способ получения 3-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3- дигидро-4-(метоксифенил)-1,5-бенз отиазепин-4(5н)-она, способ получения производных бензотиазепина, способ получения цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3- дигидро-2-(4-метоксифенил )-1,5-бензотиазепин-4(5н)-она

Формула изобретения

1. Способ получения цис-(+)-3-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она общей формулы I



или его соли алкилированием водного бензотиазепина общей формулы II



или его соли 2-(диметиламино)этилгалоидом или его солью в присутствии карбоната калия или гидроокиси калия, отличающийся тем, что алкилирование проводится в реакционной смеси, содержащей 2-бутанон и воду.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количесво воды составляет не менее 0,4 моля на моль 2-бутанона.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество воды составляет, по крайней мере, 0,6 моля на моль 2-бутанона.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество воды находится в пределах от 0,7 до 0,9 моля на моль 2-бутанона.

5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что количество карбоната калия или гидроокиси калия находится в пределах от 3 до 3,5 моля на моль производного бензотиазепина общей формулы II или его соли.

6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что количество 2-бутанона является в 1,3-1,9 раза большим количества по массе производного бензотиазепина общей формулы II или его соли.

7. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что количество 2-(диметиламино)этилгалоида или его соли находится в пределах от 1,05 до 1,18 на моль производного бензотиазепина общей формулы II или его соли.

8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что 2-(диметиламино)этилгалоидом или его солью является 2-(диметиламино)этилхлорил или его соль.

9. Способ по пп.1-8, отличающийся тем, что осуществляется за период времени в пределах от 50 мин до 2,5 ч, затем в реакционную смесь добавляется вода, полученная водная фаза затем отделяется от органической продуктсодержащей фазы и 2-бутанон удаляется из органической продуктсодержащей фазы.

10. Способ получения производных бензотиазепина общей формулы Ia



или их фармацевтически приемлемой соли, в котором продукт бензотиазепина общей формулы I, полученный в соответствии с пп.1-9 формулы изобретения, ацилируется в 3- положении активным реагентом, таким, как карбоксигалоид, ангидрид карбоновой кислоты или активированное производное сложного эфира, или соединение общей формулы III

R²-Y-COOH,

или его соли, где R² представляет циклоалкил, низший алкоксикарбонил, -COOH, низший алканоил, гетероциклил, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, аралкокси, моно-, ди- или тригалоидалкил, гидрокси, арилокси, амино, ациламино, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди-(низший алкил)-аминосульфонил, арилкарбонил, низший алкоксикарбонил или фенил, который необязательно может иметь 1-3 заместителя, а Y представляет связь, низший алкенил, низший алкенилен или низший алкиленокси, известным образом, отличающийся тем, что реакция ацилирования проводится in situ (на месте) непосредственно после проведения реакции алкилирования и удаления воды и 2-бутанона из реакционной смеси без проведения очистки или стадии кристаллизации между удалением воды и 2-бутанона из реакционной смеси и стадией реакции ацилирования и, необязательно, превращения ацилированного продукта Iа в его фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ получения цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она общей формулой Ia по п.10 формулы изобретения



или его фармацевтически приемлемой соли, где продукт бензотиазепина общей формулы I, полученный по пп.1-9 формулы изобретения, ацетилируется в 3-положении perse известным образом, отличающийся тем, что реакция ацетилирования проводится in sity (на месте) непосредственно после проведения реакции алкилирования и удаления воды и 2-бутанона из реакционной смеси без проведения очистки или стадии кристаллизации между удалением воды и 2-бутанона из реакционной смеси и стадией реакции ацетилирования и, необязательно, превращения ацетилированного продукта (Ia) в его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 3-гидрокси-5- [2-(диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-4-(метоксифенил)-1)5- бензотиазепин-4(5Н)-она и его солей, которые могут быть использованы для получения фармацевтически активных соединений, таких как цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил] -2,3- дигидро-4-(метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, который далее называется дилтиаземом. Дилтиазем общей формулы (Iа) используется в сердечно-сосудистой терапии и, особенно, в лечении грудной жабы.

Получение дилтиазема описывается в патенте США N 3562257. В этом способе цис-(+)-3-гидрокси-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он общей формулы (II)



реагирует с 2-(диметиламино)этилхлоридом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, металлический натрий или амид натрия, в растворителе, таком как диметилcульфоксид, диоксан, толуол или ксилол с получением цис-(+)-3-гидрокси-5- (2- диметиламино)-этил-2,3-дигидро-2- (4-метоксифенил)-бензотиазепин- 4(5Н)-она общей формулы (I)



который реагирует с уксусным ангидридом с получением дилтиазема.

В Европейском патенте ЕР-А-0081234 описывается другой способ N-алкилирования. В этом патенте рассматривается способ получения либо производного бензотиазепина (I, ) либо дилтиазема (Iа) конденсированием либо соединения общей формулы (II) для получения производного бензотиазепина (I), либо цис-(+)-3-ацетокси-2,3- дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она (IIa)



для получения дилтиазема (Ia), соответственно, с 2- (диметиламино)-этилхлоридом в присутствии гидроокиси калия в ацетоне или в присутствии карбоната калия в растворителе, выбираемому из ацетона, низшего алкилацетата, смеси ацетона и воды и смеси низшего алкилацетата и воды. Этот способ имеет несколько недостатков. Во всех методах, описанных в примерах патента ЕР-А- 0081234, необходимый продукт выделяется кристаллизацией в виде его гидрохлоридной соли из этилового спирта после усложненных стадий способа для того, чтобы получить достаточно чистый продукт.

К тому же поскольку ацетон полностью смешивается с водой, обычное удаление солей промывкой водой является невозможным. Таким образом, сначала должен быть удален растворитель и заменен другим растворителем, таким как толуол, который впоследствии после удаления солей заменяется на этанол, из которого продукт может быть кристаллизован и с которым могут быть удалены примеси. Это является неэкономичным, время-, энергия- и материалозатратным способом.

Все примеры патента ЕР-А-0081234 показывают, что способ требует количества растворителя в 8-10 раз больше по отношению к количеству по массе исходного материала, и реакционное время варьируется от 3 часов до 30 часов, что делает способ дорогостоящим и материалозатратным.

К тому же, поскольку этилацетат и метилацетат гидрируются в щелочных условиях, регенерация и повторное использование этих растворителей становится очень трудными.

В заявке на патент WO 92/110485 описывается реакция алкилирования, использующая толуол в качестве растворителя и карбонат калия в качестве основания, с диметилформамидом или N- метилпирролидином в качестве дополнительного растворителя. Эта реакция, однако, требует катализатора с фазовым переходом для проведения реакции полностью, что делает эту систему сложной и дорогостоящей.

Целью данного изобретения является создание простого экономичного и надежного способа промышленного получения фармацевтически активного производного бензотиазепина обшей формулы (I) и дилтиазема обшей формулы (Ia).

Другой целью данного изобретения является создание способа, по которому фармацевтически активное производное бензотиазепина обшей формулы (I) и фармацевтически активные продукты реакции, использующей полученное таким образом соединение (I) в качестве необходимого продукта (промежуточного соединения), такое как дилтиазем (Ia), могут быть поручены быстро и с высокой продуктивностью.

Дополнительной целью данного изобретения является профессиональная и экологическая безопасность.

Эти и другие цели изобретения достигаются изобретением, как сформулировано в прилагаемой формуле изобретении.

Одним аспектом изобретения является способ, который включает в себя алкилирование производного бензотиазепина обшей формулы (II), которое может быть в цис- или трансформе и имеет (+) или (-) оптическое вращение, или его соли 2-(диметиламино)этилгалоидом или его солью в присутствии карбоната калия или гидроокиси калия, отличающийся тем, что реакция проводится в реакционной смеси, содержащей 2-бутанон и воду.

Одним преимуществом данного способа изобретения является то, что необходимое количество органического растворителя является значительно меньшим, чем требуется в известных способах. В одном варианте данного изобретения количество по массе 2-бутанона, используемое для проведения этой реакции, только в 1,3-1,9 раза больше количества по массе исходного материала.

Другое преимущество данного изобретения заключается в том, что при осуществлении способа согласно данному изобретению могут быть использованы значительно меньшие количества очень токсичного и канцерогенного алкилирующего агента 2-(диметиламино)этилгалоида, менее 1,2 моля на 1 моль производного тиазепина (II).

Еще одним преимуществом является высокая продуктивность этого способа. В одном варианте время, необходимое для, по крайней мере, 90%, предпочтительно по крайней мере 95%, превращения исходного материала в продукт, варьируется от 50 минут до 2,5 часов, и реакция, предпочтительно, проводится за время от 50 минут до 1,5 часов, часто даже в зависимости от используемого количества гидроокиси калия или карбоната калия.

Предпочтительный количественный интервал 2-(диметиламино)- этилгалоида составляет 1,05-1,18 моля, особенно 1,12-1,16 моля на 1 моль производного бензотиазепина (II). Галоидом 2-(диметиламино)- этилгалоида является, предпочтительно, хлорид.

Предпочтительное количество карбоната калия или гидроокиси калия, используемое в вышеуказанном способе, находится в пределах от 3 до 3,5 моля, особенно 3,1-3,3 моля на 1 моль производного бензотиазепина (II).

Предпочтительное количество 2-бутанона в реакционной смеси находится в пределах 1-2, и более предпочтительно в 1,3-1,9, и даже более предпочтительно в 1,615% раз больше количества по массе производного бензотиазепина (II).

Количество воды в реакционной смеси составляет, предпочтительно, не менее 0,4 моля (что соответствует примерно 9,8% воды в 2-бутаноне (м/м)), более предпочтительно не менее 0,6 моля (что соответствует примерно 15% воды в 2-бутаноне (м/м)) и даже более предпочтительно не менее 0,7 моля или 0,8 моля (что соответствует около 17 или 20% воды в 2-бутаноне (м/м)) на моль 2-бутанона. Наиболее предпочтительное количество добавляемой воды составляет примерно 0,8 моля на моль 2-бутанона (около 20% (м/м)).

Максимальное количество воды специально не лимитируется, но в предпочтительном варианте количество воды, присутствующее в процессе превращения производного бензотиазепина (II) в производное бензотиазепина (I), составляет 0,9 моля или менее на моль 2- бутанона (что соответствует примерно 22% воды в 2-бутаноне (/м/) или менее). Особенно предпочтительным является содержание воды в пределах 0,7-0,9 моля на моль 2-бутанона.

Предпочтительно проводить реакцию при температуре дефлегмации реакционной смеси или предпочтительно при температуре в интервале от 75 до 85^oC, если реакция проводится при атмосферном давлении. Способ конечно может осуществляться при более высокой температуре, когда давление превышает атмосферное, и в предпочтительном варианте производное бензотиазепина (I) 2- (диметиламино)-этилхлорид, гидроокись калия или карбонат калия и 2-бутанон комбинируются и нагреваются при повышенной температуре, такой как температура в интервале от 40 до 85^oC, предпочтительно в интервале от 50 до 65^oC, перед добавлением воды в реакционную смесь,

После реакции соли могут быть вымыты, например, добавлением водной фазы от органической продуктсодержащей фазы. Реакция является очень селективной, и никакая дополнительная очистка необходимого продукта не требуется.

Этот продукт или его фармацевтически приемлемая соль используется в качестве активного ингредиента фармацевтического препарата для лечения коронарной недостаточности и артериальной гипертонии, как описано в патенте ЕР-А-0154895, и, кроме того, используется в качестве промежуточного соединения в способе поручения фармацевтически активных соединений, таких как производные 2-фенил-1,5-бензотиазепина, имеющие антигипертоническую и сосудорасширяющую активность, описанных в JP-А-2-63-275572, и дилтиазема (Ia), который сам используется в сердечно-сосудистой терапии и особенно для лечения грудной жабы. Способ N-алкилирования данного изобретения, предпочтительно, проводится с производным бензотиазепина (II), имеющим необходимую цис- и транс-конформацию, соответствующую требуемой цис- или транс-конформации желаемого продукта (I). Предпочтительно использовать производное бензотиазепина (II), имеющее цис(+)-конфигурацию, т.е. 2S,3S-изомер.

Алкилированный продукт (I), предпочтительно, выделяется простым удалением, например, при перегонке или выпаривании, 2- бутанона из органической продуктсодержащей фазы, например, при атмосферном давлении или при пониженном давлении (например, вакуумной перегонкой). Удаленный из реакционной смеси 2-бутанон может быть повторно использован в этом способе, что дает дополнительную экономию стоимости и позволяет избежать проблем размещения химических отходов. Остающийся конечный продукт, содержащий производное бенздазепина (I), затем может быть подвергнут кристаллизации, например, в виде фармацевтически приемлемых солей и затем включен в рецептуру фармацевтической композиции известным образом или может быть практически использован как таковой в качестве химического промежуточного соединения для получения различных фармацевтически активных соединений.

Важное и неожиданное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что производное бензотиазепина обшей формулы (I), полученное после удаления 2-бутанона, имеет достаточные выход и чистоту, так как не требует выделения и/или очистки путем стадии экстракристаллизации или некоторых других видов очистки, если требуется использовать производное (I) в качестве исходного соединения дальнейшей реакции. Это позволяет добавлять новые реагенты и растворители в тот же сосуд, из которого был удален 2- бутанон, для превращения производного бензотиазепина общей формулы (I) в другие производные, такие как дилтиазем (Ia).

Поэтому другим аспектом данного изобретения является способ, который содержит алкилирование производного бензотиазепина (II), как описано выше, и последующее ацилирование алкилированного продукта (I) в 3-положении активным реагентом с получением фармацевтически активного соединения (Ia").

Активным реагентом является карбоксигалоид, ангидрид карбоновой кислоты или активированное производное сложного эфира, или соединение общей формулы (III):

R₂-Y-COOH (III)

или его соль, где R₂ представляет циклоалкил, низший алкоксикарбонил, COOH, низший алканоил, гетероциклил, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, аралокси, моно-, ди- или тригалоидалкил, гидрокси, арилокси, амино, ациламино, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди(низший алкил)-аминосульфонил, арилкарбонил, низший алкоксикарбонил или фенил, который необязательно может иметь 1-3 заместителя, и Y представляет связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкиленокси. Термины "низший алкил", "низший алкилен", "низший алкокси" и т.д. означают группы с 1 - 5, предпочтительно 1 - 3, углеродными атомами. Конечным продуктом реакции (I) с вышеуказанным активным реагентом является бензотиазепин обшей формулы (Ia")



в которой гидроксильная группа в 3-положении замещается заместителем -OCO-Y-R₂, и в которой заместители Y и R имеют вышеуказанное значение.

Реакция поручения фармацевтически активных соединений, использующая производное бензотиазепина (I), которое получается, как описано выше, в качестве промежуточного (исходного) соединения, может проводиться in situ (на месте) в том же сосуде, в котором был осуществлен способ N-алкилирования данного изобретения, или в том же сосуде, в котором 2-бутанон был удален из органической продуктсодержащей фазы, выделенной из реакционной смеси, полученной при проведении реакции

N-алкилирования данного изобретения.

Фармацевтически активные соединения, описанные в JP-A2-63- 275572, могут быть, таким образом, получены сначала при осуществлении вышеуказанного способа алкилирования с получением производного бензотиазепина (I) и затем при осуществлении ацилирования вышеуказанным активным реагентом.

В предпочтительном варианте данного аспекта изобретения соединение (I), полученное с помощью способа N-алкилирования данного изобретения, служит в качестве промежуточного соединения и ацетилируется в 3-положении с получением дилтиазема (Ia). Дилтиазем (Ia) может быть превращен в соответствующую фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлоридную соль, обычным путем, таким как экстракция дилтиазема соответствующим органическим растворителем, таким как толуол, и обработка экстрагированного дилтиазема соответствующей кислотой с образованием соответствующей соли, такой как раствор этанол-HCl с образованием гидрохлоридной соли.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом способа изобретения по получению дилтиазема (Ia) алкилирование производного бензотиазепина общей формулы (II) проводится 2- (диметиламино)-этилхлоридом в присутствии карбоната калия и смеси 2-бутанона и воды. После того, как дополнительное количество воды добавляется к реакционной смеси для удаления солей, водная фаза отделяется от фазы 2-бутанона, и 2-бутанон удаляется, например, перегнанный для регенерации. Уксусный ангидрид добавляется к остатку и реагирует с производным бензотиазепина обшей формулы (II). После реакции ацетилирования органический растворитель, такой как толуол, добавляется к смеси, и желаемый продукт, HCl-соль дилтиазема (Ia), кристаллизуется с использованием раствора этанол-HCl.

Как указано здесь, в сравнении с ранее известными способами, вышеуказанный способ настоящего изобретения является явно более перспективным и более экономичным для получения производного бензотиазепина (I) и других производных бензотиазепина, таких как дилтиазем (Ia), особенно на промышленном уровне. Используя этот новый способ, удается избежать некоторых усложненных рабочих стадий, могут быть использованы намного меньшие количества растворителя и токсичных реагентов, что дает в итоге значительно меньше отходов, а также представляет преимущества профессиональной безопасности в дополнение к намного меньшей необходимости в объемном оборудовании и энергопотреблении

Высокий выход продукта высокого качества является также важным преимуществом.

Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1.

Смесь, содержащая 40 г цис(+)-3-гидро-2,3-дигидро-2-(4- метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, 21,9 г 2-(диметиламино) -этилхлоридгидрохлорида, 57,5 г карбоната калия и 64 г 2- -бутанона, нагревается до 58^oC и к ней добавляется 12,8 мл воды. Затем подученная смесь нагревается с обратным холодильником при 82^oC при атмосферном давлении в течение 1,5 часов, после чего добавляется 104 мл воды, и органическая и водная фазы разделяются, 2-бутанон отгоняется от органической продуктсодержащей фазы для регенерации, и к перегнанному остатку добавляется уксусный ангидрид. После реакции с уксусным ангидридом продукт дилтиазема экстрагируется в толуоле, из которого он затем кристаллизуется с использованием раствора этанол-HCl.

После реакции алкилирования полученное промежуточное соединение не выделяется, но его выход определяется следующим образом: после удаления 2-бутанона остается 50,5 г сырого промежуточного продукта. Методом жидкостной хроматографии среднего давления (ЖХСЛ=MPLC) определяется, что цис-(+)-3-гидрокси-5-[2- (диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)- бензотиазепин-4(5Н)-он получается с выходом 97,2%. Чистота продукта реакции алкилирования подтверждается методом ЯМР- спектроскопии.

ПРИМЕР 2.

Смесь, содержащая 40 г цис-(2)-3-гидрокси-2,3-дигидро-2- (4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она, 21,9 г 2-(диметиламино) этилхлорид гидрохлорида, 64 г карбоната калия и 64 г 2- бутанона, нагревается до 58^oC, и к смеси добавляется 12,8 мл воды, после чего смесь кипятится с обратным холодильником в течение 50 минут. Затем добавляется 110 мл воды, и водная фаза отделяется от 2-бутаноновой органической фазы. 2-бутаноновая фаза, содержащая продукт, используется для продолжения процесса, как описано выше в примере 1. После удаления 2-бутанона перегонкой получается остаток 50,23 г, который в соответствии с ЖХСЛ является цис-(+)-3-гидрокси-5-[2-(диметиламино) этил]- 2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4-(5Н)-оном с выходом 96,1%.