанными клетками. Значения EC₅₀ в нМ/л в таблице A соответствуют концентрации, при которой выживают 50% клеток.

Для дальнейшего подтверждения эффективности соединений формулы I и их солей по снижению содержания холестерина работали аналогично эксперименту, описанному в Journ. Biol. Chem. 256 (1981) 11923-11931.

При этом ингибирование синтеза холестерина в гепатомных клетках человека (Hep G2) определяли на основе параллельно индуцированной регуляции LDL-рецептора (LDL = липопротеид низкой плотности). Клетки высевали на микротитрационные планшеты и обрабатывали ингибитором синтеза холестерина. Концентрацию LDL-рецептора определяли по ELISA-методике (ферментный иммуносорбентный тест), причем C7-LDL-антитело применяли в качестве первичного антитела. Значения EC₅₀ в нМ/л, представленные в таблице B, соответствуют концентрации ингибитора синтеза холестерина, при которой активность рецептора по сравнению с контролем (т.е. необработанными клетками) повышается на 50%.

Положения 2, соответственно 3 заместителя R³ в приведенных выше таблицах A и B соответствуют орто-, соответственно метаположению по отношению к содержащейся в формуле I группе - (CH₂)_nC(O)Q.

Токсичность этих соединений незначительна и лежит в пределах примерно 1250-2500 мг/кг при введении внутрь мышам.

Соединения формулы I и их соли могут применяться в качестве биологически активных веществ в фармацевтических препаратах. Эти фармацевтические препараты вводятся оральным путем, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Для изготовления таких препаратов биологически активное вещество можно смешивать с инертными в фармакологическом отношении неорганическими либо органическими носителями. В качестве носителей для таблеток, лаковых таблеток, драже и твeрдожелатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Для мягкожелатиновых капсул в качестве носителей пригодны, например, растительные масла, воск или жиры; однако в зависимости от специфических свойств биологически активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще не требуется никаких носителей. Для приготовления растворов и спиртов в качестве носителей пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар и глюкоза. Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать еще и консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также и другие, ценные в терапевтическом отношении вещества.

В нижеследующих примерах описывается получение соединений формулы I.

Пример 1

В раствор из 34,5 г 1,6-дибромгексана, 9,9 г 3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,6 г бромида тетрабутиламмония в 100 мл хлористого метилена добавляют 100 мл 10%-ного водного натрового щелока. Гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью гексана/этилового эфира уксусной кислоты 7:3 получают 4-[(6-бромгексил)окси]-3-хлорбензофенон, t_пл 58^oC.

Раствор из 3,0 г полученного бензофенона в 30 мл этанола нагревают с 16 мл 33%-ного раствора N-аллилметиламина в этаноле в течение 1,5 ч в трубке под давлением до 90^oC. После охлаждения смесь сливают на воду и трижды экстрагируют уксусным эфиром. Высушенные над сульфатом натрия органические фазы выпаривают и остаток хроматографируют с помощью гексана/уксусного эфира (7: 3) на окиси алюминия до нейтральной реакции. В результате получают 4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3-хлорбензофенон, t_пл гидрохлорида 133^oC.

Пример 2

Аналогично примеру 1 получают

a) из 3,4"-дибром-4-гидроксибензофенона, через 4-[(6- бромгексил)окси] -3,4"-дибромбензофенон, t_пл 97^oC, 4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси]-3,4"-дибромбензофенон, t_пл гидрохлорида 126-127^oC,

б) из 3,4"-дибром-4-гидроксибензофенона и транс-1,4-дибромбутена, через 4-[(4-бром-2-бутенил]окси]-3,4"- дибромбензофенон, 4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил] окси] -3,4"- дибромбензофенон, T_пл гидрохлорида 115-116^oC,

в) из 3-хлор-4"-йод-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 3-хлор-4"-йод-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон, 3-хлор- 4"-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 511 (М⁺, 2,4%), 484 (2%), 482 (4%), 231 (2,5%), 154 (3,3%), 84 (100%),

г) через 4"-бром-3-хлор-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон (пример 3в), 4"-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 465 (M⁺, 2%), 463 (1,5%), 436 (4%), 434 (3%), 155 (3%), 154 (4%), 84 (100%).

Пример 3

Аналогично примеру 1 получают

а) через 4-[(4-бром-2-бутенил)окси]-3,4"-дибромбензофенон (пример 2б) с диметиламином вместо N-аллилметиламина, 2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]- 3,4"-дибромбензофенон, который переводят в гидрохлорид, t_пл 166-167^oC,

б) из 3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,4-дибромбутена, через 4-[(4-бром-2-бутенил)окси] -3-хлорбензофенон, t_пл 96-97^oC, 4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил] окси] -3-хлорбензофенон, который переводят в гидрохлорид, t_пл 195^oC,

в) из 4"-бром-3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 4"-бром-3-хлор-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон, 4"-бром-3-хлор- 4-[[6-(диметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 402 (M^+-Cl, 0,2%), 185 (1,3%), 183 (1,6%), 155 (2%), 128 (4%), 58 (100%).

Пример 4

a) 35 мл нитробензола охлаждают в ледяной ванне, после чего последовательно обрабатывают 5,2 г хлористого алюминия и 5,0 г 4-метилбифенила. Смесь доводят до комнатной температуры и затем обрабатывают 7,7 г 3,4-дихлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, сливают на воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена. Экстракт вымывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью толуола/уксусного эфира 9:1. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4"-метил-4-бифенилилкетон.

б) Смесь из 5,0 г 3,4-дихлорфенил-4"-метил-4-бифенилилкетона, 2,7 г N-бромсукцинимида и 20 мг азаизобутиронитрила в 70 мл четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником до кипения. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из толуола/циклогексана. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4"-бромметил-4-бифенилилкетон.

в) 1,0 г 3,4-дихлорфенил-4"-бромметил-4-бифенилилкетона и 20 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле нагревают в течение 4 ч до кипения, после чего смесь выпаривают. Остаток растворяют в простом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4"-[(диметиламино)метил]-4- бифенилилкетон-гидрохлорид, t_пл 223^oC.

Пример 5

1,0 г 3,4-дихлорфенил-4"-бромметил-4-бифенилилкетона, 1,5 N-аллилметиламина и 0,84 г карбоната калия в 25 мл этанола нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до кипения. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют с помощью простого эфира. Экстракты сушат над сульфатом магния и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат. В результате получают 4"-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон- гидрохлорид, t_пл 160^oC.

Пример 6

а) Раствор из реагента Гриньяра, полученного из 344 мг магния и 2,27 г 1,4-дибромбензола в 15 мл ТГФ, по каплям добавляют в суспензию из 2 г 4-бром-N, N-диметилбензиламина и 158 мг тетракистрифенилфосфинпалладия в 10 мл ТГФ. При этом добавление проводят при комнатной температуре и в атмосфере аргона. После окончания добавления смесь еще в течение 5 ч нагревают до кипения и затем выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают простым эфиром и насыщенным раствором хлористого аммония и водную фазу отделяют. Эту последнюю экстрагируют с помощью простого эфира. Органические экстракты вымывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле при одновременном элюировании с помощью хлористого метилена/метанола 9:1. В результате получают 4"-бром-N,N-диметилбифенилметанамин, t_пл 60-62^oC.

б) Раствор из реагента Гриньяра, полученного из 0,94 г 4"-бром-N,N-диметилбифенилметанамина и 146 мг магния в 5 мл ТГФ, по каплям добавляют в раствор из 1,07 г цитронеллаля в 10 мл ТГФ. При этом добавление проводят при комнатной температуре и в атмосфере аргона. Затем смесь в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего гидролизуют 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Затем экстрагируют с помощью простого эфира, экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают их. После хроматографии на силикагеле с помощью хлористого метилена/метанола 9:1 в качестве элюента получают (RS)-4"-[(диметиламинометил)-4-бифенилил]- - (2,6-диметил- 5-гептенил)-метанол, MC m/e: M⁺ 365 (21%), 321 (19%), 280 (36%), 58 (100%).

в) Раствор из 406 мг ДМСО в 2 мл хлористого метилена добавляют в раствор из 327 мг хлористого оксалила в 10 мл хлористого метилена при -70^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин, после чего добавляют раствор из 810 мг продукта из б) в 5 мл хлористого метилена. Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин и затем реакционную смесь обрабатывают при -70^oC 1,18 г триэтиламина. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем обрабатывают водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют с помощью хлористого метилена. Органические фазы соединяют, вымывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. В полученный после фильтрации и выпаривания продукт добавляют горячий раствор из 263 мг фумаровой кислоты в 5 мл этанола. Выпавший в осадок фумарат перекристаллизовывают из этанола. В результате получают (RS)-4"-(диметиламинометил)-4- бифенил-2,6-диметил-5-гептенилкетонфумарат, t_пл 116-123^oC.

Пример 7

а) Аналогично тому, как это описано в примере 6а), из 4-бромтолуола и 3-хлорбромбензола получают 3-хлор-4"-метилбифенил, t_кип 110-115^oC/20 Па.

б) Смесь из 4,76 г 3-хлор-4"-метилбифенила, 2,94 г гексаметилентетрамина и 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 дней нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем реакционную смесь концентрируют и обрабатывают ледяной водой, после чего перемешивают в течение 15 мин, преобразуют с помощью карбоната натрия в основание и экстрагируют простым эфиром. После выпаривания эфирных экстрактов и хроматографии остатка на силикагеле с помощью хлористого метилена/метанола 9:1 в качестве элюента получают 2-хлор-4-(4"-метилфенил)бензальдегид, t_кип 210-215^oC/25 Па.

в) Аналогично примерам 6б) и 6в) из 2-хлор-4-(4"- метилфенил)бензальдегида и 1,4-дибромбензола получают п-бромфенил-2-хлор-4"-метил-4-бифенилкетон в виде бесцветного масла, MC m/e: 386 (M⁺, 46%), 306 (9%), 229 (100%).

г) Аналогично примеру 4б) из п-бромфенил-2-хлор-4"-метил-4- бифенилкетона получают 4"-бромметил-2-хлор-п-бромфенил-4- бифенилкетон.

д) Аналогично примеру 4в) путем обработки 4"-бромметил-2-хлор-п- бромфенил-4-бифенилкетона с диметиламином, а затем хлористым водородом получают п-бромфенил-2-хлор-4"-[(диметиламино)метил] -4- бифенилилкетон-гидрохлорид, t_пл 189-191^oC.

Пример 8

Раствор реагента Гриньяра, полученного из 228 мг магния и 1,42 г н-пропиламида в 10 мл ТГФ, добавляют по каплям в раствор из 1,16 г 4"-[(диметиламино)метил] -N-метокси-N-метил-4-бифенилкарбоксамида в 10 мл ТГФ при 0^oC в атмосфере аргона. После окончания добавления смесь продолжают перемешивать еще в течение 5 ч при комнатной температуре и затем выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают хлористым метиленом и насыщенным раствором хлористого аммония и отделяют водную фазу. Эту последнюю экстрагируют с помощью хлористого метилена. Органические экстракты вымывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле при одновременном элюировании с помощью хлористого метилена/метанола 95:5. После обменной реакции с фумаровой кислотой в этаноле получают 4"-[(диметиламино)метил]- 4-бифенилпропилкетонфумарат, t_пл от 155-156^oC.

Пример 9

Исходные материалы

А) Смесь из 41 г 4-гидроксибензойной кислоты и 400 мл гексаметилдисилазана нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником, затем охлаждают, концентрируют и растворяют в 400 мл хлористого метилена. После добавки 3 капель ДМФ добавляют 28 мл хлористого оксалила. Смесь перемешивают, затем концентрируют и сушат. Полученный хлорид кислоты суспендируют с 31 г N,O-диметилгидроксиламин-гидрохлорида в 520 мл хлористого метилена и при 0^oC в течение 2 ч обрабатывают 73 мл N-метиленморфолина. В течение ночи нагревают, растворяют в уксусном эфире и вымывают водой, 10%-ным водным раствором KHSO₄ и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушат, отфильтровывают и выпаривают. В результате получают 76 г N-метокси-N- метилтриметилсиланилоксибензамида, MC: m/e 238 (M⁺-CH₃).

Б) Аналогично тому, как это описано выше в разделе А), получают

Ба) из 4-гидроксифенилуксусной кислоты N-метокси-N-метил-2-(4- триметилсиланилоксифенил)-ацетамид, MC: m/e 267 (M⁺), 252 (M⁺-CH₃).

Бб) из 3-фтор-4-гидроксифенилуксусной кислоты N-метокси-N- метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамид, MC: m/e 285 (M⁺).

В) К реагенту Гриньяра, полученному из 1 г магния и 5,7 г 1-бром-4-метил-3-пентена, по каплям добавляют при 0^oC раствор из 6,3 г N-метокси-N-метилтриметилсиланилоксибензамида. Реакцию продолжают в течение ночи при комнатной температуре и при перемешивании. Затем обрабатывают 10%-ным водным раствором KHSO₄, после чего экстрагируют с помощью уксусного эфира. Органическую фазу вымывают 10%-ным водным раствором NaCl до нейтральной реакции, затем сушат и концентрируют. Силильную группу отщепляют в 10%-ном водном ТГФ с помощью 1н. соляной кислоты. Затем растворяют в хлористом метилене, сушат и концентрируют. После хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью хлористого метилена/0,5% метанола получают 2,1 г 1-(4-гидроксифенил)-5- метилгекс-4- ен-1-она. MC: m/e 204 (M⁺).

Г) Аналогично тому, как это описано в разделе В), из N-метокси-N-метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамида (раздел Бб)) получают 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-метилгепт-5-ен- 2-он, MC: m/e 236 (M⁺).

Д) Раствор из 45 мл н-бутиллития (1,6М в гексане) по каплям добавляют в охлажденную до -78^oC суспензию из 18,2 г 1,4-дибромбензола в 140 мл ТГФ. Затем при -78^oC добавляют по каплям 10 г N-метокси-N-метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)- ацетамида (раздел Бб)) в 35 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78^oC, затем оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре и при перемешивании. После разбавления уксусным эфиром вымывают 10%-ным водным раствором KHSO₄, насыщенным раствором NaHCO₃ и 10%-ным водным раствором NaCl. После экстракции с помощью уксусного эфира органические фазы сушат и концентрируют. Затем с помощью 105 мл ТГФ, 11 мл H₂O и 5 капель 1н. HCl отщепляют силильную группу. После концентрирования, растворения в хлористом метилене, сушки и хроматографии на силикагельной колонке с помощью хлористого метилена/0,5% метанола в качестве элюента получают 9,2 г 1-(4-бромфенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-этанона. MC: m/e 308 (M⁺, 1 Br).

E) Аналогично тому, как это описано в разделе Д), из N-метокси-N-метил-2-(4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамида (раздел Ба)) получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-гидроксифенил)-этанон, MC: m/e 290 (M⁺, 1Br).

Ж) 14 мл нитробензола охлаждают в ледяной бане и затем последовательно смешивают с 3,8 г AlCl₃ и 3,7 г хлорида 5-метилгексановой кислоты в 5 мл нитробензола. Смесь перемешивают в течение ночи, после чего сливают на ледяную воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена. Экстракты вымывают водой и 10%-ным водным раствором NaCl, затем сушат и концентрируют, и после этого кристаллизуют с помощью пентана. В результате получают 5,3 г 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-она, MC: m/e 238 (M⁺).

З) Аналогично тому, как это описано в разделе Ж), получают:

За) из 4- бромбензоилхлорида и 2-фторанизола (4-бромфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)-метанон, t_пл 142-143^oC,

Зб) из 4-цианобензоилхлорида и 2-фторанизола 4-(3-фтор-4- метоксибензоил)-бензонитрил, t_пл 132,5-133^oC,

Зв) из 4-бромбензоилхлорида и 3-фторанизола (4-бромфенил)- (2-фтор-4-метоксифенил)-метанон, MC: m/e 308 (M⁺, 1Br),

Зг) из 2,6-дифторбензоилхлорида и 2-фторанизола (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)-метанон, t_пл 79-83^oC.

И) Раствор из 3,9 г (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)- метанона (раздел Зг) в 30 мл уксусной кислоты перемешивают с 20 мл водного 62%-ного раствора HBr при 125^oC, затем выпаривают, после чего продолжают выпаривание с помощью толуола и растворяют в уксусном эфире. Органическую фазу вымывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и 10%-ным раствором NaCl, после чего сушат. В результате получают 3,6 г (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)- метанона, MC: m/e 252 (M⁺).

К) Аналогичным путем получают:

Ка) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона (раздел За) (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанон, t_пл 183-184^oC,

Кб) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-метоксифенил)-метанона (раздел Зв) (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанон, MC: m/e 294 (M⁺, 1 Br),

Кв) из анизола и хлорида 5-метилгексановой кислоты через 1-(4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-он непосредственно 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-он, MC: m/e 206 (M⁺).

Л) Раствор из 50 г 4-(3-фтор-4-метоксибензоил)-бензонитрила в 550 мл хлористого метилена обрабатывают при 5^oC 70 мл BBr₃ и перемешивают при комнатной температуре. При охлаждении льдом добавляют по каплям 1 л 1M NaOH. Затем экстрагируют с помощью насыщенного водного раствора NH₄Cl и хлористого метилена. Органическую фазу вымывают водой и сушат. После перекристаллизации из простого эфира получают 34 г 4-(3-фтор-4-гидроксибензоил)- бензонитрила, t_пл 168,5-169,5^oC.

Продукты

Аналогично примеру 1 получают:

а) из 4"-бром-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 4"-бром-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси] -фенил] - (4-бромфенил)-метанонгидробромид, T_пл 117-119^oC,

б) из 4"-бром-4-гидроксибензофенона и 1,4-дибромбутана, через 4"-бром-4-[(6-бромбутил)окси] бензофенон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[4-(аллилметиламино)-бутокси] -фенил]- (4-бромфенил)-метанонгидробромид, t_пл 149-151^oC,

в) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Ка) и 1,6- дибромгексана, через [4-(6-бромгексил)-3-фторфенил]- (4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6- (аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 447 (M⁺, 1 Br),

г) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Кб) и 1,6-дибромгексана, через [4-(6-бромгексил)-2-фторфенил]-(4- бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6- (аллилметиламино)-гексилокси] -2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, t_пл 106-109^oC,

д) из 4"-трифторметил-4-гидроксибензофенона и (E)-1,4- дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]-(4- трифторметилфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4- трифторметилфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 390 (M+H⁺),

е) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Ка) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- 3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] - 3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 418 (M+H⁺, 1 Br),

ж) из 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-она (раздел Кв) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]- 5-метилгексан-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -5-метилгексан- 1-он, который переводят в гидрохлорид, t_пл 105-106^oC,

з) из (4- гидроксифенил)-(4-йодфенил)-метанона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] -фенил] - (4-йодфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил] -(4-йодфенил)- метанон, который переводят в гидрохлорид, t_пл 152-153^oC,

и) из 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-она (раздел Ж), через 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-он и (E)-1-[4- бромбут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3- фторфенил]-5-метилгексан-1-он, который выделяют в виде гидробромида, t_пл 106-107^oC,

к) из 4-(3-фтор-4-гидроксибензоил)-бензонитрила (раздел Л) с помощью (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-4-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- 3-фторбензоил] -бензонитрил и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторбензоил] - бензонитрил, MC: m/e 364 (M⁺),

л) из 4-(4-гидроксибензоил)-бензонитрила с помощью (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-4-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- бензоил]-бензонитрил и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил] -бензонитрил, MC: m/e 346 (M⁺),

м) из (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел И) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2- енилокси]-3-фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанона и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3- фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанон, который выделяют в виде гидробромида, t_пл 162^oC,

н) из 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгекс-4-ен-1-она (раздел В) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]- 5-метилгекс-4-ен-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -5-метилгекс- 4-ен-1-он, который выделяют в виде фумарата, MC: m/e 327 (M⁺),

о) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Кб) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] - 2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -2- фторфенил] -4-бромфенил)-метанон, который выделяют в виде гидрохлорида, t_пл 88-92^oC,

п) из 4-фтор-4"-гидроксибензофенона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2- енилокси]-фенил]-(4-фторфенил)-метанон, который выделяют в виде гидрохлорида, MC: m/e 338 (M-H⁺),

р) из 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-метилгепт-5-ен-2-она (раздел Г) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-3- фторфенил]-6-метилгепт-5-ен-2-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] - 3-фторфенил]-6-метилгепт-5-ен-2-он, который выделяют в виде фумарата, MC: m/e 359 (M⁺),

с) из 1-(4-бромфенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-этанона (раздел Д) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-2-[4-[4-бромбут-2- енилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-этанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-2- [4- [4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - (4-бромфенил)-этанон, который выделяют в виде гидрохлорида, t_пл 114-116^oC,

т) из 1-(4-бромфенил)-2-(4-гидроксифенил)-этанона (раздел Еа) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-2-[4-(4-бромбут-2-енилокси)-фенил]- 1-(4-бромфенил)-этанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1- (4-бромфенил)-этанон, который выделяют в виде гидрохлорида, t_пл 150-153^oC,

у) из 4"-бром-4-гидроксибензофенона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-(4-бромбут-2-енилокси)-фенил] -(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-этилметиламином (E)-(4-бромфенил)-[4- [4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]метанонгидробромид, t_пл 171,5^oC (распад).

Пример 10

Аналогично примеру 4в) путем обработки 4"-бромметил-2-хлор-п- бромфенил-4-бифенилкетона N-аллилиметиламином получают 4"[(аллилметиламино)метил] -2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон, MC: m/e 453 (M⁺, 1 Br).

Пример 11

Аналогично примеру 8 из 5-бром-2-метилпентена и 4"-[(N- аллилметиламино)метил]-N-метил-4-бифенилкарбоксамида получают 4"-[(аллилметиламино)метил] -4-бифенил-4-метил-3-пентенилкетон, MC: m/e 347 (M⁺).

Пример галенова препарата

Твердожелатиновая капсула содержит, например, 3,125, 6,25, 12,5, 25 либо 50 мг соединения формулы I или его соли и тонкокристаллическую лактозу до общего веса 580-590 мг.