аминозамещенные пиразолы и промежуточные аминозамещенные пиразолы

Формула изобретения

1. Аминозамещенные пиразолы общей формулы I



или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты,

где A является CH₂;

X₁ означает ковалентную связь, O или S;

R₁, R₂ и R₃ означают C₁ - C₆ алкил;

Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель представляет собой фтор, хлор, бром, метил или трифторметил, при условии, что фенил содержит не более одной группы трифторметил в качестве заместителя;

Z представляет собой группу формулы



где R₄ - водород или C₁ - C₆ алкокси;

R₅ означает водород или группу формулы

(CH₂)_oX₂(CH₂)_rQ₂R₆,

где R₆ - водород, линейный C₁ - C₆ алкил, разветвленный C₃ - C₈ алкил или C₃ - C₈ алкенил;

X₂ и Q₂ независимо друг от друга являются кислородом или один из них может быть ковалентной связью;

m равно 0 или 1,

p равно 1 или 2,

o равно 1 или 2,

r равно 0, 1 или 2;

или группу формулы NR₇R₈,

где R₇ и R₈ каждый независимо друг от друга означают водород, линейный C₁ - C₆ алкил, разветвленный C₃ - C₈ алкил, C₁ - C₆ гидроксиалкил, (C₃ - C₁₂ циклоалкил) - (CH₂)_n, где n равно 0 - 4, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фенил(C₁ - C₃ алкилен), возможно замещенный в фенильном кольце гидрокси, фтором, хлором, бромом, C₁ - C₅ алкилом, C₁ - C₅ алкокси или нитро, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют 2,6-ди(C₁ - C₆ алкил)пиперидино или гексагидро-1Н-индолильную группу, причем оба R₇ и R₈ не могут означать водород;

или группу формулы



или группу формулы



или группу формулы

O(CH₂)_vR₁₁

где v равняется 0 - 3;

R₁₁ означает линейный C₁ - C₆ алкил, разветвленный C₃ - C₈ алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил,

или группу формулы



где H и K означают CH, или один из них означает азот, а другой CH, R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга означают водород или C₁ - C₆ алкокси, R₁₄ - гидрокси, C₁ - C₁₂ алкокси, C₃ - C₁₂ алкенилокси, где двойная связь не является смежной с кислородом, группа

O(CH₂)_rR₉

где R₉ - гидрокси или циклопропил;

r равно 1 или 2;

или группу формулы



2. Соединения по п. 1, в которых Y является 2,4,6-трихлорфенилом или 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилом.

3. Соединения по п.1, в которых группа X₁R₃ представляет собой этил или метилтиол.

4. Соединения по пп.1 - 3, в которых R₁ и R₂ каждый являются метилом.

5. Соединения по пп. 1 - 4, в которых Z означает группу NR₇R₈, где R₇ означает фенил(C₁ - C₃ алкилен), возможно замещенный в фенильном кольце хлором, нитро, метилом или метокси, R₈ - 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.

6. Соединения по пп.1 - 4, в которых Z означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный в положении 3 R₅, где R₅ означает группу (CH₂)_kOH, где k равно 1 - 4, или группу CH₂OCH₂CH₂OR₆, где R₆ означает C₁ - C₄ алкил.

7. Соединения по п.6, в которых заместитель R₅ в 3 положении 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового цикла имеет абсолютную конфигурацию S или R или R, S.

8. Соединения по пп.1 - 4, в которых Z представляет собой группу формулы



с абсолютной конфигурацией в 3 положении, определенной с помощью его производного от (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, где R₁₉ означает метил, этил, изопропил.

9. Соединения по пп.1 - 4, в которых Z представляет собой группу



где K означает CH или азот;

R₂₀ представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропилметил или гидроксиэтил.

10. Соединения по пп.1 - 4, в которых Z представляет собой группу



11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей: 2-{1-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1Н-пиразол-4-ил-метил] нафтил-2-окси} -этанол; энантиомерный [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил-метил)-5-метилтио-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин, полученный из (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(3-этоксиметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил-метил)-5-этил-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин, полученный из (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4-(7-метоксихинолин-8-ил-метил)-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин; [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2-этокси-нафтил-1-метил)-5-этил-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин; [4-(2-этоксинафтил-1-метил)-5-этил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-диметиламин; [4-(7-метоксихинолин-8-ил-метил)-5-метилтио-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин; 2-{ 1-[5-диметиламино-3-метилтио-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил-метил] -нафтил-2-окси}-этанол; энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил-метил)-2Н-пиразол-3-ил] -диметиламин, полученный из (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 4-(2-циклопропилметоксинафтил-1-метил)-5-метилтио-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-диметиламин.

12. Промежуточные аминозамещенные пиразолы общей формулы II



где R" означает группу CH₂OH или группу C(O)O(C₁ - C₃ алкил);

X₁ означает ковалентную связь, O или S;

R₁, R₂ и R₃ означают C₁ - C₆ алкил;

Y - 2,4,6-тризамещенный фенил, где заместитель представляет собой фтор, хлор, бром, метил или трифторметил, при условии, что фенил содержит не более одной группы трифторметил в качестве заместителя.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается замещенных пиразолов, их содержащих фармацевтических композиций и применения их для лечения связанных со стрессом и других заболеваний. Соединения обладают антагонистической активностью относительно релизинг-фактора (фактор высвобождения) кортикотропина (CRF).

CRF антагонисты упоминаются в патентах США 4605642 и 5063245 и касаются пептидов и пиразолинонов, соответственно. Значение CRF антагонистов отмечается в литературе, например в патенте США 5063245, который включен здесь ссылкой. Недавно описана различная активность, которой обладают CRF антагонисты, у M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, p. 425-473 (1991), также включенной здесь ссылкой. На основании этих двух и других ссылок CRF антагонисты рассматриваются эффективными для лечения широкого ряда болезней, включая индуцированные стрессом болезни, такие как индуцированные стрессом депрессии, чувство страха и головные боли; абдоминальный синдром кишечника; воспалительные процессы; подавление иммунитета; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); старческий склероз мозга; болезни желудочно-кишечного тракта; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; лекарственную и алкогольную зависимости; наркоманию и проблемы оплодотворения.

Настоящее изобретение касается соединения формулы



и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами, где A является CH₂; X₁ представляет собой ковалентную связь, CH₂, O, S или NR, где R означает водород, линейный C₁-C₆алкил или разветвленный C₃-C₈алкил;

R₁, R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга описывают линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, причем двойная связь не является смежной с N или X₁, когда X₁ означает кислород или серу, или C₃-C₇циклоалкил-(CH₂)_n, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; или R₁ и R₂ могут вместе с атомом азота образовывать насыщенное четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой; и R₃ может также быть (CH₂)_qQ₁R₁₉, причем q равняется 0, 1 или 2, Q₁ описывает O, S, NH, N(C₁-C₆алкил) или ковалентную связь, когда X₁ не является ковалентной связью, и R₁₉ определяет водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или C₃-C₆циклоалкил-(CH₂)_n, где n равняется 0 - 4;

Y описывает фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиперидинил, каждый из которых может быть замещен одним - тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром или метил, или одним трифторметилом; при условии, что Y является замещенным фенилом;

и

Z означает

(a)



где кольцо B описывает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазилил, пирролил, пиразодил, имидазолил, триазолил, тиенил или индолил, каждый из которых может быть замещен метилом, метокси, фтором, хлором, бромом или иодом; насыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или частично ненасыщенное кольцо, содержащее одну или две двойных связи;

R₄ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил;

R₅ означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, или (CH₂)_o -X -(CH₂)_r-Q₂-R₆;

R₆ описывает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил или C₃-C₈алкенил;

X₂ и Q₂ каждый независимо друг от друга является О, S, NH, N(C₁-C₆алкил) или один из X₂ и Q₂ могут быть ковалентной связью;

m равняется 0 или 1;

o составляет 1 или 2;

p равняется 1 или 2; и

r составляет 0, 1 или 2;

(b)



где R₄ и R₅ имеют значения, определенные ранее и t и n каждый независимо друг от друга равняются 1 или 2;

(c) -NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₆ линейный алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, (CH₂)_vCH₂OH, (CH₂)_vNR₉R₁₀, где v составляет 0-3 и R₉ и R₁₀ каждый независимо друг от друга описывают водород или линейный C₁-C₆алкил; C₁-C₁₂циклоалкил; (C₃-C₁₂циклоалкил) (CH₂)_n (C₆-C₁₀бициклоалкил)(CH₂)_n, где n составляет 0 - 4, бензосконденсированный C₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆гидроксиалкил, фенил, фенил (C₁-C₃алкилен), каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, такими как гидрокси, фтор, хлор, бром, C₁-C₅алкил, или C₁-C₅алкокси; или R₇ и R₈ могут быть вместе с атомом азота насыщенным или частично насыщенным 5- - 7-членным кольцом, которое может содержать один O, S, NH или N(C₁-C₆алкил) и которое может быть замещено C₁-C₆алкилом, гидрокси или фенилом, причем любая двойная связь (связи) не являются смежными с любым гетероатомом;

(d)



где B, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше, w, x, y и z каждый независимо друг от друга равняется 1 или 2 и w описывает (CH₂)_q, причем q имеет значения, определенные выше, N(C₁-C₆алкил) или кислород;

(e)



где B, R₄ m и p имеют значения, описанные ранее;

(f)



где В и R₄ имеют значения, определенные ранее;

(g) O(CH₂)_vR₁₁

где v равняется 0-3 и R₁₁ означает линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазоладинил, морфолинил, пиперидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил или трифторметил;

(h)

VII

где A имеет значения, определенные выше, и связан с положением 1 или 2, в то время как R₁₄ присоединяется к положению 2 или 1, соответственно; F, G, H, I, J и K являются независимо друг от друга C или N, при условии, что не более трех из H, I, J и K являются азотами с не более чем двумя смежными азотами; R₁₂ и R₁₃ каждый независимо друг от друга означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидрокси, тиол, C₁-C₁₂алкокси, C₁-C₁₂тиоалканил, C₃-C₁₂алкенокси или C₃-C₁₂тиоалкенил, причем двойная связь не является смежной с кислородом или серой, и R₁₄ описывает гидрокси, C₁-C₁₂алкокси, C₃-C₁₂алкенокси, причем двойная связь не является смежной с кислородом, или -X₂-(CH₂)r Q₂R₆, где X₂, r, Q₂ и R₆ имеют значения, определенные выше в пункте (a), за исключением того, что Q не является серой, или R₁₄ является NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо друг от друга означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной с азотом, или C₃-C₇циклоалкил-(CH₂)n, где n имеет значения, определенные выше, или R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота образуют насыщенное пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой; или

(i)



где D, E, F и G являются независимо друг от друга C или N, при условии, что атомами азота являются не более двух из D, E, F и G, и R₁₂ и R₁₄ имеют значения, определенные в пункте (h), A, определенный ранее, является связанным с углеродом в формуле XV, и R₁₄ является связанным с углеродом, расположенным смежно с углеродом, к которому присоединен A.

Более конкретные соединения формулы I изобретения включают соединения, где Y является фенилом, замещенным тремя заместителями, которые находятся в положениях 2, 4 и 6, например, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 2,6-дихлор-4-фторфенил.

Другими более конкретными соединениями формулы I являются соединения, где XR₃ означает этил или метилтио, соединениями, где R₁ и R₂ каждый представляет собой метил, и соединениями, где Z равняется NR₇R₈ и R₇ составляет фенил или фенил, замещенный одним из заместителей, таких как фтор, хлор, нитро, метил или метокси, и R₈ имеет значения, определенные выше, предпочтительно (CH₂)₃OH, CH₂CH₂OH или метил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный R₅, который составляет -(CH₂)_o-X₂-(CH₂)-Q₂-R₆, более конкретно R₅ означает -(CH₂)_kOH, где k равняется целому числу от 1 до 4, или -CH₂OCH₂CH₂OR₆. Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z составляет 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, где R₅ является замещенным по 3 положению, и абсолютная конфигурация по 3 положению составляет или S, или R, или R, S.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z имеет значения, определенные выше в пункте (h); и соединения, где Z имеют значения, определенные в (h), A связан с положением 1, F, G, H, I, J и K являются каждый углеродом, и R₁₄ определяет метокси, этокси, изопропокси или циклопропилметокси в положении 2.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z имеет значения, определенные ранее в пункте (h), A связан c положением 1, K является азотом, F, G, H, I, J и K каждый означает углерод, и R₁₄ представляет собой -X₂-(CH₂)Q₂R₆ в 2 положении; соединения, где Z имеет значения, определенные в (h), A связан c положением 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, и R₁₄ составляет метокси, этокси, изопропокси или циклопропилметокси во втором положении; и соединения, где Z имеет значения, определенные в (h), A находится в положении 1 и R₁₄ составляет этокси, изопропокси или циклопропилметокси во втором положении. У этих предпочтительных соединений формулы I, где Z имеет значения, определенные в (h), R₁₂ и R₁₃ являются предпочтительно водородами.

Другими предпочтительными соединениями формулы являются соединения, где Z имеют значения, определенные ранее в пункте (a), B является фенилом, p и m каждый равняется I и R₅ означает CH₂OCH₃.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Z составляет



где B является фенилом, m равняется 0 и p - 1.

Конкретные наиболее предпочтительные соединения изобретения включают:

2-{ 1-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол;

энантиомерный [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5- метильсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил] диметиламин, производное (+) -3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(3-этоксиметил-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-илметил)-5-этил-2H-пиразол-3-ил] -диметиламин, производное (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

[2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4-(7-метоксихинолин-8-илметил) -2H-пиразол-3-ил]-диметиламин;

[2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2-этокси-нафтален-1-илметил)-5- этил-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин;

[4-(2-этокcинафтален-1-изметил)-5-этил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол -3-ил]-диметиламин;

[4-(7-метоксихинолин-8-илметил)-5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил) -2H-пиразол-3-ил]-диметиламин;

2-{ 1-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол;

энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4- (3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-2H-пиразол-3-ил] - диметиламин, производное (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

[4-(2-циклопропилметоксинафтален-1-илметил)-5-метилсульфанил-2- (2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин;

2-{[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]- нафтален-2-илокси}-этанол;

2-{ 1-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол;

[2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метоксиметил-4-(2-метокси-нафтален-1- илметил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин;

2-{ 1-[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4- илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол;

[5-этил-4-(2-метокси-нафтален-1-илметил)-2-(2,4,6-триметилфенил)-2H- пиразол-3-ил]-диметиламин;

2-{2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1H- пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}-этанол;

[4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5-метилсульфанил-2- (2,4,6-триметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; и

2-{2-[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}-этанол.

Изобретение также касается соединения формулы IA (не показано) и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами. Соединения формулы IA идентичны соединениям формулы I, за исключением того, что A является CH(C₁-C₆алкил), C(C₁-C₆алкил)₂, C(C₁-C₆алкил) (C₃-C₈алкенил), CH(CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4, или C(C₃-C₈алкенил)₂.

Изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения болезней, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, которая включает соединение формулы I или IA, как определено выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных болезней, и фармацевтически приемлемый носитель; и фармацевтическую композицию для лечения воспалительных процессов, болезней, обусловленных стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессию и головные боли, абдомидального синдрома кишечника, подавления иммунитета, ВИЧ инфекций, старческого склероза мозга, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, наркомании и проблем с оплодотворением, которая включает соединение формулы I или IA, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтический приемлемый носитель. Предпочтительными и более конкретными композициями изобретения являются такие композиции, которые содержат предпочтительные и более конкретные соединения формулы I, которые описаны ранее.

Изобретение касается, кроме того, метода лечения заболеваний, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, с помощью введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I или IA, которые описаны выше, и метода лечения болезней, обусловленных стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессию и головные боли, абдоминального синдрома кишечника, воспалительных процессов, подавления иммунитета, ВИЧ-инфекций, старческого склероза мозга, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, наркомании и проблем оплодотворения, особенно депрессии, с помощью введения пациентам, нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или IA, которые определены выше. Предпочтительными и более конкретными методами изобретения являются методы, включающие введение предпочтительного и более конкретного соединения формулы I, которое описано выше.

Изобретение также касается промежуточного соединения формулы



где R является CH₂OH или C(O)O(C₁-C₃алкил), R₁, R₂ и R₃ означают каждый независимо друг от друга линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной с N или X₁, когда X₁ является кислородом или серой, C₃-C₇циклоалкил(CH₂)_n, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; или R₁ и R₂ вместе о атомом азота могут образовывать насыщенное четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой;

X₁ является ковалентной связью, CH₂NR, где R означает водород или линейный C₁-C₆алкил, O или S; и

Y означает фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изокcазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, или пиперидинил, причем каждый из них может быть замещен одним - тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, или метил, или одним трифторметилом; при условии, что Y является замещенным фенилом.

Когда здесь упоминаются группы (CH₂)_qQ₁R₁₉ и (CH₂)_o-X₂-(CH₂)_r-O₂-R₆, то тогда X₁ и Q₁ и X₂ и Q₂, соответственно, не являются оба сразу гетероатомами, когда q или r соответственно равняются 1.

Когда Y или R₁₁ являются гетероциклическими группами, то присоединение группы осуществляется через атом углерода.

Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы



c сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен или толуол, при температуре, от примерно -10 до примерно 30^oC, с последующей реакцией с соединением формулы ZH или ZМеталл, где Z имеет значения, определенные выше, и Металл означает щелочной металл, такой как натрий, литий или калий. Реакция с ZH проводится в основном в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при температуре от примерно 50 до примерно 100^oC в присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного металла, например, гидрида натрия, гидрида лития или гидрида калия, за исключением случаев, когда ZH является достаточно сильным основанием само по себе, в случае которых может быть использован стехиометрический избыток ZH или стехиометрическое количество ZH в присутствии пригодного сильного основания, такого как триалкиламин, например, триэтиламин. Реакция с ZМеталлом проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре в ряду от примерно 50 до примерно 100^oC.

Соединения формулы VIII могут быть получены реакцией соединения формулы



где X₁, Y, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, за исключением того, что R₁ и R₂ не являются водородами, с восстановителем, который совместим с химическими заместителями на аминопиразольном кольце, таком как диизобутилалюминийгидрид, в среде инертного к реакции растворителя, такого как тетрагидрофуран или эфир, при температурах от примерно -5 до примерно 30^oC.

Соединения формулы IX могут быть получены из соответствующих соединений, где R₁ и R₂ являются водородами (формула X, не показана) реакцией сначала с гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, затем с алкилирующими агентами R₁Hal и R₂Hal, где Hal является хлором, или бромом и R₁ и R₂ имеют значения, определенные ранее для формулы I, за исключением водорода, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от примерно 5 до 80^oC.

Соединения формулы X могут быть получены реакцией эфира 2-цианоакриловой кислоты формулы



для получения соединения формулы I, где X₁ является серой, формулы



для получения соединения формулы I, где X₁ является ковалентной связью, формулы



для получения соединения формулы I, где X₁ является кислородом, или формулы



для получения соединения формулы I, где X₁ является NR и означает водород, где R₁₇ представляет собой C₁-C₃алкил и R₁₈ - C₁-C₂алкил,

с гидразином формулы NH₂NHY, где Y имеет значения, определенные ранее для формулы I. Реакция выполняется в растворителе, таком как C₁-C₈спирт, при примерно 50 - 150^oC, наиболее удобно при температуре кипения реакционной смеси, волнистая линия в некоторых формулах здесь означает, что другой изомер этого соединения включается в соответствии с общепринятым обозначением для стереоизомеров.

Промежуточные продукты формулы IX, полученные по вышеприведенной реакции из соединения формулы XIY, имеют формулу



Они могут триалкилироваться при использовании, по крайней мере, трех эквивалентов гидрида щелочного металла и R₂Hal, где Hal является хлором или бромом, по способу, описанному выше для превращения соединений формулы X в соединения формулы IX при получении соединений формулы I, где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме водородов.

Вышеприведенные промежуточные продукты формулы IXA могут реагировать с соединением, предусматривающим N-защитную группу, для замены водорода в NHR₃ группе с последующим алкилированием R₂Hal или R₃Hal и удалением N-защитной группы для получения соединений формулы I, где X₁ является NRR₃, где R означает водород и R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме водорода.

Реакция соединений формулы



где M является X₁, S и R₃ является R₁₈, C₁-C₆алкилом, с аминами, такими как RNH₂ или RR₃NH, в соответствующем растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 0^oC до примерно 100^oC дает в результате соединения формулы XV, в которых R₁₈M и X₁-R₃ каждая является RNH или NRR₃, где R имеет значения, определенные выше для формулы I, и R₃ означает линейный алкил, разветвленный C₃-C₈алкил или C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной c азотом.

Соединения формулы I, где Z имеет значения, определенные выше в пунктах (a), (h) или (i), где R₅ или R₁₄ означают X₂(CH₂)_rQ₂R₆, где Q₂ означает кислород и X₂, r и R₆ имеют значения, определенные выше, кроме того, что R₆ не является водородом, могут быть получены алкилированием соответствующего соединения, где R₅ или R₁₄ являются (CH₂)_o-X-(CH₂)₂-Q₂-R₆ и -X₂-(CH₂)_rQ₂R₆, соответственно, причем R₆ означает водород и Q₂ - кислород. В таких случаях, где R₅ и R₁₄ имеют концевые гидроксильные группы, гидроксигруппа в начале реагирует с сильным основанием, таким как гидрид щелочного металла, например, гидрид лития, натрия или калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при примерно 50 - 100^oC.

Результирующий алкоголят щелочного металла затем реагирует с алкил или арилсульфониловым эфиром формулы HO(CH₂)_rQ₂R₆, где R₆ имеет значения, определенные ранее в пункте (a), за исключением водорода. Эта реакция выполняется в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при примерно 50 - 100^oC. Вышеприведенные сульфониловые эфиры могут быть получены теми же методами, как описано выше для активирования соединения формулы IX.

Вышеприведенный гидрид щелочного металла может быть заменен другим сильным основанием, включая металлорганические основания, такие как н-бутиллития, или основание аниона амина, такое как диизопропиламид лития. В таких случаях реакция образования алкоголята металла может выполняться в тетрагидрофуране при температурах от примерно -5^oC до примерно 65^oC.

Вышеуказанное алкилирование может также использоваться для получения соединений формулы I, где X₁ является кислородом и R₃-(CH₂)_qQ₁R₁₉, причем q, Q₁ и R₁₉ имеют значения, определенные ранее для формулы I, за исключением того, что R₁₉ не может быть гидрокси, из соответствующих соединений, где X₁R₃ означает гидрокси.

Соединения формулы IA, где A является CH(C₁-C₆алкил) или CH(CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4 (имеет формулу IB, не показана), могут быть получены из соединений формулы IX реакцией с реактивом Гриньяра формулы R₁₉MHal, где R₁₉ является C₁-C₆алкилом или (CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4, обычным способом, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя при примерно -78^oC - 50^oC с образованием кетона формулы



Кетон XVI может превращаться в соответствующий енамин реакцией с соединением формулы ZH, где Z является (a) - (d), как описано ранее, при стандартных условиях дегидрирования, катализируемого кислотой. Енамин может превращаться в соединения формулы IA, где A означает CHR₁₉, с помощью гидрирования водородом под давлением в присутствии катализатора благородного металла или восстановления с гидридом, таким как цианоборгидрид натрия или лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ).

Или же соединения формулы IB могут быть получены из соединений IX реакцией с ZH, где Z имеет значения, описанные ранее в пунктах (a) - (d), в присутствии гидридного восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или лития.

Соединения формулы IA, где A является C(C₁-C₆алкил)₂, C(C₁-C₆алкил) (C₃-C₈алкенил) или C(C₃-C₈алкенил)₂, могут быть получены из соединения формулы IX реакцией с концентрированной соляной кислотой при кипячении с образованием соединения формулы



Соединения XVII могут бромироваться, например, с бромидом пиридиния в ТГФ с образованием соответствующего 4-бромида формулы XVIII (не показан), который может быть 4-металлирован in situ, так же как с трет-бутиллитием в диэтиловом эфире при -78^oC, затем обработкой in situ с иминиевым соединением формулы



где R₁₉ имеет значения, определенные выше, R₂₀ является R₁₉, Z имеет значения, определенные выше в пунктах (a) - (d), и X является галогеном.

Соединения формулы IA, где A означает CHR₁₉, где R₁₉ имеет значения, определенные выше, Z имеет значения, определенные выше в пунктах (h) или (i), и R₁₄ не имеет кислотных водородов, таких как гидроксилы, могут быть получены из соединений формулы I, где Z является (h) или (i) и другие заместители имеют значения, определенные выше для формулы I, с помощью обработки с сильным основанием, таким как трет-бутиллития в эфире или ТГФ и последующим алкилированием в том же растворителе с галогенидом формулы R₁₉X, где R₁₉ и X имеют значения, определенные ранее.

Когда соединения изобретения содержат хиральный центр, то предполагается, что изобретение включает рацемическую смесь и индивидуальные энантиомеры таких соединений. Например, соединение изобретения, где Z является 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, имеют следующий хиральный центр, когда Z замещен в положении 3 заместителем R₅, причем R₅ имеет значения, определенные ранее для формулы I, за исключением водорода



где хиральный центр отмечен звездочкой.

Предпочтительные соединения изобретения формулы I или IA включают соединения, полученные из правовращающего (+) энантиомера промежуточного продукта ZH формулы



где R₅ является гидроксиметилом или (C₁-C₆алкокси)метилом.

Соли с кислотами получают обычным способом при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используются обычные методики концентрирования или кристаллизаций. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота, и другие родственные кислоты.

Соединение изобретения может вводиться одно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, как одно- или многократная доза. Пригодными фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и разнообразные органические растворителя, фармацевтические композиции образуются при комбинировании новых соединений формулы I или IA и фармацевтически приемлемых носителей, которые затем удобно вводить в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и другие подобные. Эти фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат калия и фосфат кальция, наряду с разнообразными разрыхляющими добавками, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно в процессе таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурил сульфат натрия и тальк. Твердые композиции этого типа также могут использоваться как наполнители при получении мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительными материалами для этого являются лактоза или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими добавками или красителями и, если требуется, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.

Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемая стерильная водная среда легко доступна с помощью стандартных методик, известных по предшествующим работам.

Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных процессов кожи, и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Эффективная доза соединения формулы I зависит от пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, которые обычно известны врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат, хотя обычно суточная доза для заболевания, которые лечатся по изобретению и которые перечислены выше, будет изменяться от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг веса тела пациента. Более конкретно для лечения воспалительных процессов требуется от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, для старческого склероза мозга - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как и для лечения индуцированных стрессом заболеваний, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, и проблем оплодотворения.

Методы тестирования соединений формулы I или IA на их CRF антагонистическую активность описаны в методиках из Enolocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptioles, 10, 179-188 (1985), которые определяют связывающую активность тестируемого соединения с CRF рецептором. Связывающая активность соединений формулы I и IA обычно изменяется от примерно 0,2 наномолей до примерно 10 микромолей.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

A. Метиловый эфир 5-амино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира 2-циано-3,3- бис-метилсульфанил-акриловой кислоты (454,3 г, 2,23 молей) и 2,4,6-трихлорфенилгидразина (472,7 г, 2,23 молей) в этаноле (3,5 л) энергично кипятят 1,5 часа, оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют воду (850 мл), результирующую смесь жестко перемешивают 30 минут, выпавший осадок отфильтровывают, промывают раствором вода/этанол (1:3 по объему) (1 л), сушат на воздухе, затем в вакууме (45^oC) в течение 2 дней и получают названное соединение в виде желтого кристаллического вещества, т.пл. 160-162^oC.

B. Метиловый эфир 5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К суспензии гидрида натрия (232,4 г 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 139,4 г, 5,81 молей гидрида натрия), охлажденной на бане со льдом, в безводном тетрагидрофуране (4 л) прибавляют по каплям при хорошем перемешивании 711,6 г соединения стадии A (1,94 молей), растворенного в безводном тетрагидрофуране, затем вносят по каплям иодистый метил (1376 г, 9,7 молей). Реакционную смесь затем перемешивают 18 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, растворитель упаривают в вакууме, к остатку до растворения добавляют этилацетат (2 л) и воду (3 л). Отделенную водную фазу дважды экстрагируют порциями в 2 л этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества с количественным выходом.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 163,0, 156,9, 152,7, 136,0, 135,8, 134,2, 128,8, 51,1, 42,2, 13,4.

С. (5-Диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-)метанол

К раствору соединения стадии В (322 г, 0,816 молей) в безводном тетрагидрофуране (4,5 л) при охлаждении на бане со льдом при хорошем перемешивании прибавляют по каплям в течение 2 часов раствор диизобутилалминийгидрида (2,863 л, 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 2,86 молей), реакционную смесь затем перемешивают дополнительно 40 минут при 0 - 5^oС, затем обрабатывают (при охлаждении на бане со льдом) метанолом (400 мл), вносят насыщенный водный раствор сегнетовой соли в воде (1 : 1 по объему) (4 л) и этилацетат (3 л) при интенсивном перемешивании. Органическую фазу отделяют, экстрагируют последовательно равными объемами воды и рассола, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают в вакууме, твердый остаток кристаллизуют из циклогексана (3 л) и получают 132 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 108 - 110^oC.

Пример 2

А. Метиловый эфир 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 2-циано-3,3-бис-метилсульфанилакриловой кислоты (49,8 г, 0,245 молей) и 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина (60,0 г, 0,245 молей) в безводном этаноле (390 мл) энергично кипятят 1,5 часа, затем при тихом нагревании и хорошем перемешивании прибавляют непрерывно (по каплям, быстрым потоком) в течение 10 минут воду (480 мл), перемешивают ночь при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший бесцветный твердый осадок названного соединения, которое сушат в вакууме (80,7 г).

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,44 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,18 (2H, с), 7,73 (2H, с).

B. Метиловый эфир 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 5-диметиламино-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения стадии A (35,4 г, 88,45 ммолей) и иодистого метила (55,08 мл, 0,884 молей) в безводном тетрагидрофуране (255 мл) при интенсивном перемешивании при 5^oC прибавляют порциями в течение 10 минут гидрид натрия (10,62 г, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 6,37 г, 0,266 молей гидрида натрия), смесь энергично кипятят 5 часов. Контролирование реакции ТСХ (тонкослойной хроматографией) показывает окончание реакции. Смесь упаривают в вакууме, твердый остаток растворяют в смеси этилацетата/воды (150 мл каждого), доводят pH раствора до 9 добавлением карбоната натрия. Органический экстракт отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества, 41,16 г.

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,44 (3H, c), 2,72 (6H, c), 3,86 (3H, c), 7,71 (2H, с).

C. 1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-метилсульфанил-1H- пиразол-4-ил-метанол

К раствору соединения стадии B (6,4 г, 14,9 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (175 мл) при температуре -78^oC при хорошем перемешивании прибавляют медленно по каплям в течение 10 минут диизобутилалюминийгидрид в толуоле (49,3 мл, 1,0 М раствора, 49,3 ммолей). Через 20 минут перемешивания при -78^oC контролирование реакции ТСХ не показывает окончания реакции. Реакционную смесь быстро нагревают до комнатной температуры, выдерживают 20 минут при этой температуре и наблюдают окончание реакции (в дополнение к требуемому продукту идентифицирован менее полярный сопродукт как соответствующее C-4 метилпроизводное). Смесь обрабатывают метанолом (162 мл), вначале осторожно, для того чтобы погасить реакцию. Смесь нагревают при 35^oC в течение 15 минут и наблюдают выпадение осадка. Реакцию упаривают в вакууме до твердого осадка, который экстрагируют этилацетатом (150 мл). Твердый продукт отделяют от органического экстракта фильтрацией, фильтрат упаривают в вакууме до масла, которое хроматографируют (силикагель, 40 микрон, при элюировании этилацетатом/гексаном, 1: 3 по объему), и получают 1,93 г названного соединения в виде бесцветного аморфного пенообразного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,50 (3H, с), 2,70 (6H, с), 4,50 (2H, с), 7,70 (2H, с).

Пример 3.

A. Метиловый эфир 5-амино-1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3- метилсульфанил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

По методике Примера 2A 4-бром-2,6-диметилфенилгидразин (11,17 г, 55 ммолей) реагирует с метиловым эфиром 2-циано-3,3-бис-метилсульфанилакриловой кислоты (13,8 г, 55 ммолей) в 90 мл этанола. Названное соединение получают как светло-желтое аморфное твердое вещество, 13,0 г.

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,06 (6H, c), 2,48 (3H, c), 3,86 (3H, c), 4,94 (2H, c), 7,32 (2H, c).

B. Метиловый эфир 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5- диметиламино-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

По методу Примера 1B при использовании соединения стадии A (13,0 г, 35 ммолей) гидрида натрия (4,2 г 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 105 ммолей гидрида натрия), иодистого метила (10,9 мл, 175 ммолей) и тетрагидрофурана (90 мл) в качестве растворителя, получают названное соединение (14,15 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 163,1, 155,5, 151,2, 138,5, 136,8, 131,3, 122,8, 100,8, 51,0, 42,0, 17,6, 13,4.

C. 1-(4-Бром-2,6-диметилфенил)-5-диметиламино-3- метил-сульфанил-1H-пиразол-4-ил-метанол

По методике Примера 2C при использовании соединения стадии B (12,0 г, 30 ммолей), диизобутилалюминийгидрида (100 мл, 1,0 М раствора в толуоле, 100 мл) и безводного тетрагидрофурана (170 мл) получают названное соединение (3,6 г) в виде бесцветного масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 151,8, 148,1, 138,7, 137,2, 131,1, 122,3, 106,7, 61,7, 42,6, 17,8, 15,7.

Пример 4

A. Метиловый эфир 5-амино-3-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира 2-циано-8- метил-3-этокси-акриловой кислоты (3,5 г, 0,021 молей) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) прибавляют при перемешивании 2,4,6-трихлорфенилгидразин (4,38 г, 0,021 молей), затем триэтиламин (2,0 мл, 1,46 г, 0,014 молей), кипятят 13 часов, растворитель упаривают в вакууме до темного масла, которое растворяют в хлористом метилене/воде (100 мл каждого). Органический слой отделяют, экстрагируют равными объемами воды, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают оранжевое масло (5,8 г), которое полностью хроматографируют (силикагель, 40 микрон; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:3 по объему) и получают названное соединение (3,20 г) в виде светло-оранжевого аморфного твердого вещества. Тонкослойная хроматография (ТСХ) показывает R_f (силикагельная пластина, УФ-облучение, этилацетат/гексан = 1:8 по объему) : 0,43.

В. Метиловый эфир 5-диметиламино-3-метил-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения стадии A (3,2 г, 9,6 ммолей) и иодистого метила (3,0 мл, 6,84 г, 48 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении на бане со льдом при перемешивании прибавляют порциями гидрид натрия (1,15 г, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 690 мг, 29 ммолей гидрида натрия), реакционную смесь перемешивают 15 минут при 5^oC, оставляют на 20 часов при комнатной температуре, упаривают в вакууме и получают светло-желтое твердое вещество, которое растворяют в этилацетате/воде (100 мл каждого), доводят pH до 12 внесением карбоната натрия. Водный слой отделяют, дважды экстрагируют 50 мл порциями этилацетата, экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают названное соединение (3,5 г) в виде оранжевого аморфного твердого вещества. ТСХ R_f (силикагельные пластины, УФ-облучение, этилацетат/гексан = 1:3 по объему) : 0,73.

C. [5-Диметиламино-3-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-ил]-метанол

К раствору соединения стадии B (350 мг, 0,96 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при перемешивании при температуре -78^oC прибавляют по каплям диизобутилалюминийгидрид (2,90 мл 1,0 М диизобутилалюминийгидрид в тетрагидрофуране; 2,9 ммолей диизобутилалюминийгидрида), перемешивают 1 час при -78^oC, дополнительно выдерживают 1 час при 5^oC, перемешивают 2 часа при комнатной температуре, реакцию гасят добавлением (при 5^oC) по каплям метанола (7 мл), смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре, затем 10 минут при 35-40^oC, упаривают в вакууме, получают желтое твердое вещество, которое экстрагируют этилацетатом (7 мл). Оставшееся твердое нерастворившееся вещество удаляют фильтрацией, фильтрат экстрагируют равным количеством воды, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде светло-оранжевого масла (0,32 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

D. Энантиомерный { 2-[5-диметиламино-3-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-ил-метил] -1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил}1-метанол

К раствору соединения стадии C (160 мг, 0,48 ммолей) и триэтиламина (0,08 мл, 0,60 ммолей) в безводном хлористом метилене (3 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом прибавляют неожиданно метанcульфонилхлорид (0,04 мл, 59,2 мг, 0,52 ммолей), перемешивают 15 минут при 5^oC до полного образования in situ мезилата соединения стадии C, добавляют правовращающий энантиомер 3-гидроксиметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина (310 мг, 1,9 ммолей), безводный N, N-диметилформамид (0,51 мл) и ацетонитрил (1,2 мл), перемешивают 1/2 часа при комнатной температуре, нагревают 19 часов при 55^oC, упаривают в вакууме. Оранжевый остаток растворяют в этилацетате/воде (100 мл каждого), доводят pH до 10 карбонатом натрия. Водную фазу отделяют, экстрагируют дважды 50 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме, получают оранжевое полукристаллическое вещество (0,7 г), которое полностью хроматографируют (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:3 по объему) и получают названное соединение (170 мг) в виде светло-оранжевого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 151,6, 151,0, 136,2, 135,3, 135,0, 133,6, 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5, 62,0, 58,0, 47,6, 45,6, 42,6, 26,2, 13,1.

Пример 5

A. Метиловый эфир 2-циано-3,3-диэтоксиакриловой кислоты

Смесь метилцианоацетата (5,0 мл, 57 ммолей) и тетраэтилортокарбоната (17,99 мл, 86 ммолей) в уксусном ангидриде (8,11 мл, 86 ммолей) нагревают 5 часов при 130^oC, затем 18 часов при 110^oC, охлаждают, экстрагируют дважды 125 мл порциями гексана, остается оранжевое масло, нерастворимое в гексане, содержащее примерно 40% весовых требуемого соединения (как определено ЯМР-спектроскопией). Этот сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ R_f (силикагельная пластина, УФ-облучение, этилацетат/гексан = 15:85 по объему) : 0,13.

B. Метиловый эфир 5-амино-3-этокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Сырой продукт, полученный на стадии A (4,76 г, содержащий примерно 1,9 г, 9,6 ммолей метилового эфира 2-циано-3,3-диэтоксиакриловой кислоты) прибавляют к 2,4,6-трихлорфенилгидразину (2,02 г, 9,6 ммолей) в этаноле (15 мл), кипятят 18 часов. Растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлористым метиленом и водой по 100 мл каждого, доводят pH до 10 карбонатом натрия. Отделенный водный экстракт промывают двумя 50 мл порциями хлористого метилена. Три объема органического экстракта объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают масло (5,98 г). Чистоту этого сырого продукта значительно улучшают хроматографически (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 15:85 по объему) и получают 910 мг названного соединения в виде оранжевого масла. ТСХ R_f (силикагель, в УФ-свете; этилацетат/гексан = 15:85 по объему) : 0,26. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

C. Метиловый эфир 5-диметиламино-3-этокси-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения стадии B (910 мг, 2,5 ммолей) и иодистого метила (778 мкл, 12,5 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении на бане со льдом прибавляют порциями в течение 5 минут гидрид натрия (300 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 180 мг, 7,5 ммолей гидрида натрия), перемешивают 18 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлористым метиленом/водой (по 60 мл каждого). Водный слой отделяют, экстрагируют дважды 30 мл порциями хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до янтарного масла (980 мг), хроматографируют его полностью (силикагель, 40 мк; этилацетат/гексан = 5:95 по объему) и получают названное соединение в виде бесцветного масла (353 мг).

ТСХ R_f (пластина силикагеля, в УФ-свете, этилацетат/гексан = 5:95 по объему) : 0,26.

D. [5-Диметиламино-3-этокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-ил]-метанол

По методу Примера 2C соединение стадии 5С (340 мг, 0,87 ммолей) превращают в соответствующий спирт (230 мг бесцветного масла). Продукт после выделения (без хроматографии) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ R_f (пластины силикагеля, в УФ-свете, этилацетат/гексан = 15:85 по объему) : 0,20.

Е. Энантиомерный {2-[5-диметиламин-3-этокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил-]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-метанол

К раствору соединения стадии 5D (по оценке 69 мг, 0,19 ммолей) и триэтиламина (32 мкл, 0,23 ммолей) в хлористом метилене (1 мл) при хорошем перемешивании и при охлаждении на бане со льдом прибавляют метансульфохлорид (16 мкл, 0,21 ммолей), перемешивают 15 минут, вносят правовращающий изомер 3-гидроксиметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина (124 мг, 0,72 ммолей) и безводный N, N-диметилформамид (0,1 мл), нагревают 4 часа при 50^oC, перемешивают при комнатной температуре дополнительно 48 часов, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлористым метиленом/водой (по 60 мл каждого) при доведении pH до 10 карбонатом натрия. Водный слой отделяют, экстрагируют дважды 30 мл порциями хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме до масла (410 мг), которое хроматографируют полностью (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему) и получают названное соединение (7 мг) в виде бесцветного пенообразного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): (3H, т, J = 8 Гц), 2,5 - 2,8 (7H, 6H, с, который перекрывается с 1H, м), 2,95 (1H, дд), 3,2 - 4,1 (7H, широкие, перекрывающиеся мультиплеты), 4,25 (2H, кв., J = 8 Гц), 6,96 - 7,38 (4H, шир. м), 7,45 (2H, с).

Пример 6

Энантиомерный { 2-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-диметиламино-3- метилсульфанил-1H-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}- метанол

При использовании правовращающего изомера 3-гидроксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (528 мг, 3,24 ммолей) в ацетонитриле/безводном N,N-диметилформамиде (15 мл и 0,5 мл, соответственно), полученного in situ мезилата из Примера 3C (300 мг, 0,81 ммолей), триэтиламина (169 мкл, 1,20 ммолей) и метансульфонилхлорида (81,5 мкл, 1,05 ммолей) в безводном хлористом метилене (6 мл) получают названное соединение (21 мг, 5% выход) в виде бесцветного аморфного твердого вещества по методике Примера 4D в сочетании с методом/выделением и хроматографией (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:9 по объему).

ТСХ R_f (силикагелевые пластины в УФ-свете, этилацетат/гексан = 1:4 по объему): 0,30. HRMS m/z 514,1402 (M, C₂₅H₃₀BrN₄OS).

Пример 7

Рацемическая смесь {2-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 3-ил}-метанола

К раствору соединения Примера 1С (700 мг, 1,9 ммолей) и триэтиламина (0,304 мл, 2,2 ммолей) в безводном хлористом метилене при перемешивании и при охлаждении до 5^oC добавляют метансульфохлорид (0,164 мл, 2,1 ммолей) до образования соответствующего мезилата in situ, перемешивают 25 минут при 5^oC, добавляют раствор ()-3-гидроксиметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина (1,24 г, 7,6 ммолей) в ацетонитриле/безводном N,N-диметилформамиде (5 мл и 1,5 мл, соответственно), реакционную смесь нагревают при 55 - 60^oC на масляной бане в течение 18 часов, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 100 мл каждого) при доведении pH до 9,5 карбонатом натрия. Органический экстракт отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до янтарной стеклообразной массы, хроматографируют полностью на силикагеле; (при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:10) и получают названное соединение (800 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 151,8, 149,6, 136,2, 135,5, 134,7, 133,6, 133,4, 129,0, 128,7, 127,1, 126,4, 126,0, 108,6, 62,6, 57,7, 48,3, 45,3, 42,8, 25,9, 14,7.

Пример 8

Энантиомерный { 2-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 3-ил}-метанол

К раствору соединения Примера 1C (258 мг, 0,704 ммолей) и триэтиламина (0,112 мл, 0,80 ммолей) в безводном хлористом метилене при +5^oC прибавляют метансульфохлорид до образования соответствующего мезилата in situ, перемешивают 20 минут при этой температуре, вносят правовращающий изомер 3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (230 мг, 1,4 ммолей) в ацетонитриле/безводном N,N-диметилформамиде (2,5 мл и 1 мл, соответственно), нагревают 18 часов при 60^oC на масляной бане, растворитель упаривают в вакууме, результирующий твердый остаток растворяют в хлористом метилене/воде (по 25 мл каждого) при доведении pH до 9,5 карбонатом натрия. Органический слой отделяют, промывают равным объемом воды, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме до твердого остатка, который обрабатывают изопропиловым спиртом (3 мл), перемешивают 1 час при комнатной температуре, твердый продукт отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме до масла (0,41 г), образец полностью хроматографируют (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:5 по объему) и получают названное соединение (60 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃): идентичен спектру рацемата, полученного в Примере 7.

Пример 9

Энантиомерный { 2-[диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4- илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил}-метанол

По методике Примера 4D при использовании левовращающего энантиомера 3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина как нуклеофила получают названное соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹³C ЯМР-спектр: идентичен во всех аспектах спектру для рацемата соединения Примера 7.

Пример 10

Энантиомерный { 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5- диметиламино-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил} -метанол

По методу Примера 4D и тонкослойной хроматографии (силикагель, 40 микрон; метанол/хлористый метилен = 1:4 по объему) получают при использовании правовращающего энантиомера 3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (376 мг, 2,3 ммолей) в ацетонитриле/безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл и 0,5 мл, соответственно) и полученного in situ мезилата соединения Примера 2C названное соединение (56 мг) в виде бесцветного масла. ТСХ R_f (силикагельные пластины в УФ-свете, метанол/хлористый метилен = 1:4 по объему): 0,4. HRMS m/z 544,1078 (M, C₂₄H₂₄Cl₂F₃N₄OS).

Пример 11

A. Рацемат (2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)-метанола

Рацемат 2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 30,6 ммолей) суспендируют в метаноле (50 мл), вносят метилат натрия (1,66 г, 30,6 ммолей), результирующую суспензию перемешивают несколько минут, упаривают в вакууме, остаток суспендируют в безводном тетрагидрофуране (60 мл), прибавляют в течение 15 минут по каплям алюмогидрид лития (1,0 М в тетрагидрофуране; 30,6 мл, 30,6 ммолей), кипятят 3 часа. Смесь охлаждают на бане со льдом, затем осторожно гасят реакцию добавлением по каплям 15%-ного водного раствора гидроксида натрия (4 мл), фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают (+)-2-гидроксиметил-индолин (3,69 г) в виде вязкого коричневого масла и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ R_f (пластины силикагеля в УФ-свете, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему) : 0,15.

B. Рацемат { 1-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-2,3-дигидро-1H- индол-2-ил}-метанола

По методике Примера 4D рацемическая смесь со стадии A (895 мг, 6 ммолей) реагирует с полученным in situ мезилатом из 500 мг (1,5 ммолей) соединения Примера 1C. Сырой продукт после выделения хроматографией (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему), как описано в Примете 4D, дает названное соединение в виде бесцветного масла (124 мг).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 153,0, 150,7, 148,6, 136,2, 135,7, 135,0, 129,6, 128,7, 127,2, 124,5, 119,2, 109,7, 108,9, 67,8, 63,1, 45,1, 31,7, 14,4.

Пример 12

A. 2-Бензил-4H-изохинолин-1,3-дион

Смесь, содержащую гомофталевую кислоту (25 г, 0,139 молей) и бензиламин (15,2 мл, 14,91 г, 0,139 молей) нагревают 2 часа при 165-180^oC, что сопровождается энергичным высвобождением паров воды, охлаждают с образованием темно-зеленого твердого вещества, которое измельчают, обрабатывают эфиром, фильтруют и получают названное соединение в виде светло-зеленого зернистого твердого вещества (29,4 г), которое используется на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ R_f (пластины силикагеля; в УФ-свете, при элюировании этилацетатом/гексаном = 15:85 по объему) : 43.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 169,9, 164,8, 137,1, 134,1, 133,7, 129,3, 129,0, 128,4, 127,7, 127,5, 125,4, 43,3, 36,5.

B. Рацемат 2-бензил-3-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она

К раствору 2-бензил-4H-изохинолин-1,3-диона (5,0 г, 20 ммолей) в метаноле (40 мл) при перемешивании и при охлаждении на бане со льдом прибавляют порциями в течение 20 минут борогидрид натрия (3,0 г, 80 ммолей), перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Контролирование реакции ТСХ показывает значительное образование продукта и некоторое количество исходного материала. ТСХ R_f названного соединения (пластина силикагеля в УФ-свете, при элюировании этилацетатом/гексаном = 3,7 по объему) : 0,24. При охлаждении реакционной смеси на бане со льдом осторожно добавляют воду (3 мл). К сухой смеси прибавляют безводный сульфат натрия, затем фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до темно-зеленого масла (3,5 г), которое хроматографируют (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 3,7 по объему) и получают названное соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества (1,35 г). Неустойчивый материал используется быстро на следующей стадии.

C. Рацемат метилового эфира (2-бензил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-ил)-уксусной кислоты

К раствору рацемической смеси со стадии В (1,35 г, 5,34 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при энергичном перемешивании при охлаждении на бане со льдом прибавляют порциями в течение нескольких минут гидрид натрия (307 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 184 мг, 7,7 ммолей гидрида натрия), затем вносят порциями в течение нескольких минут метилдиэтилфосфоноацетат (1,76 мл, 2,015 г, 9,6 ммолей), результирующую смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 50 мл каждого). Водный слой отделяют, экстрагируют дважды 20 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до коричневого масла (2,4 г), которое хроматографируют полностью (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 15:85 по объему) и получают названное соединение (650 мг) в виде бесцветного вязкого масла.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 171,3, 163,7, 137,8, 135,6, 132,2, 128,9, 128,3, 128,1, (2), 127,6, 127,3, 51,7, 48,7, 36,2, 32,5.

D. Рацемат 2-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил)- этанола

К раствору рацемата со стадии C (650 мг, 2,0 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при энергичном перемешивании и при охлаждении на бане со льдом прибавляют по каплям в течение 5 минут раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (6,11 мл, 1,0 М раствора, 6,11 ммолей алюмогидрида лития), перемешивают 24 часа при комнатной температуре, охлаждают на бане со льдом и осторожно вносят 15%-ный водный гидроксид натрия (2 мл), добавляют безводный сульфат натрия к сухой смеси, затем его фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде бесцветного масла с количественным выходом.

ТСХ R_f (силикагелевые пластины, в УФ-свете, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему) : 0,21.

E. Рацемат 2-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил)-этанола

()-2-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил)-этанол (610 мг, 2,3 ммолей) гидрируют при 0,381210⁶ Па на аппарате Парра (305 мг 10% катализатора палладия на углероде; в качестве растворителя метанол/концентрированная соляная кислота (15 мл и 0,25 мл, соответственно)) в течение 5 часов. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до масла, которое растворяют в разбавленном водном (pH 9) карбонате натрия/хлористом метилене (по 50 мл каждого). Водную фазу отделяют, экстрагируют двумя порциями (10 мл) хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде вязкого бесцветного масла (количественный выход).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 135,4, 134,2, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 63,2, 55,5, 47,9, 37,2, 35,5.

F. Рацемат 2-{ 2-[5-диметиламино-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолин-3-ил}-этанол

По методу Примера 4D рацемат 2-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил)- этанол (400 мг, 2,4 ммолей) реагирует с in situ полученным мезилатом соединения Примера 1С и получают названное соединение (80 мг) в виде бесцветного вязкого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 151,9, 149,8, 136,2, 135,5, 134,8, 133,1, (2), 129,3, 128,7, 126,9, 126,2, 108,0, 62,3, 55,3, 48,0, 46,1, 42,3, 32,5, 29,1, 14,8.

Пример 13

[4-(3-Бутоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5- метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил)] - диметиламин

К раствору рацемата Примера 7 (0,21 г, 0,41 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) прибавляют гидрид натрия (82 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 49 мг, 2,0 ммолей гидрида натрия), перемешивают 10 минут, вносят н-бутилиодид (0,19 мл, 307 мг, 1,7 ммолей), перемешивают 24 часа. ТСХ показывает, что реакция не окончена, поэтому прибавляют дополнительно гидрид натрия (82 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 49 мг, 2,0 ммолей гидрида натрия), безводный тетрагидрофуран (0,5 мл) и н-бутилиодид (0,19 мл, 307 мг, 1,7 ммолей), перемешивают результирующую смесь 24 часа при комнатной температуре до существенного окончания реакции, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 50 мл каждого). Водный экстракт отделяют, экстрагируют тремя 10 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме до вязкого оранжевого масла (0,3 г), которое хроматографируют последовательно в тонком слое, затем методом самотека при элюировании (силикагель 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:0 по объему) и получают названное соединение (150 мг) в виде вязкого желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,9, 134,7, 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,4, 71,1, 69,8, 56,2, 50,4, 47,9, 42,4, 31,9, 30,8, 19,4, 15,2, 13,9.

Пример 14

Рацемат [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин- 2-илметил)-5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H- пиразол-3-ил]-диметиламина

К раствору рацемата из Примера 7 (200 мг, 0,39 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл) прибавляют гидрид натрия (78 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 46 мг, 2,0 ммолей гидрида натрия), перемешивают 15 минут при комнатной температуре, добавляют иодистый метил (0,10 мл, 1,6 ммолей), смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 20 мл каждого), водную фазу отделяют, экстрагируют тремя равными объемами этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают желтое масло, которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:10 по объему) и получают названное соединение (118 мг) в виде светло-желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 152,0, 149,8, 136,1, 135,3, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,5, 126,1, 125,6, 109,2, 71,8, 58,9, 56,0, 50,6, 47,6, 42,4, 30,6, 15,2.

Пример 15

Энантиомерный [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин- 2-илметил)-5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол- 3-ил]-диметиламин

К раствору соединения из Примера 8 (200 мг, 0,39 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при энергичном перемешивании прибавляют гидрид натрия (78 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 46,8 мг, 2,0 ммолей гидрида натрия), перемешивают 5 минут при комнатной температуре, вносят иодистый метил (0,097 мл, 1,6 ммолей), перемешивают 16 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (по 60 мл каждого). Водную фазу отделяют, экстрагируют тремя равными объемами свежего этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяют, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме до оранжевого масла (510 мг), которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1: 10 по объему) и выделяют отдельный энантиомер названного продукта в виде светло-желтого масла (50 мг, 24% выход). Данные ТСХ R_f, ¹H ЯМР и ¹³С ЯМР спектров идентичны по всем аспектам данным, полученным для соответствующего рацемата, полученного в Примере 14.

Пример 16

Энантиомерный [4-(3-изопропоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил) -5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин

К раствору соединения Примера 8 (310 мг, 0,61 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при энергичном перемешивании прибавляют гидрид натрия (140 мг 60 % дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 84 мг, 3,5 ммолей гидрида натрия, перемешивают 5 минут при комнатной температуре, вносят изопропилиодид (0,42 мл, 4,2 ммолей), перемешивают 23 часа при комнатной температуре, вносят дополнительное количество безводного тетрагидрофурана (1 мл) и гидрида натрия (120 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 72 мг, 3,0 ммолей), через 5 минут вносят вторую порцию изопропилиодида (0,30 мл, 3,0 ммолей), перемешивают дополнительно 5 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (60 мл каждого). Водную фазу отделяют, экстрагируют дважды 30 мл порциями свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают оранжевое масло (600 мг), которое хроматографируют (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:10 по объему) и получают названное соединение (2,0 мг) в виде светло-желтого масла. ТСХ R_f и данные ЯМР спектра названного соединения идентичны по всем аспектам с данными рацемата, полученного в Примере 17.

Пример 17

Рацемат [4-(3-изопропоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5- метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламина

При использовании методики Примера 15 соединение Примера 7 (215 мг, 0,42 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) реагирует сначала с гидридом натрия (100 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 60 мг, 2,5 ммолей гидрида натрия), затем с изопропилиодидом (0,29 мл, 497 мг, 2,9 ммолей) и получают названное соединение (20 мг) в виде желтого масла.

¹³С ЯМР (CDCl₂): 152,1, 149,7, 136,1, 135,3, 134,7(2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,0, 125,5, 109,4, 71,9, 67,0, 56,6, 50,3, 48,0, 42,4, 30,9, 22,3, 22,1, 15,2.

Пример 18

Рацемат диметил-{ 4-[3-(3-метил-бутоксиметил)-3,4-дигидро- 1H-изохинолин-1-илметил]-5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2-пиразол-3-ил}-амина

При использовании методики Примера 16 соединение Примера 7 (210 мг, 0,41 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) реагирует вначале с гидридом натрия (100 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 60 мг, 2,5 ммолей гидрида натрия), а затем с изопентилиодитом (570 мг, 2,9 ммолей) с образованием названного соединения (44 мг) в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,7(2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,3, 69,8, 50,3, 47,9, 42,4, 38,6, 30,9, 25,1, 22,7, 22,6, 15,2.

Пример 19

Рацемат {4-[3-(2-метоксиэтоксиметил)-3,4-дихлор-1H-изохинолин-2-илметил] -5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил}-диметиламина

К раствору соединения Примера 7 (65 мг, 0,12 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл), прибавляют гидрид натрия (17,5 мг, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 10,5 мг, 0,44 ммолей гидрида натрия), перемешивают 15 минут, вносят 1-иод-2-метоксиэтан (0,1 мл, 0,5 ммолей), перемешивают 48 часов, кипятят 6 часов. Контролирование реакции ТСХ показывает, что реакция не окончена, поэтому вносят дополнительное количество гидрида натрия (33 мг, 60% дисперсии в минеральном масле, 20 мг, 1,0 ммолей гидрида натрия), 1-иод-2-метоксиэтана (100 мкл, 0,5 ммолей) и безводный тетрагидрофуран (0,8 мл), кипятят 18 часов до окончания реакции, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 20 мл каждого), водную фазу отделяют, экстрагируют тремя равными объемами этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают оранжевое смолообразное вещество, которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему) и получают названное соединение в виде светло-желтого масла.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 152,1, 149,7, 136,3, 135,4, 134,7(2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,5, 126,0, 125,5, 109,4, 72,0, 70,5, 70,3, 59,1, 56,0, 50,2, 47,9, 42,4, 30,7, 15,2.

Пример 20

Энантиомерный 2-{ 2-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил] -1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин-3-илметокси}-этанол и соответствующий трет-бутил- диметилсилиловый эфир

К раствору соединения Примера 8 (100 мг, 0,195 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (0,2 мл) добавляют гидрид натрия (18,4 мг 60% дисперсии в минеральном масле; 11,04 мг, 0,46 ммолей гидрида натрия), перемешивают 5 минут при комнатной температуре, добавляют 1-иод-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этан (222 мг, 0,39 ммолей), нагревают 2,5 часа при 85^oC. Контролирование реакции ТСХ показывает, что алкилирование окончено, поэтому растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 50 мл каждого). Органический экстракт отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают желтое масло (285 мг), которое очищают хроматографически в тонком слое (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 2,5:97,5 по объему) и получают силилированное названное соединение (14 мг) в виде бесцветного масла.

¹³С ЯМР (CDCl₃) ч. на млн 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,4, 125,5, 109,3, 72,7, 70,3, 62,7, 56,2, 50,5, 47,7, 42,4, 30,6, 25,9, 22,6, 18,4, 15,2.

Полный образец силилированного названного соединения (14 мг, 0,021 ммолей) растворяют в тетрагидрофуране, добавляют тетрабутиламмонийфторид (42 мкл, 1,00 М раствора в тетрагидрофуране, 0,042 ммолей), результирующую смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография показывает присутствие небольшого количества силилированного соединения, поэтому вносят дополнительное количество 4 мкл, 1,0 М тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране для окончания десилилирования в течение 30 минут. После чего растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате/воде (по 20 мл каждого), слои разделяют, водную часть экстрагируют дважды 10 мл порциями свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до масла (20 мг), которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:3 по объему) и получают названное соединение (11,5 мг) в виде бесцветного масла.

ТСХ R_f (силикагелевая пластина; УФ-свет, этилацетат/гексан = 1:3 по объему) : 0,20.

Пример 21

1-[5-Диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1H-пиразол-4-илметил] -нафтален-2-ол и диметил-[5-метилсульфанил-4- (нафтален-2-илоксиметил)-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3- ил]-амин

При использовании методики Примера 4D получают мезилат соединения Примера 1C (3 ммоля) in situ в безводном хлористом метилене (12 мл). Отдельно добавляют порциями в течение нескольких минут к раствору 2-нафтола (1,73 г, 12 ммолей) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) гидрид натрия (480 мг, 60% дисперсии в минеральном масле, 288 мг, 12 ммолей гидрида натрия), перемешивают 20 минут при комнатной температуре, добавляют смесь натриевой соли 2-нафтола и N, N-диметилформамида к выше полученному раствору мезилата/хлористого метилена. Результирующую смесь перемешивают 18 часов при 50^oC, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (по 60 мл каждого) при доведении pH до 6 (1 N водной соляной кислотой). Водную фазу отделяют, экстрагируют 60 мл свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, экстрагируют равным объемом воды, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают янтарное масло (2,9 г), которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:9 по объему) и получают первое названное соединение (продукт C-алкилирования; 388 мг) в виде бесцветного пенообразного вещества, а затем второе названное соединение (продукт О-алкилирования; 46 мг) в виде бесцветного масла.

Первое названное соединение (продукт С-алкилирования):

¹³C ЯМР (CDCl₃): 152,9, 149,1, 148,2, 136,5(2), 135,1, 129,4, 128,5, 126,1, 123,7, 119,5, 118,0, 113,0, 42,7, 19,6, 16,0.

Второе названное соединение (продукт O-алкилирования):

¹³C ЯМР (CDCl₃): 156,5, 153,4, 149,7, 136,1, 135,6, 134,6, 129,4, 128,7, 127,7, 126,8, 126,4, 123,8, 119,3, 107,3, 107,0, 60,5, 42,6, 15,7.

Пример 22

Диметил-(5-метилсульфанил-4-феноксиметил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил-амин и 2-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-фенол

К раствору фенола (564 мг, 6,0 ммолей) в безводном N,N-диметилформамиде (1,0 мл) прибавляют порциями в течение 5 минут гидрид натрия (240 мг, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 144 мг, 6,0 ммолей гидрида натрия). Смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Отдельно при использовании методики Примера 4D получают in situ мезилат соединения Примера 1C (1,5 ммолей) в безводном хлористом метилене (6 мл), затем при перемешивании и при охлаждении на бане со льдом вносят неожиданно к выше полученному раствору мезилата и перемешивают смесь 18 часов при 50^oC. Растворитель упаривают в вакууме, результирующий остаток экстрагируют в этилацетате/воде (по 60 мл каждого) при доведении pH водной фазы до 6,0 добавлением 1 N соляной кислоты. Водный слой отделяют, дважды экстрагируют 30 мл порциями свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, экстрагируют равным объемом воды, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до твердого остатка (900 мг), который хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:9 по объему) и получают грязный образец (90 мг) C-алкилированного соединения и подобно очищенный образец (190 мг) O-алкилированного названного соединения. Окончательная очистка обоих соединений выполняется хроматографией в тонком слое силикагеля каждого образца (при элюировании гексаном/хлористым метиленом = 2: 3 по объему) и получают 11 мг и 58 мг, соответственно, C-алкилированного названного соединения и O-алкилированного названного соединения.

Второе названное соединение (продукт C-алкилирования):

¹³С ЯМР (CDCl₃): 154,5, 149,4, 149,0, 136,4, 135,0, 130,2, 128,8, 127,8, 126,1, 120,3, 116,1, 111,2, 42,7, 24,2, 15,2.

Первое названное соединение (продукт O-алкилирования):

¹³C ЯМР (CDCl₃): 158,6, 153,1, 149,5, 136,1, 135,6, 134,5, 129,5, 128,7, 121,0, 115,1, 107,2, 60,4, 42,6, 15,7.

Пример 23

[4-(2-Метокси-нафтален-1-илметил)-5-метилсульфанил-2- (2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин

К раствору первого соединения Примера 21 (121 мг, 0,25 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл) при энергичном перемешивании прибавляют порциями в течение 5 минут гидрид натрия (25 мг, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 15 мг, 0,63 ммолей гидрида натрия) перемешивают 10 минут при комнатной температуре, вносят иодистый метил (78 мкл, 1,25 ммолей), перемешивают 1 час (комнатная температура), затем вносят вторую порцию иодистого метила (78 мкл, 1,25 ммолей), перемешивают 18 часов при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (по 60 мл каждого). Водный экстракт отделяют, экстрагируют дважды 30 мл порциями свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают желтое масло (138 мг), которое полностью хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:9 по объему) и получают названное соединение (74 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 154,9, 149,9, 148,4, 136,3(2), 135,3, 133,5, 129,3, 128,5, 128,4, 128,3, 125,9, 124,2, 123,3, 121,1, 113,5, 112,7, 41,7, 19,8, 15,2.

Пример 24

[4-(2-Изопропокси-нафтален-1-илметил)-5-метилсульфанил- 2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин

К раствору первого названного соединения из Примера 21 (120 мг, 0,24 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл) при энергичном перемешивании прибавляют гидрид натрия (29 мг, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 17,4 мг, 0,73 ммолей гидрида натрия) порциями в течение 5 минут, перемешивают 30 минут при комнатной температуре, вносят 2-иодпропан (192 мкл, 1,92 ммолей), смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Реакцию контролирует ТСХ, которая показывает, что реакция не окончена, поэтому вносят вторую порцию 2-иодпропана (200 мкл, 2,0 ммолей), смесь перемешивают дополнительно 18 часов, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (по 60 мл каждого). Водный слой отделяют, экстрагируют дважды 20 мл порциями свежего этилацетата. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают желтое масло (161 мг), которое хроматографируют в тонком слое (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 5:95 по объему) и получают названное соединение в виде бесцветного пенообразного вещества.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 153,4, 150,0, 148,4, 136,3(2), 135,2, 133,8, 129,4, 128,4, 128,2, 128,1, 125,7, 124,5, 123,3, 116,2, 112,8, 71,6, 41,6, 22,6, 20,1, 15,3.

Пример 25

4-[5-Диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-4H-изохинолин-1,3-дион

К раствору гомофталимида (467 мг, 2,9 ммолей) в безводном N,N-диметилформамиде (1,8 мл) прибавляют все сразу количество гидрида натрия (128 мг, 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 76,8 мг, 3,2 ммолей гидрида натрия), смесь нагревают 20 минут при 65^oC. Затем при использовании метода Примера 4D получают in situ соединение Примера 1C (1,9 ммолей). После чего обе смеси, гомофталимид натрия/N,N-диметилформамида и раствор мезилата, охлажденные до 5^oC, объединяют, прибавляют ацетонитрил (5 мл), нагревают 18 часов при 65^oC, растворитель упаривают в вакууме и получают твердый, продукт, который экстрагируют хлористым метиленом/водой (по 100 мл каждого) при доведении pH до 9,0. Органическую фазу отделяют, экстрагируют равным объемом разбавленного водного раствора карбоната натрия (pH 9); затем равным объемом воды, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают пенообразное вещество (909 мг), которое кристаллизуют из изопропилового спирта (30 мл), и получают 140 мг (14,4% выход) названного соединения (бесцветные кристаллы, т.пл. 186-187^oC).

Пример 26

2-[5-Диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-илметил]-изоиндол-1,3-дион

К раствору фталимида (427 мг, 2,9 ммолей) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) при энергичном перемешивании и при охлаждении на бане со льдом прибавляют гидрид натрия (128 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 77 мг, 3,2 ммолей гидрида натрия), перемешивают 20 минут при комнатной температуре. Отдельно к раствору соединения Примера 1С (700 мг, 1,9 ммолей) и триэтиламина (304 мкл, 2,2 ммолей) в безводном хлористом метилене (9 мл) при охлаждении на бане со льдом прибавляют весь сразу метансульфонилхлорид (104 мкл, 2,1 ммолей); результирующую смесь перемешивают (5^oC) 15 минут до окончания образования in situ мезилата соединения Примера 1C, затем при перемешивании и охлаждении до 5^oC прибавляют весь сразу раствор фталимида натрия/N,N-диметилформамида (также охлажденный до 5^oC), результирующую смесь мягко кипятят 18 часов. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют хлористым метиленом/разбавленным водным бикарбонатом натрия (pH 8, 100 мл каждого). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме до масла (762 мг), которое хроматографируют в тонком слое (30 г силикагеля, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном при объемных соотношениях 6:94, 8:92, 12:88 и 1:4, соответственно для каждого из четырех последовательно собранных 250 мл объемов элюанта) и получают названное соединение (160 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 167,8, 151,7, 148,6, 136,3, 135,6, 134,7, 133,9, 132,1, 128,6, 123,3, 106,4, 42,5, 31,9, 15,0.

Пример 27

A. Метиловый эфир 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 3-этил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира 2-циано-3-этил-3-этоксиакриловой кислоты (20,14 г, 109 ммолей) и 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина (26,93 г, 109 ммолей) в ледяной уксусной кислоте (42 мл) кипятят 4 часа, затем перемешивают 18 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют 150 мл этилацетата. Остаток уксусной кислоты удаляют из экстракта с помощью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный экстракт отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают коричневое масло (47 г), которое хроматографируют полностью (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 15:85) и получают названное соединение (19,5 г) в виде воскообразного твердого вещества. ТСХ R_f (силикагелевая пластина в УФ-свете; этилацетат/гексан = 15:85 по объему) : 0,30.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 165,2, 157,0, 151,5, 137,0, 127,5, 126,1(2), 123,8, 120,4, 116,7, 93,2, 50,8, 22,1, 12,8.

B. Метиловый эфир 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 5-диметиламино-3-этил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

По общей методике Примера 4B при использовании 19,4 г (52 ммолей) соединения стадии A получают названное соединение в виде оранжевого масла (22,73 г), ТСХ R_f (силикагелевая пластинка в УФ-свете; этилацетат/гексан = 15:85 по объему) : 0,73.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 163,7, 158,6, 156,5, 136,3, 127,6, 125,8, 125,7, 124,0, 120,4, 116,8, 102,4, 51,0, 42,1, 22,7, 13,0.

C. [1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3- этил-1H-пиразол-4-ил]-метанол

К раствору соединения стадии B (9,0 г, 22,6 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) при охлаждении смесью сухого льда с ацетоном прибавляют по каплям в течение 5 минут 1,0 М раствор диизобутилалюминийгидрида (75 мл, 75 ммолей диизобутилалюминийгидрида), перемешивают 30 минут при 5^oC (баня со льдом), реакцию гасят добавлением воды (4,5 мл), перемешивают 10 минут до нагревания смеси до 50^oC, затем растворитель упаривают в вакууме от гетерогенной (желатинообразной) смеси, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл), смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 40 мл этилацетата/гексана (1:9 по объему), образовавшийся бесцветный твердый продукт отфильтровывают и сушат (5,1 г). Дополнительно полный образец очищают тремя последовательными обработками 20 мл гексана (продукт выделяют фильтрацией) и получают названное соединение (3,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.

ТСХ R_f (силикагелевые пластинки, в УФ-свете; этилацетат/гексан = 1:4 по объему) : 0,40.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 156,5, 152,1, 136,5, 127,7, 126,7(2), 124,1, 120,5, 116,9, 106,7, 61,4, 43,1, 20,6, 13,4.

D. 8-[1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметил-амино-3- этил-1H-пиразол-4-илметил]-хинолин-7-ол

По методике Примера 21 при использовании 7-гидроксихинолина (237 мг, 1,63 ммолей) вместо 2-нафтола в качестве нуклеофила и полученного in situ мезилата соединения стадии C в качестве субстрата получают названное соединение (продукт С-алкилирования, 208 мг) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. ТСХ R_f (силикагелевая пластинка в УФ-свете; этилацетат/гексана = 1:4 по объему) : 0,36. HRMS m/z 509.10872 (M+1, C₂₄H₂₂N₄OCl₂F₃).

Пример 28

Энантиомерный { 2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5- диметиламино-3-этил-1H-пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-изоxинилин-3-ил}-метанол

По методике Примера 4D при использовании (+)-3-гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве нуклеофила и соединения Примера 27C (762 мг, 2,0 ммолей) в качестве субстрата получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества (190 мг). ТСХ R_f (силикагелевая пластина; в УФ-свете; этилацетат/гексан = 1,4 по объему) : 0,16.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 156,5, 151,4, 136,7, 136,6, 133,6, 133,3, 129,0, 127,8, 126,9, 126,5, 126,0, 125,6, 124,2, 120,5, 117,0, 107,2, 61,9, 58,2, 47,8, 45,7, 42,6, 26,6, 10,7, 13,2.

Пример 29

A. Метиловый эфир 5-амино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1- 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

По методике Примера 27A метиловый эфир 2-циано-3-этил-3- этоксиакриловой кислоты (145 г, 0,79 молей) реагирует с 2,4,6-трихлорфенилгидразином (167 г, 0,79 молей) с образованием (после хроматографии на 40 мк силикагеле; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:4 по объему) названного соединения в виде оранжевого масла (176 г). ТСХ R_f (силикагелевая пластина в УФ-свете; этилацетат/гексан = 1:4 по объему) : 0,43.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,43 (2H, c), 5,14 (2H, шир. с), 3,78 (3H, c), 2,74 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц).

B. Метиловый эфир 5-диметиламино-3-этил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

По методике Примера 4B при использовании соединения стадии A (4,64 г, 1,3 ммолей) получают названное соединение (2,9 г) в виде оранжевого твердого вещества. ТСХ R_f (силикагелевая пластинка в УФ-свете; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:10 по объему): 0,42.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,44 (2H, c), 3,84 (3H, c), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,70 (6H, с), 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц).

C. [5-Диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-ил]-метанол

По методике Примера 27C при использовании соединения стадии B этого Примера (1,50 г, 4,0 ммолей) получают названное соединение в виде бесцветного воскообразного твердого вещества (320 мг). ТСХ R_f (силикагелевая пластинка в УФ-свете; этилацетат/гексан = 1:4 по объему) : 0,16.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,36 (2H, c), 4,50 (2H, м), 2,65 (6H, c), 2,58 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

D. Энантиомерный {2-[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-метанол

По методике Примера 4D и при использовании правовращающего энантиомера (+)-3-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (240 мг, 1,4 ммолей) в качестве нуклеофила и полученного in situ мезилата соединения стадии C в качестве субстрата получают требуемое соединение в виде светло-желтого масла (12 мг чистого материала после хроматографической очистки (силикагель 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 1:6 по объему)) из сырого продукта.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 155,5, 151,9, 135,3, 134,1, 133,5, 128,9, 128,6, 126,7, 126,2, 109,3, 86,8, 71,6, 58,2, 50,6, 43,1, 31,3, 20,5, 13,8. HRMS m/z 493.1345 (M + 1, C₂₄H₂₈N₄OCl₃).

Пример 30

Дигидрохлорид [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4- (3-этоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5-метилсульфанил -2H-пиразол-3-ил)] -диметиламина

К раствору свободного основания названного соединения этого Примера (38 мг) в безводной смеси хлористый водород/диэтиловый эфир (0,5 мл) при комнатной температуре прибавляют 5 капель насыщенного раствора хлористого водорода/диэтиловый эфир, сразу образовавшиеся белые кристаллы соли (названное соединение) отфильтровывают, сушат в вакууме (35 мг, т.пл. 75,0-75,3^oC).

Пример 31

Следующие соединения получают по методикам Примеров, приведенных в табл. 1.

Пример 32

Следующие соединения получают согласно методу Примера 4D с последующим алкилированием по методу Примера 15 для тех соединений Таблицы 2, где R"" не является водородом, и они получаются из правовращающего энантиомера (+)-3-замещенного-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, полученного по обычному методу из Методики 2, приведенной ниже. Пиразольный исходный материал получают методом Примера, отмеченного в табл. 2.

Пример 33

Следующие соединения получают по методам Примеров, перечисленных в табл. 3.

Пример 34

Следующие соединения получают по методу Примера 23. Исходные соединения, использующиеся в этом методе, получают методом из Примера 21 (см. табл. 4).

Пример 35

A. Трет-Бутил-диметилсилиловый эфир 2-{1-[1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1H-пиразол-4-илметил] - нафтален-2-илокси}-этанол

К раствору 1-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5- диметиламино-3-этил-1H-пиразол-4-илметил]-нафтален-2-ола (130 мг, 0,26 ммолей) (приведенного в Таблице 3) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при энергичном перемешивании прибавляют порциями в течение 5 минут гидрид натрия (31 мг 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; 19 мг, 0,78 ммолей гидрида натрия), выдерживают 5 минут и вносят 744 мг (2,6 ммолей) 1-иод-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этана, нагревают 18 часов при 45 - 50^oC, после чего ТСХ показывает, что реакция не окончена, поэтому дополнительно добавляют дважды по 744 мг (2,6 ммолей) 1-иод-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этана, каждый раз проводя последующее нагревание в течение 18 часов при 50^oC. Затем упаривают растворитель в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом/водой (по 100 мл каждого). Органический экстракт отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме до масла, которое хроматографируют (силикагель, 40 мк, при элюировании этилацетатом/гексаном 5:95 по объему) и получают названное соединение в виде масла (53 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,07 (6H, c), 0,88 (9H, с), 0,92 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,24 (2H, кв, J= 7,5 Гц), 2,42 (6H, с), 3,96 (2H, т), 4,15 (2H, т), 7,16 - 7,32 (3H, м), 7,58 (2H, с), 7,64 - 7,75 (2H, м), 7,8 - 7,88 (1H, м),

B. 2-{1-[1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил- 1H-пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол

Раствор соединения стадии A (50 мг, 0,075 ммолей) и тетрабутиламмонийфторида (150 мкл 1,00 М тетрафуранового раствора, 0,15 молей) в тетрагидрофуране (0,25 мл) перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Всю целиком пробу растворяют в этилацетате/воде (до 50 мл каждого). Органический слой отделяют, дважды экстрагируют равными объемами воды, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме до масла (50 мг), хроматографируют весь образец (силикагель, 40 мк; при элюировании этилацетатом/гексаном = 3:7 по объему). ТСХ R_f (силикагелевые пластинки, УФ-облучение, этилацетат/вода = 3: 7 по объему) : 0,34.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,12 (1H, шир. м), 2,34 (2H, кв, J= 7,5 Гц), 2,47 (6H, с), 3,95-4,08 (2H, м), 4,24 (2H, т,), 4,33 (2H, с), 7,25-7,46 (3H, м), 7,68 (2H, с), 7,75-7,94 (2H, м), 8,00 (1H, м).

Пример 36

2-{ 8-[1-(2,6-Дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметил- амино-3-этил-1H-пиразол-4-илметил]-хинолин-7-илокси}-этанол

По методике Примера 35 соединение Примера 27D (200 мг, 0,39 ммолей) превращают в названное соединение (36 мг, в виде аморфного твердого вещества).

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,96 (3H, т), 2,02 (1H, шир.) 2,34 (6H, c), 3,86 (2H, м), 4,13 (2H, т), 4,61 (2H, c), 7,14-7,42 (2H, перекрываемые мультиплеты), 7,61 (2H, с), 7,71 (1H, д), 8,08 (1H, дд), 8,88 (1H, м).

Следующие методики иллюстрируют получение промежуточных продуктов.

Методика 1

Рацемат (1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил)-метанола также называемый как ()-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К суспензии гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3- карбоновой кислоты (75 г, 0,351 молей Afdrich Chemical Co.) в безводном метаноле (600 мл) при энергичном перемешивании и при охлаждении на бане со льдом прибавляют маленькими порциями твердого вещества в течение 10 минут метилат натрия (37,92 г, 0,702 молей), перемешивают 30 минут, метанол упаривают, бесцветный остаток сушат ночь в вакууме. Образец полностью перемешивают в безводном тетрагидрофуране, что вызывает полное растворение органической части. К смеси при энергичном перемешивании в течение 20 минут (умеренно экзотермически) прибавляют быстрым потоком 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (351 мл, 0,351 молей). Реакционную смесь затем энергично кипятят 2 часа, после чего реакцию при 5^oC гасят осторожно добавлением 15% водного гидроксида натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до желтого твердого вещества. Образец полностью растворяют в хлористом метилене (400 мл), фильтруют для удаления остатков неорганических солей, растворитель упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (47,01 г, 70% выход). ТСХ R_f (силикагелевая пластинка, УФ-облучение; при элюировании метанолом/хлористым метиленом = 5:95 по объему) : 0,46.

¹³С ЯМР (CDCl₃): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.

Методика 2

Правовращающий энантиомер (1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3- ил)-метанол (также называемый как (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин)

К раствору ()-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (Методика 1; 47,01 г, 0,288 молей) в изопропиловом спирте (159 мл) прибавляют раствор (S)-(+)-миндальной кислоты (43,81 г, 0,288 молей) в изопропиловом спирте (159 мл), оставляют на 48 часов при комнатной температуре, в течение которых наблюдают образование оранжевой кристаллической массы, кристаллы отделяют (13,06 г), растворяют в горячем изопропиловом спирте (63 мл), оставляют на 1 час при комнатной температуре, вновь образованные кристаллы отфильтровывают (8,2 г, т.пл. 138^oC), перекристаллизацию повторяют дважды, при этом используют 63 мл и 60 мл объемы изопропилового спирта и получают, соответственно, 7,08 г и 6,75 г кристаллического материала. (В каждом случае кристаллизация проходит в течение 2 часов при комнатной температуре до проведения фильтрации). После окончательной кристаллизации т.пл. составляет 138 - 139^oC. Образец полностью растворяют в хлористом метилене/воде (300 мл и 100 мл соответственно) с доведением pH до 9,5 (карбонат калия). Фазы разделяют, водную часть экстрагируют тремя 50 мл порциями свежего хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат (безводный сульфат натрия), упаривают в вакууме и получают оптический изомер названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества (2,02 г, 8,6% выход). []²_D⁰ + 103^o (с = 1,83, CH₂Cl₂);

¹³C ЯМР (CDCl₂): идентичен спектру рацемата, полученного в Методике 1.

Методика 3

Левовращающий энантиомер (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 3-ил)-метанола также называемый как (-)-3-гидроксиметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Замещение (S)-(+)-миндальной кислоты на (R)-(-)-миндальную кислоту в Методике 2 (при использовании 17,9 г спирт-амина, полученного по Методике 1) приводит к получению левовращающего названного соединения (0,65 г, 7,3% выход) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (2,02 г, 8,6% выход). []²_D⁰ - 100,4^o (CH₂Cl₂, c = 1,43); ¹H ЯМР и ¹³ЯМР (CDCl₃): спектры идентичны во всех аспектах спектрам, полученным для рацемата (Методика 1) и правовращающего изомера (Методика 2).