-лактамы

Формула изобретения

1. -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Лактамы общей формулы I

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой Z обозначает метилен, кислород или серу;

R обозначает водород, необязательно замещенный низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, низшим циклоалкилкарбамоилом, фенилкарбамоилом или гидроксифенилкарбамоилом низший алкил, низший алкенилметил, формил, необязательно замещенный галогеном, циано или карбамоил - низшей алкилтиогруппой низший алканоил, соответственно алкилсульфонил, необязательно замещенный низшим циклоалкилом, низшим алкоксикарбонил - низшим алкилом, бензилоксикарбонил - низшим алкилом или карбокси - низшим алкилом карбамоил или кольцевую структуру общих формул

Q-X-CO (a1)

Q-X-SO₂ (a2)

где Q представляет собой пяти- или шестичленное, необязательно содержащее азот, серу и/или кислород, кольцо,

X обозначает одну из групп -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NH-, NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH(NH₂)-, -CH₂CH₂NH-, -C(=NOCH₃)-, -OCH₂- и -SCH₂-;

A представляет собой низший алкил, гидрокси-низший алкил, винил, цианвинил, низший алкокси, необязательно фенилзамещенный низший алкилсульфонилокси, остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het обозначает пяти- или шестичленный, содержащий азот, и/или серу гетероцикл, или остаток -CH₂-L, где L представляет собой низший алканоилокси, соответственно, карбамоилокси, низший алкоксикарбонил, карбокси, азидо, низший алканоиламино, низший алкилсульфониламино, шестичленное кольцо, присоединенное по атому азота, или остаток -S-Het либо -S-CH₂-Het, где Het имеет вышеуказанное значение,

и фармацевтически приемлемые, легко гидролизуемые сложные эфиры и соли этих соединений.

2. Соединение по п.1 общей формулы Ia

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой R обозначает водород, формил, низший алканоил, галоген-низший алканоил, циан-низший алканоил, алкилсульфонил, группу общей формулы

Q-X-CO- (a)

где Q представляет собой пяти- или шестичленное, необязательно содержащее азот, серу и/или кислород, кольцо;

X обозначает одну из групп -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂NH-, -S-CH₂- и -C(=NOCH₃);

A обозначает низший алкилсульфонилокси, остаток -S-Het, где Het представляет собой пяти- или шестичленный, содержащий азот, и/или серу гетероцикл, или остаток -CH₂-L, где L представляет собой низший алканоилокси, карбамоилокси, низший алкоксикарбонил, карбокси, азидо, низший алканоиламино, ди-низший алкиламино, шестичленное, присоединенное по атому азота четвертичное кольцо или группу -S-Het-, где Het имеет вышеуказанное значение,

и фармацевтически приемлемые, легко гидролизуемые сложные эфиры и соли этих соединений.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R обозначает группу общей формулы (b)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ - водород, гидрокси, карбамоил или сульфамоил;

m, n и p обозначают соответственно 0 или 1.

4. Соединения по любому из пп.1 - 3, отличающиеся тем, что R представляет собой группу (b1)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ имеет указанное в п.3 значение.

5. Соединения по п.1 или 3, отличающиеся тем, что R представляет собой группу (b2)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-20t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ имеет указанное в п.3 значение.

6. Соединения по п.1 или 3, отличающиеся тем, что R представляет собой группу (b3)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-21t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ имеет указанное в п.3 значение.

7. Соединения по п.1 или 3, отличающиеся тем, что R представляет собой группу (b4)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-22t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ имеет указанное в п.3 значение.

8. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что R представляет собой 4-гидроксифенилкарбамоильную группу.

9. Соединение по п.4, отличающиеся тем, что R представляет собой 4-карбамоилфенилкарбамоильную группу.

10. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R представляет собой необязательно фтор- или цианзамещенную низшую алканоильную, соответственно низший алкилсульфонильную группу.

11. Соединения по п. 10, отличающиеся тем, что R представляет собой формильную группу.

12. Соединения по п. 10, отличающиеся тем, что R представляет собой ацетильную группу.

13. Соединения по п. 10, отличающиеся тем, что R представляет собой трифторацетильную группу.

14. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R представляет собой цианацетильную группу.

15. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R представляет собой метилсульфонильную группу.

16. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R представляет собой водород или одну из групп

2-оксопирролидин-3-илкарбамоил

тиен-2-илметилкарбамоил

3,4-дигидроксибензилкарбамоил

2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил

4-сульфамоилбензилкарбамоил

3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил

3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил

1,1-диоксотетрагидротиен-3-илметилкарбамоил

(2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетил

1-метил-IH-тетразол-5-илсульфанилацетил

3-карбамоилпиридин 1-илиоацетил.

17. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R представляет собой одну из групп

2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил

4-гидроксибензилкарбамоил

трифторметилсульфонил

бензилоксикарбонилкарбамоил

бензилкарбамоил

циклопропилкарбамоил

4-сульфамоилбензилкарбамоил

2-тиофен-2-илэтилкарбамоил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил

5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил

пиридин-4-илсульфанилацетил

фениламиноацетил

4-гидроксифенилкарбамоилметил

метоксикарбонилметил

этил

карбамоилметил

пиридин-4-илсульфанилацетил

3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил

карбамоилметилсульфанилацетил

(R)-бензилоксикарбониламинофенилацетил

(R)-аминофенилацетил

карбоксиметилкарбамоил.

18. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A представляет собой остаток -CH₂-L, где L обозначает группу общей формулы (c)

-OCONR²R³

где R² обозначает водород;

R³ обозначает водород, низший (цикло)алкил, галоген-низший алкил, карбамоилметил или остаток -(CH₂)_gQ, где g равно 0, 1 или 2, Q имеет указанное выше значение, или также R² и R³ вместе с атомом азота представляют собой насыщенный, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот N-гетероцикл.

19. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что R² представляет собой водород и R³ представляет собой водород или одну из групп

метил

циклопропил

2,2,2-трифторэтил

фенил

п-гидроксифенил

бензил

п-гидроксибензил

4-пиридилметил

карбамоилметил

IH-тетразол-5-ил.

20. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что -NR²R³ представляет собой одну из групп

пиперазинил

4-метилпиперазинил

4-морфолинил

4-тиоморфолинил.

21. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что A представляет собой карбамоилоксиметильную группу.

22. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A представляет собой группу общей формулы (d)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-23t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой r и s являются соответственно 0 или 1 и

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-24t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

представляет собой пяти- или шестичленный N-гетероцикл, необязательно содержащий атом серы или кислорода, где R⁴ обозначает низший алкил, сульфонилметил или группу общей формулы (d1)

-CH₂CONR⁵R⁶,

где R⁵ обозначает водород;

R⁶ обозначает водород, низший (цикло)алкил, гидрокси, карбамоилметил, галоген-низший алкил или остаток -(CH₂)_gQ, где g равно 0, 1 или 2 и Q имеет вышеуказанное значение, или же R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота представляют собой насыщенный N-гетероцикл, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот.

23. Соединения по п.22, отличающиеся тем, что остаток -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-25t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> представляет собой 1-R⁴-замещенный 1H-тетразол-5-ильный остаток.

24. Соединения по п.22 или 23, отличающиеся тем, что представляют собой метил.

25. Соединения по п.22 или 23, отличающиеся тем, что представляют собой группу (d1), в которой R⁵ обозначает водород и R⁶ обозначает водород, метил, циклопропил, фенил, п-гидроксифенил, бензил, фенэтил, карбамоилметил или гидрокси, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота обозначают пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-морфолинил или 4-тиоморфолинил.

26. Соединения по любому из пп.22 - 24, отличающиеся тем, что A представляет собой 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметильную группу.

27. Соединения по любому из пп.22, 23 и 25, отличающиеся тем, что A представляет собой 1-карбамоилметил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметильную группу.

28. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A обозначает группу общей формулы (e)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-26t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой r и s обозначают соответственно 0 или 1 и R⁷ представляет собой метил, амино, ацетиламино или пиридинийацетиламино.

29. Соединения по п.28, отличающиеся тем, что A представляет собой 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметильную группу или 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанильную группу.

30. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A обозначает группу общей формулы (f)

-(CH₂)_r -S-(CH₂)_s -R⁸,

в которой r и s обозначают соответственно 0 или 1 и R⁸ представляет собой пиридин-4-ильную группу или группу (g)

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-27t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

R⁹ обозначает метил, бензил, карбоксиметил или карбамоилметил.

31. Соединения по п.30, отличающиеся тем, что A представляет собой пиридин-4-илсульфанилметильную группу.

32. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A представляет собой одну из групп

1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил

5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил

1-метилпиридин-4-илиосульфанилметил

пиридин-1-илиометил

метилсульфонилокси

4-метилфенилсульфонилокси

карбоксиметил

метоксикарбонилметил

метил

винил

ацетоксиметил.

33. Соединения по любому из пп.1 - 17, отличающиеся тем, что A представляет собой одну из групп

2-карбамоил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-илсульфанилметил,

1-(циклопропилкарбамоилметил)-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-(фенилэтилкарбамоилметил)-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-(карбамоилметилкарбамоилметил)-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-метилкарбамоилметил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1Н-тетразол-5-илсульфенилметил,

1-(гидроксикарбамоилметил)-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-сульфонилметил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил,

1-метилимидазол-2-илсульфанилметил,

5-гидрокси-4-метил-4Н-[1,2,4]-триазол-3-илсульфанилметил,

6,7-дигидро-5Н-1-пиридин-4-илсульфанилметил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил

1-метил-1Н-тетразол-5-илметилсульфанилметил

5-метилсульфанил-1Н-тетразол-1-илметил,

4-метил-4-пиридинийсульфанил,

карбамоилметилсульфанил,

5-(1,4-диметил-1Н-1,2,4-триазол-4-ий)метилсульфанил,

пиридин-4-илсульфанил,

5-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил,

2-цианвинил(Z- и E-изомеры),

1-карбоксиметилпиридин-4-илиосульфанилметил,

1-карбамоилметилпиридин-4-илиосульфанилметил,

1-бензилпиридин-4-илиосульфанилметил,

2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-илсульфанилметил,

пиперидин-1-илметил,

3-(бензилоксикарбонилметилпиридин-1-илиометил,

3-карбоксиметилпиридин-1-илиометил,

4-пиридин-3-илтиазол-2-илсульфанилметил,

пиримидин-2-илсульфанил,

1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил,

азидометил,

ацетиламинометил,

метилсульфониламинометил,

4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил,

2,2,2-трифторэтилкарбамоилоксиметил,

циклопропилкарбамоилоксиметил,

карбамоилметилкарбамоилоксиметил,

метилкарбамоилоксиметил,

пиридинкарбамоилоксиметил,

4-гидроксибензилкарбамоилоксиметил,

4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил,

1Н-тетразол-5-иламинокарбонилоксиметил,

метокси.

34. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что они представляют собой

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтические приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3аaR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфанилметил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль.

35. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2-трифторацетил-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-2-трифторацетил-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1Н-тетразол-5-ил-сульфанилметил)-2-формил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-метилсульфонил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидрго-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6а-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-сульфанилметил)-1-оксо-1,1а, 2,3,3а, 6b-гексагидро-4-окса-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту, а также ее соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевую соль.

36. Соединения по любому из п.2, выбранные из

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-6-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2-(тиен-2-илметилкарбамоил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2-[(R)-и (S)-2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а, -диазациклобут[cd]инден-5-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(R)- и (S)-1,1диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил]-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2-(4-карбамоиламинофенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(5-пиридин-1-илацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(Z)-(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетил]-1-оксо-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-1а-2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-2-(тиен-2-ил-метилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-окси-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил] -1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2-[(R) и -(S)-2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил]-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(R)- и (S)-1,1-диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(4-метил-фенилсульфонилокси)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилацетил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-метоксикарбонилметил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6R)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метилпиридин-1-илиосульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а,5,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-2-трифторацетил-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата,

(1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1Н-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

а также фармацевтически приемлемые соли, прежде всего натриевые соли этих соединений.

37. -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Лактамы формулы 1 по пп.1 - 36, обладающие ингибирующим лактамазу действием.

38. Лекарственные средства, обладающие антибактериальной активностью, содержащие фармацевтически активные вещества и инертный материал-носитель, отличающиеся тем, что в качестве фармацевтически активного вещества включают соединение по любому из пп.1 - 36.

39. Ингибирующие -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамазу лекарственные средства, обладающие антибактериальной активностью, содержащие фармацевтически активные вещества, отличающиеся тем, что в качестве фармацевтически активного вещества содержит соединение по любому из пп.1 - 36.

40. Лекарственные средства по п. 38 или 39, содержащие дополнительно -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактам-антибиотик.

41. Лекарственные средства по п.40, содержащие пенициллин, цефалоспорин, пенем или карбапенем в качестве -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамантибиотика.

42. Лекарственные средства по п.40, содержащие бензилпенициллин, пиперациллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, апалциллин, метициллин, пропициллин, трикарциллин, ампициллин, амоксициллин или мециллинам, или цефтазидим, цефетамет, цефатамет, пивоксид, цефотаксим, цефменоксим, цефтизоксим, цефуроксим, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефокситин, цефацетрил, цефамандол, цефапирин, цефрадин, цефалоглицин, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо] -3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновую кислоту или (E)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо] -3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилат, или имипенем, или меропенем, или фармацевтически приемлемую соль одного из этих соединений.

Приоритет по пунктам:

11.03.94 - по пп.2, 4, 8, 9, 11 - 13, 16, 21, 26, 29, 31, 32, 34, 36, 37;

31.01.95 - по пп.1, 3, 5 - 7, 10, 14, 15, 17 - 20, 22 - 25, 27, 28, 30, 33, 35, 38 - 42.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамам общей формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой Z обозначает метилен, кислород или серу и R обозначает водород, необязательно замещенный карбокси, низший алкоксикарбонилом, карбамоилом, низший алкилкарбамоилом, фенилкарбамоилом или гидроксифенилкарбамоилом низший (цикло)алкил, низший алкенилметил, низший алкенилметоксикарбонил, формил, необязательно замещенный галогеном, цианом, карбамоил-низшим алкокси, карбамоил-низшим алкилтио или карбамоил-низший алкиламином низший (цикло)алканоил, соответственно (цикло)алкилсульфонил, необязательно замещенный низшим (цикло)алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, бензилоксикарбонил-низшим

алкилом или карбокси-низшим алкилом карбамоил или кольцевую структуру общих формул

Q-X-CO- (a1)

Q-X-SO₂-, (a2)

где Q представляет собой пяти- или шестичленное, необязательно содержащее азот, серу и/или кислород кольцо и X обозначает прямую связь или одну из групп -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NH-, -NHCH₂-, - CH₂NH-, -CH(NH₂)-, -CH₂CH₂NH-, -C(=NOCH₃)-, -OCH₂- и -SCH₂-; и где, далее, A представляет собой низший алкил, гидрокси-низший алкил, винил, цианвинил, низший алкокси, необязательно фенилзамещенный низший (цикло)алканоилокси, соответственно (цикло)алкилсульфонилокси, необязательно низший- (цикло)алкилзамещенный бензоилокси, соответственно фенилсульфонилокси, остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het обозначает пяти- или шестичленный, содержащий азот, серу и/или кислород гетероцикл, или остаток -CH₂-L, где L необязательно представляет собой фенилзамещенный низший (цикло)алканоилокси, соответственно (цикло)алкилсульфонилокси, необязательно низший- (цикло)алкилзамещенный бензоилокси, соответственно фенилсульфонилокси, карбамоилокси, низший (цикло)алкоксикарбонил, карбокси, азидо, амино, низший (цикло)алканоиламино, низший (цикло)алкилсульфониламино, низший (цикло)алкиламино, ди-низший (цикло)алкиламино, пяти- или шестичленное кольцо, присоединенное к атому азота, или остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het имеет вышеуказанное значение,

и к фармацевтически приемлемым, лекго гидролизуемым сложным эфирам и солям этих соединений.

Эти соединения отличаются ценными терапевтическими свойствами. В частности, они обладают ярко выраженными свойствами ингибирования -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы и являются, таким образом, полезными в борьбе с возбудителями болезней, которые вызывает -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаза, в комбинации с -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотиками, как пенициллины, цефалоспорины, пенемы и карбапенемы. Они сами по себе обладают также антибактериальным действием и могут, таким образом, сами по себе использоваться против возбудителей болезни.

Предметом настоящего изобретения являются -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамы вышеуказанной общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, получение этих соединений и промежуточные продукты для получения этих соединений, далее, лекарственные средства, содержащие соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, и получение таких лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей при борьбе с этими заболеваниями, соответственно для их предупреждения.

Выражения, приведенные в указанных выше определениях в скобках, например, "низший (цикло)алкил", "низший (цикло)алканоил", "низший (цикло)алкил-фенилсульфонилокси", следует понимать как факультативные, так что предусмотрены как "низший алкил", "низший алканоил" и "низший алкилфенилсульфонилокси", так и "низший циклоалкил", "низший циклоалканоил" и "низший циклоалкил- фенилсульфонилокси". Выражение "низший алкил", отдельно или в комбинации, как "низший алкокси", "низший алкиламино", " ди-низший алкиламино", "низший алкилсульфонилокси", "низший алкоксикарбонил", "низший алканоил" (= "низший алкилкарбонил"), "низший алканоилокси" и т.п., обозначает насыщенные углеводородные остатки с неразветвленной или разветвленной цепью с максимальным количеством атомов углеводорода, равным 7, предпочтительно максимально 4, как например метил, этил, n-пропил, изопропил, n- бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. "Низший циклоалкил" отдельно или в соответствующей комбинации обозначает циклические углеводородные остатки с 3-6 атомами углеводорода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. "Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, в частности, фтор. "Пяти- или шестичленные, необязательно содержащие азот, серу и/или кислород кольца", представляют собой, например, фенил, насыщенные гетероциклы, как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, ароматические гетероциклы, как 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, 2-тиенил, 3- тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиридиний, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Эти группы могут быть также замещены, например, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, гидрокси, карбамоилом, карбамоилметилом, карбамоиламино, сульфамоилом, низший алканоилокси, сульфонилокси, галогеном, амино, метиламино, диметиламино, хлорацетиламино, пиридин-1-илиоацетиламино. N- гетероциклы могут быть дополнительно замещены также оксо. Примерами таких замещенных колец являются 4-толил, 4- сульфамоилфенил, 4-гидроксифенил, 4-карбамоилфенил, 3,4- дигидроксифенил, 3-метил-(2-фурил), 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 4- анизил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фтор-(2-пиридил), 2-амино-4-тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, p-аминофенил, p-(хлорацетиламино)-фенил, 3,4-дисульфонилоксифенил, 3,4- диацетокси-фенил, 2-оксопирролидинил-3-ил, 2- оксотетрагидротиен-3-ил, 3-метоксиизоксазол-5-ил, 1,1- диоксотетрагидротиен-3-ил, 3-гидроксиизоксазол-5-ил, 5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4- тиадиазол-2-ил, 1-метилпиридин-4-илио. Другое кольцо может быть сконденсовано, в частности, фенильное кольцо, как, в индолиле, 1H- бензотриазол-2-иле, 2-оксо-2H-1-бензопиран-7-иле, 2-оксо-4- (трифторметил)-2H-1-бензопиран-7-иле, насыщенное пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, как, например, в 2,3- циклопентено-4-пиридиле (1-пириндин-4-иле), 2,3-циклогексено-4- пиридиле, или также пяти- или шестичленный гетероцикл, как, например, в бензимидазол-5-иле, 1H-бензотриазол-4-иле или 2- карбамоил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-иле. Под "пяти- или шестичленными, присоединенным к атому азота кольцами" понимают N-содержащие гетероциклические кольца с четвертичным атомом азота, которые могут быть как ароматическими (как в случае 1-пиридиния), так могут быть и насыщенными (как в случае 1-метил- 1-пирролидинио или 1-метил-1-пиперидинио); или также N- содержащие гетероциклические кольца с третичным атомом азота (как, например, 5-метилсульфанил-1H-тетразол-1-ил).

Предпочтительная подгруппа R имеет формулу

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ представляет собой водород, гидрокси, карбамоил или сульфамоил и m, n и p соответственно равны 0 или 1.

Предпочтительными подгруппами (b) являются:

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Предпочтительными являются:

(b1) при R¹ = гидрокси или карбамоил, т.е. 4-гидроксифенилкарбамоил и 4-карбамоилфенилкарбамоил.

Другими предпочтительными группами R являются необязательно фтор- или цианзамещенные низшие алканоильные, соответственно низшие алкилсульфонильные группы.

В частности, предпочтительными являются формил, ацетил, трифторацетил, цианацетил и метилсульфонил.

Другими предпочтительными значениями R являются:

водород

2-оксопирролидин-3-илкарбамоил

тиен-2-илметилкарбамоил

3,4-дигидроксибензилкарбамоил

2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил

4-сульфамоилбензилкарбамоил

3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил

3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил

1,1-диоксотетрагидротиен-3-илметилкарбамоил

(2-аминотиазол-4-ил)-метоксииминоацетил

1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилацетил

3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил

2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил

4-гидроксибензилкарбамоил

трифторметилсульфонил

бензилоксикарбонилметилкарбамоил

бензилкарбамоил

циклопропилкарбамоил

4-сульфамоилбензилкарбамоил

2-тиофен-2-илэтилкарбамоил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил

5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил

пиридин-4-илсульфанилацетил

фениламиноацетил

4-гидроксифенилкарбамоилметил

метоксикарбонилметил

этил

карбамоилметил

пиридин-4-илсульфанилацетил

3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил

карбамоилметилсульфанилацетил

(R)-(N-бензилоксикарбонил)-2-фенилглицил

(R)-2-фенилглицил

карбоксиметилкарбамоил.

Группа L, присутствующая в остатке-CH₂-L, приведенном в A, может обозначать, в частности, также "карбамоилокси". Такие карбамоильные группы могут быть охарактеризованы общей формулой

-OCONR²R³, (c)

где R² обозначает водород и R³ обозначает водород, низший (цикло)алкил, галоген-низший алкил, карбамоилметил или остаток -(CH₂)_qQ, где q обозначает 0, 1 или 2 и Q имеет вышеуказанное значение, или же R² и R³ вместе с атомом азота представляет собой насыщенный, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот N-гетероцикл.

Примерами заместителей R³ являются:

метил

циклопропил

2,2,2-трифторэтил

фенил

p-гидроксифенил

бензил

p-гидроксибензил

4-пиридилметил

карбамоилметил

1H-тетразол-5-ил.

Примерами насыщенных гетероциклов-NR²R³ являются:

пиперазинил

4-метилпиперазинил

4-морфолинил

4-тиоморфолинил.

Предпочтительно R² и R³ оба являются водородом, в то время как (г) представляет собой карбамоилоксигруппу, то есть A является предпочтительно карбамоилоксиметилом.

Подпадающие под A определения -S-Het, -SCH₂-Het, -CH₂S-Het и -CH₂SCH₂-Het, содержат подгруппу заместителей общей формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой r и s являются соответственно 0 или 1 и -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> представляет собой пяти- или шестичленный N-гетероцикл, необязательно содержащий атом серы или кислорода; и где R⁴ обозначает низший алкил, сульфонилметил или группу общей формулы

-CH₂CONR⁵R⁶ (f)

и R⁵ обозначает водород и R⁶ обозначает водород, низший (цикло)алкил, гидрокси, карбамоилметил, галоген- низший алкил или остаток -(CH₂)_qQ, где q равно 0, 1 или 2 и Q имеет вышеуказанное значение, или же R⁵ и R⁶ вместе с 5 атомом азота представляет собой насыщенный N-гетероцикл, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот.

Вышеуказанный N-гетероцикл -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> представляет собой предпочтительно 1-R⁴-замещенный предпочтительно 1H-тетразол-5-иловый остаток формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Примерами заместителей R⁶ являются:

метил

циклопропил

фенил

p-гидроксифенил

бензил

фенэтил

карбамоилметил

гидрокси.

Примерами насыщенных гетероциклов -NR⁵R⁶ являются:

пиперазинил

4-метил-пиперазинил

4-морфолинил

4-тиоморфолинил.

R⁴ предпочтительно является метилом или карбамоилметилом (т.е. R⁵ и R⁶ оба являются водородом); особо предпочтительными группами A являются 1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил и 1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил.

Другими предпочтительными подгруппами A являются подгруппы формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой r и s равны соответственно 0 или 1 и R⁷ представляет собой метил, амино, ацетиламино или пиридинийацетиламино.

Особенно предпочтительными являются 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил- сульфанилметил и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил.

Другими предпочтительными подгруппами A являются подгруппы формулы

-(CH₂)_r-S-(CH₂)_s-R⁸,

в которой r и s равны соответственно 0 или 1 и R⁸ обозначает пиридин-4-иловую группу или группу

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

и R⁹ обозначает метил, бензил, карбоксиметил или карбамоилметил.

Предпочтительно A представляет собой пиридин-4-ил-сульфанилметил.

Другими предпочтительными значениями A являются:

1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил

5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил

1-метилпиридин-4-илиосульфанилметил

пиридин-1-илиометил

метилсульфонилокси

4-метилфенилсульфонилокси

карбоксиметил

метоксикарбонилметил

метил

винил

ацетоксиметил

2-карбамоил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-илсульфанилметил

1-(циклопропилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-(фенилэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-(карбамоилметилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил

1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-(гидроксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-сульфонилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-метилимидазол-2-илсульфанилметил

5-гидрокси-4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-илсульфанилметил

6,7-дигидро-5H-1-пириндин-4-илсульфанилметил

5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил

1-метил-1H-тетразол-5-илметилсульфанилметил

5-метилсульфанил-1H-тетразол-1-илметил

4-метил-4-пиридинийсульфанил

карбамоилметилсульфанил

5-(1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-4-ий)-метилсульфанил

пиридин-4-илсульфанил

5-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил

2-цианвинил (Z- и E-изомеры)

1-карбоксиметилпиридин-4-илсульфанилметил

1-карбамоилметилпиридин-4-илиосульфанилметил

1-бензилпиридин-4-илиосульфанилметил

2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-илсульфанилметил

пиперидин-1-илметил

3-бензилоксикарбонилметилпиридин-1-илиометил

3-карбоксиметилпиридин-1-илиометил

4-пиридин-3-илтиазол-2-илсульфанилметил

пиримидин-2-илсульфанил

1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил

азидометил

ацетиламинометил

метилсульфониламинометил

4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил

2,2,2-трифторэтилкарбамоилоксиметил

циклопропилкарбамоилоксиметил

карбамоилметилкарбамоилоксиметил

метилкарбамоилоксиметил

пиридинкарбамоилоксиметил

4-гидроксибензилкарбамоилоксиметил

4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил

1H-тетразол-5-иламинокарбонилоксиметил

метокси.

Как уже было указано выше, особенно предпочтительными значениями A являются:

карбамоилоксиметил

пиридин-4-илсульфанилметил

1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил

5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил

5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I, соотв. их солями являются:

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин- 4-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло- бут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)- 2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2- (4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2.6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2-трифторацетил- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диаза-циклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-2- трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 2-формил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-метилсульфонил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновая кислота

а также их соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, в частности, натриевые соли.

Другими предпочтительными соединениями формулы 1, соответственно их солями являются:

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- (тиен-2-илметилкарбамоил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- [(R)- и [(S)-2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- (4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-[(R)- и [(S)-1,1-диоксотетрагидротиен-3- илкарбамоил]-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-5-(5-aминo-1,3,4-тиaдиaзoл-2-илcульфaнил)-2-(4- карбамоиламинофенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(5- пиридин-1-илацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(Z)-(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетил]-1- оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(гидроксифенилкарбамоил)-5-метоксисульфонилокси- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-(карбамоилфенилкарбамоил)-5-метоксисульфонилокси- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(метилсульфонилокси)-2-(тиен-2-метилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5- метилсульфонилокси)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(метилсульфонилокси)-1-оксо-2-[(S)-2- оксипирролидин-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-5-(метилсульфонилокси)-1-оксо-2-[(R)- и (S)-2- оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(R)- и [(S)-1,1-диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил]- 5-метилсульфонилокси-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2-(4- сульфамоилбензилкарбамоил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(4- метилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил)-5- метилсульфoнилoкcи-1-oкco-1a, 2,3,3a,4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6- диaзaциклoбут[cd]индeн-6-карбоксилат

(1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-2-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанилацетил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-5-карбоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- метоксикарбонилметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота

(1aS,3aR,6bR)-2-aцeтил-1-oкco-5-(пиpидин-4- илcульфaнилмeтил)-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1- метилпиридин-1-илиосульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

(1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин- 1-илиометил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-1-оксо- 5-(пиридин-1-илиометил)-1a, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

(1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-1- илиометил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

(1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6 -карбоксилат

(1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-2- трифторацетил-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилат

(1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота,

а также их соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, в частности, натриевые соли.

Под легко гидролизуемыми сложными эфирами соединений формулы I подразумеваются соединения формулы I, карбоксигруппа, соотв. карбоксигруппы которых (например, 6-карбоксигруппа) присутствует/присутствуют в виде легко гидролизуемой группы сложных эфиров. Примерами таких сложных эфиров, которые могут быть обычного вида, являются низшие алканоилоксиалкиловые эфиры, например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый и 1-пивалоилоксиэтиловый эфир; низшие алкоксикарбонилоксиалкиловые эфиры, например, метоксикарбонилоксиметиловый, 1-этоксикаробонилоксиэтиловый и 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метиловый эфир; лактониловые эфиры, например, фталидиловый и тиофталидиловый эфир; низшие алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый эфир, и низшие алканоиламинометиловые эфиры, например, ацетамидометиловый эфир. Также могут использоваться и другие сложные эфиры, например, бензил- и цианметиловый эфир. Другими легко гидролизуемыми сложными эфирами являются (2,2-диметил-1-оксопропокси)метиловый эфир, 2- [(2-метилпропокси)карбонил] -2-пентениловый эфир, 1-[[(1- метилэтокси)карбонил[окси]-этиловый эфир и 3,3-диметил-2- оксобутиловый эфир.

Примерами солей соединений формулы I являются соли щелочных металлов, как соли натрия и калия, соли аммония; соли щелочноземельных металлов, как соль кальция; соли с органическими основаниями, как соли с аминами, например, соли с N- этилпиперидином, прокаином, дибензиламином, N,N"- дибензилэтилендиамином, алкиламинами или диалкиламинами, а также соли с аминокислотами, как например, соли с аргинином или лизином.

Соединения формулы I, если они имеют основную функциональную группу, как, например, аминогруппа, образуют также соли присоединения органических или неорганических кислот. Примерами таких солей являются гидрогалогениды, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, а также другие соли минеральных кислот, как сульфаты, нитраты, фосфаты и т.п., алкил- и моноарилсульфонаты, как этансульфонаты, толуолсульфонаты, бензолсульфонаты и т.п., а также другие органические соли кислот, как ацетаты, трифторацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.п.

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> лактамы формулы I по изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим образом

а) в соединении общей формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой A и Z имеют вышеуказанное значение, R^S имеет значение, указанное для R, или означает аминозащитную группу, a R^S2 представляет собой карбоксизащитную группу, отщепляют карбоксизащитную группу и аминозащитную группу, если таковая присутствует, и при необходимости полученную соль присоединения кислоты к соединению общей формулы

-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143435/2143435-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой A и Z имеют указанные выше значения, при желании обрабатывают реагентом, поставляющим радикал R, и необязательно отщепляют еще имеющиеся защитные группы, или

б) для получения легко гидролизуемого сложного эфира соединения формулы I карбоновую кислоту формулы I подвергают соответствующей этерификации, или

в) для получения фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I соединение формулы I переводят в соответствующую соль.

Если Z обозначает метилен, то происходит предпочтительное отщепление защитных групп в соединениях формулы II при R^S2 = трет-бутил, соотв. R^S = трет-бутоксикарбонил и с помощью обработки кислым средством, предпочтительно трифторуксусной кислотой, в органическом растворителе, как метиленхлорид, необязательно в присутствии анизола, фенола, крезола или триэтилсилана, или также с помощью хлористого водорода в органическом растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Температура находится предпочтительно в пределах от -20^oC до комнатной температуры; при более низкой температуре, приблизительно, от -20^oC до - 10^oC, предпочтительно отщепляется только трет- бутоксикарбонильная группа во втором положении, так что в продукте реакции после введения радикала R должна отщепляться указанным выше образом трет-бутильная защитная группа в положении 6. Радикал R при этом сохраняется.

Если Z обозначает кислород или серу, то происходит предпочтительное отщепление защитных групп в соединениях формулы II при R^S2 = аллил, соотв. R^S = аллилоксикарбонил и путем обработки с помощью палладиевого катализатора, как, например, бис-(трифенилфосфин)-палладий(II)дихлорида или тетракиспалладий трифенилфосфина, и с помощью акцептора ("Scavenger") -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143081/960.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-аллилкомплекса, как гидрид трибутилолова. Реакция осуществляется в апротонном органическом растворителе, как этилацетат, тетрагидрофуран или метиленхлорид, и предпочтительно при комнатной температуре.

Что касается отщепления аллилоксикарбонильных, соответственно аллильных групп, см. также J.Org.Chem. 1982, 47, 587.

Для вышеуказанного отщепления защитных групп пригодны аналогичные промежуточные продукты с другими защитными группами (например, бензилоксикарбонил или хлорацетил в положении 2; p-нитробензил, бензил, бензилгидрил в положении 6). Исходные соединения получают аналогичным образом, и отщепление защитных групп осуществляют известным образом, например:

Положение 2

Бензилоксикарбонил: гидрирование с помощью палладированного угля или обработка с помощью палладированного угля и 1,4- циклогексадиена в органическом растворителе, как этанол, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид (необязательно водном) при температуре около 0-80^oC;

Хлорацетил: с помощью тиомочевины в полярном растворителе, предпочтительно в воде, при нейтральном значении pH, и приблизительно 0-30^oC; или также с помощью бикарбоната щелочного металла, например, бикарбоната натрия, в метаноле и/или тетрагидрофуране (необязательно водном) при температуре около 0-30^oC.

Положение 6

Бензил и p-нитробензил: гидрирование с помощью палладированного угля или окиси палладия при температуре около 0- 80^oC в органическом растворителе, как этилацетат, метанол или тетрагидрофуран, или в воде, необязательно в присутствии кислоты, как уксусная кислота или соляная кислота; или гидролиз в присутствии сульфида натрия при температуре от 0^oC (или ниже) до комнатной температуры в растворителе, как, например, диметилформамиде (предпочтительно водном).

Бензгидрил: с помощью m-крезола при температуре около 50^oC.

Понимается, что выбор защитных групп в положении 2, соответственно 6 зависит от реакционной способности других групп в молекуле. Например, при двойной связи в конечном продукте (например, при A = низший алкенил) не следует выбирать гидрогенолитически отщепляемые защитные группы для положений 2 (бензилоксикарбонил) и 6 (бензил или p-нитробензил), потому что происходило бы насыщение низшей алкениловой группы A. Следует также принимать во внимание, что олефиновые защитные группы (аллилоксикарбонил, соответственно аллил) не могут быть подвержены гидрированию, потому что они в этом случае насыщаются, и затем не могут отщепляться при использовании употребимых методов.

Для введения радикала R в положение 2 ацилируют, например, соединения формулы III с помощью кислоты формулы ROH или с помощью ее реакционноспособного производного. В качестве ацилирующих агентов рассматриваются: соответствующие кислоты формулы ROH в присутствии солей 2-галогенпиридиния, например, 2-хлор- или 2-фтор-1- метилпиридинийхлорида или -тозилата, или также в присутствии карбонилдиимидазола или N,N"-дициклогексилкарбодиимида, предпочтительным является последний вместе с N- гидроксибензтриазолом, N-гидроксисукцинимидом или N- гидроксифталимидом. Могут быть также использованы соответствующие, реакционноспособные производные карбоновой кислоты, как, например, галогенид кислоты (предпочтительно хлорид), ангидрид кислоты или азид кислоты. Применимы также соответствующие сложные тиоловые эфиры, как, например, 2-бензтиазолилтиоэфир, а также гидроксибензтриазоловый эфир, N-гидроксисукцинимидовый эфир или N-гидроксифталимидовый эфир. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в органическом растворителе или в смеси растворителей, например, ацетоне, метиленхлориде, тетрагидрофуране, диоксане, диметилацетамиде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле. Температура, в основном, находится в пределах между -30^oC и комнатной температурой.

Для получения легко гидролизуемых сложных эфиров карбоновых кислот формулы I в соответствии с вариантом б) способа по изобретению карбоновая кислота взаимодействует предпочтительно с соответствующим, содержащим группу сложных эфиров галогенидом, предпочтительно с йодидом. Реакция может быть ускорена с помощью основания, например, гидроксида или карбоната щелочного металла или с помощью органического амина, как триэтиламин. Реакцию этерификации осуществляют предпочтительно в инертном органическом растворителе, как диметилацетамид, триамид гексаметил-фосфорной кислоты, диметилсульфоксид или предпочтительно диметилформамид. Температура находится предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0 до 40^oC.

Получение солей соединений формулы I в соответствии с вариантом в) способа по изобретению может происходить известным образом, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы I с эквимолярным количеством желаемого основания, целесообразно в растворителе, как вода, или в органическом растворителе, как этанол, метанол, ацетон и т.п. Соответственно образования соли достигают путем присоединения органической или неорганической кислоты. Температура солеобразования не является критической, в основном она находится в пределах комнатной температуры, но может быть немного выше или ниже ее, примерно в диапазоне от 0^oC до +50^oC.

Приведенные в конце описания реакционные схемы I и II поясняют способ получения продуктов по изобретению, соответственно промежуточных продуктов, образующихся в процессе синтеза.

В реакционных схемах I и II имеются следующие обозначения:

Z = метилен, кислород или сера

R^S2 = карбоксизащитная группа, предпочтительно трет-бутил (для Z = метилен) или аллил (для Z = кислород или сера)

R^S3 = аминозащитная группа, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (для Z = метилен) или алкилкарбонил (для Z = кислород или сера)

TFMSA = ангидрид трифторметансульфоновой кислоты

R¹⁰ = бензил или низший алкил

R¹¹ = водород или низший алкил

R¹² = то же значение, что и для R, за исключением водорода

R²²-R²¹-CO = группа (a), предусматривающая дополнительное введение кольца

R¹³ = "Het" с вышеуказанным значением

R³¹-R³² = группа "Het", предусматривающая дополнительное введение заместителя

R¹⁴ = низший (цикло)алкил, фенил или низший (цикло) алкилфенил

R¹⁵ = низший алкил

Если в реакционной схеме II при преобразовании XXXIV ---> XL вместо пиридина используют другое N-содержащее гетероциклическое соединение с третичным атомом азота (например, 1-метил-1-пирролидин), то получают соответственно замещенные продукты реакции с соответствующим кольцом с четвертичным атомом азота. Если вместо пиридина используют N-насыщенное кольцевое соединение (например, 1H-тетразол, 5-метилсульфанил-1H-тетразол), то получают соответствующие соединения с кольцом с третичным атомом азота. Если вместо пиридина используют аммиак или низший алкиламин, соответственно ди-низший алкиламин, то получают соответствующие соединения формулы I, где A представляет собой аминометил, низший алкиламинометил или ди-низший алкиламинометил. Азидометильные, соответственно аминометильные группы A могут вводиться следующим образом: соединение XXXIV преобразуют с помощью азида натрия, и при желании полученное азидометильное соединение гидрируют, например, с помощью палладированного угля.

Синтез может протекать, как уже упоминалось, также через промежуточные продукты, которые во втором и в шестом положении замещены другими защитными группами, как трет-бутоксикарбонил, соотв. трет-бутил (например, бензилоксикарбонил или хлорацетил в положении 2; p-нитробензил, бензил или бензгидрил в положении 6). Эти промежуточные продукты получают по аналогии с описанными способами.

Приведенные в реакционных схемах I и II "структурные элементы" формул IV и V могут быть получены способом, описанным в примерах 1, 14, 28 и 40, или аналогичным образом. Подразумевается, что в соединениях IV и V в качестве аминозащитных групп R^S3 могут считаться группы, подпадающие под определение R, которые во время синтеза ведут себя инертно. Такими группами являются, например, низшие алканоильные группы, например, ацетил, которые должны появиться в конечном продукте и в соответствии с этим не должны отщепляться. Получение таких "структурных элементов" формулы V (при R^S3 = ацетил) описано в примере 35.

Как уже упоминалось выше, соединения общей формулы I по изобретению и их фармацевтичеки приемлемые соли с основаниями показывают ярко, выраженные ингибирующие -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу активности в отношении -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз из различных штаммов бактерий. Эти терапевтические ценные свойства могут быть выявлены, как поясняется ниже, на выделенных in vitro -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазах:

А. Выделение -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз

Различные -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы могут быть выделены из штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, соответственно цефалоспорину, как Klebsiella pneumoniae NCTC 418, Proteus vulgaris 1028, Bacillus licheniformis 749/C, Escherichia coli SN01, Pseudomonas aeruginosa 18SH и Citrobacter freundii 1203. Для этого соответствующие штаммы культивируют в Tryptic Soy Broth (фирмы Difco) (триптическая соевая питательная среда) и с помощью центрифугирования высевают в позднюю логарифмическую фазу роста (если необходимо, то в среду незадолго до окончания лог-фазы добавляют 50-100 мг/л ампициллина для того, чтобы индуцировать -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу). Полученную таким образом массу бактерий смешивают с 20 мМ трис-HCl-буфера (pH 7,0); при охлаждении клетки вскрывают с помощью French Press. Центрифугируют (20000 об/мин) в течение 20-30 минут и получают прозрачный сырой экстракт. Очистку протеинов осуществляют по методу Cartwright, S.J. & Waley, S.G. [Biochem. J. 221. 505-512 (1980)] и B.licheniformis, Ellerby.L.M. et al. [Biochemistry 29,5797-5806 (1990)].

Б. Определение активности -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы

Определение активности выделенных -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз может проводиться по методу O"Callaghan, C. H. et al. [Antimicr.Ag. Chemother. 1, 283-288 (1972)] с помощью хромогенного цефалоспорина Nitrocefin (87/312 фирмы Glaxo). Необходимая опытная смесь содержит на мл воды: 50 мМ фосфатного буфера (pH 7,0), 0,1 мМ нитроцефина и достаточное количество фермента -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы), чтобы получить -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143058/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">A/мин, равное приблизительно 0,1. Расщепление субстрата, которое связано с изменением окраски, осуществляют при 37^oC и количественно отслеживают при 482 нм спектральным фотометром.

В. Определение ингибирующего -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -лактамазу действия соединений обшей формулы I

Описанное выше расщепление хромогенного субстрата -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазами (опыт Б. ) может ингибироваться за счет добавления соединений общей формулы I (ингибиторов). Так как оказалось, что ингибиторы необратимо инактивируют -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу в течение зависимой от времени реакции, то реакция) (расщепление субстрата), соответственно после времени предварительной, инкубации -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы ингибитором, равном 15 минутам, начинается с добавления субстрата. Критерием химического сродства, соответственно испытывавшегося ингибитора по отношению к -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазе, которое является критерием для силы ингибитора, служит та концентрация, которая ингибирует на 50% расщепление субстрата (Nitrocefin), осуществленное при соблюдении выше приведенных условий опыта (опыт Б.) в отсутствии ингибитора (IC 50 в мкМ). Для определения IC 50 было проведено 4-6 опытов с различными концентрациями ингибитора. Определение IC 50 осуществлялось графически.

Результаты, полученные в указанном выше опыте (опыте В), представлены таблице 1, приведенной в конце описания.

Г. Определение ингибирующего -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу действия путем комбинации соединения общей формулы I с цефтриаксоном

Минимальная ингибирующая концентрация in vitro (МИК в мкг/мл) измеряется в комбинации цефтриаксона с соединением формулы I в соотношении 1:4 против Citrobacter freundii 1982 и представлена в приведенной в конце описания таблице 2.

Соединения по изобретению также показывают собственное антибактериальное действие, которое наглядно демонстрируется на приведенных ниже результатах опытов:

Д. Антибактериальное действие

Антибактериальное действие конечных продуктов как таковых наглядно показано в приведенной в конце описания таблице 3, причем минимальная ингибирующая концентрация (мкг/мл) определялась in vitro против E.coli 1346 в жидкой среде при использовании метода ступенчатого разбавления.

В приведенной в конце описания таблице 4 объединены соответствующие данные опытов для других конечных соединений из приведенных ниже примеров исполнения относительно указанных выше опытов В, Г и Д (ср. таблицы 1, 2 и 3).

Данные опытов особо предпочтительных конечных соединений приведены в конце описания в таблице 5.

Продукты по изобретению могут найти применение в качестве лечебных средств, например, в форме фармацевтических препаратов, которые содержат эти соединения или их соли в смеси с пригодным для парентерального или энтерального применения фармацевтическим, органическим или неорганическим инертным материалом-носителем, как, например, вода, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоль, вазелин и т.д., пригодным для парентерального или энтерального применения. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например, в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул; или в жидкой форме, например, в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости они стерилизуются и, соотв. либо содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, соли, смачивающие агенты или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие агенты либо буферы. Они годны для парентерального применения, а также для энтерального применения.

Как было упомянуто выше, соединения по изобретению можно применять для борьбы, соотв. профилактики заболеваний, в частности, для борьбы с вызываемыми -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазой возбудителями болезни, как отдельно, так и в комбинации с -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотиками, то есть антибиотиками, которые содержат -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовое кольцо, например, пенициллины, как бензилпенициллин, пиперациллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, апалциллин, метициллин, пропициллин, трикарциллин, ампициллин, амоксициллин либо мециллинам, или цефалоспорины, как цефтриаксон, цефтазидиум, цефетамет, цефатамет пивоксил, цефотаксим, цефменоксим, цефтизоксим, цефуроксим, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефокситин, цефацетрил, цефамандол, цефапирин, цефрадин, цефалоглицин, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота либо (E)- 2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино- 4-триазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0. ]окт-2-ен-2-карбоксилат, или также пенемы или карбапенемы, как имипенем и меропенем. При этом соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли с основаниями могут назначаться перед, одновременно с или после приема -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотиков. Если продукты по изобретению назначают одновременно c -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотиком, то это может осуществляться введением комбинации в виде ад хок или в виде фармацевтической комбинации, которая содержит соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль с основанием и -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотик; подобные фармацевтические комбинации являются также предметом настоящего изобретения.

Дозировка соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей с основаниями может варьироваться в широких пределах и, конечно, в каждом конкретном случае следует учитывать индивидуальные особенности и принимать во внимание вырабатывающий -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу возбудитель болезни, против которого назначен препарат. В основном суточная доза составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0 г. Соотношение между ингибитором -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы (соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль с основанием) и -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактам-антибиотиком может также варьироваться в широких пределах и в каждом отдельном случае следует учитывать индивидуальные особенности. В основном соотношение составляет от примерно 1:20 до примерно 1:1.

Как было уже упомянуто выше, лекарственные средства, содержащие соединение общей формулы I или фармацевтически приемлемый, легко гидролизуемый сложный эфир или его соответствующая соль являются также предметом настоящего изобретения, далее, также способ получения таких лекарственных средств, который отличается тем, что одно или более соединений общей формулы I или фармацевтически приемлемые сложные эфиры, соотв. его соли, и необязательно одно или несколько терапевтически ценных веществ, переводят в галенову форму; в этом смысле следует еще раз указать на упомянутые выше фармацевтические комбинации, которые также являются предметом настоящего изобретения. В частности, фармацевтические комбинации, содержащие соединение общей формулы I или фармацевтически приемлемый, легко гидролизуемый сложный эфир или его соответствующую соль и -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лaктaм-антибиотик, например, пенициллин, как бензилпенициллин, пиперациллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, апалциллин, метициллин, пропициллин, трикарциллин, ампициллин, амоксициллин либо мециллинам, или цефалоспорин, как цефтриаксон, цефтазидим, цефетамет, цефатамет пивоксил, цефотаксим, цефменоксим, цефтизоксим, цефуроксим, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефокситин, цефацетрил, цефамандол, цефапирин, цефрадин, цефалоглицин, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо-3- (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота или (E)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат, или также пенем или карбапенем, как имипенем или меропенем, являются предметом настоящего изобретения. Подобные комбинации пригодны для борьбы с возбудителями болезни, которые образует -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143064/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаза.

В приводимых далее примерах ДМФ обозначает диметилформамид и ТГФ обозначает тетрагидрофуран.

Пример 1

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6R)-5-гидрокси-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6 -дикарбоновой кислоты (5-гидрокси "структурный элемент")

Это соединение может быть получено путем осуществления реакций в следующей последовательности а)-к):

а) Бензил(2S,3S)-1-(3,4-диметоксибензил)-2-[(R)-2-оксо-1,3- диоксолан-4-ил]-4-оксо-3-азетидинкарбамат

В 3 л ТГФ при температуре кипения растворяют 215,23 г (0,5 моль) бензил(2S, 3S)-1-(3,4-диметоксибензил)-2- [1(R),2-дигидроксиэтил]-4-оксо-3-азетидинкарбамата. В этот раствор добавляют 121,61 г (0,75 моль) 1,1"-карбонилдиимидазола. Четыре часа кипятят с обратным холодильником. После этого ТГФ удаляют путем концентрирования, маслянистый остаток растворяют в 1,5 л дихлорметана, промывают один раз 500 мл 1Н водного раствора соляной кислоты, два раза водой по 1 л и один раз 500 мл насыщенного водного раствора поваренной соли и высушивают над сульфатом магния при добавке приблизительно 7 г отбеливающей глины. Растворитель удаляют путем концентрирования. После сушки без дальнейшей очистки получают 220,3 г (выход: 96%) чистого продукта. Температура плавления: 135-136^oC.

МС (ЭИ): 456 (M⁺)

Микроанализ: C₂₃H₂₄N₂O₈

Рассчитано: C 60,52 H 5,30 N 6,14

Найдено: C 60,48 H 5,39 N 6,28

б) Бензиловый эфир(1S,4S,5S)-6-(3,4-диметоксибензил)-4-гидрокси- 7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Бензил(2S,3S)-1-(3,4-диметоксибензил)-2-[(R)-2-оксо-1,3-диоксолан- 4-ил] -4-оксо-3-азетидинкарбамат (220,3 г, 0,483 моль) растворяют в 3 литрах ДМФ, смешивают с 25,4 г (0,121 моль) тетраэтиламмонийбромида и при 140^oC внутренней температуры интенсивно перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 часов. ДМФ удаляют при 60^oC путем концентрирования при сильно уменьшенном давлении. Желтый маслянистый остаток растворяют в 1 л этилацетата и экстрагируют два раза одним литром воды и один раз 500 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. При добавке 7 г отбеливающей глины производят сушку над сульфатом магния. После концентрирования получают желтое масло, которое очищают с помощью хроматографии 1) системой этилацетат/n-гексан (3: 1) и 2) этилацетиатом на 2 кг силикагеля. Выход: 172 г (86%) в виде легкого желтого масла, которое кристаллизуют из этилацетата или изопропанола. Температура плавления: 100-102^oC (этилацетат).

ИК (KBr): 1731, 1707 см^-1

Микроанализ: C₂₂H₂₄N₂O₆

Рассчитано: C 64,07 H 5,87 N 6,79

Найдено: C 64,00 H 5,80 N 6,80

в) Бензиловый эфир (1S,5S)-6-(3,4-диметоксибензил)-4,7-диоксо- 2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Оксалилхлорид (25,0 мл, 290,7 ммоль) растворяют в абс. метиленхлориде и охлаждают до температуры -78^oC. В течение одного часа по каплям добавляют абс. диметилсульфоксид (40,8 мл, 572 ммоль) в диапазоне температур от -70 до -76^oC. Через 30 минут при этой температуре в метиленхлорид (300 мл) в течение двух часов в диапазоне температур от -74 до 76^oC по каплям добавляют бензиловый эфир (1S, 4S,5S)-6-(3,4-диметоксибензил)-4- гидрокси-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (100 г, 242,4 ммоль). Через 1 час при этой температуре разбавляют метиленхлоридом (640 мл), поддерживая температуру ниже -70^oC, и смешивают с этилдиизопропиламином (120 мл, 701 ммоль) в диапазоне от -74 до -78^oC в течение 1 часа. Через 30 минут повышают температуру до -40^oC. Затем реакционную смесь при перемешивании сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно 1Н водным раствором соляной кислоты (600 мл), насыщенным водным раствором поваренной соли (600 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1200 мл), повторно насыщенным водным раствором поваренной соли (1200 мл), высушивают с помощью сульфата магния и концентируют. Выход: 98,4 г (99%) в виде бесцветной твердой пены.

ИК (KBr): 1760, 1709 см^-1

МС (ЭИ): (M⁺) 410

г) Бензиловый эфир (Z)- и (Е)-(1S,5R)-4-бензилоксикарбонилметилен- 6-(3,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты

Бензиловый эфир (1S,5S)-6-(3,4-диметоксибензил)-4,7-диоксо -2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (70,1 г; 170,8 ммоль) растворяют в абс. ТГФ (570 мл) и охлаждают до температуры -10^oC. Бензилоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (70,1 г; 170,8 ммоль) добавляют порциями в течение 15 минут, избегая повышения температуры выше 0^oC. Через 3 часа при -10^oC суспензию фильтруют на нутче, а маточный раствор концентрируют. Полученное масло растворяют в метиленхлориде (20 мл) и хроматографируют на силикагеле (600 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью системы этилацетат/n-гексан 2:8-1:1. Затем соединенные чистые фракции концентрируют приблизительно до 20 мл, выпавший в осадок трифенилфосфиноксид фильтруют на нутче, а маточный раствор концентрируют. Выход: 78 г (84%) в виде бесцветной пены.

ИК (пленка): 2835, 1762, 1710, 1590, 1516, 1237, 1132 см^-1

Микроанализ: C₃₀H₂₈N₂O₇

Рассчитано: C 68,17 H 5,34 N 5,30

Найдено: C 68,11 H 5,54 N 4,99

д) (1S, 4R,5R)-2-трет-бутоксикарбонил-6-(3,4-диметоксибензил)-7- оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-4-ил-уксусная кислота

Бензиловый эфир (Z)- и (Е)- (1S,5R)-4-бензилоксикарбонилметилен-6-(3,4-диметоксибензил)-7- оксо-2,6-диазабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (78 г; 143,8 ммоль) растворяют в ДМФ (400 мл) и метаноле (1400 мл). После добавки ди-трет-бутил-дикарбоната (50 мл; 215,6 ммоль) реакционную смесь гидрируют в течение ночи с помощью 10% Pd/C (26 г). Полученную черную суспензию фильтруют и упаривают. Полученное вязкое масло смешивают с водой (850 мл), перемешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и промывают простым эфиром (4х1000 мл). После добавки 1Н водного раствора соляной кислоты (100 мл; pH 5) молочнообразную эмульсию экстрагируют с помощью этилацетата (1000 мл). Тот же метод повторяют, а соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 42,2 г (71%) в виде желтоватой пены.

ИК (пленка): 2600, 1757, 1699, 1675, 1594, 1571 см^-1

МС (ЭИ): (M-трет-BuO) 347

е) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-6- (3,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

(1S, 4R,5R)-2-трет-бутоксикарбонил-6-(3,4-диметоксибензил)-7-оксо- 2,6-диазабицикло[3.2.0] гепт-4-ил-уксусную кислоту (41,2 г; 98,9 ммоль) растворяют в метиленхлориде (70 мл). Добавляют бензиловый спирт (12 мл; 118,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,3 г; 9,89 ммоль). Затем раствор охлаждают до температуры -10^oC, а дициклогексилкарбодиимид (24,7 г; 118,7 ммоль) добавляют порциями таким образом, чтобы температура не превышала +10^oC. Полученную суспензию перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем фильтруют на нутче и концентрируют. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (800 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью системы этилацетат/n-гексан 1:1. Выход: 37,8 г (75,5%) в виде бесцветной пены.

ИК (KBr): 1758, 1697, 1517, 1261, 1160, 1027 см^-1

МС (БИП): (M+H⁺) 511,6

ж) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-7- оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-6- (3,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (37,8 г; 74,18 ммоль) помещают в ацетонитрил (500 мл) и воду (240 мл). Раствор подогревают до температуры 60^oC и смешивают с персульфатом калия (84 г); 310 ммоль) четырьмя порциями с интервалом соответственно в один час. Одновременно с помощью 15%-ного водного раствора карбоната натрия значение pH поддерживают равным 5. Через 3 часа при 60^oC полученную суспензию охлаждают, значение pH устанавливают равным 7, затем разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х1000 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (500 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (1000 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью системы этилацетат/n-гексан 1:1. Выход: 18,5 г (69,1%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 135^oC.

ИК (KBr): 3196, 1750, 1733, 1705, 1160 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₂₄N₂O₅

Рассчитано: C 63,32 H 6,71 N 7,77

Найдено: C 63,22 H 6,88 N 7,58

з) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-6- трет-бутоксикарбонилметил-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан -2-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-7-оксо- 2,6-диазабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновой кислоты (18,0 г; 49,94 ммоль) помещают в абс. ТГФ (200 мл) при -78^oC. 1М раствор амида бистриметилсилиллития в ТГФ (55,1 мл; 55,1 ммоль) добавляют по каплям таким образом, чтобы температура не превышала -70^oC (20 минут). Через 10 минут при этой температуре добавляют трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (8,8 мл; 60,1 ммоль) и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение одного часа при 0^oC. Полученный оранжевый раствор сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (250 мл) и лед (150 г) и затем экстрагируют этилацетатом (2х450 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (3х300 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Густое масло перемешивают после этого с n-гексаном (250 мл), а полученные кристаллы отфильтровывают на нутче. Выход: 19,2 г (81,1%) в виде бесцветных кристаллов.

ИК (KBr): 1771, 1737, 1700, 1157 см^-1

МС (БТЯ): (M+H⁺) 475,4

и) (1S, 4R, 5R)-2-трет-бутоксикарбонил-6-трет- бутоксикарбонилметил-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-4-ил- уксусная кислота

Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-бензилоксикарбонилметил-6-трет- бутоксикарбонилметил-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (19,0 г; 40,0 ммоль) гидрируют в этилацетате (500 мл) на 10% Pd/C (2г). Полученную суспензию фильтруют на нутче, концентрируют, а затем перемешивают с водой (220 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (110 мл) и простым эфиром (220 мл). Водную фазу смешивают с 1Н водным раствором соляной кислоты (около 110 мл) до тех пор, пока не образуется устойчивое сильное помутнение (pH 5). После экстрагирования этилацетатом (300 мл) повторно добавляют 1Н водный раствор соляной кислоты (приблизительно 22 мл; pH 1) и смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (270 мл), а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 14,5 г (94,3%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 46-48^oC.

ИК (KBr): 3247, 2626, 1772, 1738, 1704, 1158 см^-1

МС (БИП): (M+H⁺) 385,3

к) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6R)-5-гидрокси-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

(1S, 4R,5R)-2-трет-бутоксикарбонил-6-трет-бутоксикарбонилметил- 7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гепт-4-ил-уксусную кислоту (13,13 г; 34,2 ммоль) растворяют в абс. ТГФ (200 мл) и смешивают с 1,1- карбонилдиимидазолом (8,33 г; 51,33 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение пяти часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры -78^oC и добавляют по каплям в течение двух часов 1М раствор амида бистриметилсилиллития в ТГФ (75,3 мл; 75,33 ммоль), причем температура не превышает -74^oC. Через 7 часов реакционную смесь сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (150 мл) и лед (50 г) и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (2х150 мл), а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток суспендируют в простом эфире (175 мл) и тщательно промывают последовательно 1Н водным раствором соляной кислоты (3х175 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (2х100 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Затем полученное твердое вещество бежевого цвета перемешивают с n-гексаном (50 мл) в течение 2 часов и отфильтровывают на нутче. Выход: 6,2 г (49%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления: 127-129^oC.

ИК: 3440, 2979, 1772, 1703, 1657, 1619 см^-1

Микроанализ: C₁₈H₂₆N₂O₆

Рассчитано: C 59,00 H 7,15 N 7,65

Найдено: C 59,18 H 7,30 N 7,35

Пример 2

(а) Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Раствор ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетра-зол-5-илсульфанил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (3,0 г; 6,46 ммоль) в абс. метиленхлориде (8 мл) добавляют по каплям к абс. трифторуксусной кислоте (32 мл), в диапазоне от -20^oC до -18^oC. Через 2 часа при этой температуре раствор разбавляют абс. метиленхлоридом (64 мл) и продолжают перемешивать в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, остаток смешивают с абс. простым эфиром (300 мл), отфильтровывают на нутче и промывают простым эфиром (2 х 50 мл). Кристаллы сушат в течение 10 часов в условиях высокого вакуума. Выход: 2,9 г (98%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 2683, 1788, 1675 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 307,0

Использованный в качестве исходного продукта ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидрокси-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (4,0 г; 10,92 ммоль; из примера 1) растворяют в абс. метиленхлориде (110 мл) при комнатной температуре и охлаждают до -78^oC. N-этилдиизо-пропиламин (2,1 мл; 12 ммоль) добавляют осторожно по каплям, причем температура не поднимается выше -76^oC (приблизительно 10 минут). Через 10 минут добавляют по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,0 мл; 12 ммоль) в диапазоне от -78^oC до -76^oC, а затем еще в течение 20 минут перемешивают при температуре -78^oC. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (300 мл) и промывают последовательно водой (3х160 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (80 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концетрируют. Остаток растворяют в абс. ТГФ (110 мл) и смешивают с натриевой солью 5-меркапто-1-метил-1H-тетразола (1,51 г; 10,92 ммоль) при комнатной температуре. Через 6 дней повторно добавляют натриевую соль 5-меркапто-1-метилтетразола (0,75 г; 5,46 ммоль). После этого перемешивают еще раз в течение 9 дней. Суспензию отфильтровывают на нутче и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством этилацетата. Выход: 3,0 г (60%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 222^oC.

ИК (KBr): 1784, 1692, 1248, 1163 см^-1

Микроанализ: C₂₀H₂₈N₆O₅S

Рассчитано: C 51,71 Н 6,08 N 18,09

Найдено: C 51,61 H 6,09 N 18,08

По аналогии получают:

(б) Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазацикло[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (660 мг; 0,37 ммоль), получают 360 мг (62%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1785, 1674 см^-1

МС (БИО): (M-H)^-+NH₃:340,0 (МС-артефакт)

Использованный в качестве исходного соединения ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты получают, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (2,15 г; 5,87 ммоль; из примера 1): 960 мг (40%) продукта в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 175^oC.

ИК (KBr): 1779, 1701, 1243, 1161 см^-1

Микроанализ: C₂₁H₂₈N₄O₅S₂

Рассчитано: C 52,48 H 5,87 N 11,66

Найдено: C 52,34 H 5,91 N 11,62

(в) Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (510 мг; 1,03 ммоль), получают 400 мг (89%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1776, 1678, 1619, 1390, 1204 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 324,2

Использованный в качестве исходного соединения ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты получают, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,36 ммоль; из примера 1): 280 мг (41%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Температура плавления: 204^oC (разложение).

ИК (KBr): 3317, 1777, 1700, 1616, 1244, 1161 см^-1

Микроанализ: C₂₀H₂₇N₅O₆S₂

Рассчитано: C 48,28 H 5,47 N 14,07

Найдено: C 48,58 H 5,60 N 14,21

(г) Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (177 мг; 0,38 ммоль), получают 119 мг (58%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1786, 1678, 1624, 1479, 1199, 1135 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 304,3

Использованный в качестве исходного соединения ди-трет- бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5- трифторметилсульфонилокси-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

При комнатной температуре ди-трет- бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-a-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,8 г; 4,91 ммоль; из примера 1) растворяют в абсолютном метиленхлориде (50 мл) и охлаждают до -78^oC. При температуре менее -70^oC сначала по каплям добавляют N-этилдиизопропиламин (0,99 мл; 5,78 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,90 мл; 5,49 ммоль), после чего перемешивают еще в течение 1,5 часа. Реакционную смесь промывают водой (1 х 100 мл, 2 х 50 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. После добавки n-гексана получают 2,25 г (90%) осадка бежевого цвета.

MS (ЭИ): 425 (M-OC₄H₉)⁺

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илcульфaнил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикарбоновой кислоты

Смесь из 4-меркаптопиридина (118 мг; 1,06 ммоль) и гидрида натрия (51 мг; приблизительно 1,16 ммоль) суспендируют в ТГФ (10 мл). При температуре от -45^oC до -40^oC по каплям добавляют раствор ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5- трифторметилсульфонилокси-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (499 мг; 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл), и затем все содержимое перемешивают в течение 7,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 40 мл смеси, состоящей из 20 мл насыщенного водного раствора поваренной соли, 10 мл воды и 10 мл водного 2М буферного раствора из дикалийгидрофосфата и гидрофосфата калия, pH 6. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 60 мл). Органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (40 мл), соединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток дважды хроматографируют на силикагеле, причем во время первого разделения путем хроматографии в качестве системы растворителей применяют метиленхлорид/ацетон в соотношении 9:1, соответственно 4:1, во время второго разделения путем хроматографии применяют систему этилацетат/n-гексан в соотношении 4:1. Получают 407 мг (88%) продукта в виде белой пены.

ИК (KBr): 1779, 1703, 1572, 1406, 1368, 1162 см^-1

MC (MALDI): (M+H)⁺ 460,8

(д) (1aS, 3aR,6bR)-4-(6- карбокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] инден-5-илсульфанил)-1-метилпиридинийтрифторме-тансульфонат- трифторацетат (1:1)

Исходя из (1aS, 3aR, 6bR)-4-(2,6-бис-трет- бутоксикарбонил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанил)-1- метилпиридинийтрифторметансульфоната (840 мг; 1,35 ммоль), получают 640 мг (78%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1782, 1731, 1225, 1175, 827 см^-1

MC (БИП): М⁺ 318,3

Микроанализ: C₁₆H₁₆N₃O₆S₂ F₃-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,95CF₃COOH-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,11CH₃OSO₂CF₃ -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,07(C₂H₅)₂O-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,66H₂O

Рассчитано: C 36,18; H 3,18; N 6,88; S 11,07; F 19,22;

Найдено: C 36,19; H 3,35; N 6,80; S 11,17; F 19,23.

Используемый в качестве исходного соединения (1aS,3aR,6bR)-4-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-ди-азациклобут[cd] инден-5- илсульфанил)-1-метилпиридинийтрифторметансульфонат может быть получен следующим образом:

При 0^oC к раствору ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (730 мг; 1,6 ммоль; из примера 2(г)) в метиленхлориде (10 мл) добавляют по каплям метиловый эфир трифторметан-сульфоновой кислоты (0,21 мл; 1,91 ммоль). В течение двух часов перемешивают при 0^oC, затем отсасывают растворитель. Остаток смешивают с n-гексаном и удаляют перемешиванием. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают на нутче и высушивают. Получают 870 мг (83%) продукта в виде желтоватого твердого вещества.

ИК (KBr): 1783, 1722, 1699, 1369, 1263, 1160 см^-1

МС (БИП): M⁺ 474,5

Микроанализ: C₂₅H₃₂N₃O₈S₂F₃ -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,1CH₃OSO₂CF₃-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,25C₆ H₁₄ -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,5H₂O

Рассчитано: C 47,82; H 5,53; N 6,27; S 10,04; F 9,35;

Найдено: C 47,60; H 5,69; N 6,21; S 10,32; F 9,69

(е) Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилметил-сульфанил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (140 мг; 0,32 ммоль), получают 88 мг (70%) продукта в виде коричневатого твердого вещества.

ИК (KBr): 3429, 1776, 1677, 1378, 1202 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 396,3

Используемый в качестве исходного соединения ди-трет- бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 2(г) из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- трифторметилсульфонилокси-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,2 ммоль; из примера 2(г)) и меркаптоацетамида (120 мг; 1,3 ммоль). Получают 120 мг (23%) желтоватого твердого вещества.

ИК (KBr): 1773, 1691, 1618, 1252 см^-1

МС (БИП): 457,4 (M+NH₄)⁺; 440,4 (M+H)⁺

(ж) (1aS, 3aR,6bR)-5-(6-карбокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанилметил)- 1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-4-ий-трифторметансульфонат- трифторацетат

Исходя из (1aS, 3aR, 6bR)-5-(2,6-бис-трет- бутоксикарбонил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанилметил)-1,4-диметил-1H- 1,2,4-триазол-4-ий-трифторметансульфоната (980 мг; 1,5 ммоль) получают 865 мг (94%) продукта в виде желтого твердого вещества.

ИК (KBr): 1781, 1682, 1629, 1264 см^-1

МС (БИП): (M)⁺ 336,2

Используемый в качестве исходного соединения (1aS,3aR,6bR)-5-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанилметил)-1,4- диметил-1H-1,2,4-триазол-4-ий-трифторметансульфонат может быть получен следующим образом:

При -76^oC раствор ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-трифторметилсульфонилокси-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (205 мг; 0,41 ммоль; из примера 2 (г)) в ТГФ (4 мл) смешивают с раствором 1,4-диметил-5-меркаптометил-1H-1,2,4- триазол-4-ий-трифторметансульфоната (137 мг; 0,47 ммоль) в ТГФ (3 мл) и с раствором диизопропилэтиламина в ТГФ (2 мл). В течение трех часов нагревают до комнатной температуры, а затем еще в течение трех часов перемешивают. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и экстрагируют 50 мл смеси, состоящей из 25 мл насыщенного водного раствора поваренной соли, 12,5 мл воды и 12,5 мл водного 2М буфера из дикалийгидрофосфата/гидрофосфата калия, имеющего pH 6. Водную фазу реэкстрагируют с помощью этилацетата (100 мл). Органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (50 мл), соединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (система растворителей метиленхлорид/метанол 9: 1, затем 6:1) получают 111 мг (42%) продукта в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr): 1773, 1694, 1566, 1260, 1160 см^-1

МС (БИП): 492,4 (M-тpифтopмeтaнcульфoнaт)⁺

Пример 3

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло[cd]инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,474 ммоль; из примера 2 (а)) помещают в ацетонитрил/воду 1: 1 (6 мл) и охлаждают до 0^oC. Раствор смешивают с бикарбонатом натрия (80 мг; 0,948 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-иловым эфиром 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты (118 мг; 0,474 ммоль). Через 10 минут при 0^oC продолжают перемешивание в течение 1-2 часов при комнатной температуре (контролируют тонкослойной хроматографией). Затем реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), промывают метиленхлоридом (3 х 10 мл) и лиофилизуют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на полимерном гидрофобном геле с помощью воды и лиофилизуют. Выход: 78 мг (35%) продукта в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3416, 1756, 1615, 1513, 1389, 1240 см^-1

МС (БИО): (M-Na⁺) 442,4

Аналогично этому, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло[cd]инден-6- карбоновой кислоты, получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоил-фенилкарбамоил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] -инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 21% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3424, 1756, 1658, 1608, 1526, 1390 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₁₇N₈O₅SNa

Рассчитано: C 42,41; H 4,13; N 20,82,

Найдено: C 42,59; H 4,01; N 20,61;

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3- илкарбамоил] -5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты. Выход: 17% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1758, 1702 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 433,2

(г) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-2-(тиен-2-ил-метилкарбамоил)-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 19% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3410, 1756, 1619, 1525, 1394 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 446,2

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 16% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3411, 1756, 1618, 1529, 1392 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 472,3

(е) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-2-[(R)- и [(S)-2-оксотетрагидротиен-3- илкарбамоил]-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 40% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3426, 1758, 1699, 1620, 1534, 1393 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 450,3

(ж) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)- 1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 36% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3371, 1756, 1615, 1539, 1377, 1323, 1160 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₁₉N₈O₆S₂Na

Рассчитано: C 42,06; H 3,53; N 20,65;

Найдено: C 41,81; H 3,71; N 20,32;

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гeкcaгидpo-1H-2,6a-диaзaциклoбут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 28% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3280, 1751, 1620, 1518, 1409 см^-1

МС (БИО): [(M-Na)^-+NH₃] 478,3 (MC-артефакт), (M+Na)^- 461,5

(и) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-[(R)- и [(S)-1,1- диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 30% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3300, 1764, 1633, 1534, 1394, 1305, 1118 см^-1

МС (БИО): (M+Na)^- 468,6

По аналогии с примером 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (из примера 2б), получают:

(к) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 35% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3280, 1756, 1612, 1539, 1387 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₁₆N₅O₅S₂Na

Рассчитано: C 47,40; H 3,35; N 14,55;

Найдено: C 47,44; H 3,22; N 14,45;

(л) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 19% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3416, 3240, 1756, 1660, 1607, 1525, 1385 см^-1

Микроанализ: C₂₀H₁₇N₆O₅S₂Na

Рассчитано: C 47,24; H 3,37; N 16,53;

Найдено: C 47,16; H 3,74; N 16,35;

По аналогии с примером (3a), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (из примера 2в), могут быть получены:

(м) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты. Выход: 32% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3411, 3300, 3180, 1751, 1611, 1513, 1389, 1238 см^-1

МС (БИО): (M+Na)^- 458,9

(н) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиазол-2- илсульфанил)-2-(4-карбамоиламинофенилкарбамоил)-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты. Выход: 26% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3394, 1751, 1657, 1606, 1523, 1389 см^-1

МС (БИО): (M+Na)^- 486,2

Микроанализ: C₁₉H₁₆N₇O₅S₂Na

Рассчитано: C 44,79; H 3,17; N 19,24;

Найдено: C 44,82; H 3,29; N 19,60;

По аналогии с примером 3 (a) получают:

(о) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты.

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-(5-пиридин-4- илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (105 мг; 0,20 ммоль; из примера 2(г)), выделяют 31 мг (32%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3422, 1759, 1662, 1611, 1383 см^-1

МС (БИО): (M-H+NH₃)^- 481,4; (M-Na)^- 464

(п) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо- 5-(пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,19 ммоль; из примера 2(г)), выделяют 51 мг (54%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3406, 1756, 1613, 1438, 1237, 832 см^-1

МС (БИП): (M+H+Na)⁺ 461,5; (M+H)⁺ 439,5

Микроанализ: C₂₁H₁₇N₄O₅SNa-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,99 H₂O

Рассчитано: C 50,83; H 4,26; N 11,26; S 6,46;

Найдено: C 49,78; H 4,18; N 11,09; S 6,68

(р) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил-2- (4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)- 1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- карбамоилметилсульфанил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,30 ммоль; из примера 2 (е)), выделяют 25 мг (19%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3410, 1748, 1670, 1605, 1512, 1384, 1238, 838 см^-1

МС (БИО): (M+NH₃-Na)^- 434,3; (M-Na)^- 417,3

(c) (1aS,3aR,6bR)-5-[(1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-илио)- метилсульфанил] -2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6 -карбоксилат

Исходя из (1aS,3aR,6aR)-5-(6-карбокси-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5- илсульфанилметил)-1,4-ди-метил-1H-1,2,4-триазол-4-ий- трифторометансульфонат-трифторацетата (150 мг; 0,25 ммоль; из примера 2 (ж)), выделяют 22 мг (14%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3411, 1761, 1711, 1607, 1370, 1240, 1195 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 469,3

(аа) Натриевая соль (1aS,3аR,6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

К раствору трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,36 ммоль; из примера 2 (а)) и гидрокарбоната натрия (121 мг; 1,44 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0^oC добавляют ацетилхлорид (26 мкл; 0,36 ммоль). При 0^oC раствор перемешивают в течение 0,5 часа и затем концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей: вода/ацетонитрил). Получают 24 мг (18%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1760, 1618, 1395 см^-1

МС (БИО): (M-Na+NH₃)^- 366,3 (MC-артефакт); (M-Na)^- 349,3

(аб) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

К раствору трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,36 ммоль; из примера 2(а)) в ДМФ (4 мл) добавляют N-метил-N-триметилсилилтрифторацетамид (80 мкл; 0,27 ммоль), затем дициклогексилкарбодиимид (89 мг; 0,43 ммоль) и трифторуксусную кислоту. При комнатной температуре перемешивают в течение одного часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДМФ. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды. С помощью гидрокарбоната натрия устанавливают значение pH 7 и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей: вода/ацетонитрил). Получают 12 мг (9%) белого порошка.

ИК (KBr): 1768, 1696, 1621, 1394, 1172 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 427,3; (M-Na+H+NH₄)⁺ 422,4; (M-Na+2H)⁺ 405,3

(ав) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]-инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,23 ммоль; из примера 2(б)), по аналогии с примером 3(аа) получают 30 мг (34%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1759, 1620, 1397 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 365,3

(аг) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

При 0^oC раствор трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (90 мг; 0,21 ммоль; из примера 2(б)) и гидрокарбоната натрия (53 мг; 0,63 ммоль) в ДМФ (1 мл) смешивают с 2-(трифторацетокси)-пиридином (29 мкл; 0,21 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа и концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей: вода/ацетонитрил). Получают 23 мг (24%) белого порошка.

ИК (KBr): 1766, 1697, 1618, 1343, 1180 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 443,4; (M-Na+H+NH₄)⁺ 438,4; (M-Na+2H)⁺ 421,4

(ад) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,23 ммоль; из примера 2(в)), по аналогии с примером 3(аа) получают 61 мг (49%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1756, 1617, 1400, 1405, 807 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 366,3

Микроанализ: C₁₃H₁₂N₅O₄S₂Na -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">2,37H₂O-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,3NaHCO₃

Рассчитано: C 34,93 H 3,76 N 15,32 S 14,02 Na 6,54

Найдено: C 34,90 H 3,45 N 15,41 S 13,43 Na 6,49

(ae) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил)-2-метилсульфонил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd] инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,27 ммоль; из примера 2(в)), по аналогии с примером 3(ак) получают 23 мг (20%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 3400, 3286, 1754, 1613, 1397, 1333, 1154 см^-1

МС (БИП): (M+Na)⁺ 448,3; (M+H)⁺ 426,4; (M-Na+H+NH₄)⁺ 421,4; (M-Na+2H)⁺ 404,4

(аж) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2-цианацетил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]индeн-6-кapбoнoвoй кислоты (300 мг; 0,68 ммоль; из примера 2(в)), по аналогии с примером 3 (аз) получают 26 мг (9%) белого порошка.

ИК (KBr): 2408, 2236, 1755, 1613, 1395 см^-1

МС (БИП): (M+Na)⁺ 437; (M+H)⁺ 414

(аз) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин- 4-илсульфанил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

К раствору трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты (105 мг; 0,20 ммоль; из примера 2(г)) в ацетонитриле/воде 1:1 (5 мл) при 0^oC добавляют гидрокарбонат натрия (67 мг; 0,80 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-илацетат (43 мг; 0,28 ммоль). При комнатной температуре перемешивают в течение 3 часов, а затем концентрируют. Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (4 х 10 мл). Водную фазу концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей: вода/ацетонитрил). Получают 35 мг (45%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1760, 1620, 1573, 1405, 807 см^-1

МС (БИО): (M-Na+NH₃)^- 361,4 (MC-артефакт)

(аи) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанил)-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-l-oкco-5-(пиpидин-4- илсульфанил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (87 мг; 0,18 ммоль; из примера 2(г)), по аналогии с примером 3(аг) выделяют 35 мг (47%) продукта в виде желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1766, 1692, 1618, 1399, 1208, 1179 см^-1

МС (БИП): (M-Na+2H)⁺ 400,4

(ак) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-метилсульфонил-1-оксо-5- (пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

К суспензии трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1- оксо-5-(пиридин-4-илсульфанил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,24 ммоль; из примера 2 (г)) в метиленхлориде (5 мл) добавляют N-метил-N- триметилсилилтрифторацетамид (300 мкл; 1,6 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре, при этом все твердое вещество растворяется. Затем продолжают смешивать с гидрокарбонатом натрия (28 мг; 0,33 ммоль) и мезилхлоридом (21 мкл; 0,27 ммоль), перемешивают смесь в течение 23 часов и сливают после этого на воду (5 мл). Путем добавки гидрокарбоната натрия устанавливают значение pH водной фазы на 7. Растворитель удаляют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей: вода/ацетонитрил). Получают 17 мг (17%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1756, 1616, 1577, 1398, 1333, 1153 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 380,2

(ал) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5- карбамоилметилсульфанил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- карбамоилметилсульфанил-1-оксо-1a, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,50 ммоль; из примера 2 (е)), по аналогии с примером 3(аа) получают 22 мг (13%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1752, 1673, 1614, 1394 см^-1

МС (БИП): (M-Na+2H)⁺ 326,2; (M+H)⁺ 348,2

(ам) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил-1- оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло- бут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил- 1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (120 мг; 0,30 ммоль; из примера 2 (е)), по аналогии с примером 3(аб) выделяют 12 мг (10%) продукта в виде желтоватого порошка.

ИК (KBr): 3425, 1759, 1688, 1605, 1396, 1178 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 402,2; (M-Na+H+NH₄)⁺ 397,2; (M-Na+2H)⁺ 380,2

(ан) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил-2- метилсульфонил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилсульфанил- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (112 мг; 0,28 ммоль; из примера 2(е)), по аналогии с примером 3(ак) получают 17 мг (16%) белого порошка.

ИК (KBr): 3421, 1752, 1675, 1603, 1396, 1329, 1152 см^-1

МС (БИО): (M-Na+NH₃)^- 377,3 (MC-артефакт)

(ao) (1aS, 3aR, 6bR)-5-[(1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-илио)- метилсульфанил] -1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

Исходя из (1aS,3aR,6bR)-5-(6-карбокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанилметил)- 1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-4-ий-трифторметансульфонат-трифторацетата (150 мг; 0,25 ммоль; из примера 2(ж)), по аналогии с примером 3(аб) выделяют 48 мг (40%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1766, 1693, 1613, 1386, 1180 см^-1

МС (БИП): (М+Н)⁺ 432,3

Микроанализ: C₁₆H₁₆N₅O₄F₃S -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">2,5 H₂O

Рассчитано: C 40,34 H 4,44 N 14,70 F 11,96 S 6,73 Na 0,00

Найдено: C 40,94 H 4,53 N 14,56 F 10,60 S 6,47 Na 0,12

(ап) (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-[(1,4-диметил-1H-1,2,4- триазол-5-илио)-метилсульфанил] -1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

Исходя из (1aS,3aR,6bR)-5-(6-карбокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанилметил)-1,4-диметил- 1H-1,2,4-триазол-4-ий-трифторметансульфонат-трифторацетата (150 мг; 0,25 ммоль; из примера 2(ж)), по аналогии с примером 3(аа) получают 23 мг (24%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1614, 1386 см^-1

МС (БИП): (M+N)⁺ 378,3

Пример 4

(1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-[5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил] -1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилат-трифторацетат-гидробромид

Это соединение получают тем же способом, как и в примере 2 (а), исходя из (1aS, 3aR, 6bR)-1-[5-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанил)- 1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоилметил]-пиридинийбромида (340 мг; 0,49 ммоль). Выход: 280 мг (81%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 2744, 1780, 1679, 1551, 1490, 1425, 1203 см^-1

МС (БИП): M⁺ 445,2

Указанное выше исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-[5-(2- бромацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил] -1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазацикло-бут [cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (400 мг; 0,804 ммоль; пример 2в)), помещают в абс. метиленхлорид при температуре -20^oC и смешивают с пиридином (0,078 мл; 0,965 ммоль) и с бромидом бромуксусной кислоты (0,084 мл; 0,965 ммоль). Через 30 минут при температуре -20^oC реакционную смесь при интенсивном перемешивании сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (50 мл) и лед (20 г). Затем экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 470 мг (95%) твердого вещества желтого цвета.

ИК (KBr): 1771, 1700, 1660, 1544, 1246 см^-1

МС (БТЯ): (M+H)⁺ 604,1

(1aS, 3aR, 6bR)-1-[(5-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5-илсульфанил)- 1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоилметил]-пиридинийбромид

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-[5-(2-бромацетиламино)- 1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил] -1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (470 мг; 0,78 ммоль) растворяют в абс. метиленхлориде (5 мл) и смешивают с пиридином (0,14 мл; 1,74 ммоль). Через 5 часов раствор концентрируют при комнатной температуре, перемешивают с простым эфиром, а образовавшиеся кристаллы отфильтровывают на нутче. Выход: 460 мг (86%) твердого вещества бежевого цвета. Температура плавления: > 180^oC.

ИК (KBr): 1777, 1700, 1635, 1543 см^-1

Микроанализ: C₂₇H₃₃N₆O₇S₂Br

Рассчитано: C 46,49 H 4,77 N 12,05

Найдено: C 46,64 H 5,06 N 11,96

Пример 5

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидрокси-фенилкарбамоил)-1- оксо-5-[5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил]-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновая кислота

Это соединение получают тем же способом, что и в примере 2 (а), из (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-[5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил] -1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилат-трифторацетат-гидробромида (240 мл; 0,34 ммоль; из примера 4). Выход: 74 мг (37%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 3399, 1761, 1700, 1634, 1610, 1513, 1434, 1234 см^-1

МС (ЭИ): (M+H)⁺ 580.0

Пример 6

(1aS,3aR,6bR)-2-трет-бутоксикарбонил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновая кислота

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)- 1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (100 мг; 0,22 ммоль; из примера 2(а)) растворяют в диоксане/воде (2 мл), смешивают с бикарбонатом натрия (41 мг; 0,49 ммоль) и ди-трет- бутилдикарбонатом (0,078 мл; 0,34 ммоль). Через 2 часа к смеси добавляют воду (2 мл) и промывают метиленхлоридом (3 х 5 мл). 3атем водную фазу хроматографируют на полимерном гидрофобном геле с помощью воды и лиофилизуют. Выход: 53 мг (56%) продукта в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1758, 1695, 1615, 1579, 1409, 1163 см^-1

МС (БИО): [(M-Na)^-+NH₃]: 424,5 (MC-артефакт)

В соответствии с примером 2(а) продукт с помощью трифторуксусной кислоты может переводиться в трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты.

Пример 7

Натриевая соль (Z)-(1aS,3aR,6bR)-2-[(2-амино-тиазол-4-ил)- метоксииминоацетил] -1-оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)- 1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (Z)-(1aS,3aR,6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)- метоксииминоацетил] -1-оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)- 1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (180 мг; 0,32 ммоль) растворяют в феноле/p-крезоле 1:1 (0,7 мл) и смешивают с трифторуксусной кислотой (0,5 мл). Через три часа при комнатной температуре в условиях вакуума удаляют трифторуксусную кислоту и добавляют абс. простой эфир (10 мл). Суспензию фильтруют на нутче, твердое вещество промывают простым эфиром (2 х 10 мл), растворяют в воде (2 мл), а затем с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают значение pH на 6. Полученный мутный раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле с помощью воды; чистые фракции лиофилизуют. Выход: 40 мг (25%) бесцветного лиофилизата.

ИК (KBr): 3426, 3197, 1764, 1622, 1534, 1392, 1048 см^-1

МС (БИО): [(M-Na)^-+NH₃] 507,2 (MC-артефакт)

Используемый в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир (Z)-(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)-метоксииминоацетил] -1-оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты получают следующим образом:

Трифторацетат трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-дикарбоновой кислоты (580 мг; 1,24 ммоль; из примера 2(а)) добавляют несколькими порциями (в течение 15 минут) к трифторуксусной кислоте (2 мл), предварительно охлажденной до -15^oC. Затем в течение 2 часов перемешивают при - 15^oC, после чего разбавляют абс. простым эфиром (20 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 510 мг (86%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 157- 159^oC (простой эфир).

ИК (KBr): 1783, 1694, 1673, 1620, 1164 см^-1

Микроанализ: C₁₇H₂₁N₆O₅F₃S

Рассчитано: C 42,68 H 4,42 N 17,57

Найдено: C 42,61 H 4,38 N 17,54

Трет-бутиловый эфир (Z)-(1aS,3aR,6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)- метоксииминоацетил] -1-оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (190 мг; 0,397 ммоль) растворяют в ацетонитриле/воде 1: 1 (8 мл) и смешивают с S-(2-бензотриазол)-2-амино-4-тиазолтиоглиоксилат-(Z)- O-метилоксимом (140 мг; 0,397 ммоль) в ДМФ (2 мл) и с бикарбонатом натрия (67 мг; 0,794 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре ацетонитрил удаляют в вакууме, а полученную суспензию отфильтровывают на нутче. Выход: 180 мг (83%) в виде бесцветного твердого вещества. Температура плавления: > 200^oC.

ИК (KBr): 3359, 1784, 1721, 1655, 1615, 1533, 1260, 1044 см^-1

МС (БИП): (M+H⁺) 548,3

Пример 8

(а) Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-мeтилcульфoнилoкcи-1-oкco- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

По аналогии с примером 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-5-мeтилcульфoнилoкcи-1-oкco-1a, 2,3,3a, 4,6b-гeкcaгидpo-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (780 мг; 1,98 ммоль), выделяют 880 мг (98%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 2662, 1783, 1720, 1680, 1610, 1357 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 287,0

Используемый в качестве исходного соединения ди-трет- бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидрокси-1-оксо- (1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (360 мг; 1 ммоль; из примера 1) помещают в абс. метиленхлорид (10 мл), охлаждают до температуры -78^oC и смешивают с метансульфохлоридом (0,19 мл; 1,1 ммоль). Через 1 час при этой температуре реакционную смесь сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Соединенные органические фазы промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перемешивают с n-гексаном (10 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 340 мг (77%) бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 130-133^oC.

Микроанализ: C₁₉H₂₈N₂O₈S 1: 0,1C₆H₁₄

Рассчитано: C 51,97 H 6,54 N 6,18

Найдено: C 52,03 H 6,41 N 6,14

Аналогичным образом получают:

(б) Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(4-метилфенилсульфонилокси)-1- оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-5-(4-мeтилфeнил- сульфонилокси)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (230 мг; 0,44 ммоль), получают 150 мг (86%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1789, 1622, 1596, 1364, 1195 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 365,0

Используемый в качестве исходного соединения ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(4-метилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты получают, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)- 5-гидрокси-1-оксо-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (750 мг; 2,04 ммоль; из примера 1). Получают 270 мг (25%) твердого вещества желтого цвета. Температура плавления: 137-140^oC (простой эфир).

Микроанализ: C₂₅H₃₂N₂O₈S

Рассчитано: C 57,68 H 6,20 N 5,38

Найдено: C 57,86 H 6,34 N 5,22

Пример 9

По аналогии с примером 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,25 ммоль), получают следующие соединения:

(а) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- метилсульфонилокси-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 40 мг (36%) в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3408, 3260, 1751, 1650, 1615, 1513, 1357, 1235, 1154, 833, 809 см^-1

Микроанализ: C₁₇H₁₆N₃O₈SNa

Рассчитано: C 45,85 H 3,62 N 9,43

Найдено: C 45,62 H 3,50 N 9,50

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 44% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3434, 3240, 1757, 1657, 1615, 1525, 1412, 1325, 1185 см^-1

Микроанализ: C₁₈H₁₇N₄O₈SNa

Рассчитано: C 45,77 H 3,63 N 11,86

Найдено: C 45,65 H 3,41 N 11,96

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-2-(тиен-2- илметилкарбамоил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 20% коричневого твердого вещества.

ИК (KBr): 3431, 3280, 1764, 1705, 1629, 1530 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 426,3

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)- 5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 23% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3425, 1758, 1620, 1530, 1396, 1330, 1154 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 452,2

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2- [(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 12% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3412, 1762, 1702, 1622, 1538, 1395, 1352, 1153 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 413,1

(е) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2- [(R) и -[(S)-2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 18% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3412, 3300, 1765, 1699, 1644, 1534, 1154 см^-1

МС (БИО): [(M-Na)^-+NH₃] 447,3 (MC-артефакт)

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-[(R) и -[(S)-1,1- диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты. Выход: 15% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3280, 1768, 1716, 1644, 1536, 1303, 1119 см^-1

МС (БИО): [(M-H)^-+NH₃] 465,1 (MC-артефакт)

(з) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2- (4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 13% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3350, 1762, 1644, 1323, 1300, 1160 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 499,3

По аналогии с примером 3 (а), исходя также из трифторацетата (1aS,3aR, 6bR)-5-(4-метилфенилсульфонилокси)-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты, получают:

(и) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- (4-метилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 56% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 3421, 1760, 1619, 1400, 1235 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 498,4

Пример 10

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-трет-бутоксикарбонил-5- метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1a, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6 -карбоновой кислоты (62 мг; 0,15 ммоль); из примера 8 (а)) растворяют в диоксане/воде 1:1 (2 мл) и смешивают с бикарбонатом натрия (26 мг; 0,31 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (0,053 мл; 0,23 ммоль). Через 2 часа добавляют воду (2 мл) и смесь промывают метиленхлоридом (3 х 5 мл). Значение pH водной фазы устанавливают равным 2 с помощью 1Н водного раствора соляной кислоты; затем смесь с помощью этилацетата экстрагируют (2 х 10 мл). Этилацетатные фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате (0,2 мл), смешивают с 2Н раствором этилкапроната натрия в этилацетате (0,07 мл; 0,14 ммоль), разбавляют простым эфиром (5 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 43 мг (68%) бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 164-172^oC.

ИК (KBr): 1765, 1699, 1618, 1406, 1364, 1156 см^-1

Микроанализ: C₁₅H₁₉N₂O₈SNa

Рассчитано: C 43,90 H 4,67 N 6,83

Найдено: С 43,56 H 4,95 N 6,53

В соответствии с примером 2 (а) продукт с помощью трифторуксусной кислоты может быть переведен в трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты.

Аналогичным образом получают:

(б) (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,25 ммоль; из примера 8 (а)) растворяют в уксусной кислоте (1 мл) и смешивают с ангидридом уксусной кислоты (0,12 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут раствор концентрируют и хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил. Выход: 35 мг (43%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 2550, 1772, 1727, 1646, 1360 см^-1

МС (БИО): (M-H+NH₃)^- 346,2 (MC-артефакт)

(в) (1aS, 3aR, 6bR)-2-формил-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (250 мг; 0,62 ммоль; из примера 8 (а)) суспендируют в хлороформе (12 мл) и ацетонитриле (2 мл) и смешивают с пентафторфениловым эфиром муравьиной кислоты (395 мг; 1,86 ммоль) и бикарбонатом натрия (104 мг; 1,24 ммоль). Через два часа при комнатной температуре суспензию концентрируют, перемешивают с простым эфиром (12 мл) и отфильтровывают на нутче. Полученное твердое вещество бежевого цвета растворяют в воде (2 мл) и хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил. Выход: 67 мг (32%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1761, 1658, 1618, 1395, 1354, 1153 см^-1

МС (БИО): [(M-Na)⁺+NH₃] 332,2

По аналогии, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(4- мeтилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (из примера 8(б)), получают:

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-трет- бутоксикарбонил-5-(4-метилфенилсульфонилокси)-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диaзaциклoбут[cd] индeн-6- кapбoнoвoй кислоты. Выход: 57% бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 153-166^oC (разложение).

ИК (KBr): 1766, 1700, 1621, 1403, 1366, 1160 см^-1

Микроанализ: C₂₁H₂₃N₂O₈SNa

Рассчитано: C 51,85 H 4,77 N 5,76

Найдено: C 51,83 H 5,05 N 6,01

С помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с примером 2 (а) продукт может быть переведен в трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5- (4-метилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты.

Пример 11

(a) (1aS,3aR,6bR)-2-(3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил)-5- метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (500 мг; 1,24 ммоль; из примера 8 (а)) суспендируют в абс. метиленхлориде (10 мл) и смешивают с N-метил-N- триметилсилилтрифторацетамидом (0,53 мл). После выдержки в течение 10 минут при комнатной температуре полученный раствор охлаждают до температуры -20^oC, смешивают с пиридином (0,18 мл; 2,2 ммоль), а затем с бромидом бромуксусной кислоты (0,14 мл; 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают дополнительно еще один час при 0^oC, разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (25 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перемешивают с n-гексаном (20 мл) и отфильтровывают на нутче. Получают 390 мг (66%) (1aS,3aR,6bR)-2- бромацетил-5-метилсульфонилокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-дициклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 2800, 1778, 1727, 1657, 1350, 1230, 1156 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 407

(1aS, 3aR, 6bR)-2-бромацетил-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновую кислоту (300 мг; 0,73 ммоль) растворяют в ДМФ (12 мл) и смешивают с амидом никотиновой кислоты (180 мг; 1,47 ммоль). После выдержки в течение 20 часов при комнатной температуре раствор концентрируют. Остаток растворяют в воде (2 мл) и хроматографируют на полимерном гидрофобном геле с водой. Выход: 40 мг (12%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1764, 1669, 1616, 1506, 1394, 1347, 1153 см^-1

МС (БИП): (M+H⁺) 451,4

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфанилокси-2-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанилацетил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (laS, 3aR,6bR)-2-бромацетил-5-метилсульфонилокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,49 ммоль), получают 42 мг (18%) бесцветного лиофилизата.

ИК (KBr): 1761, 1649, 1619, 1398, 1352, 1154 см^-1

МС (БИО): [(M-H)^-+NH₃]: 460,4 (MC-артефакт)

Пример 12

(а) Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбоксиметил-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как это описано в примере 2(а), исходя из (1aS,3aR, 6bR)-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5-ил)- уксусной кислоты (250 мг; 0,6 ммоль), получают 180 мг (81%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 2700, 1778, 1711, 1197 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 251,2

Используемый при этом исходный материал получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5- бензилоксикарбонилметил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидрокси-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,36 ммоль; из примера 1) помещают в 1,2-дихлорэтан (50 мл) и нагревают с обратным холодильником с бензилоксикарбоксиметилентри-фенилфосфораном (840 мг; 2,05 ммоль) в течение 48 часов. Затем реакционную смесь при интенсивном перемешивании сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (50 мл) и лед (50 г) и экстрагируют с помощью этилацетата. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (100 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (50 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе этилацетат/n-гексан 3:7. Выход: 480 мг (71%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1763, 1725, 1710, 1695 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 499,2

(1aS, 3aR, 6bR)-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-5-ил)- уксусная кислота

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-бензилоксикарбонилметил- 1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (300 мг; 0,60 ммоль) гидрируют в присутствии 10% Pd/C (50 мг) в метаноле. После этого суспензию отфильтровывают на нутче и концентрируют. Выход: 220 мг (90%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 2700, 1770, 1731, 1703 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 407,3

Аналогичным образом получают:

(б) Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метоксикарбонилметил-1-оксо- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- метоксикарбонил-метил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (300 мг; 0,70 ммоль), получают 240 мг (91%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1779, 1732, 1678, 1640, 1202 см^-1

МС (БИО): (M+H)⁺ 267,3

Исходное соединение получают, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидрокси-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,36 ммоль; из примера 1). Выход: 260 мг (45%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1765, 1735, 1704, 1638, 1252, 1164 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺423,4

Пример 13

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбоксиметил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают, как указано в примере 3 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-карбоксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (120 мг; 0,36 ммоль; из примера 12 (а)). Выход: 45 мг (31%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1735, 1635, 1589, 1378 см^-1

Микроанализ: C₁₈H₁₅N₃O₇Na

Рассчитано: C 52,95 H 3,70 N 10,29

Найдено: C 53,33 H 3,73 N 10,19

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- метоксикарбонилметил-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

По аналогии с примером 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)- 5-метоксикарбонилметил-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,55 ммоль; из примера 12(б)), получают 82 мг (35%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1736, 1638, 1610, 1540, 1513 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 400,3

Пример 14

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (5-гидроксиметил "структурный элемент")

Это соединение может быть получено осуществлением реакций а)-е) в следующей последовательности:

а) Смесь бензилового эфира (E)- и (Z)-(1S,5R)-6-(3,4- диметоксибензил)-7-оксо-4-[2-оксо-3-(2-триметилсиланилэтокси)-пропилиден] - 2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Бензил (1S, 5S)-6-(3,4-диметоксибензил)-4,7-диоксо-2,6-диазабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоксилат (49 г; 119,4 ммоль; из примера 1) помещают в абс. метиленхлорид (250 мл) и смешивают по каплям с 1- [2-(триметилсиланил)-этокси] -3-трифенилфосфоранилиденпропан-2- оном (51,9 г; 119,4 ммоль) в абс. метиленхлориде (125 мл) (40 минут). Через 2,5 часа выдержки при комнатной температуре реакционную смесь сливают на 1Н водный раствор соляной кислоты (650 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 х 300 мл). Соединенные органические фазы промывают водой (3 х 500 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (500 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (1,7 кг; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе этилацетат/n-гексан 7:3. Выход: 51,4 г (76%) бесцветного масла.

ИК (пленка): 2840, 1763, 1711 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 567,5

б) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-6-(3,4-диметоксибензил)-7- оксо-4-[2-оксо-3-(2-триметилсиланилэтокси)-пропил] -2,6-диазабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Полученную выше смесь бензилового эфира (E)- и (Z)-(1S,5R)-6-(3,4-диметоксибензил)-7-оксо-4-[2-оксо-3-(2- триметилсиланилэтокси)-пропилиден]-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (51,4 г; 90,7 ммоль) помещают в метанол (2 л), смешивают с ди-трет-бутилдикарбонатом (29,7 мл; 136 ммоль) и гидрируют в присутствии Pd/C (15 г). Через 15 часов реакционную смесь отфильтровывают на нутче, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (1 кг; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе этилацетат/n-гексан. Выход: 25,7 г (53%) бесцветной пены.

ИК (пленка): 1760, 1699, 1591, 1517, 1160, 887, 765 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 535,4

Микроанализ: C₂₇H₄₂N₂O₇Si

Рассчитано: C 60,65 H 7,92 N 5,24

Найдено: C 60,48 H 8,27 N 4,91

в) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-7-оксо-4-[2-оксо-3-(2- триметилсиланилэтокси)-пропил]-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 1ж), исходя из трет-бутилового эфира (1S,4R,5R)-6-(3,4-диметоксибензил)-7-оксо-4- [2-оксо-3-(2-триметилсиланилэтокси)-пропил] -2,6-диазабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (25,7 г; 48 ммоль). Выход: 12,7 г (69%) бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 89-91^oC (этилацетат).

ИК (KBr): 3294, 1784, 1729, 1696, 1514, 1250 см^-1

Микроанализ: C₁₈H₃₂N₂O₅Si

Рассчитано: C 56,22 H 8,39 N 7,28

Найдено: C 55,93 H 8,22 N 7,00

г) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-(2-триметилсиланил- этоксиметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (1S, 4R,5R)-7-оксо-4-[2- оксо-3-(2-триметилсиланилэтокси)-пропил] -2,6-диазабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (12,7 г; 33 ммоль) и метилдиизопропиламин (7,0 мл; 39,6 ммоль) предварительно охлаждают до температуры -5^oC в абс. метиленхлориде (90 мл) и добавляют к суспензии из карбоната кальция (13,1 г; 131 ммоль) и хлорида трет-бутил-щавелевой кислоты (6 мл; 39,6 ммоль) в абс. метиленхлориде (30 мл) при охлаждении на ледяной бане. Через два часа выдержки при 0^oC суспензию разбавляют хлороформом (120 мл), не содержащим этанола, и фильтруют на силикагеле (70 г; размер зерен 0,040-0,063 мм). Затем колонку промывают хлороформом (120 мл). Соединенные органические фазы разбавляют абс. толулом (900 мл), смешивают с триэтилфосфитом (11,5 мл; 66 ммоль) при комнатной температуре и нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Полученный раствор концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате (1200 мл), промывают последовательно водой (600 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (600 мл) и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (600 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе n-гексан/ацетон 9:1. Выход: 8,7 г (55%) в виде бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1764, 1706, 1248, 836, 776 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 481,6

д) Трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(2- триметилсиланилэтоксиметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (8,7 г; 18,1 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл) и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании к трифторуксусной кислоте (80 мл), охлажденной предварительно до температуры -20^oC (температуру поддерживают между -18 и -20^oC). После трех часов выдержки при - 20^oC реакционную смесь концентрируют при той же температуре, смешивают с абс. простым эфиром (670 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 5,3 г (74%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 3426, 1773, 1710, 1670, 1180, 1077 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 281,2

е) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (5,3 г; 13,4 ммоль) помещают в диоксан/воду, в соотношении 1:1 (150 мл), смешивают с бикарбонатом натрия (2,2 г; 26,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (3,7 мл; 16 ммоль) при комнатной температуре. Через один час реакционную смесь сливают на насыщенный водный раствор поваренной соли (150 мл), экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (150 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) с этилацетатом. Выход: 3,2 г (63%) бесцветного твердого вещества. Температура плавления 175^oC.

ИК (KBr): 1761, 1705, 1631, 1253, 1161, 1117, 1087 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 381,4

"Структурный элемент" 5-гидроксиметил может быть получен по следующему улучшенному методу (последовательность реакций а1)-ж1)):

а1) n-бутиловый эфир (трет-бутилдиметилсиланилокси)-уксусной кислоты

n-бутилгликолят (231 г; 1,75 моль) и имидазол (345,1 г; 5,07 моль) предварительно смешивают при температуре 0^oC. Полученную суспензию смешивают порциями с трет-бутилдиметилхлорсиланом (303 г; 2,01 моль) в течение 1,5 часа. После выдержки при комнатной температуре в течение 20 часов реакционную смесь разбавляют простым эфиром/n-гексаном 1:1 (1 л) и отфильтровывают на нутче. Кристаллы тщательно промывают простым эфиром/n-гексаном 1:1 (200 мл). Фильтрат промывают последовательно водой (2 х 700 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (500 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученное масло отгоняют на колонке Вигро (7,5 см). Выход: 405 г (94%) бесцветного масла (температура кипения 78^oC/0,98 мм рт.ст.).

ИК (пленка): 1760, 1225, 1206, 1148, 838, 780 см^-1

МС (ЭИ): (M+H)⁺ 247

б1) Диметиловый эфир [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-пропил]- фосфоновой кислоты

Диметиловый эфир метанфосфоновой кислоты (70 мл; 634,8 ммоль) помещают в тетрагидрофуран (1,6 л) при температуре -75^oC и смешивают при этой температуре с 1,6М n-бутиллития в тетрагидрофуране (437 мл; 700 ммоль). Через 1,5 часа при температуре -75^oC добавляют n-бутиловый эфир (трет- бутилдиметилсиланилокси)-уксусной кислоты (52,1 г; 211,6 ммоль) в тетрагидрофуран (110 мл) и все перемешивают в течение 2 часов при -30^oC. Затем реакционную смесь сливают на 1Н ледяной водный раствор соляной кислоты (800 мл) и быстро экстрагируют уксусным эфиром (2х1 л). Соединенные органические фазы промывают последовательно водой (2х1 л) и насыщенным водным раствором поваренной соли (500 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток азеотропируют толуолом (2 х 300 мл) и отгоняют. Температура плавления: 89-95^oC; 0,42 мм рт.ст.). Выход: 57,2 г (92%) бесцветного масла.

ИК (пленка): 1734, 1257, 1033, 840, 780 см^-1

МС (ЭИ): (M+H)⁺ 297

в1) Бензиловый эфир (Z) и (E)-(1S,5R)-4-[3-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропилиден-6-(2,4-диметоксибензил)-7- оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Диметиловый эфир [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-пропил]- фосфоновой кислоты (39,4 г; 133,2 ммоль) растворяют в ТГФ (177 мл) и охлаждают до 0^oC. Гидрид натрия (4,25 г 55-60%-ной суспензии в масле) добавляют порциями, чтобы температура не превышала +5^oC. Через 40 минут при 0^oC (750 мл) одной порцией добавляют предварительно охлажденный до температуры -20^oC раствор бензил-(1S, 5S)-6-(2,4-диметоксибензил)-4,7-диоксо-2,6-диазабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоксилата в этиленхлориде (750 мл) (выложенная Европейская заявка N 508234 описывает соответствующее соединение - 3,4-диметоксибензил). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре между -6 и -7^oC, сливают на 1Н ледяной водный раствор соляной кислоты (140 мл) и экстрагируют уксусным эфиром (2 х 1 л). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (1 л), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 76 г желтого масла, которое без последующей очистки используют на следующей стадии.

ИК (KBr): 1763, 1711, 1293, 1133, 1034, 838, 781 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 581,4

г1) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-[3-(трет-бутилдиметил- силанилокси)-2-оксопропил]-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Полученную выше смесь бензилового эфира (Z) и (Е)-(1S,5R)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2- оксопропилиден-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6-диазабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (76 г; максимально 73,8 ммоль) растворяют в метаноле (900 мл), смешивают с ди-трет-бутилдикарбонатом (24,4 мл; 112 ммоль) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C (9 г). Через 1,5 часа реакционную смесь отфильтровывают на нутче, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (400 г; размер зерен 0,063-0,2 мм) в системе уксусный эфир/n-гексан 1:4. Полученный твердый осадок перемешивают с n-гексаном (200 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 17 г (42%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1760, 1740, 1688, 1613, 1365, 1261, 1161, 1035, 840, 780 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 549,5

д1) Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-[3-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил]-7-оксо-2,6-диазабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 1ж), исходя из трет-бутилового эфира (1S,4R,5R)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)- 2-оксопропил] -6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (17 г; 31,0 ммоль). Полученный осадок хроматографируют на силикагеле (400 г; размер зерен 0,063-0,2 мм) в системе уксусный эфир/n-гексан 7:3 и затем кристаллизуют из n- гексана. Выход: 7,17 г (58%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1772, 1740, 1700, 1257, 1164, 1107, 839, 780 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 399,5; (M+NH₄)⁺ 416,5

e1) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)- 5-(тpeт.-бутилдимeтилcилaнилоксиметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (1S,4R,5R)-4-[3-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил]-7-оксо-2,6-диазабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (7,17 г; 18,0 ммоль) и этилдиизопропиламин (3,7 мл; 21,6 ммоль) предварительно охлаждают в абс. метиленхлориде (70 мл) до температуры 0^oC и добавляют к суспензии из карбоната кальция (7,1 г; 71 ммоль) и хлорида трет-бутил-щавелевой кислоты (3,55 г; 21,6 ммоль) в абс. метиленхлориде (50 мл) при охлаждении на ледяной бане. Через 1,5 часа реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (200 мл) при температуре 0^oC, после чего ее промывают последовательно 1Н ледяным водным раствором соляной кислоты (100 мл), ледяной водой (2 х 100 мл) и ледяным насыщенным водным раствором поваренной соли (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в абс. толуоле (250 мл), смешивают при комнатной температуре с триэтилфосфитом (6,26 мл; 36 ммоль) в абс. толуоле (50 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь растворяют в уксусном эфире (100 мл) и последовательно промывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (2 х 20 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Твердый остаток смешивают с n-гексаном (200 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 5,61 г (63%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1783, 1703, 1695, 1624, 1258, 1163, 1098, 838, 778 см^-1

МС (ЭИ): (M-трет-BuO-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">) 421

Микроанализ: C₂₅H₄₂N₂O₆Si

Рассчитано: C 60,70 H 8,56 N 5,66

Найдено: C 60,59 H 8,76 N 5,49

ж1) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1- оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (5,61 г; 11,34 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (80 мл) и смешивают при комнатной температуре с 1Н водным раствором соляной кислоты (23 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляют уксусным эфиром (200 мл) и промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (50 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют из n-гексана. Выход: 3,93 г (91%) бесцветного порошка. Температура плавления: 184^oC.

ИК (KBr): 1761, 1705, 1631, 1253, 1161, 1117, 1087 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 381,4

Пример 15

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (190 мг; 0,39 ммоль). Выход: 150 мг (87%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1780, 1677, 1198, 1140 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 323,3

Используемое при этом исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)- 5-гидроксиметил-1-оксо-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (260 мг; 0,67 ммоль; из примера 14) помещают в абс. ацетонитрил (5. мл) и смешивают с бис-(5-меркапто-1-метил-1H-тетразолил)-дитиокарбонатом (260 мг; 1 ммоль) и триэтиламином (0,09 мл; 0,67 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают последовательно 1Н водным раствором соляной кислоты (15 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х10 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 300 мг (93%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1776, 1703, 1629, 1251, 1165 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 479,5

Пример 16

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (229 мг; 0,462 ммоль). Выход: 175 мг (74%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1777, 1677, 1629, 1416 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 340,2

Используемое при этом исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1- оксо-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (200 мг; 0,53 ммоль; из примера 14) помещают в абс. метиленхлорид (2 мл) при температуре -40^oC и смешивают с триэтиламином (0,11 мл; 0,789 ммоль) и мезилхлоридом (0,061 мл; 0,789 ммоль). Через 20 минут реакционную смесь добавляют в суспензию из 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (105 мг; 0,788 ммоль) и гидрида натрия (32 мг; 0,789 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0^oC. После выдержки при этой температуре в течение 30 минут реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором поваренной соли. После этого органическую фазу высушивают над сульфатом магния, концентрируют и смешивают с абс. простым эфиром (20 мл). Полученные кристаллы отфильтровывают на нутче, а маточный раствор концентрируют. Выход: 229 мг (88%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1776, 1705, 1620, 1250, 1164 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 496,4

Пример 17

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)- 1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (448 мг; 0,946 ммоль). Выход: 400 мг (98%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1781, 1710, 1674, 1196 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 316,2

Используемое при этом исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1- оксо-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (360 мг; 0,95 ммоль; из примера 14) помещают в абс. метиленхлорид (5 мл) при температуре -40^oC и смешивают с триэтиламином (0,19 мл; 1,3 ммоль) и мезилхлоридом (0,10 мл; 1,3 ммоль). Через 30 минут при этой температуре реакционную смесь разбавляют абс. ТГФ (25 мл) и смешивают с триэтиламином (0,15 мл; 1,04 ммоль) и 4-тиопиридином (160 мг; 1,4 ммоль). Затем суспензию перемешивают в течение двух часов при 0^oC и отфильтровывают на нутче. Маточный раствор разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают последовательно водой (50 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (50 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 440 мг (98%) твердого вещества желтого цвета.

ИК (KBr): 1774, 1704, 1625, 1480, 1250, 1165 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 474,4

Пример 18

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазацикло[cd]инден-6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,30 ммоль; из примера 15). Выход: 38 мг (28%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1747, 1603, 1512 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 456,2

Исходя из такого же исходного соединения, аналогичным образом получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 17% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1747, 1661, 1603, 1524, 1411 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 483,2

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2- [(8)-2-оксопирролидин-3- илкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил] -1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 26% в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1746, 1696, 1631, 1602, 1536, 1391 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 447,3

По аналогии, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (из примера 16), получают:

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты. Выход: 45% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1743, 1640, 1602, 1513, 1391 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 473,2

По аналогии, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (пример 17), получают:

(д) (1aS, 3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо- 5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту. Выход: 41% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1748, 1661, 1585, 1525, 1412 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 478,2

(е) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(2-трет- бутоксикарбонилэтилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 3 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метилтетразол-5-илсульфанил-1-оксо- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (400 мг; 0,838 ммоль). Выход: 210 мг (49%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1738, 1605, 1531, 1392 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 492,5

Путем обработки трифторуксусной кислотой, как указано в примере 2 (а), получают соответствующее соединение: 2-(2-карбоксиэтилкарбамоил).

По аналогии, исходя из того же исходного соединения, получают:

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-2-тиофен-2-илметилкарбамоил-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 14% бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1749, 1634, 1603, 1526, 1393 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 460,4

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксибензилкарбамоил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 64% твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1747, 1609, 1515, 1392 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 470,5

По аналогии, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- пиридин-4-илсульфанилметил-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты, получают:

(и) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксибензилкарбамоил)- 1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 82% твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1746, 1609, 1582, 1538, 1482, 1392 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 465,4

(к) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)- 1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 83% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1749, 1604, 1481, 1241 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 451,4

Пример 19

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-oкco-1a, 2,3,3a,4,6b-гeкcaгидpo-1H- 2,6a-диaзaциклoбут[cd]индeн-6-карбоновой кислоты (150 мг; 0,31 ммоль; из примера 15) помещают в метиленхлорид (5 мл) и ацетонитрил (2 мл) при 0^oC и смешивают с ацетилхлоридом (0,025 мл; 0,35 ммоль) и бикарбонатом натрия (62 мг; 0,74 ммоль). Через один час при 0^oC реакционную смесь разбавляют водой (4 мл) и с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают значение pH равным 7. Полученный раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле с помощью воды и чистые фракции лиофилизуют. Выход: 43 мг (38%) бесцветного лиофилизата.

ИК (KBr): 1749, 1602, 1407 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 363,3

По аналогии получают:

(б) (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,46 ммоль; из примера 17), получают 40 мг (24% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1764, 1623, 1417 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 358,1

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторацетил-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл) и смешивают с трифторуксусной кислотой (0,033 мл; 0,41 ммоль) и дициклогексилкарбодиимидом (100 мг; 0,48 ммоль). Через 30 минут полученную суспензию отфильтровывают на нутче, концентрируют и разбавляют в небольшом количестве воды. Значение pH устанавливают с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия равным 7. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 75 мг (44%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1765, 1697, 1607, 1397 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 417,3

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-цианацетил-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл) и смешивают с бикарбонатом натрия (91 мг; 1,08 ммоль) и 2,5- диоксопирролидин-1-иловым эфиром 2-циануксусной кислоты (91 мг; 0,498 ммоль). Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве воды (1 мл) и значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 24 мг (16%) в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 2260, 1753, 1665, 1605, 1395 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 388,3

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-метилсульфонил-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5- илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (5 мл) и смешивают с N-метил- N-триметилсилилтрифторацетамидом (0,2 мл; 1,08 ммоль). Через 5 минут добавляют хлорид метансульфоновой кислоты (0,039 мл; 0,498 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,085 мл; 0,498 ммоль). Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, а полученный остаток растворяют в воде (1 мл). Значение pH устанавливают с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия равным 7. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 29 мг (17%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1763, 1607, 1388, 1337, 1154 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 399,4

(е) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторметилсульфонил-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (5 мл) и смешивают с N-метил-N- триметилсилилтрифторацетамидом (0,2 мл; 1,08 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,102 мл; 0,623 ммоль) и N- этилдиизопропиламин (0,107 мл; 0,623 ммоль). Через один час реакционную смесь при этой температуре концентрируют, а полученный остаток растворяют в воде (1 мл). Значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 17 мг (9%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1777, 1698, 1610, 1393, 1360, 1190, 1144 см^-1

МС (БИО): (M+H)⁺ 455,4

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанил-метил)-2-трифторацетил-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным образом, как это описано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (165 мг; 0,3 ммоль). Выход: 54 мг (52%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1764, 1696, 1609, 1403, 1180 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 412,4

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторацетил-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным образом, как это описано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (204 мг; 0,4 ммоль). Выход: 21 мг (12%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1760, 1694, 1606, 1399, 1180 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 436,3

(и) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-aминo-1,3,4-тиaдиaзoл-2- илcульфaнилмeтил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6- карбоновой кислоты (180 мг; 0,35 ммоль) в DMF (5 мл) при -20^oC. Выход: 26 мг (19%) порошка коричневого цвета.

ИК (KBr): 1750, 1605, 1404 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 380,2

(к) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(5-ацетиламино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (204 мг; 0,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0^oC. Выход: 55 мг (31%) порошка желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1753, 1690, 1606, 1397 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 424,2 (без Na); (M+H)⁺ 446,2 (с Na)

(л) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-формил-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-мeтил-1H-тeтpaзoл-5- илcульфaнилмeтил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (241 мг; 0,5 ммоль) помещают в диметилформамид (4 мл) при 0^oC и смешивают с концентрированной муравьиной кислотой (0,38 мл; 10 ммоль) и дициклогексилкарбодиимидом (226 мг; 1,2 ммоль). Через 3 часа при 0^oC полученную суспензию отфильтровывают на нутче и концентрируют. Остаток растворяют в воде (2 мл), а значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 61 мг (33%) порошка оранжевого цвета.

ИК (KBr): 1753, 1660, 1597, 1393 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 373,3

Пример 20

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метилпиридин-4- илиосульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата

Это соединение получают аналогичным образом, как это описано в примере 2(а), исходя из (1aS,3aR,6bR)-4-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил- 1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5- илметилсульфанил)-1-метилпиридиниййодида (355 мг; 0,59 ммоль). Выход: 287 мг (100%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1779, 1681, 1633 см^-1

МС (БИП): M⁺ 332,3

Исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)- 1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (440 мг; 0,93 ммоль; из примера 17) помещают в диметилформамид (3 мл) и смешивают при комнатной температуре с метилйодидом (0,17 мл; 2,8 ммоль). Через три часа раствор концентрируют, смешивают с насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (60 мл). После этого органическую фазу высушивают над сульфатом магния, концентрируют, перемешивают с абсолютным простым эфиром и отфильтровывают на нутче. Выход: 355 мг (63%) твердого вещества бежево-коричневого цвета.

ИК (KBr): 1775, 1702, 1633, 1163 см^-1

МС (БИП): M⁺ 488,5

Пример 21

(1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоил-фенилкарбамоил)-5-(1-метилпиридин-1- илиосульфанилметил)-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилпиридин-4- илиосульфанилметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6- карбоксилата (190 мг; 0,32 ммоль; из примера 20). Выход: 50 мг (32%) порошка розоватого цвета.

ИК (KBr): 1752, 1661, 1633, 1600, 1524 см^-1

Микроанализ: C₂₄H₂₃N₅O₅S

Рассчитано: C 58,41 H 4,70 N 14,19

Найдено: C 58,31 H 4,68 N 14,10

Пример 22

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6- карбоксилата

По аналогии с примером 2(а), исходя из (1aS,3aR,6bR)- 1-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-5-илметил)пиридинийхлорида (680 мг; 1,42 ммоль), получают 640 мг (98%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 2700, 1783, 1719, 1681, 1487 см^-1

МС (БИП): M⁺ 286,3

Исходное соединение получают следующим образом: Ди-трет- бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (900 мг; 2,73 ммоль; из примера 14) растворяют при 0^oC в пиридине (5 мл) и смешивают с мезилхлоридом (0,25 мл; 3,15 ммоль). После выдержки при комнатной температуре в течение 16 часов реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (3 х 25 мл). Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перемешивают с простым эфиром (2 х 50 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 950 мг (84%) бесцветного твердого вещества. Температура плавления: 124^oC (разложение).

ИК (KBr): 1780, 1703, 1630, 1250, 1161 см^-1

МС (БИП): M⁺ 442,5

Пример 23

(a) (1aS, 3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-1-илиометил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6a-диaзaциклoбут [cd]индeн-6-кapбoкcилата (200 мг; 0,44 ммоль; из примера 22). Выход: 79 мг (41%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3415, 3259, 1758, 1650, 1611, 1530, 1513, 1385 см^-1

Микроанализ: C₂₂H₂₀N₄O₅

Рассчитано: C 62,85 H 4,80 N 13,33

Найдено: C 62,79 H 4,68 N 13,08

По аналогии, исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-1-илиометил)-1a, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd] инден-6-карбоксилата, получают:

(б) (1aS,3aR,6bR)-2-(3-гидрокси-изоксазол-5-илметилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат. Выход: 29% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1762, 1705, 1629, 1531, 1391 см^-1

Микроанализ: C₂₀H₁₉N₅O₆

Рассчитано: C 56,47 H 4,50 N 16,46

Найдено: C 56,51 H 4,30 N 16,35

(в) (1aS, 3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1a,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат. Выход: 43% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3420, 1758, 1662, 1524, 1384 см^-1

Микроанализ: C₂₃H₂₁N₅O₅

Рассчитано: C 61,74 H 4,73 N 15,65

Найдено: C 61,67 H 4,53 N 15,39

(г) (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19, исходя из трифторацетата (1as,3Ar,6br)-1-оксо-5- (пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата (200 мг; 0,43 ммоль; из примера 22). Выход: 80 мг (57%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1770, 1680, 1424 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 328,2

(д) (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил(-2-трифторацетил- 1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

(1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а,2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилата (188 мг; 0,41 ммоль) помещают в метиленхлорид (8 мл) при 0^oC и смешивают с N-метил-N-триметилсилилтрифторацетамидом (91 мкл; 0,49 ммоль) и дициклогексилкарбодиимидом (103 мг; 0,49 ммоль). Через два часа реакционную смесь при комнатной температуре концентрируют, растворяют в воде (1 мл), значение pH с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают равным 7 и хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 52 мг (34%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1770, 1615, 1390, 1336, 1155 см^-1

МС (БИП): [M+H⁺+H₂O]⁺ 382,3 (MC-артефакт)

(е) (1aS, 3aR, 6bR)-2-(2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

Это соединение получают по аналогии с примером 3 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1- илиометил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd] инден-6-карбоксилата (350 мг; 0,702 ммоль); из примера 22). Выход: 154 мг (48%) порошка оранжевого цвета.

ИК (KBr): 1762, 1722, 1632, 1536, 1392, 1216 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 457,4

(ж) (1aS,3aR,6bR)-2-бензилоксикарбонилметилкарбамоил-1-оксо-5- (пиридин-1-илиометил)-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат

Это соединение получают по аналогии с примером 3(а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1- илиометил)-1а,2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилата (300 мг; 0,602 ммоль; из примера 22). Выход: 54 мг (19%) коричневого порошка.

ИК (KBr): 1758, 1614, 1536, 1390 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 477,4

Пример 24

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетоксиметил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 2 (а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (570 мг; 1,35 ммоль). Выход: 400 мг (83%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 1784, 1739, 1674, 1234, 1198 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 265,2

Исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил- 1-оксо-1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбонвоой кислоты (440 мг; 1,08 ммоль; из примера 14) помещают в абс. метиленхлорид (8 мл) при 0^oC и смешивают с пиридином (0,12 мл; 1,4 ммоль) и ацетилхлоридом (0,09 мл; 1,3 ммоль). Через два часа при 0^oC реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл), промывают последовательно водой (470 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (40 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 450 мг (99%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1775, 1742, 1705, 1636, 1239, 1162 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 423,6

Пример 25

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- ацетоксиметил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (390 мг; 1,09 ммоль; из примера 24). Выход: 160 мг (35%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1750, 1739, 1638, 1610, 1513, 1382, 1238 см^-1

МС (БИО): M^- 400,2

(б) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-2- бензилоксикарбонилметилкарбамоил-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (317 мг; 0,86 ммоль). Выход: 167 мг (41%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1742, 1609, 1532, 1398, 1243 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 456,4

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-2-ацетил-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль), в диметилформамиде (5 мл). Выход: 106 мг (80%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1747, 1610, 1411, 1241 см^-1

МС (БИО): (M+H)⁺ 331,3

(г) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-2- трифторацетил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-ацетоксиметил-1- оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль). Выход: 44 мг (29%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1756, 1699, 1611, 1409, 1168 см^-1

МС (БИО): (M-Na)^- 361,3

Пример 26

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1а, 2,3, 3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это описано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1а,2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,42 мг; 3,36 ммоль). Выход: 1,25 г (98%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1775, 1678, 1620, 1200 см^-1

МС (БИО): (M-H)^- 266,2

Исходное соединение получают следующим образом: Ди-трет- бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-(2-хлорацетиламинокарбонилоксиметил)- 1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден- 2,6-дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а,2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (1,9 г; 5,0 ммоль; из примера 14) помещают в абс. метиленхлорид (25 мл) при 0^oC и смешивают с хлорацетилизоцианатом (900 мг; 7,5 ммоль) в абс. метиленхлориде (7 мл). Через один час реакционную смесь концентрируют, перемешивают с n-гексаном (25 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 2,5 г (100%) желтого порошка. Температура плавления: 124-126^oC.

ИК (KBr): 1776, 1707 см^-1

МС (БИП): (M+H)⁺ 500,4

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил- 1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден- 2,6-дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-(2- хлорацетиламинокарбонилоксиметил)-1-оксо-1а, 2,3,3а,4,6b- гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (2,0 г; 4 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и метаноле (8,5 мл) и смешивают с бикарбонатом натрия (670 мг; 8 ммоль) в воде (8,5 мл). После выдержки в течение 18 часов при комнатной температуре органический растворитель выпаривают, остаток смешивают с насыщенным водным раствором поваренной соли (25 мл) и этилацетатом (2 х 100 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (2 х 25 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученный смолянистый остаток перемешивают в течение двух часов с n-гексаном (20 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 1,47 г (87%) бесцветного порошка. Температура плавления: 128-133^oC.

Микроанализ: C₂₀H₂₉N₃O₇

Рассчитано: C 56,73 H 6,90 N 9,92

Найдено: C 56,67 H 6,92 N 9,63

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен также по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (3,93 г; 10,33 ммоль) и хлорида аммония (1,1 г; 20,6 ммоль). Выход: 3,84 г (90%) бесцветного порошка.

Пример 27

Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1а, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (310 мг; 0,83 ммоль; из примера 26). Выход: 215 мг (61%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3407, 1758, 1718, 1643, 1610 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 401,4

Аналогичным образом получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd] индeн-6-кapбoнoвoй кислоты. Выход: 46% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3371, 1751, 1713, 1658, 1607, 1525 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 428,3

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-2-бензилкарбамоил-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 3 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (372 мг; 1,00 ммоль). Выход: 83 мг (20%) твердого вещества желтого цвета.

ИК (KBr): 1741, 1608, 1399 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 399,3

Аналогичным образом получают:

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2- циклопропилкарбамоил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 65% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1747, 1609, 1529, 1400, 1249 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 349,3

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5- карбамоилоксиметил-2-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты. Выход: 57% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1746, 1607, 1534, 1398, 1318, 1160 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 478,4

(е) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(тиофен- 2-илметилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты. Выход: 53% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1741, 1609, 1526, 1400, 1246 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 405,4

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2-(2- тиофен-2-илэтилкарбамоил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] индeн-6-кapбoнoвoй кислоты. Выход: 64% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1744, 1710, 1608, 1533, 1400 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 419,2

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- гидроксибензилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd] индeн-6-кapбoнoвoй кислоты. Выход: 57% бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1745, 1612, 1514, 1398 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 415,4

Пример 28

Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты ("структурный элемент" 5-гидроксиметил)

Это соединение можно получить осуществлением реакций в следующей последовательности а)-з):

а) Смесь 1:1 натриевой соли (1S,4S,5S)-[2-бензилоксикарбонил-7- оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил] -уксусной кислоты (1:1)

(1S,4S,5S)-2-бензилоксикарбонил-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2- илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-7-он (смесь 1:1; 62,46 г; 0,18 моль; выложенная Европейская заявка 508234, пример 14) в ТГФ (тетрагидрофуран; 1 л) смешивают при перемешивании при температуре -78^oC с раствором амида бистриметилсилиллития (396 мл; 1 М в ТГФ). По каплям добавляют бромуксусную кислоту (27,56 г; 0,198 моль) в ТГФ (100 мл) и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение двух дней при 0^oC. Реакционную смесь разбавляют при -10^oC этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и соединенные водные фазы обрабатывают углем и фильтруют. Значение pH раствора устанавливают при 0^oC равным 3,5 и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 65,12 г (89%) бесцветного масла. Часть его (0,5 г) смешивают с бикарбонатом натрия (105 мг) и хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают 160 мг белого порошка.

MC (БИО): 403,5 (M-Na)

Микроанализ: C₂₀H₂₃N₂O₇Na

Рассчитано: C 56,34 H 5,44 N 6,57

Найдено: C 55,89 H 5,35 N 6,43

(б) Смесь 1:1 (1S,4S,5S)-[7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2- илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил]-уксусной кислоты

Раствор (1S,4S,5S)-[2-бензилоксикарбонил-7-оксо-4-[(R)- и (S)- тетрагидропиран-2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил] - уксусной кислоты (61,9 г, 0,153 моль) в этаноле (1 л) гидрируют в присутствии палладированного угля. Катализатор отфильтровывают на нутче, а раствор концентрируют. Получают 43 г бесцветного масла. Часть его (0,5 г) хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают 131 мг белого порошка.

MC (БИО): 269,3 (M-H)

Микроанализ: C₁₂H₁₈N₂O₅

Рассчитано: C 53,33 H 6,71 N 10,36

Найдено: C 53,39 H 6,53 N 10,45

(в) Смесь 1:1 натриевой соли (1S,4S,5S)-[2-аллилоксикарбонил-7- оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил] -уксусной кислоты

В растворе (1S,4S,5S)-[7-оксо-4-[(R)- и (S)-тeтpaгидpoпиpaн-2- илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил]- уксусной кислоты (43 г; 0,153 моль) в воде (400 мл) устанавливают значение pH равное 7,5 с помощью 2H NaOH при 0^oC. Раствор смешивают с аллиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (22,13 г, 0,183 моль) и перемешивают в течение двух часов при 0^oC. Раствор обрабатывают углем и фильтруют. В фильтрате устанавливают значение pH равное 3. Раствор экстрагируют с помощью этилацетата, сушат и концентрируют. Получают 54 г (100%) бесцветного масла. Часть его (400 мг) смешивают с бикарбонатом натрия (126 мг) и хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают 264 мг белого порошка.

MC (БИО): 353,4 (M-Na)

Микроанализ: C₁₂H₁₈N₂O₅

Рассчитано: C 51,06 H 5,62 N 7,44

Найдено: C 50,73 H 5,90 N 7,42

(г) Смесь 1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-аллилоксикарбонилметил- 7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Раствор (1S, 45,58)-[2-аллилоксикарбонил-7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил]- уксусной кислоты (54 г; 0,153 моль) в ацетоне (1 л) смешивают с триэтиламином (23,4 мл; 0,168 моль) и аллилбромидом (28,47 мл; 0,336 моль). Раствор перемешивают в течение 24 часов и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (система растворителей этилацетат/n-гексан 1:1). Получают 43,4 г (72%) бесцветного масла.

ИК (пленка): 1773, 1740, 1707 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₂₆N₂O₇

Рассчитано: C 57,86 H 6,64 N 7,10

Найдено: C 57,91 H 6,64 N 6,93

(д) Смесь 1:1:1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1-аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2- оксопропил]-7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси] -2,6- диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Предварительно приготавливают раствор аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-аллилоксикарбонилметил-7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран- 2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (49,6 г, 0,125 моль) в ТГФ (500 мл) при -78^oC и смешивают последовательно с амидом бис-триметилсилиллития (1 М в ТГФ, 0,257 моль) и с трет-бутилдиметилсилилоксиацетилхлоридом (28,7 г, 0,137 моль). Через 30 минут добавляют по каплям 1H водный раствор соляной кислоты (130 мл) и насыщенный водный раствор поваренной соли (130 мл). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, сушат, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (система растворителей: этилацетат/n-гексан 3,5/6,5). Получают 64 г (90%) масла желтоватого цвета.

ИК (пленка): 1779, 1743, 1712 см^-1

Микроанализ: C₂₇H₄₂N₂O₉

Рассчитано: C 57,22 H 7,47 N 4,94

Найдено: C 57,49 H 7,67 N 4,94

(е) Смесь 1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-[(R)- и (S)- 1-аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил] - 4-гидрокси-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Раствор аллилового эфира (1S, 4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1- аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил] - 7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты (62,12 г; 109 ммоль) в простом эфире (1 л) смешивают с тонко измельченным этератом магнийбромида (83 г; 328 ммоль). Через 45 минут в суспензию по каплям смешивают с водой (1 л). Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (система растворителей: этилацетат/n-гексан 1:1). Получают 38,8 г (73%) масла желтоватого цвета.

ИК (пленка): 3434, 1776, 1746, 1709 см^-1

Микроанализ: C₂₂H₃₄N₂O₈Si

Рассчитано: C 54,75 H 7,10 N 5,80

Найдено: C 54,95 H 7,22 N 5,49

(ж) Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Раствор аллилового эфира (1S, 4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1- аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2- оксопропил]-4-гидрокси-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан- 2-карбоновой кислоты (38,7 г; 80 ммоль) в ТГФ (500 мл) смешивают последовательно при температуре -25^oC с трифенилфосфином (31,47 г, 0,12 моль) и раствором диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (19,5 г, 0,112 моль) в ТГФ (20 мл) при перемешивании. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 5 часов при комнатной температуре. Растворитель концентрируют и остаток растворяют в этилацетате и смешивают с насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния, после чего концентрируют. Остаток растворяют в простом эфире/n-гексане (1:1; 500 мл), а полученные кристаллы отфильтровывают на нутче. Маточный раствор концентрируют и хроматографируют на силикагеле (система растворителей: этилацетат/n-гексан 3: 7). Получают 24,4 г (65,5%) масла желтоватого цвета.

ИК (пленка): 1788, 1716, 1619 см^-1

Микроанализ: C₂₂H₃₂N₂O₇Si

Рассчитано: C 56,88 H 6,94 N 6,03

Найдено: C 56,92 H 7,11 N 6,05

(з) Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (24,3 г; 52,3 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (1 мл) смешивают с пиридиний- (толуол-4-сульфонатом) (6,6 г; 26 ммоль) и нагревают в течение 4 часов до температуры 50^oC. Растворитель концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (система растворителей: этилацетат/n-гексан 7:3). Получают 13,43 г (73,3%) масла желтоватого цвета.

ИК (пленка): 1783, 1710, 1614, 1413 см^-1

Микроанализ: C₁₆H₃₁₈N₂O₇

Рассчитано: C 54,86 H 5,18 N 8,00

Найдено: C 54,32 H 5,35 N 7,77

Пример 29

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1- оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,25 г; 2,69 ммоль) в этилацетате (25 мл) смешивают с дихлоридом бис- (трифенилфосфин)-палладия(II) (37 мг; 0,054 ммоль) и уксусной кислотой (1,23 мл; 21 ммоль). Полученный раствор смешивают по каплям с гидридом трибутилолова (3,91 г; 13,45 ммоль). После пятичасового перемешивания раствор разбавляют n-гексаном; полученные кристаллы отфильтровывают на нутче и высушивают (740 мг; 81%). Кристаллы растворяют в небольшом количестве воды, смешивают с бикарбонатом натрия (180 мг) и хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают 158 мг бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1750, 1626, 1591 см^-1

MC (БИП): 341,2 (М+H)⁺

Используемое при этом исходное соединение получают следующим образом:

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (350 мг; 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) смешивают с 2-меркапто-5-метил-1,3,4- тиадиазолом (158 мг; 1,2 ммоль) и трифенилфосфином. Полученный раствор смешивают по каплям при температуре -20^oC с раствором диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (226 мг; 1,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании. Раствор продолжают перемешивать еще в течение трех часов при температуре 0^oC. Растворитель концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорид: простой эфир (7:3). Получают масло желтоватого цвета (266 мг; 57%).

ИК (KBr): 1784, 1712, 1613 см^-1

MC (БИП): 465,4 (М+H)⁺

По аналогии получают:

(б) (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(пиридин- 4-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (1,14 г; 2,57 ммоль), получают 40 мг (5%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1750, 1623, 1578 см^-1

MC (БИП): 320,3 (M-Na+2H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,98 г; 5,66 ммоль) и 4-меркаптопиридина (0,756; 6,8 ммоль), согласно примеру 29 (а): 1,47 г (58%).

ИК (KBr): 1784, 1709, 1612, 1573 см^-1

MC (ЭИ): 444 (M+H)⁺, 333 (M-SPh)

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-окса-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(5-амино-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-окса-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,4 г; 3 ммоль), получают 320 мг (29%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1748, 1622, 1583, 1496 см^-1

MC (БИО): 340,2 (M-Na)^-

В качестве побочного продукта выделяют натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-аллилоксикарбонил-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол -2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-окса-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты: 49 мг (4%).

ИК (KBr): 1761, 1704, 1630, 1596, 1494 см^-1

MC (БИП): 448 (М+H)⁺, 426,3 (M-Na+H)

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-4-окса-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 16, исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (100 мг; 0,28 ммоль), 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (41 мг; 0,31 ммоль) и мезилхлорида (36 мг; 0,31 ммоль): 117 мг (90%).

ИК (KBr): 1782, 1709, 1611, 1493 см^-1

MC (БИП): 488,3 (M+Na)⁺; 466,3 (М+H)⁺

(г) (1aS, 3aR,6bS)-5-(2-карбамоил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5- a]пиримидин-7-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-(2- карбамоил-5-метил[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-карбоновой кислоты (190 мг; 3 ммоль), получают 62 мг (42%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1753, 1691, 1525, 1594, 1512 см^-1

MC (БИП): 440,3 (M+Na)⁺; 418,4 (M+H)⁺; 390,3 (M-CO)

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(2-карбамоил-5-метил [1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-илсульфанилметил)-1-оксо-1, 1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- карбоновой кислоты получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR, 6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,05 г; 3 ммоль) и 7-меркапто-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5- a]пиримидин-2-карбоксамида (648 мг; 3 ммоль) согласно примеру 29(в): 1,15 г (70%).

ИК (KBr): 1785, 1707: 1596, 1511 см^-1

Микроанализ: C₂₃H₂₃N₇O₇S

Рассчитано: C 51,01 H 4,28 N 18,11 S 5,92

Найдено: C 50,76 H 4,36 N 18,12 S 5,95

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-(2,6-дикарбоновой кислоты (122 мг; 0,25 ммоль), получают 31 мг (36%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1752, 1626, 1588, 1387 см^-1

MC (БИП): 347,3 (M+Na)⁺; 342,4 (M+NH₄)⁺; 325,3 (M+H)⁺

В качестве побочного продукта выделяют натриевую соль 2-аллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества (34 мг; 32%).

ИК (KBr): 1763, 1710, 1631, 1597 см^-1

MC (БИП): 431,4 (M+Na)⁺; 426,4 (M+NH₄)⁺; 409,4 (M+H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (3 г; 8,6 ммоль) и из бис-(5-меркапто-1-метилтетразолил)-дитиокарбоната (2,54 г; 9,84 ммоль) по аналогии с примером 15: 2,47 г; 64%.

ИК (KBr): 1784, 1710, 1615, 1412 см^-1

MC (БИП): 471,4 (M+Na)⁺; 466,4 (M+NH₄)⁺; 449,4 (M+H)⁺

(e) (1aS,3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту

Это соединение получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты.

ИК (KBr): 1770, 1692, 1645, 1414 см^-1

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты получают следующим образом:

Диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-5-(2- хлорацетиламинокарбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты.

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (2 г; 5,7 ммоль) и хлорацетилизоцианата (1,0 г; 8,56 ммоль), по аналогии с примером 26 получают 2,56 г (95%) бесцветного порошка.

ИК (пленка): 1787, 1713, 1625, 1497 см^-1

Микроанализ: C₁₉H₂₀N₃O₉Cl

Рассчитано: C 48,57 H 4,29 N 8,94

Найдено: C 48,73 H 4,51 N 8,76

Диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо- (1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(2- хлорацетиламинокарбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (2,56 г; 5,45 ммоль) и NaHCO₃ (0,915 г; 10,9 ммоль), по аналогии с примером 26 получают 1,33 г (62%) бесцветного порошка.

ИК (пленка): 1798, 1708, 1646, 1414 см^-1

Микроанализ: C₁₇H₁₉N₃O₈

Рассчитано: C 51,91 H 4,87 N 10,68

Найдено: C 51,67 H 4,88 N 10,52

(ж) (1aS,3aR,6bS)-5-(1-циклопропилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- (1-циклопропилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1- оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (722 мг; 1,36 ммоль), получают 526 мг (95%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3317, 1778, 1694, 1546, 1213 см^-1

MC (БИП): 430,3 (M+Na)⁺; 425,4 (M+NH₄)⁺; 408,3 (M+H)⁺

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-циклопропилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,4 ммоль; из примера 28) в абс. ТГФ смешивают при 0^oC с триэтиламином (500 мкл; 3,6 ммоль) и мезилхлоридом (127 мкл; 1,6 ммоль). В течение 0,5 часа перемешивают при 0^oC, затем смешивают с раствором N-циклопропил- 2-(5-меркаптотетразол-1-ил)-ацетамида (326 мг; 1,6 ммоль) в абс. ТГФ (7 мл). После этого перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Полученную белую суспензию смешивают с 50 мл смеси, состоящей из 25 мл насыщенного водного раствора поваренной соли, 12,5 мл воды и 12,5 мл водного буферного раствора 2М дикалийгидрофосфата/калийгидрофосфата, pH 6. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (50 мл), соединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/n-гексан 4:1. Получают 734 мг (97%) белой пены.

ИК (KBr): 1782, 1707, 1613, 1546, 1097 см^-1

MC (БИП): 532,4 (M+H)⁺

(з) (1aS, 3aR,6bS)-1-оксо-5-(1-(фенилэтилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(1- фенилэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (297 мг; 0,50 ммоль), получают 218 мг(93%) желтого твердого вещества.

ИК (KBr): 1774, 1680, 1554, 1214, 750, 702 см^-1

MC (БИП): 494 (M+Na)⁺; 489,4 (M+NH₄)⁺; 472,3 (M+H)⁺

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(1-(фенилэтилкарбамоилметил)- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диaзaциклoбут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты может быть получен по аналогии с примером 29(ж) из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)- 5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (194 мг; 0,55 ммоль; из примера 28) и 2-(5-меркаптотетразол-1-ил)-N-фенилэтил- ацетамида (167 мг; 0,64 ммоль). Получают 303 мг (92%) белой пены.

ИК (KBr): 3340, 1785, 1708, 1614, 1549, 1214, 759, 701 см^-1

MC (БИП): 618 (M+Na)⁺; 613,3 (M+NH₄)⁺; 596,3 (M+H)⁺

(и) (1aS,3aR,6bS)-5-(1-(карбамоилметилкарбамоилметил)-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1- (карбамоилметилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-карбоновой кислоты (424 мг; 0,77 ммоль), получают 119 мг (36%) белого твердого вещества.

ИК (KBr): 3407, 1757, 1671, 1630, 1398, 1218 см^-1

MC (БИП): 447,2 (M+Na)⁺; 442,3 (M+NH₄)⁺; 425,3 (M+H)⁺

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-(карбамоилметилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты может быть получен по аналогии с примером 29 (ж) из диалилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (245 мг; 0,70 ммоль) и N-карбамоилметил-2-(5-меркаптотетразол-1-ил)- ацетамида (175 мг; 0,81 ммоль). Получают 365 мг (95%) белой пены.

ИК (KBr): 3432, 1784, 1706, 1613 см^-1

MC (БИП): 571 (M+Na)⁺; 566,3 (M+NH₄)⁺; 549,3 (M+H)⁺

(к) (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- (1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6- дикapбoнoвoй кислоты (460 мг; 0,96 ммоль) получают 336 мг (95%) белого твердого вещества.

ИК (KBr): 3410, 1775, 1695, 1612, 1214 см^-1

MC (БИП): 390,2 (M+Na)⁺; 385,2 (M+NH₄)⁺; 368,2 (M+H)⁺

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR,6bS)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 29 (ж) из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4 -окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (400 мг; 1,1 ммоль; из примера 28) и 2-(5-меркаптотетразол-1-ил)- ацетамида (210 мг; 1,3 ммоль). Получают 445 мг (82%) пены желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3430, 1783, 1707, 1613, 1214 см^-1

MC (БИП): 514,2 (M+Na)⁺; 509,2 (M+NH₄)⁺; 492,2 (M+H)⁺

(л) (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метилкарбамоилметил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидpo-4- oкca-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (536 мг; 1,1 ммоль), получают 420 мг (100%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3407, 1781, 1693, 1616, 1558, 1411 см^-1

MC (БИО): 380,2 (M-H)^-

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR,6bS)-5-(1- мeтилкapбaмoилмeтил-1H-тeтpaзoл-5-илcульфaнилметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 29 (ж) из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (400 мг; 1,1 ммоль; из примера 28) и 2- (5-меркаптотетразол-1-ил)-N-метилацетамида (240 мг; 1,4 ммоль). Получают 511 мг (89%) белой пены.

ИК (KBr): 3374, 1707, 1614, 1553 см^-1

MC (БИП): 528,3 (M+Na)⁺; 523,3 (M+NH₄)⁺; 506,4 (M+H)⁺

(м) (1aS,3aR,6bS)-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (589 мг; 1,1 ммоль) получают 395 мг(86%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3432, 1777, 1706, 1663, 1614 см^-1

MC (БИО): 436,2 (M-H)^-

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 29 (ж) из диалилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (407 мг; 1,2 ммоль; из примера 28) и 2-(5-меркаптотетразол-1-ил)-1- (морфолино-4-ил)-этанона (306 мг; 1,3 ммоль). Получают 595 мг (91%) белой пены.

ИК (KBr): 1783, 1710, 1666, 1614, 1241, 975 см^-1

MC (БИП): 584,2 (M+Na)⁺; 579,3 (M+NH₄)⁺; 562,3 (M+H)⁺

Микроанализ: C₂₃H₂₇N₇O₈S-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 0,236AcOEt-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,200H₂O

Рассчитано: C 49,13 H 5,03 N 16,72 S 5,47

Найдено: C 49,35 H 5,04 N 16,73 S 5,72

(н) (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1-(4- гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (390 мг; 0,67 ммоль), получают 293 мг (95%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3422, 1775, 1691, 1613, 1513, 836 см^-1

MC (ЭИ): 208 (М-[N-(4-гидроксифенил)-2-(5-меркаптотетразол-1-ил)- ацетамид])⁺

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR,6bS)-5-(1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 29(ж) из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-5- гидроксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,4 ммоль; из примера 28) и N-(4-гидроксифенил)-2-(5-меркаптотетразол-1-ил)- ацетамида (431 мг; 1,7 ммоль). Получают 636 мг (76%) белой пены.

ИК (KBr): 3401, 1784, 1707, 1613, 1555, 1513, 836 см^-1

MC (БИП): 606,3 (M+Na)⁺; 601,3 (M+NH₄)⁺; 584,3 (M+H)⁺

(о) (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(1-(тритилоксикарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновую кислоту

Исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(1- (тритилоксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (523 мг; 0,68 ммоль) получают 381 мг (89%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 3426, 1779, 1708, 1613, 1400, 761, 704 см^-1

MC (БИП): 648,4 (M+Na)⁺; 643 (M+NH₄)⁺; 626,4 (M+H)⁺

Соединение переводят обычным способом посредством кислого гидролиза (например, с помощью водного раствора соляной кислоты) или гидрогенолиза с помощью Pd/C в соединение 1-(гидроксикарбамоилметил) (относительно тетразолиловой группы).

Используемый при этом в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(1- (тритилоксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 29(ж) из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (460 мг; 1,3 ммоль; из примера 28) и 2-(5- меркап-тотетразол-1-ил)-N-тритилоксиацетамида (660 мг; 1,6 ммоль). Получают 953 мг (97%) желтой пены.

ИК (KBr): 1786, 1711, 1615, 1448, 763, 704 см^-1

MC (БИП): 772,2 (M+Na)⁺; 767,3 (M+NH₄)⁺; 750,3 (M+H)⁺

Пример 30

Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-аллил-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-4-окса- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (257 мг; 0,57 ммоль; из примера 29(д)) в ТГФ (1 мл) смешивают с тетракис- (трифенилфосфин)-палладием (37 мг; 0,027 ммоль) и димедоном (240 мг; 1,71 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель концентрируют. Остаток разбавляют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органическую фазу промывают водой (5 мл). Водную фазу лиофилизуют и хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают: 41 мг (18%) белого порошка.

ИК (KBr): 1745, 1631, 1595, 1391 см^-1

MC (БИП): 365,2 (M+H)⁺

Пример 31

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 3(а), исходя из (1aS,3aR, 6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты, (из примера 29(а)) и 2,5-диоксопирролидин-1- илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты с 39%-ным выходом в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1759, 1630, 1599, 1513 см^-1

MC (БИП): 498,2 (M+Na)⁺; 493,2 (M+NH₄)⁺; 476,2 (М+H)⁺

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин- 1-илового эфира 4-карбамоилфенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 50%-ным выходом.

ИК (KBr): 1761, 1663, 1596, 1526 см^-1

MC (БИО): 501,3 (M-Na)^-; 369,3 (M-C₃H₄N₂S₂)

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 38%-ным выходом.

ИК (KBr): 1755, 1629, 1600, 1513 см^-1

MC (БИП): 499,3 (М+H)⁺; 477,3 (M-Na+2H)⁺

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 33%-ным выходом.

ИК (KBr): 1759, 1626, 1581, 1513 см^-1

MC (БИП): 477,4 (М+H)⁺; 455,4 (M-Na+2H)⁺

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1- оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4- карбамоилфенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 40%-ным выходом.

ИК (KBr): 1761, 1664, 1583, 1526 см^-1

MC (БИП): 504,4 (M+H)⁺; 482,4 (M-Na+2H)⁺

(е) Натриевую соль (1aS, 3aR, 6bS)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4- карбамоилфенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 61%-ным выходом.

ИК (KBr): 1759, 1718, 1657, 1609, 1524 см^-1

MC (БИП): 410,4 (M+Na)⁺; 405,5 (M+NH₄)⁺; 388,4 (M+H)⁺

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4- гидроксифенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 50%-ным выходом.

ИК (KBr): 1757, 1716, 1655, 1513 см^-1

MC (БИП): 383,4 (M+Na)⁺; 378,4 (M+NH₄)⁺; 361,4 (M+H)⁺

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4- гидроксифенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 12%-ным выходом.

ИК (KBr): 1758, 1631, 1602, 1513 см^-1

MC (БИО): 458,4 (M-Na)^-; 414,4 (M-Na-CO₂)^-

(и) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4- карбамоилфенилкарбаминовой кислоты, получают бесцветный порошок с 12%-ным выходом.

ИК (KBr): 1761. 1662, 1599, 1526 см^-1

MC (БИП): 509,4 (M+H)⁺; 487,5 (M-Na+2H)⁺

Пример 32

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-aцeтил-5-(пиpидин-4- илcульфaнилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 10(б), исходя из (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-(5-пиридин-4-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (из примера 29(б)) и ангидрида уксусной кислоты в уксусной кислоте в виде бесцветного порошка с 48%-ным выходом.

ИК (KBr): 1764, 1627, 1580, 1410 см^-1

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(карбамоилоксиметил)- 1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR,6bS)-5-(карбамоилоксиметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (из примера 29(е)), получают бесцветный порошок с 41%-ным выходом.

ИК (KBr): 1765, 1723, 1659, 1455, 1348 см^-1

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2- ацетил-5-(2-карбамоил-5-метил[1.2.4] триазоло[1,5-а] -пиримидин-7- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR,6bS)-5-(2-карбамоил-5-метил[1.2.4]триазоло [1,5-а] пиримидин-7-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (из примера 29(г)), получают бесцветный порошок с 30%-ным выходом.

ИК (KBr): 1762, 1690, 1628, 1595, 1512 см^-1

MC (БИП): 504,3 (M+Na)⁺; 482,2 (M+H)⁺; 460,5 (M-Na+2H)⁺

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(1- циклопропилкарбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден -6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-циклопропилкарбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (150 мг; 0,37 ммоль; пример 29 (ж)), выделяют 10 мг (6%) белого порошка.

ИК (KBr): 1762, 1630, 1395 см^-1

MC (БИП): 472,3 (M+H)⁺; 450,3 (M-Na+2H)⁺

(д) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,27 ммоль; пример 29 (к)), выделяют 23 мг (20%) белого порошка.

ИК (KBr): 1761, 1694, 1630, 1394, 1084 см^-1

MC (БИП): 454,2 (M+Na)⁺; 423,2 (M+H)⁺; 410,2 (M-Na+2H)⁺

(e) Натриевую соль (1aS, 3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метилкарбамоилметил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (125 мг; 0,33 ммоль; пример 29 (л)), выделяют 7 мг (5%) белого порошка.

ИК (KBr): 1763, 1630, 1600, 1408 см^-1

MC (БИП): 446,3 (М+H)⁺; 441,4 (M-Na+H+NH₄)⁺; 424,3 (M-Na+2H)⁺

(ж) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диаза-циклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2-", оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-6-кapбoнoвoй кислоты (114 мг; 0,26 ммоль; пример 29 (м)), выделяют 26 мг (20%) белого порошка.

ИК (KBr): 1764, 1659, 1598, 1395 см^-1

MC (БИП): 502,2 (M+H)⁺; 497,2 (M-Na+H+NH₄)⁺; 480,2 (M-Na+2H)⁺

(з) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-1-оксо-5-(1- (тритилоксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(1-(тритилоксикарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,19 ммоль; пример 29 (о)), выделяют 40 мг (31%) белого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1690, 1628, 1386, 763, 703 см^-1

MC (БИП): 690 (M+H)⁺; 685,4 (M-Na+H+NH₄)⁺; 668,3 (M-Na+2H)⁺

Пример 33

Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из (1aS,3aR,6bS)-5- (5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (из примера 29 (в)) и ацетилхлорида с 39%-ным выходом розового порошка.

ИК (KBr): 1758, 1626, 1595, 1495 см^-1

MC (БИП): 428,2 (M+Na)⁺; 406,2 (M+H)⁺; 384,2 (M-Na+2H)⁺

Пример 34

(1aS, 3aR,6bS)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилацетил)-5-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,6b-гексагидро- 4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

Раствор (1aS, 3aR, 6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (120 мг; 0,246 ммоль) в ДМФ (1 мл) смешивают с 2,5-диоксопирролидин-1-иловым эфиром (1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанил)-уксусной кислоты (80 мг; 0,296 ммоль). Раствор перемешивают в течение двух часов, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом. Кристаллы отфильтровывают на нутче, растворяют в диметилформамиде (ДМФ) и смешивают с 2H 2-этилкапронатом натрия в этилацетате (1 мл). Полученные кристаллы отфильтровывают на нутче, растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (растворитель: вода). Получают 23 мг (18%) белого порошка.

ИК (KBr): 1760, 1631, 1599, 1388 см^-1

MC (БИП): 541,3 (M+Na)⁺; 519,3 (M+H)⁺; 497,4 (M-Na+2H)⁺

Пример 35

Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут [cd] инден-6-карбоновой кислоты

По аналогии с примером 29 (а), исходя из аллилового эфира (1aS,3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a, 2,3,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты, получают белый порошок с 26%-ным выходом.

ИК (KBr): 1762, 1650, 1631, 1600, 1390 см^-1

MC (БИП): 389,3 (M+H); 384,3 (M+NH₄+H-Na)⁺;367,4 (M-Na+2H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения аллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты, получают следующим образом:

а) Смесь 1:1 (1S,4S,5S)-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]- 2,6-диазабицикло[3.2.0.]гептан-7-она

(1S,4S,5S)-2-бензилоксикарбонил-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2- илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-7-он (1:1 смесь; 11 г; 0,32 моль; выложенная Европейская заявка 508234, пример 14) в этаноле (250 мл) гидрируют в присутствии Pd/C (10%; 100 мг). Катализатор отфильтровывают на нутче, фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/метанол 9: 1. Получают 3,30 г (49%) бесцветного вещества. Температура плавления: 153-154^oC (простой эфир).

Микроанализ: C₁₀H₁₆N₂O₃

Рассчитано: C 56,59 H 7,60 N 13,20

Найдено: C 56,55 H 7,64 N 12,96

б) Смесь 1: 1 (1S,4S,5S)-2-ацетил-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран- 2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-7-она

Предварительно приготавливают раствор (1S,4S,5S)-4- [(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-7-она (4,84 г; 22,8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0^oC и смешивают последовательно с пиридином (2 мл; 25 ммоль) и раствором ангидрида уксусной кислоты (2,26 мл; 24 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Через 10 минут реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают последовательно насыщенными растворами бикарбоната натрия и поваренной соли. Органический раствор высушивают и концентрируют и остаток кристаллизуют из простого эфира/n-гексана. Получают 5,44 г (93,6%) бесцветного материала. Температура плавления: 132-134^oC (простой эфир).

Микроанализ: C₁₂H₁₈N₂O₄

Рассчитано: C 56,68 H 7,14 N 11,02

Найдено: C 56,58 H 7,22 N 10,88

в) Смесь 1: 1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-[2-ацетил-7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил]- уксусной кислоты

Предварительно приготавливают раствор (1S, 4S, 5S)-2-ацетил-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-7-она (5,76 г, 22,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре -78^oC и смешивают последовательно с амидом бистриметилсилиллития (1М в ТГФ, 0,27 моль) и аллиловым эфиром бромуксусной кислоты (3 мл; 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC, смешивают с насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле этилацетатом. Получают 5,0 г (62%) желтоватого масла.

ИК (пленка): 1770, 1740, 1655, 1417 см^-1

MC (БИП): 370,5 (M+NH₄)⁺; 353,4 (M+H)⁺; 269,4 (М-дигидропиран)

г) Смесь 1:1:1:1 аллилового эфира [(R)- и (S)-2-(1S,4S,5S)- 2-ацетил-7-оксо-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил]-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3- оксомасляной кислоты

Получают по аналогии с примером 28 д), исходя из смеси 1:1 аллилового эфира (1S, 4S,5S)-[2-ацетил-7-оксо-4-[(R)- и (S)- тетрагидропиран-2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил] - уксусной кислоты и (трет-бутилдиметилсилил)оксиацетилхлорида, в виде желтоватого масла с 32%-ным выходом.

ИК (пленка): 1776, 1740, 1660, 1418 см^-1

MC (БИП): 542,5 (M+NH₄)⁺; 525,5 (M+H)⁺;

д) Смесь 1:1 аллилового эфира (R)- и (S)-2-(1S,4S,5S)-(2-ацетил-7- оксо-4-гидрокси-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил)-4-(трет- бутилдиметилсиланилокси-3-оксо-масляной кислоты

Получают по аналогии с примером 28 е), исходя из аллилового эфира [(R)- и (S)-2-(1S, 4S,5S)-2-ацетил-7-оксо-4-[(R)-и (S)-тетрагидропиран- 2-илокси] -2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил] -4-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-3-оксомасляной кислоты, в виде бесцветных кристаллов (простой эфир) с 44%-ным выходом.

ИК (KBr): 1747, 1640, 1513, 1420 см^-1

MC (БИП): 458,5 (M+NH₄)⁺; 441,5 (M+H)⁺;

е) Аллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4- окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 28 (ж), исходя из смеси 1:1 аллилового эфира (R)- и (S)-2-(1S,4S,5S)-[2-ацетил-7-оксо-4-гидрокси-2,6- диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил]-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3- оксомасляной кислоты, в виде желтоватого масла с 52%-ным выходом.

ИК (пленка): 1783, 1716, 1666, 1618, 1415 см^-1

Микроанализ: C₂₀H₃₀N₂O₆Si

Рассчитано: C 56,85 H 7,16 N 6,63

Найдено: C 56,75 H 7,25 N 6,60

ж) Аллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(гидроксиметил)-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 28з), исходя из аллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-2-ацетил-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты, продукт с 56%-ным выходом.

ИК (пленка): 1779, 1712, 1658, 1617, 1419 см^-1

MC (БИП): 326,4 (M+NH₄)⁺; 309,5 (M+H)⁺; 281,4 (M+H-CO)⁺; 263,4 (M+H-CO-H₂O)⁺

з) Аллиловый эфир (1aS,3aR,6b3)-2-ацетил-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 29г), исходя из аллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-2-ацетил-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты и бис-(5-меркапто-1-метилтетразолил)- дитиокарбоната с 59%-ным выходом.

ИК (KBr): 1781, 1711, 1660, 1615, 1415 см^-1

MC (БИП): 424,5 (M+NH₄)⁺; 407,4 (M+H)⁺

Пример 36

Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-трет-бутоксикарбонил-5-метил-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновой кислоты (1:1)

Дибензиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-метил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (334 мг; 0,76 ммоль) растворяют в ТГФ/воде (8:2; 15 мл) и гидрируют в присутствии 10%-ного Pd/C (100 мг). Затем фильтруют и концентрируют. Остаток состоит из сырой 5-метил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты; ее растворяют в диоксане/воде (2:1; 5 мл) и смешивают с бикарбонатом натрия (57 мг; 0,68 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (149 мг; 0,68 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Диоксан выпаривают. Остаток фракционируют на полимерном, гидрофобном геле с помощью воды и смеси воды/метанола в соотношении 9:1. Фракции, содержащие продукт, соединяют и лиофилизуют. Выход: 44 мг (21%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1759, 1703, 1636 см^-1

MC (БИП): (M+Na⁺) 333

Продукт может быть переведен с помощью трифторуксусной кислоты согласно примеру 2 (а) в трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-метил-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты.

Используемый в качестве исходного соединения дибензиловый эфир (1aS,3aR, 6bR)-5-метил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты можно получить следующим образом:

а) Бензиловый эфир (1S, 4S, 5S)-6-бензилоксикарбонилметил-7-оксо- 4-(тетрагидропиран-2-илокси)-2,6a-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров) (1S, 4S,5S)-2-бензилоксикарбонил-4-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси]-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-7-он (1:1 смесь; 3,46 г; 10 ммоль) выложенная Европейская заявка 508234, пример 14) растворяют в абс. ТГФ (100 мл) и смешивают при температуре -78^oC с 1М раствором амида бистриметилсилиллития в ТГФ (11,5 мл) и бензиловым эфиром бромуксусной кислоты (2,51 г; 11 ммоль). Реакционную смесь нагревают до -10^oC, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,0062-0,2 мм) в системе этилацетат/n-гексан 1:1. Выход: 1,83 г (38%) бесцветного масла.

ИК (KBr): 1770, 1740, 1705 см^-1

MC (БИП): 517,5 (M+Na⁺); 512,5 (M+NH₄⁺), 512 (M+H⁺)

б) Бензиловый эфир (1S,4S,5S)-6-(1-бензилоксикарбонил-2- оксопропил)-4-гидрокси-7-оксо-2,6a-диазабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров)

Раствор бензилового эфира (1S,4S,5S)-6-бензилоксикарбонилметил-7- оксо-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты (1,88 г, 3,82 ммоль) растворяют в абс. ТГФ (40 мл) и смешивают с 1М лития раствора амида бистриметилсилиллития в ТГФ (4,77 мл, 4,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают до -40^oC, через 20 минут снова охлаждают до -70^oC и смешивают с раствором ацетилхлорида (0,59 мл; 8,40 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органические фазы промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,0062-0,2 мм) в системе этилацетат/n- гексан 3: 7. Выход: 1,1 г (54%) сырого бензилового эфира (1S,4S,5S)-6-(1-бензилоксикарбонил-2-оксопропил)-7-оксо-4- (тетрагидропиран-2-илокси)-2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. Это масло растворяют в этаноле (15 мл) и смешивают с пиридиний-(толуол-4-сульфонатом) (110 мг) при 60^oC в течение двух часов. Растворитель концентрируют, а остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,0062-0,2) в системе этилацетат/n-гексан 1:1. Выход: 483 мг (52%) бесцветного масла.

ИК (KBr): 3447, 1773, 1710, 1773 см^-1

MC 475,3 (M+Na)⁺

в) Дибензиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-метил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Раствор бензилового эфира (1S,4S,5S)-6-(1- бензилоксикарбонил-2-оксопропил)-4-гидрокси-7-оксо-2,6a- диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (452 мг, 1 ммоль) в 10 мл абс. ТГФ смешивают при -10^oC с трифенилфосфином (340 мг, 1,3 ммоль) и диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты (226 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи; раствор концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,0062-0,2 мм) в системе этилацетат/CH₂Cl₂ 5:95. Выход: 362 мг (83%).

ИК (KBr): 1781, 1713, 1617, 1423, 1214, 1097 см^-1

MC: 457,3 (M+Na⁺), 452,4 (M+NH₄⁺), 435,3 (M+H⁺)

Пример 37

Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-5-(1-циклопропилкарбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-2-формил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

К охлажденному до 0^oC раствору (1aS,3aR,6bS)-5-(1- циклопропилкарбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,29 ммоль; пример 29 (ж)) в ДМФ по каплям добавляют уксусный ангидрид муравьиной кислоты (133 мг; 1,5 ммоль). Все содержимое перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают на 10 мл воды, значение pH с помощью бикарбоната натрия устанавливают равным 7, после чего смесь концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей вода/ацетонитрил). Получают 36 мг (27%) белого порошка.

ИК (KBr): 1765, 1667, 1594, 1390 см^-1

MC (БИП): 480,2 (M+Na)⁺; 458,2 (M+H)⁺; 436,2 (M-Na+2H)⁺

Пример 38

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-формил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (67 мг; 0,21 ммоль; пример 29 (д)), муравьиной кислоты (0,12 мл; 3,2 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (85 мг; 0,41 ммоль), по аналогии с примером 39 получают 17 мг (22%) белого порошка.

ИК (KBr): 1765, 1662, 1590, 1388 см^-1

MC (БИП): 375,2 (M+H)⁺; 371,4 (M-Na+H+NH₄)⁺; 353,2 (M-Na+2H)⁺

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-2-формил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,27 ммоль; пример 29 (к)), получают 26 мг (23%) белого порошка.

ИК (KBr): 1763, 1661, 1628, 1594, 1391 см^-1

MC (БИП): 440,3 (M+Na)⁺; 418,3 (M+H)⁺, 413,3 (M-Na+H+NH₄)⁺; 396,3 (M-Na+2H)⁺

(в) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-формил-5-(1-(2-морфолин-4-ил- 2-оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (106 мг; 0,24 ммоль; пример 29 (м)), выделяют 51 мг (43%) белого порошка.

ИК (KBr): 1764, 1661, 1594, 1391 см^-1

MC (БИО): 464,2 (M-Na)^-

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-формил-1-оксо-5-(1- (тритилоксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из (1aS,3aR,6bS)-1-оксо-5-(1-(тритилоксикарбамоилметил)- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (84 мг; 0,13 ммоль; пример 29 (о)), выделяют 34 мг (38%) белого порошка.

ИК (KBr): 1761, 1665, 1629, 1599, 1388, 764, 704 см^-1

MC (БИП): 698,4 (M+Na)⁺; 676,3 (M+H)⁺, 671 (M- Na+H+NH₄)⁺; 654,3 (M-Na+2H)⁺

Пример 39

Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-карбамоилметил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторацетил- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

К раствору (1aS, 3aR,6bS)-5-(1-карбамоилметил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,27 ммоль; пример 29 (к)) в ДМФ добавляют трифторуксусную кислоту (0,31 мл; 4,1 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (111 мг; 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, растворяют в небольшом количестве воды, с помощью бикарбоната натрия значение pH устанавливают равным 7, после чего хроматографируют на гидрофобном полимере (система растворителей вода/ацетонитрил). Получают 30 мг (23%) белого порошка.

ИК (KBr): 1772, 1696, 1628, 1596, 1394, 1212 см^-1

MC (БИП): 486,3 (M+H)⁺; 481,2 (M-Na+H+NH₄)⁺; 464,3 (M-Na+2H)⁺

Пример 40

(1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота

Получают по аналогии с примером 29 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты, белый порошок с 26%-ным выходом.

ИК (KBr): 1766, 1703, 1617, 1580, 1377 см^-1

MC (БИО): 339,2 (M-Na)^-; 295,2 (M-CO₂-Na)^-

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-4- тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- карбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

а) Смесь 1: 1:1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1-аллилокси-карбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2- оксопропил] -4-метилсульфонилокси-7-оксо-2,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Раствор из смеси 1:1:1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1-аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил] -4-гидрокси-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (3,08 г; 6,16 ммоль; из примера 28 е)) в метиленхлориде (50 мл) смешивают по каплям при -10^oC с мезилхлоридом (1,15 мл; 14,78 ммоль) и раствором DABCO (1,8 г; 16,01 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Раствор перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и промывают затем холодной водой. Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/n-гексан 4:6. Выход: 2,8 г; (71%).

ИК (пленка): 2934, 1786, 1716, 1412, 1366, 1174 см^-1

MC (БИП): 656,5 (M+NH₄)⁺

б) Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Окись алюминия (5 г; основная, стадия активности 1) суспендируют в ДMCО (15 мл) и смешивают при перемешивании с гидросульфидом натрия (780 мг). Суспензию продолжают перемешивать в течение 1 ч и затем концентрируют. Полученный порошок сушат в условиях высокого вакуума.

Раствор из смеси 1:1:1:1 аллилового эфира (1S,4S,5S)-6-[(R)- и (S)-1-аллилоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил] - 4-метилсульфонилокси-7-оксо-2,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты (913 мг; 1,42 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) смешивают с описанным выше реагентом (2,84 г). Суспензию перемешивают в течение ночи, отфильтровывают на нутче и промывают после этого метиленхлоридом. Фильтрат промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/n-гексан (3:7). Выход: 540 мг (79%).

ИК (пленка): 2931, 1780, 1709, 1571, 1411 см^-1

MC (БИП): 498,6 (M+NH₄)⁺; 481,6 (M+H⁺)

в) Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a,2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (7,5 г; 162 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) смешивают с 2H раствором фторводорода в ацетонитриле (24,3 мл; 486 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем разбавляют этилацетатом и промывают смесью из воды и разбавленного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/n-гексан (2:3). Выход: 4,0 г (68%).

ИК (KBr): 1775, 1707, 1648, 1574, 1412 см^-1

MC (БИП): 482,3 (M+NH₄)⁺; 465,4 (M+H)⁺

г) Диаллиловый эфир (1aS, 3aR,6bS)-5-метилсульфонилоксиметил- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (4,02 г; 10,97 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) смешивают при -15^oC с триэтиламином (1,44 г; 1,98 мл; 14,26 ммоль) и мезилхлоридом (1,50 г, 1,02 мл; 13,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут, разбавляют метиленхлоридом и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором поваренной соли. Органическую фазу высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе этилацетат/n- гексан (1:1). Выход: 4,12 г (84%)

ИК (пленка): 1770, 1702, 1577, 1415, 1363 см^-1

MC (БИП): 462,4 (M+NH₄)⁺; 445,3 (M+H⁺)

д) Диаллиловый эфир (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа-2,6a- азациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 29 (в), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-5-метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 5-меркапто-1-метил-1H-тетразола.

ИК (KBr): 1776, 1709, 1647, 1581, 1411 см^-1

MC (БИП): 389,4 (M+Na)⁺; 384 (M+NH₄)⁺; 367,4 (M+H)⁺; 339,3 (M+H-CO)⁺

Аналогично соединению, приведенному в пункте (а), получают:

(б) (1aS,3aR,6bS)-1-(6-карбокси-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро- 4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-5-илметил)-пиридинийметилсульфонат

Получают, исходя из (1aS,3aR,6bS)-1-(2,6-бисаллилоксикарбонил- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5- илметил)-пиридинийметилсульфоната.

ИК (KBr): 1777, 1700, 1632, 1483 см^-1

MC (БИП): 304,2 (M+H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения (1aS,3aR,6bS)-1-(2,6-бисаллилоксикарбонил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5-илметил)- пиридинийметилсульфонат может быть получен по аналогии с примером 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты и пиридина.

ИК (KBr): 1777, 1706, 1632, 1584 см^-1

MC (БИП): 428,4 (M)⁺

(в) (1aS, 3aR, 6bS)-5-(1-метилимидазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4- тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновую кислоту

Получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1- метилимидазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты.

ИК (KBr): 1741, 1608, 1374 см^-1

MC (БИП): 383,1 (M+2Na-H)⁺; 361,1 (M+Na)⁺; 339,2 (M+H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(1-метилимидазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a,2,3,3a,6b-гeкcaгидpo-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты может быть получен по аналогии с примером 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-метилсульфонилоксиметил-1-оксо- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты и 2-меркапто-1-метилимидазола.

ИК (KBr): 1771, 1698, 1581 см^-1

MC (БИП): 463,3 (M+H)⁺

(г) (1aS,3aR,6bS)-5-(5-гидрокси-4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3- илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Получают, исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(5-гидрокси- 4-метил-4H-[1,2,4] -триазол-3-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

ИК (KBr): 1741, 1707, 1606, 1577, 1376 см^-1

MC (БИП): 356,2 (M+2H-Na)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(5-гидрокси-4-метил-4H-[1,2,4] -триазол-3- илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 40(а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a, 6b- гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 5-гидрокси-4-метил-4H-[1,2,4]-триазола.

ИК (KBr): 1778, 1708, 1411 см^-1

MC (БИП): 480,2 (M+H)⁺

(д) (1aS, 3aR, 6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)- 1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту

Получают, исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-5-(5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты.

ИК (KBr): 1739, 1602, 1494 см^-1

MC (БИП): 358,3 (M+H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-метилсульфонилоксиметил-1-оксо- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты и 5-амино-2-меркапто-1,3,4-тиадиазола.

ИК (KBr): 1775, 1707, 1493 см^-1

MC (БИП): 482,3 (M+H)⁺

(е) (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-4-тиа- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту

Получают, исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-4-тиа- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты.

MC (БИП): 358,2 (M+H)⁺; 336,2 (M-Na+2H)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5- метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-тиа- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 4- меркаптопиридина.

ИК (пленка): 1775, 1709, 1647, 1574 см^-1

Микроанализ: C₂₁H₂₁N₃O₅S₂

Рассчитано: C 54,89 H 4,61 N 9,14

Найдено: C 55,06 H 4,70 N 8,90

(ж) (1aS, 3aR,6bS)-5-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил] -1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновую кислоту

Получают по аналогии с примером 29 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR,6bS)-5-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил] -1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3a,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты, белый порошок с 90%-ный выходом.

ИК (KBr): 1742, 1660, 1609, 1465, 1376 см^-1

MC (БИП): 476,3 (M+H)⁺; 471,4 (M+H+Na+NH₄)⁺; 454,4 (M+2H-Na)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил]-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3a, 6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты может быть получен по аналогии с примером 40(а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты и 5-меркапто-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразола.

ИК (KBr): 1777, 1708, 1631, 1666, 1580 см^-1

MC (БИП): 600 (M+Na)⁺; 595,3 (M+NH₄)⁺; 578,3 (M-H)⁺

(з) (1aS, 3aR, 6bS)-5-[5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил]- 1-oкco-4-тиa-1,1a, 2,3,3a, 6b-гeкcaгидpo-2,6a-диaзaциклoбут[cd]индeн-6- карбоновую кислоту

Получают по аналогии с примером 29 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-[5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил] -1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты, в виде белого порошка с 27%-ным выходом.

ИК (KBr): 1742, 1608, 1378 см^-1

MC (БИО): 355,2 (M-Na)^-; 311,1 (M-Na-CO₂)^-

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-[5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил] -1-оксо- 4-тиa-1,1a, 2,313a, 6b-гeкcaгидpo-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6- дикapбoнoвoй кислоты может быть получен по аналогии с примером 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5- метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-4-тиа- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 5- меркапто-2-метил-1,3,4-тиадиазола.

ИК (пленка): 1775, 1707, 1579, 1411 см^-1

Пример 41

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)- 5-(6,7-дигидро-5H-1-пиридин-4-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 31 (а), исходя из (1aS,3aR,6bS)-5- (6,7-дигидро-5H-1-пиридин-4-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, в виде бесцветного порошка с 44%-ным выходом.

ИК (KBr): 1756, 1611, 1572, 1512 см^-1

MC (БИП): 511,3 (M-Na+2H)⁺

Используемая в качестве исходного соединения (1aS,3aR,6bS)-5- (6,7-дигидро-5H-1-пиридин-4-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота может быть получена по аналогии с примером 29 (а) и 40 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR, 6bS)-5- метилсульфонилоксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-тиа- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 2,3- циклопентено-1H-пиридин-4-тиона.

ИК (пленка): 1775, 1708, 1567, 1411 см^-1

MC (БИП): 500,3 (M+H)⁺

По аналогии получают:

(б) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-гидpoкcифeнилкapбaмoил)-1- оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 31 (а), исходя из (1aS,3aR,6bS)- 5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и 2,5- диоксопирролидин-1- илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, в виде бесцветного порошка с 68%-ным выходом.

ИК (пленка): 1750, 1609, 1580, 1538, 1512 см^-1

MC (БИП): 493,2 (M+H)⁺; 471,2 (M-Na+2H)⁺

(в) Натриевую соль (1aS, 3aR,6bS)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил) -5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 31 (а), исходя из (1aS,3aR,6bS)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1- оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, в виде бесцветного порошка с 68%-ным выходом.

ИК (KBr): 1751, 1609, 1541, 1513 см^-1

MC (БИО): 490,2 (M-Na)^-; 446,3 (M-Na-CO₂)^-

(г) Натриевую соль (1aS,3aR,6bS)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a,2,3,3a,6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 31 (а), исходя из (1aS,3aR,6bS)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и 2,5- диоксопирролидин-1-илового эфира 4-гидроксифенилкарбаминовой кислоты, в виде бесцветного порошка с 16%-ным выходом.

ИК (KBr): 1750, 1613, 1513 см^-1

В качестве побочного продукта получают (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 4-тиа-1,1a,2,3,3a,6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновую кислоту.

ИК (KBr): 1748, 1609, 1513, 1438 см^-1

MC (БИО): 398,3 (M)^-; 376,3 (M-Na)^-

Пример 42

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 33, исходя из (1aS,3aR,6bS)- 5-(5-мeтил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа- 1,1a, 2,3,3a, 6b-гeкcaгидpo-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-6-кapбoнoвoй кислоты и ацетилхлорида, в виде бесцветного порошка с 77%-ным выходом.

ИК (KBr): 1759, 1616 см^-1

MC (БИП): 443,2 (M+Na)⁺; 421,2 (N+H)⁺; 399,2 (M+H-Na)⁺

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 32, исходя из (1aS,3aR,6bS)-5- (пиридин-4-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты и уксусного ангидрида, в виде бесцветного порошка с 42%-ным выходом.

ИК (KBr): 1752, 1614, 1576 см^-1

MC (БИО): 393,3 (M-Na+NH₃)^-; 376,2 (M-Na)^-

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bS)-2-(2-амино-1,3,4- тиадиазол-5-илсульфанилацетил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 11, исходя из (1aS,3aR,6bS)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b- гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты, бромацетилхлорида и 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, в виде серого порошка с 27%-ным выходом.

ИК (KBr): 1756, 1616, 1497, 1411 см^-1

MC (БИП): 536,2 (M+H)⁺; 514,2 (M-Na+2H)⁺

Пример 43

Натриевая соль (1aS, 3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илметилсульфанилметил)-1-оксо-4-тиа-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 29 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илметилсульфанилметил)-1- оксо-4- тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты, в виде белого порошка с 28%-ным выходом.

ИК (KBr): 1740, 1606, 1466, 1573 см^-1

MC (БИП): 377,2 (M+H)⁺; 355,2 (M+2H-Na)⁺

Используемый в качестве исходного соединения диаллиловый эфир (1aS,3aR, 6bS)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илметилсульфанилметил)-1-оксо- 4-тиа-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

Раствор диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-мeтилcульфoнилoкcимeтил- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6b-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (11 мг; 0,25 ммоль) в 1H растворе едкого натра (0,5 мл) смешивают при 0^oC с бромидом тетрабутиламмония (32 мг; 0,1 ммоль) и раствором 5-меркаптометил-1H-1-метилтетразола (65 мг; 0,5 ммоль) в метиленхлориде.

Реакционную смесь перемешивают далее еще в течение 4 часов. Органическую фазу отделяют и промывают водой, затем сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют в системе этилацетат/n-гексан (1:1). Выход: 73 мг (63%).

ИК (KBr): 1774, 1707, 1579, 1411 см^-1

MC (БИП): 479,3 (M+H)⁺

Пример 44

Натриевая соль (1aS, 3aR,6bS)-5-(5-метилсульфанил-1H-тетразол-1- илметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a,6-гексагидро-4-тиа-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Получают по аналогии с примером 29 (а), исходя из диаллилового эфира (1aS, 3aR, 6bS)-5-(5-метилсульфанил-1H- тетразол-1-илметил)-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6-гексагидро-4-тиа-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты, с 33%-ным выходом.

ИК (KBr): 1745, 1614, 1384, 1351 см^-1

MC (БИП): 363,2 (M+H)⁺; 341,3 (M-Na+2H)⁺

Используемое при этом исходное соединение может быть получено по аналогии с примером 29 (в) из диаллилового эфира (1aS,3aR,6bS)-5-гидроксиметил-1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса- 2,6-диазациклобут [cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты и 5-метилсульфанил-1H-тетразола с 41%-ным выходом.

ИК (KBr): 1774, 1701, 1700, 1418 см^-1

MC (БИП): 487,3 (M+Na)⁺; 482,3 (M+NH₄)⁺; 365,3 (M+H)⁺

Пример 45

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-винил-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-винил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (185 мг; 0,49 ммоль), по аналогии с примером 2(а) получают 120 мг (73%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1771, 1678, 1662, 1201 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 221,3

Используемый в качестве исходного соединения ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-винил- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

К раствору ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- трифторметилсульфонилокси-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (250 мг; 0,50 ммоль; из примера 2(г)) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) добавляют последовательно трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (10 мг; 0,011 ммоль), хлорид цинка (136 мг; 1,0 ммоль), три-(2-фурил)- фосфин (4,5 мг; 0,019 ммоль) и затем триметилвинилстаннан (114 мг; 0,60 ммоль). При комнатной температуре перемешивают в течение 4,5 часов. Реакционную смесь сливают на воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (25 мл). Органическую фазу промывают водой (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (система растворителей этилацетат/n-гексан 1: 4). Получают 110 мг (61%) продукта в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr): 1765, 1708, 1242, 1161, 990, 926 см^-1

MC (БИП): 399,4 (M+Na)⁺; 394,4 (M+NH₄)⁺; 377,4 (M+H)⁺

Пример 46

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-5-винил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-винил-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (133 мг; 0,40 ммоль; из примера 45), по аналогии с примером 3(а) выделяют 75 мг (50%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3417, 1745, 1606, 1513, 1393, 1244, 990, 905 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 354,4

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4- кapбaмoилфeнилкapбaмoил)-1-оксо-5-винил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-винил- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (133 мг; 0,40 ммоль; из примера 45), по аналогии с примером 3(а) выделяют 66 мг (41%) продукта в виде белого порошка.

ИК (KBr): 3423. 1748, 1663, 1605, 1524, 1411, 990, 905, 853 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 381,4

Пример 47

Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-винил-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-винил-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (133 мг; 0,40 ммоль; из примера 45), по аналогии с примером 3(аз) выделяют 54 мг (48%) продукта в виде порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1751, 1615, 1399, 990, 905 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 278,4

Пример 48

(а) Трифторацетаты (Z)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (Z)- (1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,25 ммоль). Выход: 375 мг (84%) твердого вещества желтого цвета.

ИК (KBr): 2208, 1781, 1676, 1596, 1201 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 246,2

(б) Трифторацетат (E)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (E)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,25 ммоль). Выход: 353 мг (79%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 2215, 1782, 1676, 1602, 1201 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 246,3

Применяемые при этом исходные соединения получают следующим образом:

а) Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-формил-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 1(в), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (760 мг; 2,00 ммоль). Выход: 757 мг (100%) твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr): 2760, 1789, 1711, 1672 см^-1

MC (ЭИ): (M-трет-BuO) 305

(б) Ди-трет-бутиловый эфир (Z)- и (E)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-формил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (757 мг; 2,00 ммоль) растворяют в ацетонитриле и смешивают при -20^oC с перхлоратом лития (212 мг; 2,00 ммоль) и цианметилентрифенилфосфораном (602 мг; 2,00 ммоль). Через 2 часа раствор разбавляют уксусным эфиром (100 мл) и промывают последовательно 1H водным раствором соляной кислоты (50 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (50 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Разделение Z-изомеров и E-изомеров осуществляют с помощью хроматографии на силикагеле (50 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе уксусный эфир/n-гексан 1:1. Выход Z-изомера: 217 мг (27%) в виде желтого твердого вещества.

ИК (KBr): 2208, 1780, 1707, 1597 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄⁺) 419,4

Выход E-изомера: 289 мг (36%) в виде желтого густотекучего масла.

ИК (KBr): 2216, 1781, 1707, 1602 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄⁺) 419,4

Пример 49

(а) Натриевая соль (Z)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-циaнвинил)-2-(4- гидpoксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (Z)- (1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (195 мг; 0,6 ммоль). Выход: 85 мг (35%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 2200, 1756, 1609, 1390, 1239 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 379,2

(б) Натриевая соль (E)-(1aS,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (E)-(1a3,3aR,6bR)-5-(2-цианвинил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (195 мг; 0,6 ммоль). Выход: 98 мг (41%) красно-розового порошка.

ИК (KBr): 2216, 1756, 1609, 1391, 1248 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 379,0

Пример 50

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-[4-(6-карбокси-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5- илметилсульфанил)-пиридин-1-илио] ацетата

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из (1aS,3aR,6bR)-4-(2,6-бис-трет-бутоксикарбонил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5- илметилсульфанил)-1-трет-бутоксикарбонилметилпиридинийбромида (370 мг; 0,604 ммоль). Выход: 289 мг (98%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1777, 1679, 1390, 1197 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 376,2

Исходное соединение получают по аналогии с примером 20, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (452 мг; 0,874 ммоль); из примера 17) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (0,64 мл; 4,37 ммоль). Выход: 487 мг (85%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1777, 1742, 1705, 1631, 1494 см^-1

MC (БИП): M⁺ 588,5

Пример 51

Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-[4-(2-бензилкарбамоил-6-карбокси-1- оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-5- илметилсульфанил)пиридин-2-илио]-ацетата

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 27 (в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)- [4-(6-карбокси-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5- илметилсульфанил)-пиридин-1-илио]-ацетата (377 мг; 0,77 ммоль). Выход: 41 мг (10%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1752, 1632, 1541, 1492, 1374 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 507,2

Пример 52

(а) (1aS, 3aR, 6bR)-[4-(2-ацетил-6-карбокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-(5-илметилсульфанил)- пиридиния]ацетат бромацетат (1:3,18) натриевая соль (1:4,18)

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 1а, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (165 мг; 0,3 ммоль) помещают в диметилформамид (2 мл) при 0^oC и смешивают с бикарбонатом натрия (108 мг; 1,29 ммоль) и ацетилхлоридом (0,026 мл; 0,36 ммоль). Через один час добавляют бикарбонат натрия (60 мг; 0,72 ммоль) и 2-бромуксусную кислоту (100 мг; 0,72 ммоль). Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в воде (2 мл), значение pH с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают равным 7. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле водой и лиофилизуют. Выход: 167 мг (59%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1752, 1689, 1632, 1414 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 418,4; (M+Na)₊ 440,4; (M+2Na)⁺ 462,4

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-[4-(2-трифторацетил-6-карбокси- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-5- илметилсульфанил)-пиридин-1-илио]-ацетата

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (165 мг; 0,3 ммоль) помещают в диметилформамид (2 мл) при комнатной температуре и смешивают с бикарбонатом натрия (28 мг; 0,33 ммоль) и дициклогексилкарбодиимидом (74 мг; 0,36 ммоль). Через один час добавляют бикарбонат натрия (38 мг; 0,45 ммоль), 2-бромуксусную кислоту (63 мг; 0,45 ммоль) и N-метил-N- триметилсилилтрифторацетамид (0,2 мл; 1,0 ммоль).

Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в воде (2 мл), значение pH с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают равным 7. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле водой и лиофилизуют. Выход: 32 мг (22%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1765, 1695, 1631, 1369 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 494,4

(в) (1aS,3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметилпиридин-4-илиосульфанилметил)- 1-оксо-2-трифторацетил-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилат

Это соединение получают по аналогии с примером 52(б), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5- (пиридин-4-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (165 мг; 0,3 ммоль) и 2-бромацетамида (125 мг; 0,90 ммоль). Выход: 12 мг (9%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1768, 1692, 1631, 1600, 1393 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 471,4

(г) (1aS,3aR,6bR)-5-(1-бензил-пиридин-4-илиосульфанилметил)-1-оксо- 2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоксилат

Это соединение получают по аналогии с примером 52(б), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (223 мг; 0,4 ммоль) и бензилбромида (0,12 мл; 1,0 ммоль). Выход: 17 мг (8%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1767, 1693, 1626, 1387 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 504,3

Пример 53

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5- оксо-1,2,4-триазин-3-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (370 мг; 1,00 ммоль) и тетрагидро-2-метил-3- тиоксоазтриазин-5,6-дион (167 мг; 1,05 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (2,5 мл) и смешивают с трифторидом бора в ацетонитриле (1,7 мл, 19%). Через 2 часа реакционную смесь концентрируют при комнатной температуре, перемешивают с абс. простым эфиром и отфильтровывают на нутче. Выход: 606 мг (84%) порошка бежево-коричневого цвета.

ИК (KBr): 1765, 1730, 1629 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 366,4

Пример 54

Натриевая соль (1:2) (1aS,3aR,6bR)-5-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2- метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-илсульфанилметил)-2- (4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4- триазин-3-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (300 мг; 0,41 ммоль). Выход: 58 мг (17%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1748, 1630, 1604, 1546, 1401, 1241 см^-1

MC (БИО): (M-2Na+H)^- 499,2

Пример 55

(1aS, 3aR,6bR)-2-карбоксиметилкарбамоил-5-пиперидин-1-илметил)-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновая кислота

(1aS, 3aR, 6bR)-2-бензилоксикарбонилметилкарбамоил-1-оксо-(5-(пиридин- 1-илиометил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоксилат (400 мг; 0,84 ммоль) гидрируют в воде (100 мл) и ацетонитриле (50 мл) в присутствии 10%-ного Pd/C (100 мг). Через два часа реакционную смесь отфильтровывают на нутче, концентрируют, хроматографируют на полимерном гидрофобном геле водой и лиофилизуют. Выход: 200 мг (63%) в виде желтого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1700, 1608, 1537, 1395 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 391,4

Пример 56

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-(3-бензилоксикарбонилметилпиридин-1- илиометил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилата

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из хлорида (1aS,3aR,6bR)-3-бензилоксикарбонилметил-1-(2,6-бис-трет- бутоксикарбонил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd] индeн-5-илмeтил)-пиpидиния (314 мг; 0,5 ммоль). Выход: 179 мг (65%) в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1782, 1737, 1677, 1636 см^-1

MC (БИП): M⁺ 434,5

Посредством гидрогенолитического отщепления бензиловой группы в присутствии Pd/C получают 3-карбоксиметиловое соединение относительно пиридиновой группы.

Исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (200 мг; 0,526 ммоль) помещают в абс. метиленхлорид (3 мл) при -40^oC и смешивают последовательно с бензиловым эфиром 3-пиридилуксусной кислоты (300 мг; 1,315 ммоль) и ангидридом трифлата (0,13 мл; 0,79 ммоль). Через один час при этой температуре реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (20 мл), промывают насыщенным водным раствором поваренной соли (три раза 10 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток перемешивают с абсолютным простым эфиром (20 мл) и отфильтровывают на нутче. Выход: 327 мг (100%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1779, 1705, 1630, 1160 см^-1

MC (БИП): M⁺ 590,7

Пример 57

(а) (1aS,3aR,6bR)-5-(3-бензилоксикарбонилметилпиридин-1-илиометил)- 2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(3-бензилоксикарбонилметилпиридин- 1-илиометил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилата (170 мг; 0,31 ммоль; из примера 56). Выход: 71 мг (40%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1765, 1616, 1512, 1381, 1243 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 569,5

(б) (1aS, 3aR, 6bR)-[1-[6-карбокси-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-5- илметил]-пиридин-3-илио]-ацетат

(1aS, 3aR, 6bR)-5-(3-бензилоксикарбонилметилпиридин-1-илиометил)-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат (66 мг; 0,116 ммоль) растворяют в воде (10 мл) и диметилформамиде (5 мл) и гидрируют в присутствии 5%-ного Pd/C. Через один час суспензию отфильтровывают на нутче и концентрируют. Остаток растворяют в воде и лиофилизуют. Выход: 50 мг (90%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1764, 1710, 1636, 1612, 1512, 1436, 1242 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 479,3

Пример 58

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил- 5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (5 мл) и смешивают с N-метил-N-триметилсилилтрифторацетамидом (0,171 мл; 0,88 ммоль). Через 10 минут при комнатной температуре добавляют бикарбонат натрия (41 мг; 0,48 ммоль) и ацетилхлорид (0,035 мл; 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, а затем концентрируют. Полученный остаток растворяют в воде (1 мл) и значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 72 мг (54%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1755, 1710, 1640, 1609, 1402 см^-1

MC (БИП): (М+H)⁺ 332,4

(б) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-2-(тиофен-2-илацетил)-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19(г), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1- илового эфира тиофен-2-ил-уксусного эфира (144 мг; 0,6 ммоль). Выход: 32 мг (10%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1751, 1645, 1610, 1402, 1239, 1191 см^-1

MC (БИО): (M-Na)⁺ 390,3

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2- метилсульфонил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19(д), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль). Выход: 29 мг (20%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1751, 1607, 1402, 1333, 1154 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 344,2

(г) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 2-трифторацетил-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (166 мг; 0,45 ммоль). Выход: 87 мг (50%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1761, 1701, 1607, 1335, 1177 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 362,4

(д) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил- 2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилацетил)-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (130 мг; 0,35 ммоль) помещают в диметилформамид (2 мл) при -20^oC и смешивают с бикарбонатом натрия (118 мг; 1,4 ммоль) и бромидом бромуксусной кислоты (0,047 мл; 0,53 ммоль). Через 2,5 часа при этой температуре добавляют 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол (56 мг; 0,42 ммоль) и повторно бикарбонат натрия (35 мг; 0,42 ммоль). После выдержки в течение двух часов при -20^oC и в течение двух часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в воде (4 мл). Значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 71 мг (44%) в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1754, 1710, 1650, 1606, 1399 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 462,4

(е) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилацетил)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58 (д), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,35 ммоль) и 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (58 мг; 0,42 ммоль). Выход: 67 мг (41%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1750, 1606, 1402 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 463,4

(ж) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1- оксо-2-пиридин-4-илсульфанилацетил-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58(д), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,35 ммоль) и 4-меркаптопиридина (61 мг; 0,52 ммоль). Выход: 81 мг (53%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1756, 1644, 1608, 1406, 1234 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 419,4; (M+H)⁺ 441,4

(з) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2- фениламиноацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло- бут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58 (д), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,35 ммоль) и анилина (0,048 мл; 0,52 ммоль). Выход: 57 мг (39%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1751, 1650, 1604, 1405 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 401,4; (M+H)⁺ 423,4

(и) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-формил-5-карбамоилоксиметил-1- оксо-2-фениламиноацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] инден-6-карбоновой кислоты Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(л), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (100 мг; 0,27 ммоль). Выход: 69 мг (81%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1760, 1696, 1612, 1400 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 294,1

Пример 59

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- гидроксифенилкарбамоилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) растворяют в диметилформамиде и смешивают с N- мeтил-N-тpимeтилcилилтpифтopaцeтaмидoм (0,17 мл; 0,88 ммоль) при комнатной температуре. Через 15 минут добавляют бикарбонат натрия (41 мг; 0,48 ммоль) и 2-бром-4"-гидроксиацетанилид (111 мг; 0,48 ммоль). Через 5 часов реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в воде (2 мл). Значение pH устанавливают равным 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и раствор хроматографируют на полимерном гидрофобном геле в системе вода/ацетонитрил и лиофилизуют. Выход: 99 мг (56%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1750, 1728, 1668, 1602, 1402 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 439,5

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2- метоксикарбонилметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 59 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) и метилового эфира бромуксусной кислоты (0,046 мл; 0,48 ммоль). Выход: 73 мг (50%) порошка желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1750, 1734, 1602, 1401 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 338,2

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-этил-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 59 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) и этилйодида (0,049 мл; 0,60 ммоль). Выход: 40 мг (31%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1750, 1731, 1605, 1401 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 294,3

(г) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-карбамоилметил-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 59 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- карбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (148 мг; 0,4 ммоль) и 2-бромацетамида (68 мг; 0,48 ммоль). Выход: 19 мг (14%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1750, 1700, 1676, 1602, 1400 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 323,3

Пример 60

(Z)-(1aS,3aR,6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)-метоксииминоацетил]- 5-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (150 мг; 0,39 ммоль) растворяют в диметилформамиде и смешивают с 2-бензтиазолиловым тиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (Z)-метоксииминоуксусной кислоты (151 мг: 0,43 ммоль) при комнатной температуре. Через один час реакционную смесь концентрируют и маслянистый остаток перемешивают с уксусным эфиром (20 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывают на нутче, промывают ацетоном и простым эфиром и высушивают. Выход: 82 мг (46%) порошка бежевого цвета.

ИК (KBr): 1768, 1716, 1645, 1610, 1534, 1400, 1048 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 451,3

Пример 61

(a) (1aS, 3aR,6bR)-2-метоксикарбонилметил-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота

Это соединение получают по аналогии с примером 59 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) и метилового эфира 2-бромуксусной кислоты (0,046; 0,50 ммоль). Выход: 35 мг (21%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1739, 1602, 1391 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 395,5

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)- 5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]-инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 59 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метилтетразол-5-илсульфанилметил)-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль). Выход: 25 мг (12%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1741, 1670, 1603, 1513 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 470,4

Пример 62

2-этиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 3 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилтетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,415 ммоль) и этил-N-гидроксисукцинимидилкарбоната (217 мг; 1,16 ммоль). Выход: 62 мг (31%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1774, 1707, 1628 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 395,4

Пример 63

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилмeтил)-1-oкco-1a, 2,3,3a,4,6b-гeкcaгидpo- 1H-2,6a-диaзaциклoбут[cd]индeн-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (2,3 г; 4,73 ммоль). Выход: 1,95 г (93%) красноватого продукта

ИК (KBr): 1781, 1700, 1677, 1199 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 337,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,8 г; 4,73 ммоль) и 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (937 мг; 7,09 ммоль). Выход: 2,3 г (100%) продукта в виде бесцветной твердой пены.

ИК (KBr): 1775, 1703, 1625 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 495,5

Пример 64

Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (133 мг; 0,3 ммоль). Выход: 60 мг (47%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1747, 1650, 1603 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 472,3

Пример 65

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль) в ДМФ (5 мл). Выход: 52 мг (38%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1751, 1660, 1601, 1412 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 381,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1 -оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль). Выход: 30 мг (19%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1759, 1693, 1609, 1390 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 433,3

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-2-(пиридин-4-илсульфанилацетил)-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58 (д), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль) и 4-меркаптопиридина (53 мг; 0,48 ммоль). Выход: 41 мг (20%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1754, 1647, 1604, 1409 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 490,4

(г) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(3-карбамоилпиридин-1- илиоацетил)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58 (д), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (295 мг; 0,666 ммоль) и амида изоникотиновой кислоты (122 мг; 1,00 ммоль). Выход: 55 мг (16%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1669, 1604, 1386 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 501,4

(д) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-формил-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(л), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль). Выход: 59 мг (38%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1753, 1661, 1593, 1391 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 367,2

(е) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-илсульфанилацетил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58 (д), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол- 2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль) и 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (66 мг; 0,48 ммоль). Выход: 54 мг (27%).

ИК (KBr): 1751, 1650, 1600, 1389 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 512,2

(ж) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-карбамоилметилсульфанилацетил- 5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диаза-циклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 58(д), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (177 мг; 0,4 ммоль) и 2-меркаптоацетамида (44 мг; 0,48 ммоль). Выход: 43 мг (22%).

ИК (KBr): 1752, 1673, 1596, 1382 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 470,3; (M+H)⁺ 492,2

Пример 66

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(4-пиридин-3-илтиазол-2- илсульфанилметил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1- оксо-5-(4-пиридин-3-илтиазол-2-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,11 г; 2,00 ммоль). Выход: 966 мг (86%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1778, 1678, 1630 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 401,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (760 мг; 2,0 ммоль) и 2-меркапто-4-пиридин-3-ил-1,3-тиазола (583 мг; 3,0 ммоль). Выход: 1,11 г (100%) продукта в виде бесцветной твердой пены.

ИК (KBr): 1775, 1703, 1625, 1250, 1164 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 557,4

Пример 67

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо- 5-(4-пиридин-3-илтиазол-2-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-1-oкco-5-(4-пиpидин-3-илтиaзoл-2- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (225 мг; 0,4 ммоль) в ДМФ (5 мл). Выход: 87 мг (47%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1748, 1650, 1596, 1404 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 443,4

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(4-пиридин-3-илтиазол- 2-илсульфанилметил)-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(4-пиридин-3-илтиазол-2- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] инден-6-карбоновой кислоты (225 мг; 0,4 ммоль). Выход: 127 мг (61%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1764, 1689, 1624, 1406 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 497,2

Пример 68

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-[(R)-2-амино-2-(3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-этилсульфанилметил] -1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет- бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-[(R)-2-трет- бутоксикарбониламино-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- этилсульфанилметил]-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2, 6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (310 мг; 0,5 ммоль). Выход: 251 мг (100%) в виде бежевого порошка.

ИК (KBr): 1776, 1677, 1203 см^-1

MC (БИП):(М+H)⁺ 366,4

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (190 мг; 0,5 ммоль). Выход: 310 мг (100%) продукта в виде твердой пены желтого цвета.

ИК (KBr): 1778, 1710, 1585, 1513, 1251, 1165 см^-1

MC (БИП): (M+H)+ 622,4; (M+NH₄)₊ 639,4

Пример 69

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (1 г; 1,92 ммоль). Выход: 830 мг (90%) в виде твердого вещества бледно-розового цвета.

ИК (KBr): 1780, 1693, 1624 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 366,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-метил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (700 мг; 1,84 ммоль) и 5-меркапто-1H-тетразол-1-ацетамида (439 мг; 2,76 ммоль). Выход: 960 мг (100%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

ИК (KBr): 1777, 1703, 1625, 1251 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 522,5; (M+NH₄)⁺ 539,5

Пример 70

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (240 мг;0,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 123 мг (57%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1749, 1694, 1622, 1397 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 408,4; (M+NH₄)⁺ 425,4; (M+Na)⁺ 430,4

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-2-трифторацетил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (300 мг;0,625 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 160 мг (53%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1763, 1692, 1606 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 462,3; (M+NH₄)⁺ 479,3; (M+Na)⁺ 484,3

(в) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-2-формил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (л), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (300 мг; 0,625 ммоль). Выход: 54 мг (42%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1753, 1693, 1659, 1601, 1395 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 394,1; (M+NH₄)⁺ 411,3; (M-Na)⁺ 416,2

Пример 71

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиримидин-2-илсульфанилметил)- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиримидин-2-илсульфанилметил)- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (560 мг; 1,18 ммоль). Выход: 500 мг (93%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1780, 1676, 1630, 1200 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 317,2

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг; 1,18 ммоль) и 2-меркаптопиримидина (185 мг; 1,61 ммоль). Выход: 560 мг (100%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1775, 1704, 1381, 1164 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 475,4; (M+Na)⁺ 497,4

Пример 72

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиримидин-2- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиримидин-2-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (182 мг; 0,4 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). Выход: 58 мг (35%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1749, 1650, 1599, 1380 см^-1

MC (БИП): (M+2H-Na)⁺ 361,2; (M+H)⁺ 383,2; (M+Na)⁺ 405,2

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиримидин-2- илсульфанилметил)-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиримидин-2-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты (182 мг; 0,4 ммоль). Выход: 75 мг (43%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1749, 1650, 1599, 1380 см^-1

MC (БИП): (M+2H-Na)⁺ 415,3; (M+H)⁺ 437,3

Пример 73

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- (1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (632 мг; 1,18 ммоль). Выход: 600 мг (100%) светло-желтого порошка.

ИК (KBr): 1781, 1680, 1630, 1570, 1200 см^-1

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (190 мг; 0,5 ммоль) и N-метил-2-(5-меркапто-1H-тетразол-1-ил)-ацетамида (280 мг; 1,62 ммоль). Выход: 630 мг (100%) желтой твердой пены.

ИК (KBr): 1777, 1701, 1640, 1557, 1251 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 536,4; (M+NH₄)⁺ 553,4

Пример 74

(а) Натриевая соль(1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-метилкарбамоилметил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (247 мг; 0,487 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). Выход: 71 мг (33%) светло-желтого порошка.

ИК (KBr): 1751, 1686, 1640, 1603, 1550, 1409 см^-1

MC (БИП): (M+2H-Na)⁺ 422,4; (M+H-Na+NH₄)⁺ 439.4; (M+H)⁺ 444,3

(б) Натриевая соль(1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (247 мг; 0,487 ммоль). Выход: 63 мг (26%) светло-желтого порошка.

ИК (KBr): 1764, 1692, 1605, 1560, 1399, 1155 см^-1

MC (БИП): (M+2H-Na)⁺ 476,3; (M+H-Na+NH₄)⁺ 493,3; (M+H)⁺ 498,2

Пример 75

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H-1,2,4-триазол-3- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H-1,2,4-триазол-3- илсульфанилметил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (533 мг; 1,18 ммоль). Выход: 430 мг (89%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1778, 1700, 1676 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 308,2

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг; 1,18 ммоль) и 1H-1,2,4- триазол-3-тиола (280 мг; 1,62 ммоль). Выход: 530 мг (100%) светло-желтой твердой пены.

ИК (KBr): 1775, 1704, 1633, 1368 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 464,4; (M+Na)⁺ 486,4

Пример 76

(а) Натриевая соль(1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5- (1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H-1,2,4-триазол-3- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (205 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 84 мг (45%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1749, 1660, 1598, 1401 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 348,2

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H-1,2,4-триазол-3- илсульфанилметил)-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H- 1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (205 мг; 0,5 ммоль). Выход: 73 мг (34%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1762, 1695, 1598, 1399 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 404,3; (M+Na)⁺ 426,3

Пример 77

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-[1-(4-гидpoкcифeнилкapбaмoилмeтил)- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил] -1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-[1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил]-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (724 мг; 1,18 ммоль). Выход: 650 мг (99%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1779, 1678, 1621, 1513, 1250, 1202 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 456,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-метил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг; 1,18 ммоль) и N-(4-гидроксифенил)-2-(5-меркапто-1H-тетразол-5-ил)- ацетамида (477 мг; 1,62 ммоль). Выход: 720 мг (100%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1776, 1701, 1680, 1615, 1557, 1367, 1250 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 614,3; (M+NH₄)⁺ 631,3

Пример 78 (а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-[1-(4- гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил] -1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5-[1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил]-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (279 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 97 мг (37%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1750, 1686, 1614, 1399, 1251 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 500,4; (M+Na)⁺ 522,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-[1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил] -1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-[1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил]-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (279 мг; 0,5 ммоль). Выход: 79 мг (27%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1763, 1680, 1605, 1398, 1250, 1208, 1157 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 554,2; (M+Na)⁺ 576,2

Пример 79

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-[1- (фенэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил] - 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-[1-(фенэтилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил] -1a, 2,3,3a,4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd]индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (1,18 г; 1,89 ммоль). Выход: 850 мг (81%) красно-розового порошка.

ИК (KBr): 1778, 1678, 1650, 1558, 1242, 1200 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 468,4

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 17, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (720 мг; 1,89 ммоль) и N-(2-фенилэтил)-2-(5-меркапто-1H-тетразол-5-ил)- ацетамида (680 мг; 2, 58 ммоль). Выход: 1,18 г (100%) желтого порошка.

ИК (KBr): 1773, 1699, 1670, 1554, 1252 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 626; (M+Na)⁺ 648; (M+K)⁺ 664

Пример 80

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-[1- (фенэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил]-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидpo-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-[1-(фенэтилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил]-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (278 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 99 мг (37%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1750, 1685, 1606, 1560, 1403 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 512,2; (M+NH₄)⁺ 529,2; (M+Na)⁺ 534,2

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-[1- (фенэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил] -2- трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-[1-(фенэтилкарбамоилметил)-1H- тетразол-5-илсульфанилметил]-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диaзaциклoбут[cd]индeн-6-кapбoнoвoй кислоты (292 мг, 0,52 ммоль). Выход: 91 мг (29%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1763, 1692, 1606, 1551, 1398 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 565.9; (M+NH₄)⁺ 582,9; (M+Na)⁺ 587,9

Пример 81

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-aзидoмeтил-1-oкco- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-aзидoмeтил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг; 1,2 ммоль). Выход: 390 мг (95%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 2109, 1782, 1676, 1201 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 250,4; (M+NH₄)⁺ 267,5

Использованное при этом исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-азидометил-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5- гидроксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (190 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) смешивают при температуре -20^oC с триэтиламином (0,097 мл; 0,7 ммоль) и с метансульфохлоридом (0,054 мл; 0,7 ммоль). Через 15 минут при этой температуре разбавляют диметилформамидом (9 мл) и добавляют азид натрия (49 мг; 0,75 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0^oC и сливают на смесь из уксусного эфира (90 мл) и воды (45 мл). Органическую фазу промывают последовательно водой (2 х 20 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (30 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток смешивают с n-гексаном и отфильтровывают на нутче. Выход: 200 мг (97%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 2110, 1768, 1708, 1644 см^-1

MC (ЭИ): (N-трет-BuO-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">) 332

Пример 82

Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-азидометил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-азидометил- 1-оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,37 ммоль). Выход: 50 мг (33%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 2107, 1747, 1650, 1606 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 407,4; (M-Na+2H)⁺ 385,5

Пример 83

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-азидометил-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5- азидометил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (130 мг; 0,37 ммоль). Выход: 35 мг (30%) коричневого порошка.

ИК (KBr): 2103, 1752, 1650, 1613 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 290,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-азидометил-2-трифторацетил-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-5- азидометил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (126 мг; 0,36 ммоль). Выход: 34 мг (26%) коричневого порошка.

ИК (KBr): 2107, 1762. 1696, 1612 см^-1

Пример 84

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-ацетиламинометил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-ацетиламинометил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (350 мг; 0,83 ммоль). Выход: 255 мг (82%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1781, 1675, 1640, 1551, 1200 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 264,3

Использованное при этом исходное соединение получают следующим образом:

а) Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-аминометил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты

Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-aзидoмeтил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (520 мг; 1,28 ммоль; из примера 81) растворяют в метаноле (50 мл) и 1H водном растворе соляной кислоты (1,3 мл) и гидрируют в присутствии 10%-ного Pd/C (125 мг). Через один час реакционную смесь отфильтровывают на нутче и концентрируют. Выход: 530 мг (100%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1777, 1705, 1368, 1163 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 380,5

б) Ди-трет-бутиловый эфир (1a3,3aR,6bR)-5-ацетиламинометил-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты

Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-аминометил- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (490 мг; 1,16 ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и смешивают при -15^oC с триэтиламином (0,33 мл; 2,4 ммоль) и ацетилхлоридом (0,093 мл; 1,3 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (25 мл) и последовательно промывают водой (10 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (10 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 350 мг (60%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1775, 1705, 1660, 1535 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄)⁺ 439,6

Пример 85

Натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетиламинометил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 3(а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-ацетиламинометил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,267 ммоль). Выход: 34 мг (30%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1747, 1646, 1604, 1513, 1374 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 399,4

Пример 86

Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-ацетиламинометил-1-оксо- 2-трифторацетил-1а, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-ацетиламинометил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (130 мг; 0,348 ммоль). Выход: 24 мг (18%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1759, 1698, 1607, 1542, 1401 см^-1

MC (БИП): (M-Na+2H)⁺ 362,4; (M-Na+H+NH₄)⁺ 379,4; (M+H)⁺ 384,4

Пример 87

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфониламинометил-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфониламинометил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,3 ммоль). Выход: 530 мг (97%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1779, 1677, 1630, 1315, 1148 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 302,3

Используемое при этом исходное соединение получают следующим образом:

Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-аминометил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (800 мг; 1,9 ммоль; из примера 84) растворяют в метиленхлориде (8 мл) и смешивают при -40^oC с триэтиламином (0,59 мл; 4,2 ммоль) и мезилхлоридом (0,18 мл; 2,3 ммоль). Через 20 минут реакционную смесь разбавляют уксусным эфиром (40 мл) и последовательно промывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (20 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток кристаллизуют из уксусного эфира/n-гексана и отфильтровывают на нутче. Выход: 660 мг (76%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1757, 1693, 1639 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄)⁺ 475,5

Пример 88

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-метилсульфониламинометил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфониламино метил-1- оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (220 мг; 0,523 ммоль) в диметилформамиде (6 мл). Выход: 105 мг (55%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1751, 1614, 1403, 1311, 1148 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 342,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфониламинометил-1-оксо- 2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-метилсульфониламинометил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (220 мг; 0,523 ммоль). Выход: 83 мг (38%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1758, 1694, 1604, 1401, 1149 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 396,3; (M-Na+NH₃)^- 413,3

Пример 89

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-(4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- (4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (640 мг; 1,24 ммоль). Выход: 670 мг (100%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1775, 1677, 1516 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 358,3

Использованное при этом исходное соединение получают следующим образом:

Ди-трет-бутиловый эфир (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1- оксо-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (770 мг; 2,03 ммоль) растворяют в метиленхлориде (24 мл) и смешивают с молекулярным ситом размером 0,4 нм (1 г), ди-(N-сукцинимидил)- карбонатом (624 мг; 2,44 ммоль) и триэтиламином (0,68 мл; 4,86 ммоль) при комнатной температуре. Через один час добавляют 4- аминофенол (270 мг; 2,44 ммоль) и триэтиламин (0,56 мл; 4,05 ммоль). Через один час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором поваренной соли (20 мол), высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (50 г; размер зерен 0,040-0,063 мм) в системе уксусный эфир/n-гексан 6:4. Выход: 640 мг (61%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1776, 1708, 1516 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 516,4; (M+NH₄)⁺ 533,4; (M+Na)⁺ 538,3

Пример 90

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(4- гидроксифенилкарбамоилоксиметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-(4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (220 мг; 0,47 ммоль) в диметилформамиде (6 мл). Выход: 154 мг (77%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1751, 1720, 1606, 1404, 1221 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 400,3

(б) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-(4- гидpoкcифeнилкapбaмoилoкcиметил)-2-трифторацетил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил)-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (220 мг; 0,47 ммоль). Выход: 120 мг (53%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1759, 1694, 1605, 1402, 1222 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 454,2

Пример 91

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(2,2,2- трифторэтилкарбамоилоксиметил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(2,2,2- трифторэтилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (408 мг; 0,81 ммоль). Выход: 217 мг (69%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1773, 1725, 1679, 1625, 1549, 1403, 1241, 1156 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 350,3; (M+NH₄)⁺ 367,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет- бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (400 мг; 1,05 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (0,1 мл; 1,26 ммоль). Выход: 435 мг (82%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1776, 1709, 1539, 1240, 1158 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 506,4; (M+NH₄)⁺ 523,4

Пример 92

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(2,2,2- трифторэтилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(2,2,2-трифторэтилкарбамоилоксиметил)- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (95 мг; 0,24 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). Выход: 35 мг (35%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1758, 1730, 1618, 1408, 1151 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄)⁺ 409,3; (M+Na)⁺ 414,2

б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-2-трифторацетил-5-(2,2,2- трифторэтилкарбамоилоксиметил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1- оксо-5-(2,2,2-трифторэтилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,307 ммоль). Выход: 56 мг (39%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1762, 1695, 1608, 1546, 1403, 1152 см^-1

MC (БИП): (M+NH₄)⁺ 463,2

Пример 93

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-циклопропилкарбамоилоксиметил-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-циклопропилкарбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (490 мг; 1,05 ммоль). Выход: 330 мг (78%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1780, 1700, 1681, 1625, 1410, 1203 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 308,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,32 ммоль) и циклопропиламина (0,11 мл; 1,58 ммоль). Выход: 533 мг (88%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1781, 1709, 1686 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 464,4; (M+NH₄)⁺ 481,4; (M+Na)⁺ 486,4

Пример 94

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-циклопропилкарбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-циклопропилкарбамоилоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (150 мг; 0,37 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл). Выход: 71 мг (51%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1754, 1708, 1640, 1606, 1529, 1406, 1263 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 350,3; (M+NH₄)⁺ 367,4; (M+Na)⁺ 372,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-циклопропилкарбамоилоксиметил- 1-оксо-2-трифторацетил-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-циклопропилкарбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты (150 мг; 0,37 ммоль). Выход: 67 мг (42%) светло-коричневого порошка.

ИК (KBr): 1764, 1697, 1607, 1520, 1404 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 402,2

Пример 95

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилметилкарбамоилоксиметил-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилкарбамоилоксиметил-1-оксо- 1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6- дикарбоновой кислоты (317 мг; 0,66 ммоль). Выход: 236 мг (79%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1774, 1700, 1679, 1610, 1426, 1203 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 325,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-метил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (500 мг; 1,31 ммоль) и гидрохлорида глицинамида (175 мг; 1,58 ммоль). Выход: 260 мг (41%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1776, 1710, 1690, 1525, 1244 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 481,4; (M+NH₄)⁺ 498,5; (M+Na)⁺ 503,5

Пример 96

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5- карбамоилметилкарбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилметилкарбамоилоксиметил-1- оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден- 6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,22 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Выход: 26 мг (30%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1755, 1680, 1621, 1540, 1402 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 365,2

(б) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилметилкарбамоилоксиметил- 1-оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-карбамоилметилкарбамоилоксиметил- 1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,22 ммоль). Выход: 28 мг (29%) коричневатого порошка.

ИК (KBr): 1763, 1690, 1606, 1529, 1403 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 443,2

Пример 97

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-метилкарбамоилоксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- метилкарбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,37 ммоль). Выход: 490 мг (92%) бежеватого порошка.

ИК (KBr): 1776, 1710, 1680, 1539, 1201 см^-1

MC (БИО): (M-H)^- 280,2

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,58 ммоль) и гидрохлорида метиламина (126 мг; 1,89 ммоль). Выход: 600 мг (87%) бесцветной пены.

ИК (KBr): 1776, 1708, 1634, 1532, 1246 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 438,5; (M+NH₄)⁺ 455,5; (M+Na)⁺ 460,4

Пример 98

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-метилкарбамоилоксиметил- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5- метилкарбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (100 мг; 0,26 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Выход: 41 мг (46%) оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1754, 1704, 1624, 1540, 1405 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 322,2

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-метилкарбамоилоксиметил-1- оксо-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- метилкарбамоилоксиметил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,506 ммоль). Выход: 70 мг (34%) желто-коричневого порошка.

ИК (KBr): 1768, 1696, 1610, 1537, 1405 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 378,2; (M+NH₄)⁺ 395,3; (M+Na)⁺ 400,2

Пример 99

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 2,6-дикарбоновой кислоты (1,00 г; 1,94 ммоль). Выход: 1,17 г (100%) слегка бежевого порошка.

ИК (KBr): 1782, 1710, 1678, 1511, 1198 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 359,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет- бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (900 мг; 2,37 ммоль) и 4-пиколиламина (0,29 мл; 2.8 ммоль). Выход: 657 мг (54%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1774, 1706, 1690, 1243 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 515,4

Пример 100

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5- (пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,33 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). Выход: 80 мг (57%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1755, 1712, 1640, 1604, 1418 см^-1

MC (БИП): (M+2H-Na)⁺ 401,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4- илметилкарбамоилоксиметил)-2-трифторацетил-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5- (пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро- 1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,33 ммоль). Выход: 90 мг (57%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1762, 1712, 1698, 1605, 1401 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 453,3

(в) Калийная соль (1aS, 3aR,6bR)-2-[(R)-(N-бензилоксикарбонил)-2- фенилглицил] -1-оксо-5-(пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин- 4-илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (500 мг; 0,83 ммоль), N-бензилоксикарбонил-D-(-)[R]-2-фенилглицина (515 мг; 2,5 ммоль) и карбоната калия (250 мг; 1,8 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Выход: 97 мг (19%) коричневатого порошка.

ИК (KBr): 1756, 1713, 1605, 1523 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 626,3

(в) Гидрохлорид (1aS,3aR,6bR)-2-[(R)-2-фенилглицил]-1-оксо-5- (пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Калийную соль (1aS,3aR,6bR)-2-[(R)-(N-бензилоксикарбонил)-2- фенилглицил] -1-оксо-5-(пиридин-4-илметилкарбамоилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (85 мг; 0,136 ммоль) гидрируют в метаноле (20 мл) и 1H водном растворе соляной кислоты (0,41 мл) в присутствии 10%-ного Pd/C (20 мг). Через 2,5 часа суспензию отфильтровывают на нутче, концентрируют, перемешивают с простым эфиром и повторно отфильтровывают на нутче. Выход: 43 мг (56%) желто-оранжевого порошка.

ИК (KBr): 1760, 1720, 1643 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 492,4

Пример 101

Трифторацетат (1aS, 3aR,6bR)-5-[(4-гидроксибензил)-карбамоилоксиметил]- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5- [(4-гидроксибензил)-карбамоилоксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диaзaциклoбут[cd] индeн-2,6-дикapбoнoвoй кислоты (380 мг; 0,72 ммоль). Выход: 280 мг (84%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1774, 1710, 1696, 1615, 1515, 1203 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 374,2; (M+NH₄)⁺ 391,3; (M+Na)⁺ 396,2

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,58 ммоль) и 4-гидроксибензиламина (270 мг; 2,2 ммоль). Выход: 320 мг (38%) бесцветного твердого вещества.

ИК (KBr): 1775, 1705, 1516, 1367, 1242, 1161 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 530,4; (M+NH₄)⁺ 547,4; (M+Na)⁺ 552,4

Пример 102

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-[(4-гидроксибензил)- карбамоилоксиметил]-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-[(4-гидроксибензил)-карбамоилоксиметил]- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (110 мг; 0,24 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Выход: 36 мг (35%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1758, 1710, 1613, 1515, 1406 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 415,9; (M+NH₄)⁺ 433,0; (M+Na)⁺ 438,0

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-[(4-гидроксибензил)- карбамоилоксиметил] -2-трифторацетил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5- [(4-гидроксибензил)-карбамоилоксиметил]-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты (120 мг; 0,26 ммоль). Выход: 29 мг (23%) коричневого порошка.

ИК (KBr): 1765, 1694, 1612, 1516, 1403 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 470,0; (M+NH₄)⁺ 487,1; (M+Na)⁺ 492,1

Пример 103

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-5-(4-метилпиперазин-1- илкарбонилоксиметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6a-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил) -1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6a-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (900 мг; 1,78 ммоль). Выход: 807 мг (76%) бежевого порошка.

ИК (KBr): 1779, 1700, 1679, 1201 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 351

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-метил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (600 мг; 1,58 ммоль) и 4-метилпиперазина (0,19 мл; 1,89 ммоль). Выход: 805 мг (100%) бесцветного смолистообразного твердого вещества.

ИК (KBr): 1774, 1702, 1366, 1160 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 507

Пример 104

(а) Натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-(4-метилпиперазин-1- илкарбонилоксиметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6a-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают по аналогии с примером 19 (а), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил)- 1-оксо-1a,2,3,3a,4,6a-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (200 мг; 0,33 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). Выход: 40 мг (29%) коричневого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1694, 1640, 1608, 1427, 1236 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 393,1

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(4-метилпиперазин-1- илкарбонилоксиметил)-2-трифторацетил-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6a-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 19(в), исходя из трифторацетата (1aS,3aR,6bR)-5-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил)-1-оксо- 1a,2,3,3a,4,6a-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,33 ммоль). Выход: 82 мг (52%) желтоватого порошка.

ИК (KBr): 1756, 1710, 1661, 1614, 1402, 1207 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 445,2

Пример 105

Трифторацетат (1aS, 3aR, 6bR)-1-оксо-5-(1H-тетразол-5- иламинокарбонилоксиметил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогичным способом, как это указано в примере 2(а), исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(1H-тетразол-5- иламинокарбонилоксиметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (750 г; 1,52 ммоль). Выход: 410 мг (60%) желто-коричневого твердого вещества.

ИК (KBr): 1773, 1700, 1677, 1611, 1401, 1203, 1135 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 336,3

Использованное при этом исходное соединение получают по аналогии с примером 89, исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидроксиметил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-2,6-дикарбоновой кислоты (1,00 мг; 2,63 ммоль) и 5-амино-1H-тетразола (270 мг; 3,15 ммоль). Выход: 750 мг (58%) бесцветного порошка.

ИК (KBr): 1774, 1735, 1703, 1607, 1367, 1242 см^-1

MC (БИП):(M+Na)⁺ 514; (M+K)⁺ 530

Пример 106

Трифторацетат (1aS,3aR,6bR)-5-метокси-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-метокси-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты (1,43 г; 3,8 ммоль), по аналогии с примером 2(а) получают 1,12 г (70%) твердого вещества желтоватого цвета.

ИК (KBr): 1772, 1679, 1613, 1369, 1201, 1134 см^-1

MC (БИП): (M+H)⁺ 225,3

Микроанализ: C₁₂H₁₃N₂O₆F₃ -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,33H₂O-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,65(CH₃CH₂)₂O-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 0,27CF₃COOH

Рассчитано: C 42,97 H 4,87 N 6,62 F 17,11

Найдено: C 43,14 H 4,85 N 6,39 F 17,14

Использованный в качестве исходного соединения ди-трет-бутиловый эфир (1aS, 3aR, 6bR)-5-метокси-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-2,6- дикарбоновой кислоты получают следующим образом:

При 0^oC раствор ди-трет-бутилового эфира (1aS,3aR,6bR)-5-гидрокси-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-2,6-дикарбоновой кислоты (2,00 г; 5,5 ммоль; из примера 1) в ТГФ (50 мл) смешивают с раствором диазометана в диэтиловом эфире (всего 12 мл, разделенных на порции 2 мл и 2х5 мл). При комнатной температуре перемешивают в течение 4 часов. Затем разбавляют этанолом (10 мл) и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (система растворителей этилацетат/n-гексан 2:1). Получают: 1,66 г (80%) белого твердого вещества.

ИК (KBr): 1761, 1705, 1627, 1236, 1162, 1112 см^-1

MC (БИП): (M+Na)⁺ 403; (M+H)⁺ 381,5

Микроанализ: C₁₉H₂₈N₂O₆-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 0,043H₂O

Рассчитано: C 59,86 H 7,43 N 7,05

Найдено: C 60,02 H 7,52 N 7,35

Пример 107

Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- метокси-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-метокси-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты (150 мг; 0,35 ммоль; из примера 106), по аналогии с примером 3(а) выделяют 81 мг (61%) белого порошка.

ИК (KBr): 3400, 1745, 1633, 1513, 1410, 1244, 1112, 1006, 835 см^-1

MC (БИО): (M-Na)^- 358,3

Пример 108

(а) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-метокси-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6a-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-метокси-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (200 мг; 0,47 ммоль; из примера 106), по аналогии с примером 3(аа) получают 90 мг (66%) белого порошка.

ИК (KBr): 1750, 1633, 1414, 1114 см^-1

MC (БИП): (M+Na)⁺ 311,3; (M+H)⁺ 289,3; (M-Na+2H)⁺ 267,3

(б) Натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-метокси-1-оксо-2-трифторацетил- 1a, 2,3,3a,4,6a-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты

Исходя из трифторацетата (1aS, 3aR, 6bR)-5-метокси-1-оксо- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновой кислоты (150 мг; 0,35 ммоль; из примера 106), по аналогии с примером 3(аб) выделяют 66 мг (49%) белого порошка.

ИК (KBr): 1757, 1699, 1633, 1603, 1409, 1156 см^-1

MC (БИО): (M-Na)⁺ 319,3

Микроанализ: C₁₂H₁₀N₂O₅F₃Na -лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">1,96H₂O-лактамы, патент № 2143435" SRC="/images/patents/328/2143004/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">NaHCO₃

Рассчитано: C 37,92 H 3,69 N 7,34 F 14,93 Na 6,32

Найдено: C 37,79 H 3,89 N 7,41 F 15,08 Na 6,44

Пример A

Получение сухих ампул для внутримышечного применения:

Обычным способом приготавливают лиофилизат из 0,5 г натриевой соли (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты, а также 1 г динатриевой соли (6R,7R)-7-[(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z- метоксиимино)ацетамидо] -3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5- оксо-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил}-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и заполняют им ампулу. Перед введением лиофилизат смешивают с 4 мл 2%-ного водного раствора гидрохлорида лидокаина.

Обоими активными веществами по выбору могут быть наполнены две различные ампулы.

В качестве активного вещества может быть также использовано другое соединение формулы I, например,

натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4- карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

(1aS, 3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-4- илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота,

натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанилметил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- илсульфанил)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2- трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)- 2-трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновой кислоты

натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-2-формил-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS, 3aR,6bR)-2-метилсульфонил-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6a-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты,

натриевая соль (1aS, 3aR, 6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6a-гексагидро-4-окса-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновой кислоты.