производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций

Формула изобретения

1. Производные 5,6-дихлорбензимидазола формулы I



где R обозначает водород, атом галогена, или -NR¹R², где R¹ обозначает водород, а R² выбран из группы, содержащей водород, C_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галогеноC_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкилC_1-6алкил, C_2-6алкинил, фенил, фенилC_1-6алкил, 1-пирролидинил-C_1-6алкил, -COC_1-6алкил, или же R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3,4,5 или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или их фармацевтически приемлемые производные, выбранные из группы, состоящей из солей или эфиров карбоновых кислот.

2. Соединение по п.1 в форме -аномера.

3. Соединение по п.1 в форме -аномера.

4. Соединение по п.1, соответствующее формуле (Ib)



где R обозначает атом галогена или -NR¹R², где R¹ обозначает водород, а R² выбран из группы, содержащей C_1-6алкил, гидрокси C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, фенил, фенилC_1-6алкил; или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3,4,5 или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или их фармацевтически приемлемые производные.

5. Соединение по любому из пп.1 - 4, где R представляет собой -NR¹R², где R¹ обозначает водород, а R² выбран из группы, содержащей C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил и галогеноC_1-6алкил, или его фармацевтически приемлемые производные.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5, где R обозначает изопропиламино, изобутиламино, фтор-бутиламино, циклопропиламино, циклогептиламино, циклопентиламино или 2-фтор-1-метилэтиламино, или его фармацевтически приемлемые производные.

7. Соединение по п.1, выбранное из 5,6-дихлор-2-изопропиламино-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола, 5,6-дихлор-2-циклопропиламино-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола или 5,6-дихлор-2-(2-фтор-1-метилэтиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола, или их фармацевтически приемлемых производных.

8. Соединение по п.1, представляющее собой 5,6-дихлор-2-изопропиламино-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

9. Соединение по любому из пп.1 - 8, отличающееся тем, что соединение представляет собой соль или эфир карбоновой кислоты.

10. Фармацевтический состав, предназначенный для лечения или профилактики герпесных вирусных инфекций, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит соединение формулы I по пп.1 - 9 или его фармацевтически приемлемое производное в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

11. Способ лечения или профилактики симптомов или эффектов герпесных вирусных инфекций у инфицированного животного, включающий обработку указанного животного терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1 - 9.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что герпесной вирусной инфекцией является инфекция цитомегаловирусом человека.

13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1 - 9, при котором соединение формулы II



где L обозначает подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с амином формулы H-NR¹R², где R¹ и R² такие, как определены в п. 1, с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке:

(I) удаление любых оставшихся защитных групп;

(II) превращение соединения формулы I или его защищенной формы в последующее соединение формулы I или его защищенную форму;

(III) превращение соединения формулы I или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное соединения формулы I или его защищенную форму;

(IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы I или его защищенной формы в соединение формулы I или его защищенную форму;

(V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы I или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы I или его защищенную форму;

(VI) разделение, когда это необходимо, альфа- или бета-аномеров соединения формулы I, или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы I.

14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1 - 9, при котором соединение формулы III



где R обозначает бром, амино или C_1-6алкиламино,

подвергают взаимодействию с соединением формулы IV



где каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу;

L¹ обозначает подходящую уходящую группу в - или -положении,

с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке:

(I) удаление любых оставшихся защитных групп;

(II) превращение соединения формулы I или его защищенной формы в последующее соединение формулы I или его защищенную форму;

(III) превращение соединения формулы I или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное соединения формулы I или его защищенную форму;

(IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы I или его защищенной формы в соединение формулы I или его защищенную форму;

(V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы I или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы I или его защищенную форму;

(VI) разделение, когда это необходимо, альфа- и бета-аномеров соединения формулы I, или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I).

15. Соединение формулы II



где L обозначает водород или подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу.

16. Соединение по п.17, где L обозначает водород или атом галогена, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, предпочтительно OC(O)CH₃.

17. Соединение по п. 17, представляющее собой 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

18. Соединение по п.17, представляющее собой 2-бром-5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса. Изобретение относится также к приготовлению производных бензимидазола и к содержащим их фармацевтическим составам.

ДНК-вирусы, принадлежащие к группе герпесов, являются возбудителями наиболее распространенных вирусных заболеваний человека. Эта группа включает вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV или ВПГ), вирус ветряной оспы (и опоясывающего лишая) (VZV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV, или ЭБВ), человеческий вирус герпеса типа 6 (HHV-6) и человеческий вирус герпеса типа 7 (HHV-7). HSV-1 и HSV-2 являются наиболее распространенными возбудителями инфекции у человека. Большинство этих вирусов способны существовать в нервных клетках носителя инфекции; заразившимся угрожают повторяющиеся клинические проявления инфекции, способные вызвать тяжелое физическое и психологическое недомогание.

Характерной особенностью HSV-инфекции часто является обширное изнуряющее поражение кожи, рта и/или гениталий. Первичное заражение может быть бессимптомным, хотя имеет тенденцию оказаться более тяжелым, чем в случаях, когда больной ранее подвергался заражению вирусом. Заражение глаз вирусом HSV может привести к кератиту или катарактам, ставя тем самым под угрозу зрение. Заражение новорожденных, пациентов с ослабленным иммунитетом или проникновение инфекции в центральную нервную систему может оказаться смертельным.

Вирус VZV представляет собой вирус герпеса, вызывающий ветрянку и опоясывающий лишай. Ветрянка представляет собой первичное заболевание, возникающее при отсутствии иммунитета, у маленьких детей протекающее слабо и сопровождающееся пузырчатой сыпью и лихорадкой. Опоясывающий лишай представляет собой возвратное заболевание, поражающее взрослых, ранее заразившихся VZV. Для клинической картины опоясывающего лишая характерны невралгия и пузырчатая кожная сыпь, распространяющаяся односторонне с опоясывающим утолщением или гипертрофией кожи. Распространение воспаления может привести к параличу или судорогам. При поражении мозговых оболочек может наступить кома. ВОЛ представляет серьезную опасность для пациентов, принимающих иммунодепрессанты в связи с трансплантацией или злокачественной неоплазией, и создает серьезные осложнения у больных СПИДом из-за того, что поражена их иммунная система.

Подобно тому, как это происходит с другими вирусами герпеса, заражение CMV влечет пожизненное присутствие вируса в носителе. Врожденное заражение, вызываемое заражением матери в период беременности, может дать такие клинические явления, как смерть или серьезное заболевание (микроцефалию, гепатоспленомегалию, желтуху, умственную отсталость), ретинит, ведущий к слепоте, или, в менее тяжелой форме, отставание в развитии и восприимчивость к легочным или ушным инфекциям. CMV-инфекция у пациентов, у которых иммунная система ослаблена, например, из-за злокачественной опухоли или в результате применения иммунодепрессантов после трансплантации, или при заражении вирусом иммунодефицита человека, может вызвать ретинит, пневмонию, желудочно-кишечные и нервные расстройства.

Основная болезнь, вызываемая вирусом Эпштейна-Барра, это острый или хронический инфекционный мононуклеоз (гландулярная лихорадка). Примерами других заболеваний, прямо или косвенно вызываемых EVB, являются лимфопролиферативная болезнь, часто поражающая лиц с врожденным или приобретенным клеточным иммунодефицитом, Х-связанная лимфопролиферативная болезнь, поражающая, в основном, мальчиков, связанные с EVB В-клеточные опухоли, болезнь Ходжкина, карцинома носоглотки, лимфома Бэркитта, неходжкинова -клеточная лимфома, тимомы и оральная волосковая лейкоплакия. EVB-инфекция была также обнаружена в связи с различными эпителиально-клеточными опухолями верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие.

Было показано, что HHV-6 является причиной infantum subitum у детей и отторжения почки и интерстициальной пневмонии у пациентов, соответственно подвергшихся трансплантации почки или костного мозга, и может сопутствовать таким другим заболеваниям, как рассеянный склероз. Имеются также свидетельства подавления роста стволовых клеток у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Этиология вызываемых HHV-7 болезней не определена.

Вирус гепатита В (HBV) представляет собой патоген огромной важности. Этот вирус этиологически связан с первичной печеночно-клеточной карциномой и, как считается, является причиной 80% случаев рака печени в мире. Клинические явления при заражении ВГВ включают головную боль, лихорадку, недомогание, тошноту, рвоту, анорексию и желудочно-кишечные боли. Репликация вируса обычно контролируется иммунной системой, причем период выздоровления у человека длится недели или месяцы, но заражение может оказаться более тяжелым и привести к персистентной хронической болезни печени, упомянутой выше.

Описаны (WO 92/07867 и WO 94/08456) некоторые противовирусные полизамещенныебензимидазольныеаналогинуклеозидов,включаяаналоги--D-рибофуранозилрибозида. В описании WO 93/18009 отмечены некоторые противовирусные бензимидазольные аналоги, в которых остаток сахара заменен карбоциклической группой.

Теперь было установлено, что некоторые описанные ниже замещенные L-сахаром бензимидазольные соединения могут быть использованы для лечения или профилактики определенных вирусных инфекций.

В качестве первого аспекта изобретения предложены новые производные 5,6-дихлорбензимидазола формулы (I)



где

R обозначает водород, атом галогена или -NR¹ R², где

R¹ и R² одинаковы или различны и независимо выбраны из группы, содержащей водород, С_1-6алкил, цианС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогенС_1-6 алкил, С_3-7циклоалкил, С_1-6алкилС_3-7цикоалкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкилC_1-6алкил, С_2-6алкинил, арил, арилС_1-6алкил, гетероциклический C_1-6алкил, -COС_1-6алкил, или же

R¹ R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо,

и его фармацевтически приемлемые производные, выбранные из группы, состоящей из солей и эфиров.

Эти соединения могут находится в форме --аномера или в форме --аномера.

Предпочтительны соединения, соответствующее формуле (1b)



где

R обозначает атом галогена или -NR¹R²,

где

R¹ обозначает водород, а

R² выбран из группы, содержащей С_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, C_1-6-алкилC_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, арил, арилалкил; или

R¹ и R², которые могут быть одинаковы или различны, оба являются C_1-6алкилом или же

R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,

и его фармацевтически приемлемые производные.

Среди соединений по изобретению предпочтительны те, где R представляет собой -NR¹R², где R¹ обозначает водород, a R² выбран из группы, содержащей C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил и галогеноС_1-6 алкил, и его фармацевтически приемлемые производные.

Более предпочтительны соединения, где R обозначает изопропиламино, изобутиламино-, втор-бутиламино-, циклопропиламино-, циклопентиламино- или 2-фтор-1-метилэтиламино-, и его фармацевтически приемлемые производные.

Наиболее предпочтительны соединения, выбранные из 5,6-дихлор-2- изопропиламино-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола, 2-циклопропиламино-5,6-дихлор-1-(-L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазола и 5,6-диxлop-2-(2-фтop-1-мeтил-этилaминo)-1-(-L-pибoфуpaнoзил)-1H- бензимидазола и их фармацевтически приемлемых производных.

Особенно предпочтетелен 5,6-дихлор-2-изопропиламино -1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Среди производных соединений по изобретению предпочтетельны производные, представляющие собой соль или эфир.

Согласно данному изобретению предложен также фармацевтический состав, предназначенный для лечения или профилактики вирусных заболеваний, который в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Соединения и состав по изобретению предназначены для применения в терапии.

Согласно изобреетнию предложен и способ лечения или профилактики симптомов или эффектов вирусных инфекций у инфицированного животного, включающий обработку указанного животного терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Вирусной инфекцией может являться инфекция вирусом герпеса, например вирусом простого герпеса 1, вирусом простого герпеса 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, вирусом Эпштайна-Барра, человеческим вирусом герпеса 6 и человеческим вирусом герпеса 7.

Согласно изобретению далее предлагается способ получения соединения формулы (I), при котором

соединение формулы (II)



где L обозначает подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу,

подвергают взаимодействию с подходящим галогенизирующим агентом или с амином формулы H-NR¹R²

с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке:

(I) удаление любых оставшихся защитных групп;

(II) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в последующее соединение формулы (I) или его защищенную форму:

(III) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное формулы (I) или его защищенную форму;

(IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы (I) или его защищенную форму;

(VI) разделение, когда это необходимо, альфа- и бета-аномеров соединения формулы (I) или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I).

В качестве альтернативы предлагается способ получения соединения формулы (I), при котором

соединение формулы (III)



где R обозначает бром, амино или С_1-6алкиламино, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)



где каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, а

L¹ обозначает подходящую уходящую группу в - или --положении с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке:

(I) удаление любых оставшихся защитных групп;

(II) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в последующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(III) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное формулы (I) или его защищенную форму;

(IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы (I) или его защищенную форму;

(VI) разделение, когда это необходимо, альфа- и бета-аномеров соединения формулы (I) или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I).

Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы (II)



где L обозначает водород или подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³ R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу.

Предпочтительно, когда в этом соединении L обозначает водород или атом галогена, а каждый из R³ R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, предпочтительно ОС(O)CH₃. Наиболее предпочтительны 2-бром- 5,6-дихлор-1 -(2,3,5-три-О-ацетил рибофуранозил)-1Н- бензимидазол и 2-бром-5,6-дихлор-1(-L-рибофуранозил)-1Н- бензимидазол.

Дальнейшими примерами соединений формулы (I) служат примеры 1 - 38, приведенные ниже.

Соединения, соответствующие изобретению, пригодны для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как инфекции вирусом герпеса. Было показано, что соединения, соответствующие изобретению, активны против CMV (цитомегаловирусных) инфекций; а ранние результаты позволяют ожидать что соединения, соответствующие изобретению, могут оказаться активными против инфекции другими вирусами герпеса, такими как HSV 1 и 2, HHV 6 и 7, VZV, EBV и HBV. Особенно пригодны соединения, соответствующие изобретению, для лечения или профилактики CMV-инфекций и связанных с ними состояний, примеры которых даны во вводной части.

Здесь термин "алкил" как группа или часть группы обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Такие алкильные группы имеют предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4, и, в частности, включают в себя метил, этил, изопропил, трет-бутил. Под алкенильными группами понимают группы в Е- или Z-форме или их смесь, которые могут быть разветвленными, если содержат не менее трех атомов углерода. Под галогенами имеются в виду хлор, бром, фтор и иод. Термин галогеноС_1-6алкил обозначает алкильную группу, в которой один или более чем один водородный атом замещен галогеном и которая предпочтительно содержит одну, две или три галогенные группы. Примерами таких групп служат трифторметил и фторизопропил. Арил как группа или часть группы представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, содержащей С_1-6алкоксил (например, метоксил), нитро-, галогено- (например, хлор), амино-, карбоксилат и гидрокси. Термином "гетероциклический" обозначено насыщенное или частично насыщенное (т. е. неароматическое) 3-, 4-, 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более чем один (например, от 1 до 4) гетероатом, независимо выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу. Примером таких групп служит пирролидин.

Изобретение охватывает каждый возможный альфа- и бета-аномер соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, по существу, свободные от другого аномера, так что содержание другого аномера не должно превышать примерно 5% по массе, предпочтительно не более примерно 2% по массе, в частности менее 1%, а также смеси таких альфа- и бета-аномеров в любых пропорциях. Предпочтительны бета-аномерные формы соединений формулы (I).

Соединениями формулы (I) бета-конфигурации, представляющими особый интерес благодаря противовирусному действию, являются 2-циклопропиламино-5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол, 5,6-дихлор-2-(2-фтор-1 -метилэтиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-дихлор-2-изопропиламино-1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и их фармацевтически приемлемые производные.

Установлено, что 5,6- дихлор-2-изопропиламино -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол особенно эффективен при лечении цитомегаловирусных заболеваний.

Соединения формулы (I), включая соединения формул (I) и (1b) и их фармацевтически приемлемые производные, именуются здесь "соединениями, соответствующими изобретению".

Под "фармацевтически приемлемым производным" мы понимаем любые фармацевтически или фармакологически приемлемые соль, эфир или соль такого эфира соединения, соответствующего изобретению, или любое соединение, которое, будучи введено реципиенту, способно образовывать (прямо или косвенно) соединение, соответствующее изобретению, или его метаболит или остаток, обладающие противовирусной активностью.

Предпочтительные эфиры соединений, соответствующих изобретению, независимо выбраны из следующих групп: (1) эфиры карбоновой кислоты, получаемые этерификацией 2"-, 3" - и/или 5"- гидроксильных групп, в которых некарбонильная группа остатка карбоновой кислоты эфирной группировки выбрана из нормальных или разветвленных алкила (например, н-пропила, трет-бутила или н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, возможно замещенного, например, галогеном, С_1-4алкилом или

С₁₄алкоксилом или аминогруппой); (2) сульфатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил); (4) фосфонатные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные эфиры. Фосфатные эфиры могут быть далее этерифицированы, например, C_1-20 спиртом или его реакционноспособным производным, или 2,3- ди(С_6-24)ацилглицерином.

В таких эфирах, если не обусловлено иное, любая присутствующая алкильная группа преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 6, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода. Любая циклоалкильная группа таких эфиров содержит преимущественно от 3 до 6 атомов углерода. Любая арильная группа, присутствующая в таких эфирах, преимущественно содержит фенильную группу.

К предпочтительным эфирам карбоновых кислот, соответствующим изобретению, относятся ацетатные, ацетобутиратные и валериатные эфиры. Среди аминокислотных эфиров особенно предпочтителен L-валиновый эфир.

Любое упоминание любого из вышеописанных соединений подразумевает его фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли органических карбоновых кислот, таких как аскорбиновая, уксусная, лимонная, молочная, винная, яблочная, малеиновая, изэтионовая, лактобионовая, п-аминобензойная и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая, и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, сульфаминовая и пирофосфорная. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть использованы в терапии. Однако соли кислот и оснований, которые фармацевтически неприемлемы, также могут найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Изобретение охватывает все соли, не зависимо от того, получены ли они из фармацевтически приемлемой кислоты или основания.

Предпочтительны соли соляной, серной, уксусной, янтарной, лимонной и аскорбиновой кислот.

Для лечения упомянутых выше заболеваний и состояний вышеупомянутые соединения, соответствующие изобретению, и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы в сочетании с другими терапевтическими средствами. В соответствии с изобретением комбинированная терапия включает введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного и, по меньшей мере, одного другого фармацевтически активного ингредиента.

Активные ингредиенты и фармацевтически активные агенты можно вводить одновременно в том же или ином фармацевтическом препарате или в любой последовательности. Количества активных ингредиентов и фармацевтически активных агентов и выбор времени их введения следует выбирать так, чтобы достичь желаемого комбинированного лечебного эффекта. При комбинированной терапии предпочтительно вводить одно соединение, соответствующее изобретению, и один из агентов, перечисленных ниже.

Примерами таких вспомогательных терапевтических средств могут служить средства, эффективные при лечении вирусных инфекций или связанных с ними состояний, такие как (1 альфа, 2 бета, 3 альфа)-9-[2,3- бис(гидроксиметил)циклобутил] гуанин [(-)BHCG, SQ-34514] , оксетаноцин-G(3,4-бис-(гидроксиметил)-2-оксетанозил)гуанин, ациклические нуклеозиды (например, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир), фосфонаты ациклических нуклеозидов (например, (S)-1-(3-гидрокси-2-фосфонил- метоксипропил)цитозин (ГФМЦ), ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, такие как 2-ацетилпиридин 5-[(2- хлоранилино)тиокарбонил)тиокарбонгидразон], 3"-азидо-3"-деокси- тимидин, другие 2",3"-дидеоксинуклеозиды, такие как 2",3"-дидеоксицитидин, 2",3"-дидеоксиаденозин и 2",3"-дидеоксиинозин, 2",3"-дидегидротимидин, ингибиторы протеазы, такие как Н-тpeт-бутилдeгидpo-2-[-2(R)-rидpoкcи-4- фeнил-3(S)] -[[N-(2-xинoлилкapбoнил)-L-аспаргинил] бутил]-(4аS, 8аS)- изохинолино-3(S)-карбоксамид (Ro 31-8959), аналоги оксатиоланнуклеозида, такие как (-)-цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3- оксатиолано-5-ил)-цитозин (ЗТС) или цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3- оксатиолано-5-ил)-5-фторцитозин (FTC), 3"-деокси-3"-фтортимидин, 5-хлор-2",3"-дидеокси-3"-фторуридин, (-)-цис-4-[2-амино-6- (циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, рибавирин, 9-[4-гидрокси-2-(гидроксиметил)бут-1-ил-]-гуанин (H2G), тат ингибиторы, такие как 7-хлор-5-(2-пиррил)-3Н-1,4- бензодиазепино-2(Н)-он (Ro5-3335) или 7-хлор-1,3-дигидро-5-(1Н- пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепино-2-амин (Ro24-7429), интерфероны, такие как (--интерферон, ингибиторы почечных выделений, такие как пробеницид, ингибиторы переноса нуклеозидов, такие как дипиридамол; пентоксифиллин, N-Ацетилцистеин (NAC), Процистеин, (--трихосантин, фосфономуравьиная кислота, а также иммуномодуляторы, такие как интерлейцин II или тимозин, факторы стимуляции колоний макрофага гранулоцитов, эритропоэтин, растворимый CD₄ и его производные, полученные путем генной инженерии, или ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (BI-RG-587), ловирид (--АРА) и делавуридин (ВНАР) и фосфономуравьиная кислота.

При комбинированной терапии более предпочтительно вводить один из вышеперечисленных агентов и композицию соединений из предпочтительных или наиболее предпочтительных подгрупп соединений формулы (I), как описано выше. Наиболее предпочтительно при комбинированной терапии использовать один из вышеупомянутых агентов совместно с одним из соединений формулы (I), конкретно указанных здесь.

Соединения, соответствующие изобретению, называемые здесь также активными ингредиентами, с терапевтическими целями можно вводить любым подходящим путем, включая оральные, ректальные, назальные, местные (включая трансдермальное, трансбуккальное и подъязычное), вагинальные и парентеральные (включая введение подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и интравитеральное). Целесообразно выбирать предпочтительный путь в зависимости от состояния и возраста пациента, вида инфекции и выбранного активного ингредиента.

В общем случае доза для каждого из вышеупомянутых состояний должна быть в пределах от 0,01 до 250 мг на кг массы тела реципиента (например, человека) в день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 30 мг, в частности от 1 до 20 мг на кг массы тела в день. (Если не обусловлено иное, все массы активного ингредиента вычисляют для соединения основной формулы (I); для солей и эфиров этого соединения массы следует увеличивать пропорционально). Желаемую дозу предпочтительно разбить на две, три, четыре, пять, шесть или более поддоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. В некоторых случаях желаемую дозу можно вводить не каждый день. Эти поддозы можно вводить в виде единиц дозировки, например, содержащих от 10 до 1000 мг или от 50 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 500 мг и наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг активного ингредиента на форму единицы дозировки.

В идеальном случае активный ингредиент следует вводить так, чтобы достичь его максимальной концентрации в плазме в пределах примерно от 0,025 до 100 мкМ, предпочтительно примерно от 0,1 до 70 мкМ, наиболее предпочтительно примерно от 0,25 до 50 мкМ. Этого можно достичь, например, внутривенной инъекцией 0,1-5%-го раствора активного ингредиента, при желании солевого, или при оральном введении в виде болюсов, содержащих примерно от 0,1 до 250 мг/кг активного ингредиента. Желаемый уровень в крови можно поддерживать непрерывным вливанием, получая таким образом примерно от 0,01 до 5,0 мг/кг/час, или разовыми вливаниями, содержащими активный ингредиент в количестве примерно от 0,4 до 15 мг/кг.

Хотя активный ингредиент можно вводит одиночно, его предпочтительно сформировать как фармацевтический препарат. Составы, соответствующие изобретению, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с одним или более приемлемыми его носителями и, при желании, с другими терапевтическими препаратами. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. В число препаратов входят пригодные для орального, ректального, назального, локального (включая черезкожное, транс-буккальное и подъязычное), вагинального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и внутривитреальное) введения. Препараты удобно готовить в виде форм единиц дозировки любыми способами, применяемыми в фармацевтике. Эти способы включают стадию ассоциирования активного ингредиента с носителем, который представляет один или более вспомогательных ингредиентов. Обычно составы готовят путем однородного и тесного ассоциирования активного ингредиента с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем, или обоими с последующей формовкой при необходимости.

Композиции для чрезкожного введения могут быть представлены в виде отдельных накладок, приспособленных для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Такие накладки содержат активное соединение 1) в виде возможно забуференного водного раствора или 2) растворенным и/или диспергированным в клее, или 3) диспергированным в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет примерно от 1 до 25%, предпочтительно примерно от 3 до 15%. Следует отметить возможность введения активного соединения с накладки электропереносом или ионофорезом, как это в общей форме описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Препараты для орального введения могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, содержащих каждая определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в воде или иной жидкости или в виде водомасляной или масловодяной жидкой эмульсии. Активный ингредиент может быть также в виде болюса, сиропа или пасты.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формовкой, при желании, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки изготавливают прессованием в соответствующей установке активного ингредиента в сыпучем виде, например в виде порошка или гранул, возможно в смеси со связующим веществом (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, разрыхлителем (например, крахмальным гликоллатом натрия, структурированным повидоном, структурированной натрийкарбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим реагентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующей установке смеси порошкообразного соединения с инертным жидким разбавителем. Таблетка может, при желании, иметь покрытие или надрезы; ее состав подбирают так, чтобы после приема обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, используя для этого гидроксипропилметилцеллюлозу в различной пропорции, добиваясь этим нужного режима высвобождения. При желании, таблетки могут быть снабжены энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающим высвобождение в кишечнике, а не в желудке.

Составы, предназначенные для локального введения во рту, включают лепешки, содержащие активный ингредиент с корригентом, обычно сахарозой с аравийской камедью или трагакантом, пастилки с активным ингредиентом в инертной основе, такой как желатин с глицерином или сахароза с аравийской камедью, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент с подходящим жидким носителем.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозитория на подходящей основе, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Составы для вагинального введения могут быть изготовлены в виде пессариев, тампонов, кремов, желе, паст, пен или спринцеваний, содержащих помимо активного ингредиента носители, применяемые в таких случаях.

Фармацевтические составы для ректального введения с твердым носителем наиболее предпочтительно изготавливать в виде дозированных суппозиториев. В качестве носителя можно использовать масло какао или другие вещества, обычно используемые для этой цели. Необходимую форму суппозиторию можно придать путем формования смеси активного ингредиента с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением.

Составы для парентерального введения включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатический фактор и растворенные вещества, делающие состав изотоничным по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие и сгущающие добавки. Составы могут быть представлены в единичных дозах или многодозных запечатанных упаковках, например ампулах или флаконах, и их можно хранить лиофилизированными, добавляя стерильный жидкий носитель, например воду для инъекций непосредственно перед использованием.

Растворы и суспензии для срочных инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, подобных описанным выше.

Предпочтительная дозировка составов должна обеспечивать наличие в нем дневной дозы или единицы или дневной поддозы (как это было описано выше) активного ингредиента.

Очевидно, что помимо активных ингредиентов, указанных выше, составы, соответствующие изобретению, могут содержать другие обычно применяемые препараты, соответствующие данному составу, например составы для орального введения могут содержать такие добавки, как корригирующие и придающие сладость и густоту.

При получении соединений формулы (I) и их производных первый из предложенных способов удобно использовать для приготовления соединения формулы (I), где R является галогеном. Галогенизацию можно проводить обычным способом, например бромированием с использованием бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид (NBS), в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или, предпочтительно, в 1,4 диоксане, подогретом до 60-150^oC, предпочтительно 100^oC.

Соединения формулы (I), в которых R обозначает -NR¹R², преимущественно получают из соединений формулы (II), в которых L обозначает атом галогена, такого как бром или хлор, реакцией с амином H-NR¹R². Реакцию преимущественно проводят при повышенной температуре, например 70-80^oC, в органическом растворителе, таком как этанол или диметилсульфоксид.

Защитные группы могут быть удалены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (II), в которых каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет гидроксильную группу, могут быть приготовлены, например, из соответствующего соединения формулы (II), в котором каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет защищенную гидроксильную группу.

Для R³, R⁴ и R⁵ могут быть использованы обычные защитные группы. Преимущественно могут быть использованы эфирные группы, такие как те, что описаны выше в отношении эфиров соединений формулы (I). Эти защитные группы можно удалить либо обычными способами, как, например, с использованием карбоната натрия в метаноле, либо используя ферменты, например ферменты печени свиньи. С другой стороны, R³, R⁴ и R⁵ могут иметь силильные защитные группы, такие как трет-бутилдифениловые, трет-бутилдиметиловые, триизопропропил-силильные группы, которые могут быть удалены путем использования подходящего источника фтора, например HF/Пиридина, H-Bu₄NF или Et₄NF, или циклического ацеталя или кеталя, такого как бензилидиновая или изопропилидиновая группы, которые могут быть удалены в кислотных условиях, с использованием, например, тозиловой кислоты и метанола.

С другой стороны, соединение формулы (II), где R³, R⁴ и R⁵ обозначают защищенные гидроксильные группы, может быть введено в реакцию с реагентом при таких условиях, что уходящая группа L будет преобразована в желаемую группу R одновременно с удалением защитной группы. Примерами таких реагентов могут служить циклопропиламин и другие первичные и вторичные амины при условии, что они достаточно нуклеофильны и не являются стерически заторможенными.

При получении заявленных соединений подходящим уходящим атомом или группой являются, например, атом галогена, такой как бром, или группа, такая как органо- (например, алкил) сульфоновая или органо- (например, алкил или аралкил) сульфатная, такие как метилсульфоновая (MeS(О)₂), метилсульфонатная (MeS(O)₂O) или тозилатная (4-MePhS(O)₂O) группа, подходящей уходящей группой в - или -положении может являться галоген (например, фтор, хлор или бром), алкил- или арилтио (например, фенилтио), или ариловая или алифатическая эфирная группа, такая как бензоат или ацетат.

Соединения формулы (I) и соединения формулы (II), в которых R и L определены выше, могут быть приготовлены с помощью реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IV)



(где X эквивалентно R или L, определенным выше)



(где каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу, a L¹ определен выше).

Реакцию между соединениями (IV) и (V) можно осуществить, используя кислоту Льюиса, такую как, например, триметилсилилтрифлат, тетрахлорид олова или трифторид бора, причем предпочтителен первый. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе при повышенной температуре, например в ацетонитриле при 15-30^oC или 1,2-дихлорэтане при 70-90^oC.

Для описанной выше процедуры соединение формулы (V) с целью улучшения растворимости преимущественно триметилсилилируют в положении N1, обрабатывая, например, триметилсилилхлоридом, гексаметилдизилазаном или наиболее предпочтительно N,O-бис-триметилсилилацетамидом (BSA). Такая силилация может быть проведена в растворителе, в качестве которого предпочтительны 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил, предпочтительно при 70-80^oC. По завершении реакции силилации можно добавить кислоту Льюиса с последующим добавлением соединения формулы (IV).

Соединения формулы (IV) могут быть приготовлены способами, хорошо известными специалистам в этой области, например способом, аналогичным применяемому для производных D-рибоэы, или способами, известными из литературы, например описанными в работе Acton et al. J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 5352. Предпочтительным соединением формулы (IV) является такое, в котором R³, R⁴, R⁵ и L¹ представляет каждое группу OC(O)CH₃. Это соединение может быть также приготовлено способом, аналогичным разработанному для D-рибозы (R.D.Guthrie and S. C.Smith, Chemistry and Industry, 1968, pp.547-548) преимущественно с последующей рекристаллизацией из этанола.

Соединения формулы (V), в которых X обозначает L или группу -NR¹R² (где L, R¹ и R² идентичны определенным выше), могут быть получены, следуя способу, приведенному в описании РСТ WO 92/07867, включенному сюда ссылкой.

С другой стороны, соединения формулы (V), в которой X обозначает R, а R обозначает -NR¹R², где R¹ и R² идентичны определенным выше, можно получить реакцией соединения формулы (VI) с реагентом или реагентами, способными циклизировать диамин в бензимидазол:



Соединения формулы (VI) обычно могут реагировать с изотиоцианатом формулы (VII):

S=C=NR¹R², (VII)

в которой R¹ и R² такие, как определенны выше.

Реакция может быть осуществлена в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-циклогексил-3-(2-морфолинэтил)карбодиимид мето-п-толуол- сульфонат, обычно в присутствии апротонного ароматического растворителя, такого как толуол и, что наиболее предпочтительно, пиридин, при повышенной температуре, предпочтительно 75-150^oC.

Соединения формулы (V), в которой X обозначает водород, могут быть куплены или приготовлены реакцией соединения формулы (VI) с формамидином в водно-кислотной среде при температуре от комнатной до 80^oC.

Соединения формул (VI) и (VII) могут быть приготовлены способами, хорошо известными специалистам и описанными в литературе, или куплены.

Эфиры, соответствующие изобретению, могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в этой области, например соединение формулы (I) может быть превращено в фармацевтически приемлемый эфир реакцией с подходящим этерификатором, например галогенангидридом или ангидридом подходящей кислоты.

Соединение формулы (I) может быть превращено в соответствующий фармацевтически приемлемый эфир формулы (I) реакцией с алкилирующим реагентом обычным способом.

Соединения формулы (I), включая их эфиры, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обычными способами, например путем обработки подходящей кислотой. Эфир или соль эфира формулы (I) можно превратить в исходное соединение, например, гидролизом.

Альфа- и бета-аномеры могут быть разделены и выделены в чистом виде с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием одиночного растворителя или комбинации растворителей, такой как метанол-дихлорметан в пропорции 1:20.

Нижеследующие примеры предназначены только для иллюстрации и ни в какой мере не ограничивают рамок изобретения. Термин "активный ингредиент", используемый в фармацевтических примерах, означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное. Этот термин включает также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в комбинации с одним или более терапевтическими агентами.

Пример 1. 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

2-бром-5,6-дихлорбензимидазол (1,0 г, 3,8 ммолей), N,O- бис(триметилсилил)ацетамид (Aldrich, 0,94 мл, 3,8 ммолей) и ацетонитрил (Aldrich Sure Seal, 25 мл) были смешаны и выдержаны с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор был охлажден до комнатной температуры и в него был добавлен триметилсилилтрифлат (Aldrich, 1,5 мл, 7,6 ммолей). Через 15 мин была добавлена твердая 1,2,3,5-тетра-O-ацетил-L-рибофураноза (1,2 г, 3,8 ммолей), полученная способом Гатри-Смита (Chemistry and Industry, 1968, pp. 547-548), за исключением того, что в качестве сырья использована L-рибоза. Раствор перемешивали в азотной атмосфере при комнатной температуре в течение 18 ч, затем влили в 10%-й водный бикарбонат натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 150 мл). Органические слои были высушены безводным сульфатом магния, отфильтрованы и выпарены. Твердый остаток был очищен на силикагелевой колонке (5 х 20 см, 230-400 меш) смесью ацетона и CH₂Cl₂ (пропорция 1:30), в результате чего был получен 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (1,2 г, 2,2 ммолей, 60%); t^o плавления 142^oC; [a]²⁰D = (+)87,4 (с = 0,5 ДМФА); УФ1_мах(е): рН = 7,0: 298 нм (7.600), 289 (7.400), 254 (8.800); 0,1 N NaOH: 298 нм (7.600), 289 (7.400), 256 (7.300); МС(ЭИ): м/з (относительная интенсивность) 524 (0,8, М⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 8,08 (s,1H,Ar-H), 8,01 (s, 1H, Ar- Н), 6,22 (d, 1H, H-1", J=7,1 Гц), 5,56 (dd, 1H,H-2", J=7,1 Гц, J= 7,2Гц), 5,45 (dd,1H,H-3", J=7,2 Гц, J=4,5 Гц), 4,55-4,47 (m,2H,H-4" и 5"), 4,37 (d,1H,H-5"", J= 9,7 Гц), 2,15 (s,3H,OAc), 2,14 (s,3H,OAc), 2,01 (s,3H, OAc).

Анал. вычисл. для Cl₁₈H₁₇N₂O₇Cl₂Br: С 41,25; Н 3,27; N 5,34. Получено: С 41,16; Н 3,39; N 5,20.

Кроме того, было получено небольшое количество альфа- аномера (2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазол (0,11 г, 0,22 ммолей, 6%); t плавления <65C; [a]²⁰D = (-)206,8 (с = 0,5 ДМФА); МС(АП+): м/з (относительная интенсивность) 524 (0,15, М+); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,95 (s,1H,Ar- H), 7,91 (s,1H,Ar-H), 6,66 (d,1H,H-1", J=4,2 Гц), 5,68 (t, 1H, H-2", J= 4,6 Гц), 5,52 (t,1H,H-3", J=5,9 Гц), 4,87-4,81 (m,1H,H-4"), 4,37-4,24 (m,1H,H-5"), 2,08 (s,3H,OAc), 2,03 (s,3H,OAc), 1,51 (s,3H,OAc).

Анал. вычисл. для C₁₈H₁₇N₂O₇Cl₂Br: С 41,25; Н 3,27; N 5,34. Получено: С 41,39; Н 3,35; N 5,29.

Пример 2. 2-бром-5,6- дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Карбонат натрия (0,28 г, 2,65 ммолей) и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (1,39 г, 2,65 ммолей) были смешаны с 4 мл воды, 20 г метанола и 20 г этанола с перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Была добавлена уксусная кислота (0,3 мл, 5,3 ммолей), и суспензия была концентрирована до получения твердого вещества. Очистка остатка смесью этанол-СН₂Cl₂ (пропорция 1:9) на силикагелевой колонке (2,5 х 20 см, 230-400 меш) дала 2- бром-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазол в виде белого аморфного твердого вещества (0,79 г, 2,0 ммолей, 75%); t^o плавления 169^oC; [a]²⁰D = (+)105 (с = 0,5 ДМФА); УФ1_мах(е): pH 7,0: 298 нм (6.700), 289 (6.500), 255 (6.900); 0,1 N NaOH: 298 нм (6.700), 295 (5.400), 256 (6.700); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 399 (М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 8,57 (s,1H,Ar-Н), 7,96 (s,1H,Ar-H), 5,89 (d,J=7,9 Гц,H-1"), 5,48 (d,1H,OH, J=6,3 Гц), 5,42 (t,1H,OH, J=4,5 Гц), 5,29 (d,1H,OH, J= 4,2 Гц), 4,43 (кажущееся dd,1H,H-2", J=13,3 Гц, J=6,1 Гц), 4,14 (кажущееся t, 1H,H-3", J=4,3 Гц), 4,01 (кажущееся d,1H,H-4", J=1,7 Гц), 3,77-3,63 (m,2H,H-5").

Анал. вычисл. для С₁₂H₁₁N₂O₄Cl₂Br 0,20C₂H₆О: С 36,57; Н 3,02; N 6,88. Получено: С 36,68; Н 2,85; N 7,05.

Пример 3. 2-Циклопpoпилaмино-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1H-бензимидазол.

5 мл циклопропиламина и 2-бpoм-5,6-диxлop-1-(2,3,5-тpи-O-aцeтил --L-pибoфуpaнoзил)-1H-бeнзимидaзoл (0,1 г, 0,25 ммолей) были смешаны с 5 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 75^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 20) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш) и в результате было получено 0,073 г вещества. Полученный продукт был подвергнут дальнейшей очистке смесью метанол-этилацетат-гексаны (пропорция 1:5:5) на второй силикагелевой колонке (2,5 х 10 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (0,051 г, 0,14 ммолей, 55%); t^o плавления 228-230^oC(dec); [a] ²⁰D = (-)17,4 (с = 0,5 этанол, абс); УФ1_мах(е): pH 7,0: 303 нм (10.400), 274 (1.700), 259 (9.100); 0,1 N NaOH: 304 нм (10.700), 295 (1.900), 259 (8.800); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 374 (13,2, М+1); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,6 (s,1H,Ar-H), 7,42 (s,1H,Ar-H), 5,71 (d,1H,J=7,6 Гц, Н-1"), 5,65 (t,1H,OH, J=4,3 Гц), 5,25-5,21 (m,2H,OH), 4,22 (кажущееся dd,1H,H-2", J=13,4 Гц, J=7,6 Гц), 4,02 (кажущееся t,1H,H-3", J=7,1 Гц), 3,95 (s, 1H, H-4"), 3,67-3,62 (m,2H,H-5"), 2,78-2,74 (т,1Н,циклопропил-СН), 0,67 (d,2H, J=7,1 Гц,циклопропил-СН₂), 0,53-0,47 (т,2Н,циклопропил-СН₂).

Анал. вычисл. для С₁₅H₁₆N₃O₄Cl₂ 0,50C₄Н₈O₂0,15C₆H₁₄: C 49,98; Н 5,18;

N 9,77. Получено: С 49,86; Н 5,18; N 9,80.

Пример 4. 2-Аллиламино-5.6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5 мл аллиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,60 г, 1,14 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 75^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:9) на силикагелевой колонке (2,5х20 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (0,325 г, 0,87 ммолей, 76%); t^o плавления 220^oC(dec); [a]²⁰D = (-)16,0 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 303 нм (10.200), 275 (2.000), 259 (9.900); 0,1 N NaOH: 304 нм (11.300), 275 (2.000), 259 (9.200); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 374 (100, М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,66 (s,1H,Ar-H), 7,35 (s,1H,Ar-H), 5,98-5,85 (m, 1H, CH=CH₂), 5,76 (d,1H, J=7,6 Гц, Н-1"), 5,62 (t,1H,OH, J=4,3 Гц), 5,28 (d, 1H, OH, J=7,6 Гц), 5,23 (d,1H,ОН, J=4,2 Гц), 5,16 (d,1H,CH=CH₂, J=18,6 Гц), 5,05 (d,1H,CH=CH₂, J=10,2 Гц), 4,30 (кажущееся dd,1H,H-2", J=13,1 Гц, J=7,6 Гц), 4,06 (кажущееся t,1H,H-3". J=5,6 Гц), 3,97 (br.s,1H,H-4", CH₂CH=CH₂), 3,71-3,60 (m,2H,H-5").

Анал. вычисл. для С₁₅H₁₇N₃O₄Cl₂0,30Н₂O: С 47,46; Н 4,67; N 11,07. Получено: С 47,50; Н 4,68; N 11,02.

Пример 5. 5,6-дихлор-2-(изопропиламино) -1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол.

10 мл изопропиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (1,0 г, 1,9 ммолей) были смешаны с 20 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 75^oC в течение 48 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено вещество, загрязненное небольшим количеством примеси с более высоким R_f. Оно было повторно очищено смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 25) на хроматотроне, оборудованном 2 мм силикагелевым ротором, в результате было получено твердое белое вещество (0,43 г, 1,15 ммолей, 60%); [a]²⁰D = (-)22,4 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 304 нм (9.500), 275 (1.800), 260 (8.100); 0,1 N NaOH: 304 нм (9.900), 275 (1.900), 260 (8.100); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 376 (100,M+1); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,59 (s,1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H,Ar-H), 6,90 (d,1H,NH, J=7,8 Гц), 5,73 (d,1H,H-1", J=6,5 Гц), 5,62 (t,1H,OH, J=4,2 Гц), 5,27-5,23 (m,2H,OH), 4,27 (кажущееся dd,1H, J= 13,4 Гц, J=7,6 Гц), 4,11-3,99 (m,2H), 3,97 (br.s,1H), 3,72-3,61 (m,2H,H-5"), 1,18 (d,6H,CH(CH₃)₂, J=6,6 Гц).

Анал. вычисл. для C₁₅H₁₉N₃O₄Cl₂ 1,00H₂O: С 45,7; Н 5,37; N 10,66. Получено: С 45,75; Н 4,98; N 10,50.

Пример 6. 2-(Циклопентиламино)-5,6-дихлор-1-(-L- рибофуранозил)-1H-бензимидазол.

5 мл циклопентиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три- O-ацетил--L-рибофуранозил)-1H-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 70^oС в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью этанол- дихлорметан (пропорция 1: 9) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (0,27 г, 0,68 ммолей, 59%); t^o плавления 140^oC; [a] ²⁰D = (-)24,0 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 305 нм (12.700), 276 (2.400), 260 (10.600), 245 (7.400); 0,1 N NaOH: 305 нм (12.600), 276 (2.200), 260 (9.900), 247 (7.300); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 402 (100,M+1); ¹H ЯМР (ДMCO-d₆) d 7,60 (s,1H,Ar-H), 7,36 (s, 1H, Ar-H), 6,91 (d,1H,NH, J=6,8 Гц), 5,74 (d,1H,H-1", J=7,6 Гц), 5,61 (t,1H, OH, J=4,2 Гц), 5,26 (d,1H,OH, J=8,1 Гц), 5,23 (d,1H,OH, J=5,5 Гц), 4,30-4,14 (m,2H,NHCH,H-2"), 4,05 (кажущееся t,1H,H-3", J=4,9 Гц), 3,96 (br.s,1H,H-4"), 3,72-3,59 (m,2H,H-5"), 1,91 (br.s,2H,CH₂), 1,66 (br.s,2H,CH₂), 1,52(br.s,4H, CH₂).

Анал. вычисл. для С₁₇H₂₁N₃O₄Cl₂ 0,2H₂O: С 50,31; Н 5,31; N 10,38. Получено: С 50,13; Н 5,31; N 10,05.

Пример 7. 2-(Бензиламин)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

10 мл бензиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1- (2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (1,0 г, 1,9 ммолей) были смешаны с 20 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 70^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью этанол-дихлорметан (пропорция 1: 9) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Сырой продукт содержал бензиламин. Он был далее подвергнут очистке смесью ацетон-гексан (пропорция 3:7) на второй силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено вещество с небольшим количеством примеси. Для окончательной очистки была использована третья силикагелевая колонка, идентичная второй, в результате чего было получено белое твердое вещество (0,26 г, 0,62 ммолей, 32%); t^o плавления 123^oC; [a]²⁰D = (-)4,6 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 304 нм (10.600), 276 (1.800), 260 (9.600); 0,1 N NaOH: 305 нм (10.500), 276 (1.500), 260 (8.500); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 424 (100,M+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7.78 (t,1H, J=5,9 Гц, NH), 7,68 (s,1H,Ar-H), 7,34 (s,1H,Ar-H), 7,34-7,18 (m,5H,Ar-H), 5,80 (d,1H,H-1", J= 7,6 Гц), 5,67 (t,1H,OH, J=4,1 Гц), 5,32 (d,1H,OH, J=7,6 Гц), 5,25 (d,1H, OH, J= 4,6 Гц), 4,55 (d,2H,PhCH₂, J=5,7 Гц), 4,34 (кажущееся dd,1H,H-2", J= 13,1 Гц, J=7,4 Гц), 4,08 (кажущееся t,1H,H-3", J=3,8 Гц), 4,00 (br.s,1H,H-4"), 3,73-3,61 (m,1H,H-4").

Анал. вычисл. для C₁₉H₁₉N₃O₄Cl₂0,10H₂O: С 53,56; Н 4,54; N 9,86. Получено: С 53,23; Н 4,62; N 9,71.

Пример 8. 2-Азетидино-5,6-дихлор-1-(-L рибофуранозил)-1Н- бензимидазол.

1 г Азетидина и 2-бpoм-5,6-диxлop-1-(2,3,5-тpи-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 75^oC в течение 72 ч.

Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (0,35 г, 0,93 ммолей, 82%); t^o плавления 244-245^oC; [a] ²⁰D = (+)69,6 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): рН 7,0: 305 нм (9.900), 275 (1.500), 260 (9.800); 0,1 N NaOH: 305 нм (9.800), 276 (1.600), 260 (7.800); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 376 (100,М+1); ¹H ЯМР (ДMCO-d₆) d 8,60 (s,1H,Ar-H), 7,49 (s,1H,Ar-H), 5,43 (d, 1H,H-1", J=7,6 Гц), 5,33 (d,1H,OH, J=6,6 Гц), 5,26 (t,1H,OH, J=4,7 Гц), 5,13 (d,1H,OH, J=4,7 Гц), 4,35 (кажущееся dd,1H,H-2", J=12,6 Гц, J=6,0 Гц), 4,17 (t,4H,CH₂, J=7,6 Гц), 4,07 (кажущееся t,1H,H-3", J=6,1 Гц), 3,88 (d,1H,H-4", J=2,4 Гц), 3,64 (br.s,2H,H-5"), 2,39-2,29 (m,2H,CH₂).

Анал. вычисл. для С₁₅Н₁₇N₃O₄Cl₂ 0,2Н₂O: С 48,14; Н 4,58; N 11,23. Получено: С 48,00; Н 4,59; N 11,15.

Пример 9. 5,6-дихлор-2-(пропаргиламино -1-(-L- рибофуранозил)-1H- бензимидазол.

4 мл пропаргиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 70^oC в течение 4 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью этанол-дихлорметан (пропорция 1: 20) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено 0,18 г сырого продукта, который был далее очищен смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:9) на хроматотроне, оборудованном 2 мм силикагелевым ротором, в результате было получено твердое светло-желтое вещество (0,135 г, 0,36 ммолей, 32%); t^o плавл. 182-184^oC; [a]²⁰D = (-)9,2 (c = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 300 нм (8.900), 272 (1.700), 258 (8.300); 0,1 N NaOH: 301 нм (8.700), 272 (1.800), 259 (7.500); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 372 (100,М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,73 (s,1H,Ar-H), 7,58 (t, 1H, J= 5,5 Гц, NH), 7,43 (s,1H, Ar-H), 5,75 (d,1H,H-1", J=5,0 Гц), 5,66 (t, 1H, OH, J=4,3 Гц), 5,29 (d,1H,OH, J=7,6 Гц), 5,24 (d,1H,OH, J=4,2 Гц), 4,28 (кажущееся dd,1H,H-2", J=13,2 Гц, J=7,4 Гц), 4,11-4,04 (m,3H,H-3",CH₂), 3,97 (br.s,1H,Н-4"), 3,73-3,61 (m,2H,H-5"), 3,10 (s,1H,CH).

Анал. вычисл. для C₁₅H₁₅N₃O₄Cl₂O0,75H₂O: С 46,71; Н 4,31; N 10,89. Получено: С 46,52; Н 4,23; N 10,72.

Пример 10. 5,6-дихлор-2-(н-пропиламино) -1-(-L- риибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

7 мл пропиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 70^oС в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью этанол-дихлорметан (пропорция 1:9) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш); в результате было получено твердое белое вещество (0,36 г, 0,96 ммолей, 84%); t^o плавл. 231-233^oC; [a] ²⁰D = (-)23,6 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_mах(е): pH 7,0: 305 нм (9.900), 275 (1.500), 260 (9.800); 0,1 N NaOH: 305 нм (9.800), 276 (1.600), 260 (7.800); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 376 (100,М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,60 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (s,1H,Ar-H), 7,15 (t,1H, J=5,4 Гц, NH), 5,74 (d,1H,H-1", J= 7,6 Гц), 5,66 (t,1H,OH, J=4,0 Гц), 5,28 (d,1H,OH, J=7,6 Гц), 5,24 (d,1H,OH, J=4,2 Гц), 4,34-4,25 (m,1H,H-2"), 4,06 (кажущееся t,1H,H-3", J=4,7 Гц), 4,00 (br. s,1H,H-4"), 3,72-3,61 (m,2H,H-5"), 3,31-3,24 (m,2H,NH₂CH₂), 1,57 (q,2H, J=7,3 Гц, CH₂), 0,88 (t,3H, J=7,5 Гц, CH₃).

Анал. вычисл. для С₁₅H₁₉N₃O₄Cl₂ 0,25H₂O: С 47,32; Н 5,16; N 11,04. Получено: С 47,43; Н 5,20; N 10,74.

Пример 11. 5,6-дихлор- 2-(изобутиламино) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

10 мл изобутиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5- три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 70^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена вначале 500 мл смеси метанол-дихлорметан (пропорция 1:20), затем этой же смесью с пропорцией 1:9 на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш); в результате было получено светло-коричневое вещество (0,39 г, 1,0 ммоль, 90%); t^o плавл. 136^oC; [a]²⁰D = (-)28,4 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆Н₂₁N₃O₄Cl₂: С 48,13; Н 5,55; N 10,52. Получено: С 48,08; Н 5,57; N 10,41.

Пример 12. 2-((5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амин)этанол.

25 мл этаноламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,62 г, 1,2 ммолей) были смешаны с 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена вначале 500 мл смеси метанол-дихлорметан (пропорция 1:20), затем этой же смесью с пропорцией 1:9 на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Полученный сырой продукт был далее подвергнут очистке вначале смесью ацетон-дихлорметан (пропорция 1:1), затем смесью этанол-дихлорметан (пропорция 1:2) с фильтрованием через силикагель. После дальнейшей очистки на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси этанол-этилацетат (пропорция 1:6) был получен чистый продукт (0,064 г, 0,17 ммолей, 14%); [a]²⁰D = (-)14,2 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₄Н₁₇N₃O₃Cl₂0,50Н₂O: С 43,43; Н 4,69; N 10,85. Получено: С 43,74; Н 5,02; N 10,53.

Пример 13. 5,6-дихлор-2-((этилпропил)амино) -1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол.

5 мл 1-этилпропиламина и 2-бром-5,6-дихлор- 1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил-1H-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 20 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 15) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Полученный продукт (0,31 г) с небольшим количеством примесей был далее подвергнут очистке на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси ацетон-дихлорметан (пропорция 1: 2), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,24 г, 0,59 ммолей, 52%); [a]²⁰D = (-)39,4 (с=0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₇H₂₃N₃O₄Cl₂: С 50,50; Н 5,73; N 10,39. Получено: С 50,44; Н 5,88; N 10,14.

Пример 14. 2-(Циклогексиламино)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5 мл циклогексилиламина и 2-бром-5,6- дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 20 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 15) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Полученный продукт (0,38 г) с небольшим количеством примесей был далее подвергнут очистке на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси ацетон-дихлорметан (пропорция 1: 2), в результате чего помимо 0,25 г слегка загрязненного продукта был получен чистый продукт в виде твердого белого вещества (0,059 г, 0,14 ммолей, 12%); [a]²⁰D = (-)24,0 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₈H₁₇N₃O₃Cl₂0,30H₂O: С 51,27; Н 5,64; N 9,96. Получено: С 50,44; Н 5,88; N 10,14.

Пример 15. 2-Анилино-5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1H-бензимидазол.

5 мл анилина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 35 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 14 дней. Реакционная смесь была концентрирована и анилин выпарен в высоком вакууме при 80^oC. Коричневый остаток был растворен в 50 мл этанола и к нему был добавлен К₂СО₃. После перемешивания в течение 18 ч раствор был фильтрован, концентрирован и очищен смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (0,024 г, 0,06 ммолей, 5%); МС(АП+): м/з (относительная интенсивность) 410 (19,39, М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 9,09 (s,1H,NH), 7,83 (S,1H,Ar-H), 7,78 (s, 1H, Ar-H, J=7,9 Гц), 7,58 (s,2H,Ar-H), 7,31 (t,2H,Ar-H, J=7,9 Гц), 6,99 (t, 1H, Ar-H, J= 7,5 Гц), 5,95 (d,1H,H-1", J=7,8 Гц), 5,86 (t,1H,OH, J=4,4 Гц), 5,38 (d, 1H,OH, J=7,6 Гц), 5,30 (d,1H,OH, J=4,2 Гц), 4,33 (кажущееся dd,1H, H-4", J=13,4 Гц, J=7,8 Гц), 4,11 (кажущееся t, 1H,Н-2", J=4,8 Гц), 4,05 (s, 1H,H-4"), 3,79-3,71 (m,2H,H-5").

Пример 16. 5,6-дихлор-2-(н-пентиламино) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5 мл н-пентиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5- три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Полученный продукт (0,55 г) с небольшим количеством примесей был далее подвергнут очистке на второй силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш) с использованием смеси метанол-дихлорметан (пропорция 1:20), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,40 г, 0,99 ммолей, 87%); t^o плавл. 102-I03^oC; [a] ²⁰D = (-)22,0 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₇H₂₃N₃O₄Cl₂O: С 50,50; Н 5,73; N 10,40. Получено: С 50,25; Н 5,85; N 10,26.

Пример 17. 2-((5,6-дихлор -1-(-L-рибофуранозил)-1Н- бензимидазол-2-ил)амино)ацетонитрил.

5 мл триэтиламина, гидрохлорид аминоацетонитрила (1,2 г, 13 ммолей) и 2-бром-5,6- дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 40 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 3 дней. Реакционная смесь была концентрирована, остаток разбавлен этилацетатом (150 мл) и экстрагирован вначале 25 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия, затем водой (2 х 250 мл). Сцеженный слой этилацетата был высушен (Na₂SO₄), концентрирован до образования коричневого маслянистого вещества (0,67 г) и очищен смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш). Полученными двумя главными продуктами были 2-бром-5,6-дихлор-1-(5-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,32 г) и 2-бром-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,14 г). Было также выделено и смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) очищено на хроматотроне с 2 мм ротором вещество с более низким значением R_f (0,19 г), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,024 г, 0,06 ммолей, 5%); МС(АП+): м/з (относительная интенсивность) 371 (80, М-2); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,87 (t,1H,NH, J=5,9 Гц), 7,83 (s,1H,Ar-H), 7,52 (s,1H,Ar-H), 5,74 (d,1H,H-1", J=7,6 Гц), 5,68 (t,1H, OH, J=4,1 Гц), 5,32 (d,1H,OH, J=7,1 Гц), 5,23 (d,1H,OH, J=4,2 Гц), 4,37 (d, 2H, CH₂CN, J=5,3 Гц), 4,28 (кажущееся dd,1H,H-4", J=13,0 Гц, J=7,2 Гц), 4,07 (кажущееся t,1H,H-3", J=3,5 Гц),3,98 (s,1H,H-3"), 3,73-3,63 (m,2H,H-5").

Анал. вычисл. для С₁₄H₁₄N₃O₄Cl₂0,30CH₄O 0,15CH₂Cl₂: С 43,88; Н 3,95; N 14,16. Получено: С 43,81; Н 3,90; N 14,21.

Пример 18. 2-(н-бутиламино)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазол.

5 мл н-бутиламина и 2-бpoм-5,6-диxлop-1-(2,3,5-тpи-O-aцeтил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 18 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:9) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш). Полученный сырой продукт (0,38 г) был далее подвергнут очистке на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси ацетон-дихлорметан (пропорция 1:2), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,20 г, 0,51 ммолей, 45%); t^o плавл. 220-222^oC; [a]²⁰D = (-)17,2 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆H₂₁N₃O₄Cl₂1/10H₂O1/2C₃H₆O: С 49,91; H 5,79; N 9,98. Получено: С 49,75; Н 5,90; N 10,16.

Пример 19. 2- (втор-бутиламино)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

3 мл втор-бутиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1- (2,3,5-три-O-ацетил- --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 18 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 20) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш). Полученный сырой продукт (0,37 г) был далее подвергнут очистке на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси метанол-дихлорметан (пропорция 1:20), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,21 г, 0,55 ммолей, 48%), являющееся смесью диастереомеров; t^o плавл. 121-122^oC; [a]²⁰D=(-)23,8 (с=0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆Н₂₁N₃O₄Cl₂ 7/10Н₂O: С 47,70; Н 5,60; N 10,43. Получено: C 47,76; Н 5,51; N 10,16.

Пример 20. 2- (Циклобутиламино)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

3 мл циклобутиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O- ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью этилацетат-гексаны (пропорция 2: 1) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш). Полученный сырой продукт (0,42 г) был далее подвергнут нескольким циклам очистки на хроматотроне с 2 мм ротором с использованием смеси метанол-дихлорметан (пропорция 1: 20), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,26 г, 0,67 ммолей, 59%); t^o плавл. 220-221^oC; [a]²⁰D = (-)22,4 (с =0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆H₁₉N₃O₄Cl₂: С 49,50; Н 4,93; N 10,82. Получено: C 49,22; H 4,90; N 10,61.

Пример 21. 2-(Циклогептиламино)-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

2 мл циклогептиламина и 2-бром-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол (0,4 г, 1,0 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метил-этилацетат-гексан (пропорция 1:20:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,13 г, 0,3 ммолей, 30%); t^o плавл. 137-138^oC; [a]²⁰D=(-)21,6 (с =0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆H₁₉N₃O₄Cl₂11/10H₂O: С 50,70; Н 6,09; N 9,33. Получено: С 50,91; Н 5,91; N 9,13.

Пример 22. 5,6-дихлор-2-((2-(1-пирролидинил)этил)амино) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

2 мл триэтиламина, 1-(2-aминоэтил)пирролидин (1,9 мл, 13,5 ммолей) и 2-бром-5,6-дихлор--(-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 18 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш). Полученный главный продукт был растворен в деионизированной воде, нейтрализован и экстрагирован в дихлорметан, в результате чего было получено твердое белое вещество (0,26 г, 0,6 ммолей, 53%); t^o плавл. 123-124^oC; [a] ²⁰D = (-)20,4 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₈H₂₄N₄O₄Cl₂ 3/2H₂O1/2C₄H₈O₂: С 47,82; Н 6,22; N 11,15. Получено: С 47,79; Н 6,06; N 10,97.

Пример 23. 2-((Циклопропилметил)амино)-5,6-дихлор- -1-(-L- рибофуранозил) -1Н-бензимидазол.

2 мл триэтиламина, гидрохлорид (aминометил)циклопропана (1,6 мл, 15 ммолей) и 2-бром- 5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазол (0,55 г, 1,05 ммолей) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 6 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш). Полученный главный продукт был повторно очищен смесью метанол-этилацетат-гексаны (пропорция 1:10:10) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш), в результате чего было получено твердое белое вещество (0,30 г, 0,77 ммолей, 74%); t^o плавл. 229-230^oC; [a]²⁰D = (-)24,8 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₆H₁₉N₄O₄Cl₂: С 49,50; Н 4,93; N 10,83. Получено: С 49,30; Н 5,02; N 10,66.

Пример 24. 2-(тpeт-бутилaминo)-5,6-диxлoр-1-(-L- pибoфуpaнoзил)-1H-бензимидазол.

Раствор 2-(трет-бутиламино)-5,6-дихлор-1-(2,3,5-тpи-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазола (2 г, 3,9 ммолей) в 40 мл метанола и 40 мл этанола был смешан с раствором карбоната натрия (0,61 г, 5,8 ммолей) в 10 мл воды. Раствор был перемешан при комнатной температуре в течение 5 ч, затем метанол и этанол были удалены в ротоиспарителе. Затем раствор был экстрагирован между этилацетатом (150 мл) и насыщенным NaCI (20 мл). Органическая фаза была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20) на силикагелевой колонке (2,5 х 14 см, 230-400 меш), в результате чего было получено твердое белое вещество (1,25 г, 3,2 ммолей, 83%); t^o плавл. 118-120^oC; [a]²⁰D = (-)30,2 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₆H₂₁N₃O₄Cl₂2/5H₂O 2/5CH₄O: С 48,01; Н 5,75; N 10,24. Получено: С 48,20; Н 5,73; N 10,05.

Пример 25. 2-(трет-бутиламино)-5,6-дихлор-1-(2,3.5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

15 мл безводного 1,2-дихлорэтана, 2-(трет-бутиламино)-5,6-дихлорбензимидазол (1,5 г, 5,84 ммолей) и N,O-бистри-метилсилилацетамид (2,2 мл, 8,8 ммолей) были смешаны и подвергнуты перемешиванию при 80^oC в течение 30 мин. Был добавлен триметилсилилтрифлат (1,1 мл, 5,84 ммолей), и раствор был подвергнут перемешиванию в течение 45 мин при 80^oC. Был добавлен твердый 1,2,3,5-тетра-O-ацетил-L-рибофуранозид (L-TAR) (2,0 г, 6,42 ммолей) и перемешивание было продолжено в течение 3 ч при 80^oC. Вновь был добавлен L-TAR (0,5 г, 1,6 ммолей). Через 1 ч реакция была погашена холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), затем было произведено экстрагирование дихлорметаном (2 х 150 мл). Смесь органических фаз была высушена сульфатом натрия, сцежена и концентрирована, в результате было получено 4 г золотистого твердого вещества. Оно было затем очищено смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:30) на силикагелевой колонке (5 см х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено твердое белое вещество (2,21 г, 4,3 ммолей, 70%); [a]²⁰D = (-)28,4 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₂₂H₂₇N₃O₇Cl₂ 1CH₄O: С 50,37; Н 5,70; N 7,66. Получено: С 50,74; Н 5,41; N 7,28.

Пример 26. 2-(трет-бутиламино)-5,6-дихлор-1-1Н-бензимидазол.

4,5-дихлорфенилендиамин (8,0 г, 45,3 ммолей) (Aldrich, Milwaukee, Wl) был смешан с трет- бутилизотиоцианатом (6,3 мл, 49,7 ммолей) (Aldrich, Milwaukee, Wl) в 100 мл безводного пиридина. Раствор был подвергнут нагреву при 80^oC в течение 1 ч в атмосфере азота, после чего к нему был добавлен 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимидмето -- толуолсульфонат (24,9 г, 58,8 ммолей) (Fluka Chemika) вместе с 90 мл безводного пиридина. Этот раствор был выдержан при 90^oC в течение 2,5 ч. Ротоиспарением был удален пиридин, а остаток растворен в этилацетате (300 мкМ) и экстрагирован водой (4 х 100 мл). Слой этилацетата был обработан активированным углем и промыт этилацетатом через силикагелевую фильтр-прокладку (4 x 8 см, 230- 400 меш). Полученный сырой продукт был очищен смесью этилацетат-гексан (пропорция 1:4) на силикагелевой колонке (5 х 16 см, 230-400 меш). Сырые фракции были повторно очищены на идентичной колонке смесью этилацетат-гексан (пропорция 1: 3). Чистые фракции с обеих колонок были смешаны, и в результате было получено светло-коричневое твердое вещество (3,13 г, 12,1 ммолей, 27%); t^o плавл. 219-221^oC; МС(АПИ+): м/з (относительная интенсивность) 258 (100,М+1); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) d 10,31 (s,1H,NH), 7,31 (s,2H,Ar-H), 6,61 (s,1H,NH), 1,38 (s,9H,1-бутил).

Анал. вычисл. для C₁₁H₁₂N₃Cl₂: С 51,18; Н 5,08; N 16,28. Получено: С 51,11; H 5,12; N 16,18.

Пример 27. 2-Амино-5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Раствор 2-амино-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазола (1 г, 2,2 ммолей) в 17 мл метанола и 17 мл этанола был смешан с раствором карбоната натрия (0,25 г, 2,4 ммолей) в 4 мл воды. Раствор был перемешан при комнатной температуре в течение 64 ч, затем метанол и этанол были удалены в ротоиспарителе. Затем раствор был экстрагирован между этилацетатом (2 х 100 мл) и насыщенным NaCI (20 мл). Органические вещества были концентрированы и очищены смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:10) на силикагелевой колонке (2,5 х 14 см, 230-400 меш), в результате чего было получено твердое белое вещество (4,1 г, 1,24 ммолей, 57%); t^o плавл. 110-112^oC; [a]²⁰D=(-)4,2 (с=0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₂H₁₃N₃O₄Cl₂3/5H₂O 2/5CH₄O: С 41,63; Н 4,45; N 11,74. Получено: С 41,47; Н 4,27; N 11,58.

Пример 28. 2-амино-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

100 мл безводного 1,2-дихлорэтана, 2-амино-5,6-дихлорбензимидазол (10,0 г, 49,5 ммолей) (синтезированный методом Xорнера и Генри, J. Med. Chem., 1968, 11, 946-949) и N,O-бистриметилсилилацетамид (18,3 мл, 74,2 ммолей) были смешаны и перемешаны при 80^oC в течение 30 мин до растворения всех твердых веществ. Был добавлен триметилсилилтрифлат (9,3 мл, 48,3 ммолей) и раствор подвергнут перемешиванию при 80^oC в течение 20 мин. Четырьмя порциями при 80^oC в течение 3 ч при помешивании был добавлен твердый 1,2,3,5-тетра-О-ацетил- L-рибофуранозид (L-TAR) (17,3 г, 54,4 ммолей). Через 45 мин после последнего добавления реакция была погашена холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и произведено экстрагирование дихлорметаном (200 мл). Органическая смесь была высушена сульфатом натрия, сцежена и концентрирована, в результате было получено 24,8 г густого красного маслянистого вещества. Оно было затем очищено смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1: 40) на силикагелевой колонке (5 х 20 см, 230-400 меш). Результаты анализа ЯМР показали, что компонент из колонки с высоким R_f содержит триметилcилильную группу. Эти фракции были введены в реакцию с фторидом тетрабутиламмонила в тетрагидрофуране в течение 24 ч, затем профильтрованы в смеси с метанолом и дихлорметаном (пропорция 1:10) через силикагелевый фильтр.

Все продукты, содержащие фракции, были смешаны и повторно очищены смесью ацетон-дихлорметан (пропорция 1: 1) на силикагелевой колонке (5 х 14 см, 230-400 меш), в результате чего было получено белое твердое вещество (3,4 г, 7,4 ммолей, 15%); [a]²⁰D = (+)48,0 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₈H₁₉N₂O₇Cl₂1/4CH₂Cl₂ 1/2C₃H₆O: С 46,46; Н 4,44; N 8,23. Получено: С 46,59; Н 4,35; N 8,07.

Пример 29. 5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-2-((2,2,2-трифторэтил) амино)-1Н-бензимидазол.

2 мл триэтиламина, 2 мл 2,2,2-трифторэтиламина и 2-бром-5,6-дихлор --(L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,4 г, 1,0 ммолей) были смешаны с 10 мл ДМСО с перемешиванием при 80^oC в течение 17 дней в герметизированном сосуде. Реакционная смесь была экстрагирована между водой (30 мл) и дихлорметаном (3 x 100 мл). Органические компоненты были концентрированы и очищены вначале смесью ацетон-дихлорметан (пропорция 1:4), затем смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) в нескольких циклах на хроматотроне с 2 мм ротором, в результате было получено твердое белое вещество (0,02 г, 0,05 ммолей, 5%); МС(АПИ+): м/з (относительная интенсивность) 416 (100,М+).

Анал. вычисл. для С₁₄H₁₄N₃O₄FCl₂1/2H₂O 4/5CH₄O: С 39,42; Н 4,13; N 9,25. Получено: С 39,34; Н 3,95; N 9,08.

Пример 30. 5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Раствор 5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазола (0,43 г, 0,96 ммолей) в 10 мл метанола и 10 мл этанола был смешан с раствором карбоната натрия (0,15 г, 1,4 ммолей) в 2,5 мл воды с перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем метанол и этанол были удалены в ротоиспарителе, и раствор был экстрагирован между этилацетатом (4 х 100 мл) и насыщенным NaCl (20 мл). Органические компоненты были концентрированы, в результате было получено аналитически чистое твердое белое вещество (0,27 г, 0,85 ммолей, 88%); t^o плавл. 209-210^oC; [a]²⁰D = (+)63 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₂H₁₂N₂O₄Cl₂2/5H₂O 1/10C₄H₈O₂: С 44,44; Н 4,09; N 8,36. Получено: С 44,49; Н 3,91; N 8,14.

Пример 31. 5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

20 мл безводного ацетонитрила, 5,6-дихлорбензимидазол (EMS-Dotticon AG) (0,59 г, 3,1 ммолей) N,O-бис-триметилсилилацетамид (0,77 мл, 3,1 ммолей) были смешаны и перемешаны при 80^oC в течение 30 мин до растворения всех твердых веществ. Был добавлен триметилсилилтрифлат (0,75 мл, 3,9 ммолей) и раствор подвергнут перемешиванию при комнатной температуре в течение 15 мин. За это время произошло образование значительного количества твердого вещества, после чего был добавлен твердый 1,2,3,5-тетра-O-ацетил-L-рибофуранозид (L-TAR) (1,0 г, 3,1 ммолей), и раствор подогрет до 80^oC. Это привело к растворению всех твердых веществ. Через 1,5 ч реакция была погашена холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и было произведено экстрагирование дихлорметаном (100 мл). Органическая смесь была высушена сульфатом натрия, сцежена и концентрирована, в результате было получено 1,7 г желтого маслянистого вещества. Оно было очищено смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:40) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш), в результате было получено 1,37 г частично чистого продукта. После очистки на второй силикагелевой колонке (2,5 х 16, 230-400 меш) смесью гексан-этилацетат (пропорция 2:3) был получен чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,8 г, 1,78 ммолей, 57%); [a]²⁰D = (+)46,8 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для C₁₈H₁₈N₂O₇Cl₂: С 48,56; Н 4,07; N 6,29. Получено: С 48,45; H 4,11; N 6,19.

Пример 32. 2-Ацетамидо-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Раствор 2-aцeтaмид-5,6-диxлop-1-(2,3,5-тpи-O-aцeтил --L- pибoфуpaнoзил)-1Н-бензимидазола (0,35 г, 0,75 ммолей) в 8 мл метанола и 8 мл этанола был смешан с раствором карбоната натрия (0,12 г, 1,1 ммолей) в 2 мл воды. Раствор был перемешан при комнатной температуре в течение 24 ч, и метанол и этанол были удалены в ротоиспарителе. Затем раствор был экстрагирован этилацетатом (2 х 150 мл) и насыщенным NaCl (20 мл). Органические вещества были концентрированы и очищены смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:10) в нескольких циклах на хроматотроне с 2 мм ротором, в результате чего было получено твердое белое вещество (0,067 г, 0,18 ммолей, 23%); [a]²⁰D = (-)4,2 (с = 0,5 ДМФ). Этот продукт был подвергнут анализу методами ¹Н ЯМР, MC и ВЭЖХ, и в результате было установлено, что он содержит около 7% 2-амино-5,6- дихлор -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазола (данные ¹Н ЯМР). ВЭЖХ показала наличие двух незначительных примесей (ок. 5%).

Пример 33. 5,6-дихлор-2-(метиламино)--1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол.

Гидрохлорид метиламина (3,0 г, 45 ммолей), 3 мл триэтиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 25 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была разделена между насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой был высушен сульфатом натрия, концентрирован и абсорбирован силикагелем (15 г). Полученный продукт в сухом виде был помещен на силикагелевую колонку (5 х 10 см, 230-400 меш) и обработан смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:10). Полученный из колонки главный продукт представлял собой белое твердое вещество (0,22 г, 0,62 ммолей, 54%); t^o плавл. 238-240^oC; [a]²⁰D = (-)15,2 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₃H₁₅N₃O₄Cl₂1/2CH₄O: С 44,52; Н 4,70; N 11,54. Получено: С 44,43; Н 4,58; N 11,36.

Пример 34. 5,6-дихлор-2-(этиламино) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Гидрохлорид этиламина (3,7 г, 46 ммолей), 7 мл триэтиламина и 2- бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,6 г, 1,1 ммолей) были смешаны с 20 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была разделена между насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органические компоненты были высушены сульфатом натрия, концентрированы и очищены на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш) смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:20). Полученный главный продукт представлял собой белое твердое вещество (0,30 г, 0,96 ммолей, 87%); t^o плавл. 155-157^oC; [a]²⁰D = (-)20,6 (с = 0,5 ДМФ).

Анал. вычисл. для С₁₄H₁₇N₃O₄Cl₂1/2H₂O: С 45,30; Н 4,89; N 11,32. Получено: С 45,44; Н 4,78; N 11,18.

Пример 35. 2-Циклопропиламино-5,6-дихлор-1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол.

10 мл циклопропиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5-три-O-ацетил L-рибофуранозил)-1H-бензимидазол (0,60 г, 1,1 ммолей) (получаемый как побочный продукт синтеза бета-аномера, см. пример 1) были смешаны с 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:9) на силикагелевой колонке (2,5 х 16 см, 230-400 меш), в результате чего было получено 0,25 г сырого продукта. Он был подвергнут дальнейшей очистке в нескольких циклах смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) на хроматотроне с 1 мм силикагелевым ротором, в результате чего было получено белое твердое вещество (0,060 г, 0,14 ммолей, 14%); t^o плавления 140-141^oC; [a]²⁰D = (-)51,8 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_мах(е): pH 7,0: 303 нм (10.600), 274 (1.700); 0,1 N NaOH: 304 нм (10.800), 275 (2.400); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 374 (29,7,М+1); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,48 (s,1H,Ar-H), 7,38 (s,1H,Ar-H), 7,08 (br.s,1H,NH), 5,86 (d,1H,H-1", J=3,4 Гц), 5,50 (d,1H,OH, J=4,5 Гц), 5,22 (d,1H,OH, J=7,1 Гц); 4,84 (t,1H,OH, J=5,7 Гц), 4,15 (dd,1H,H-2", J=7,9 Гц, J= 4 Гц), 4,10 (dd,1H,H-3", J=7,3 Гц, J=4,5 Гц), 4,05-4,01 (m,1H,H-4"), 3,66- 3,61 (m,1H,H-5"), 3,47-3,41 (m,1H,H-5""), 2.74-2,71 (dd,1H,циклопропил-CH, J=6,7 Гц, J=3,3 Гц), 0,69 (d,2H, J=6,9 Гц, циклопропил-СН₂), 0,51-0,45 (m,2Н,циклопропил-СН₂).

Анал. вычисл. для C₁₅H₁₇N₃O₄Cl₂0,60CH₄O 0,2CH₂Cl₂: С 46,24; Н 4,86; N 10.24. Получено: С 46,13; Н 4,83; N 10,28.

Пример 36. 2-Изопропиламино-5,6-дихлор -1-(-L- рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол.

10 мл изопропиламина и 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,5- три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0,60 г, 1,14 ммолей) (получаемый как побочный продукт синтеза бета-аномера) были смешаны с 10 мл абсолютного этанола с перемешиванием при 80^oC в течение 24 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена смесью метанол-дихлорметан (пропорция 1:15) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш), в результате чего было получено 0,39 г сырого продукта. Он был подвергнут дальнейшей очистке смесью ацетон-дихлорметан (пропорция 1:2) на хроматотроне с 1 мм силикагелевым ротором, в результате чего было получено белое твердое вещество (0,29 г, 0,78 ммолей, 68%); t^o плавления 131-133^oC; [a] ²⁰D = (-)41,4 (с = 0,5 ДМФ); УФ1_max(е): pH 7,0: 304 нм (11.000), 276 (2.000); 0,1 N NaOH: 306 нм (11.500), 277 (2.500); МС(СИ): м/з (относительная интенсивность) 376 (34,8, М+1); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,46 (s,1H,Ar-H), 7,31 (s,1H,Ar-H), 6,63 (d,1H,NH, J=7,4 Гц), 5,94 (d,1H,H-1", J=3,4 Гц), 5,53 (d,1H,OH, J=4,4 Гц), 5,22 (d,1H, OH, J= 7,1 Гц), 4,86 (t,1H,OH, J=5,7 Гц), 4,15 (dd,1H,H-2", J=7,7 Гц, J=4,0 Гц), 4,10 (dd, 1H,H-3", J=7,3 Гц, J=4,3 Гц), 4,05-3,94 (m,1Н,изопропил CH, Н-4"), 3,69-3,63 (m,1H,H-5"), 3,49-3,41 (m,1H,H-5""), 1,19 (d,3H, J=6,5 Гц, изопропил-СН₃), 1,18 (m,3Н,изопропил-СН₃).

Анал. вычисл. для С₁₅H₁₇N₃O₄Cl₂0,4CH₂ Cl₂: С 45,09; Н 4,86; N 10,24. Получено: С 45,10; Н 4,97; N 10,00.

Пример 37. 5,6-диxлop-2-(2- (фтop-1-мeтилэтилaминo) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Карбонат натрия (0,032 г, 0,30 ммолей) и 5,6-дихлор-2- (2-фтор-изопропиламино)-1 -(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1 Н-бензимидазол (0,1 г, 0,20 ммолей) были смешаны с 1 мл воды, 2,5 мл метанола и 2,5 мл этанола с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Для удаления большей части метанола и этанола раствор был концентрирован и смешан с 75 мл этилацетата. Затем раствор был промыт насыщенным NaCl (2х2,5 мл), осушен Na₂SO₄, сцежен и концентрирован. В результате очистки остатка смесью метанол-CH₂Cl₂ (пропорция 1: 10) на хроматотроне с 1 мм ротором было получено твердое белое вещество (0,066 г, 0,17 ммолей, 84%); [a]²⁰D = (-)24,8 (с = 0,5 ДМФ); МС(АП+): м/з (относительная интенсивность) 394 (98,М+); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,64 (s, 1H, Ar-H), 7,37 (s,1H, Ar-H), 7,13 (d,0,5H,NH, J=7,9 Гц), 7,07 (d, 0,5H,NH, J=7,6 Гц), 5,76 (d,1H, J=7,9 Гц, Н-1"), 5,69 (m,1H, OH), 5,31-5,23 (m, 2H, OH), 4,51-4,45 (m,1H,CH₂F), 4,35-4,32 (m,1H,H₂F), 4,29-4,17 (m, 2H, H-2" и H-3"), 4,06-3,97 (m,1H,NHCH), 3,97 (br.s,1H,H-4"), 3,70-3,31 (m,2H,H-5"), 1,22-1,18 (m,3Н,СН(СН₃)).

Анал. вычисл. для C₁₅H₁₈N₃O₄Cl₂F0,40H₂O: C 44,88; Н 4,72; N 10,47. Получено: C 44,98; Н 4,76; N 10,46.

Пример 38. 5,6-дихлор-2-(2-фтор-1-метилэтиламино)-1-(2,3,5-три-O- ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5 г фторацетона и 5,6-дихлор-2-амино-1-(2,3,5-три-O-ацетил--L-рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол (0,38 г, 0,82 ммолей) были смешаны с тозиловой кислотой (0,050 г, 0,26 ммолей) с перемешиванием с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка. Через 4 ч был добавлен цианоборогидрид натрия (0,16 r, 2,4 ммолей) и выдержка с обратным холодильником была продолжена еще на 6 ч. Раствор был разбавлен 200 мл этилацетата и промыт насыщенным раствором NaCl (2 х 50 мл) и водой (50 мл). Органические вещества были высушены Na₂SO₄, сцежены и концентрированы. Полученный сырой продукт был очищен смесью метанол-CH₂Cl₂ (пропорция 1:25) на силикагелевой колонке (2,5 х 18 см, 230-400 меш); в результате было получено 0,19 r сырого продукта. После его очистки смесью этилацетат-гексаны (пропорция 1: 1) на хроматотроне с 2 мм ротором было получено твердое светло-желтое вещество (0,10 г, 0,20 ммолей, 24%); МС(АП+): м/з (относительная интенсивность) 520 (62,63,М+); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d 7,66 (s,1H,Ar-H), 7,51 (s, 1H, Ar-H), 7,30 (d,1H,NH, J=7,6 Гц), 6,25 (d,1H,H-1", J=7,5 Гц), 5,31-5,23 (m,1H,H-2"), 5,48-5,44 (m,1H,H-3"), 4,63-4,26 (m,6H,CH₂F,CH,H-4" и 5"), 2,21 (s,3H,OAc), 2,19 (s,3H,OAc); 2,02 (s,3H,OAc), 1,24 (d,3H,CH(CH₃), J=7,5 Гц).

Анал. вычисл. для С₂₁H₂₄N₃O₇Cl₂F: С 48,47; Н 4,65; N 8,08. Получено: С 48,60; H 4,73; N 7,94.

Пример 39. 5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1Н-бензимидазол.

5,6-Дихлор-1,2-фенилэндиамин (0,61 г, 3,4 ммолей) и изопропилизотиоцианат (0,39 г, 3,8 ммолей) были смешаны в 10 мл безводного пиридина и подвергнуты нагреву при 80^oC в течение 15 мин. Был добавлен дициклогексилкарбодиимид (1,06 г, 5,14 ммолей) и смесь была оставлена перемешиваться при 100^oC на 5 ч. Было добавлено 30 мл толуола и смесь была концентрирована роторным испарением до получения коричневого остатка. Этот сырой продукт был очищен смесью этилацетат-гексан-триэтиламин (пропорция 6,5: 3:0,5) силикагелевой хроматографией, в результате было получено резиноподобное твердое вещество, которое было затем перекристаллизовано из ацетонитрила с получением в результате 0,46 г (60%) светло-коричневого твердого вещества; t^o плавл. 218-220^oC.

Анал. вычисл. для С₁₀H₁₁Cl₂N₃: С 49,20; Н 4,54; N 17,21. Получено: С 49,31; H 4,59; N 17,33.

Общая процедура I: Синтез 2-(алкиламино)- 1Н-бензимидазолов путем использования 1-циклогексил-3-(2- морфолиноэтил)карбодиимидо-мето-п-толуолсульфоната в качестве десульфирующего реагента.

Соответствующий 1,2-фенилендиамин смешивают с соответствующим изотиоцианатом (1,0-1,25 ммолей/ммоль диамина) и безводным пиридином (3-5 мл/ммоль диамина). Смесь выдерживают при 80^oC в течение 30 мин, затем добавляют одной порцией твердый 1- циклогексил-3-(2-молфолино- этил)карбодиимидо-мето-п- толуолсульфонат (1,1-1,35 ммолей/ммоль диамина). Полученную смесь оставляют для перемешивания на 3-20 ч при 80-90^oC, после чего дают остыть до комнатной температуры. Остальную часть процедуры выполняют так, как описано выше, за исключением того, что продукт очищают силикагелевой хроматографией либо перекристаллизацией либо из ацетонитрила, либо из 1,4-диоксана.

5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1Н-бензимидазол.

5,6-Дихлор-1,2- фенилендиамин (200,0 г, 1,13 молей), изопропилизотиоцианат (122,0 г, 1,21 молей), 1-циклогексил-3-(2-молфолино- этил)карбодиимидо-мето-п-толуолсульфонат (622 г, 1,47 молей) и пиридин (4 л) были использованы согласно общей процедуре I. После рекристаллизации из ацетонитрила было получено 184 г (67%) коричневого твердого вещества. Данные анализа находятся в согласии с приведенными выше.

2-(Циклопропиламино)-5,6-дихлор-1Н- бензимидазол.

4,5-дихлор-1,2-фенилендиамин (6,04 г, 34,1 ммолей), циклопропилизо- тиоцианат (3,69 г, 37,2 ммолей), 1-циклогексил-3- (2-молфолиноэтил)карбодиимидо-мето-п-толуолсульфонат (20,1 г, 47,4 молей) и пиридин (135 мл) были использованы согласно общей процедуре I. После рекристаллизации из ацетонитрила было получено 5,82 г (70%) желтого твердого вещества, t^o плавл. 223-225^oC.

Анал. вычисл. для С₁₀H₉Cl₂N₃: С 49,61; Н 3,75; N 17,36. Получено: С 49,53; Н 3,78; N 17,12.

Общая процедура II: Соединение 2-(алкиламино)-1Н-бензимидазолов с 1,2,3,5-тетра-O-ацетил-L- рибофуранозой.

Соответствующий 2-(алкиламино)-1Н-бензимидазол смешивают с 1,2-дихлорэтаном (2-3 мл/ммоль бензимидазола) и N,O- бис(триметилсилил)ацетамидом (1-1,25 ммолей/ммоль бензимидазола) и смесь выдерживают при 80^oC в течение 30 мин. Добавляют трифторметансульфонат триметилсилила (0,5-0,7 ммолей/ммоль бензимидазола) и оставляют смесь для перемешивания на 15 мин при 80^oC, после чего добавляют одной порцией твердую 1,2,3,5-тетра- O-ацетил-L-рибофуранозу (1-1,25 ммолей/ммоль бензимидазола). Полученную смесь оставляют для перемешивания на 2-20 ч при 80^oC, после чего дают остыть до комнатной температуры. Затем ее разбавляют 5%-м водным бикарбонатом натрия (10 мл/ммоль бензимидазола) и дихлорметаном (3-5 мл/ммоль бензимидазола) и двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Отбирают органический слой, а водный слой подвергают обратному экстрагированию дополнительной порцией дихлорметана (3-5 мл/ммоль бензимидазола). Смесь органических слоев сушат над сульфатом магния, фильтруют, растворители же удаляют в роторном испарителе при пониженном давлении. Далее полученные продукты очищают силикагелевой хроматографией.

5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1-(2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5,6-Дихлор-2- (изопропиламино)-1Н-бензимидазол (25 г, 102 ммолей), N,О- бис(триметилсилил)ацетамид (25,9 мл, 21,3 г, 105 мл, 1,03 экв.), 1,2-дихлорэтан (300 мл), трифторметансульфонат триметилсилила (12,8 мл, 14,7 г, 66,2 ммолей, 0,65 экв. ) и 1,2,3,5-тетра-O- ацетил-L-рибофуранозу (34,1 г, 107 ммолей, 1,05 экв. ) были использованы согласно общей процедуре II. После силикагелевой хроматографии с использованием смеси дихлорметан-метанол (пропорция 35: 1) было получено 39,6 г (77%) желтого пенообразного вещества МС(СИ): м/з 501 (М+1).

Общая процедура III: Снятие зашиты с 2-(алкиламино)-1-(2,3,5- три-O-ацетил--L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола.

Соответствующий 2-(алкиламино)-1-(2,3,5-три- O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол растворяют в этаноле (4-5 мл/ммоль триацетата). В отдельном сосуде смешивают карбонат натрия (1,0-1,3 ммолей/ммоль триацетата), воду (1-2 мл/ммоль триацетата) и метанол (3 мл/ммоль триацетата). К этанольному раствору триацетата при комнатной температуре одной порцией добавляют суспензию карбоната натрия. Полученную смесь оставляют перемешиваться на 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют этилацетатом (25 мл/ммоль триацетата). Органический слой отбирают и промывают насыщенным водным рассолом (100 мл/ммоль триацетата), сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворители в роторном испарителе. Полученные вещества далее очищают силикагелевой хроматографией.

5,6-Дихлор-2-(изопропиламино) -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1- (2,3,5-три-O-ацетил --L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (7,50 г, 14,93 ммолей), карбонат натрия (1,72 г, 16,23 ммолей), воду (29 мл), метанол (100 мл) и этанол (100 мл) были использованы согласно процедуре III. Полученный продукт был очищен силикагелевой хроматографией со смесью дихлорметан-метанол (55:45), в результате чего было получено 4,72 г белого пенообразного вещества. Данные анализа были в согласии с требуемой структурой.

Пример 40. Тест на цитомегаловирусе человека (ЦМВЧ).

На монослоях эмбриональных легочных клеток человека (клетки MRC5) на планшетах с 96-ю ячейками вырастили штамм ЦМВЧ AD169. Для оценки цитотоксичности тестируемые соединения в шести различных разведениях были троекратно внесены каждое в инфицированные (в количестве примерно 0,01 инфекционных вирусных частиц на клетку) ячейки и для контроля в ячейки с монослоями неинфицированных клеток. Планшеты инкубировли в течение 5 суток, и под микроскопом определили минимальную цитотоксичную дозу. Антивирусную активность IС50 аналогично методу Гадлера (Antimicrob. Agents Chemoter. 1983, 24, 370-374) оценили по результатам определения ДНК ЦМВЧ в каждой ячейке блоттированием и количественной гибридизацией определенных ДНК.

Номер примера: ЦМВЧ IС50; MRC5 токс. СС50.

Пример 3: 0,06 - 0,23 мкм; 30 мкм.

Пример 4: 0,91-2,5 мкм; 100 мкм.

Пример 5: 0,03 -0,05 мкм; 100 мкм.

Пример 10: 1,1-1,3 мкм; 100 мкм

Пример 8: 41 мкм; 100 мкм.

Пример 12: 3,5-5,8 мкм; 100 мкм.

Пример 34: 0,75-0,85 мкм; 100 мкм.

Пример 41: составы таблеток.

Нижеследующие составы А и Б были изготовлены способом влажной грануляции ингредиентов с раствором провидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.

Состав А - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250; 250

(б) Лактоза^* - 210; 26

(в) Поливинилпирролидон^* - 15; 9

(г) Крахмальный гликолят натрия - 20; 12

(д) Стеарат магния - 5; 3

Всего; - 500; 300

Состав Б - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250; 250

(б) Лактоза^* - 150; -

(в) Авицель^* - 60; 26

(г) Поливинилпирролидон^* - 15; 9

(д) Крахмальный гликолят натрия - 20; 12

(е) Стеарат магния - 5; 3

Всего: - 500; 300

Состав В - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 100

(б) Лактоза^* - 200

(в) Крахмал^* - 50

(г) Поливинилпирролидон^* - 5

(д) Стеарат магния - 4

Всего: - 359

Составы Г и Д были изготовлены непосредственным прессованием смеси ингредиентов. Лактоза в составе Е типа непосредственного прессования (Dairy Crest- "Zeparox").

Состав Г - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Предварительно желатинированный крахмал^* NF15 - 150

Всего: - 400

Состав Д - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Лактоза^* - 150

(в) Авицель - 100

Всего - 500

Состав Е (с регулируемым высвобождением компонентов)

Состав был изготовлен влажным гранулированием ингредиентов с применением раствора поливинилпирролидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 500

(б) Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel К4М Premium) - 112

(в) Лактоза^* - 53

(г) Повидон В.Р.С. - 28

(д) Стеарат магния - 7

Всего - 700

* - согласно стандарту Британской Фармакопеи

Пример 42. Составы капсул.

Состав А

Состав для капсулы был приготовлен смешиванием ингредиентов состава Г из примера 41, после чего он был помещен в жесткую двухкамерную желатиновую капсулу. Состав Б (infra) был приготовлен таким же способом.

Состав Б - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Лактоза^* - 143

(в) Крахмальный гликолят натрия - 25

(г) Стеарат магния - 2

Всего: - 420

Состав В - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Макроголь 4000 ВР - 150

Всего: - 400

Капсулы были изготовлены расплавлением макроголя 4000 ВР, диспергированием активного ингредиента в расплаве и заполнением двухкамерной жесткой желатиновой капсулы расплавом.

Состав Г - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Лецитин - 100

(в) Арахисовое масло - 100

Всего: - 450

Капсулы были изготовлены диспергированием активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и заполнением смесью мягкой эластичной желатиновой капсулы.

Состав Д (с регулируемым высвобождением компонентов)

Состав для капсулы с регулируемым высвобождением был изготовлены экструзией ингредиентов а, б и в на экструдере с последующей сферонизацией экструдата, высушиванием и покрыванием высушенных шариков регулирующей высвобождение мембраной, после чего полученным составом заполняли жесткую двухкамерную желатиновую капсулу. - мг на таблетку

(а) Активный ингредиент - 250

(б) Микрокристаллическая целлюлоза (Methocel К4М Premium) - 125

(в) Лактоза^* - 125

(г) Этилцеллюлоза - 13

Всего: - 513

* - согласно стандарту Британской Фармакопеи

Пример 43. Составы для инъекций.

Состав А

Активный ингредиент - 0,200 г

Раствор соляной кислоты, 0,1 М - довести до pH 4,0-7,0

Раствор гидроксида натрия, 0,1 М - довести до pH 4,0-7,0

Стерильная вода - довести до 10 мл

Активный ингредиент был растворен в большей части воды (35-40^oC) и pH доведен до 4,0-7,0 соляной кислотой либо, если необходимо, гидроксидом натрия. Затем порция была доведена до требуемого объема водой, профильтрована через стерильный микропористый фильтр в стерильную ампулу емкостью 10 мл типа 1 из янтарного стекла, герметично закрыта стерильной пробкой и запаяна.

Состав Б

Активный ингредиент - 0,125 г

Апирогенный фосфатный буфер с pH 7,0 - довести до 25 мл

Пример 44. Внутримышечная инъекция.

Активный ингредиент - 0,20 г

Бензиловый спирт - 0,10 г

Гликофурол - 1,45 г

Вода для инъекций - довести до 3,00 мл

Активный ингредиент был растворен в гликофуроле. Затем был добавлен и растворен бензиловый спирт и добавлена вода до 3 мл. Смесь была профильтрована через стерильный микропористый фильтр и герметично запечатана в стерильной 3 мл ампуле из янтарного стекла (тип 1).

Пример 45. Сироп.

Активный ингредиент - 0,2500 г

Раствор сорбита - 1,5000 г

Глицерин - 2,0000 г

Бензоат натрия - 0,0050 г

Корригент, Персик 17.42.3169 - 0,0125 мл

Очищенная вода - довести до 5,0000 мл

Активный ингредиент был растворен в смеси глицерина и большей части очищенной воды. Затем последовательно были добавлены водный раствор бензоата натрия, раствор сорбитола и, наконец, корригент. Требуемый объем был получен добавлением очищенной воды с последующим тщательным перемешиванием.

Пример 46. Суппозитории. - мг на суппозиторий

Активный ингредиент (631 м)^* - 250

Твердый жир^** (Witepsol H15-Dynamit Nobel) - 1,770

Всего: - 2020

^* - активный ингредиент был использован в виде порошка, в котором, по меньшей мере, 90% частиц имели диаметр, соответствующий 631 меш или менее.

^** - согласно стандарту Британской Фармакопеи

Одна пятая часть Witepsol Н15 была расплавлена на пару в кювете при температуре не выше 45^oC. Активный ингредиент был просеян сквозь сито (1001 меш) и добавлен к расплаву при перемешивании сильверсоном с режущей головкой до получения мягкой дисперсионной смеси. При поддержании температуры смеси 45^oС к суспензии был добавлен остаток Witepsol Н15 с последующим перемешиванием до получения однородной смеси. Затем суспензия была пропущена через сито (2501 меш) из нержавеющей стали и при непрерывном помешивании охлаждена до 40^oC. При температуре от 38^oC до 40^oC порции смеси по 2,02 г были помещены в подходящие 2 мл формы. Затем суппозиториям дали остыть до комнатной температуры.

Пример 47. Пессарии. - мг на пессарий

Активный ингредиент (631 м)^* - 250

Ангидратдекстроза - 380

Картофельный крахмал - 363

Стеарат магния - 7

Всего: - 1000

Перечисленные ингредиенты были непосредственно перемешаны и пессарии приготовлены прессованием полученной смеси.