таблетки пароксетина и способ их приготовления

Формула изобретения

1. Способ получения таблеток, содержащих пароксетин, отличающийся тем, что он является надежно осуществимым в промышленном масштабе и включает приготовление готовой формы таблеток в условиях отсутствия воды с исключением использования процесса влажного гранулирования.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что он включает сухое непосредственное прессование пароксетина с последующим прессованием в таблетки, или сухое гранулирование пароксетина с последующим прессованием в таблетки.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пароксетин смешивают с сухими наполнителями.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пароксетин, смешанный с сухим наполнителем, прессуют в крупные слаги или рулоны, уплотненные в лентовидные свивки.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что спрессованный или уплотненный материал размалывают для получения свободно текучего порошка и прессуют в таблетки.

6. Способ по пп. 3, 4 или 5, отличающийся тем, что наполнители выбирают из фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, гликолята крахмал-натрия и стеарата магния, которые могут смешиваться в подходящих соотношениях.

7. Способ по пп. 3, 4 или 5, отличающийся тем, что микрокристаллическая целлюлоза отсутствует в готовой форме.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что каждой таблетке прессованием придают пятиугольную округлую, овальную, круглую двояковыпуклую или наклонную форму.

9. Способ по любому из пп. 1 - 6, отличающийся тем, что пароксетин находится в форме полугидрата гидрохлорида.

10. Таблетированная композиция, полученная с помощью способа согласно любому из пп.1 - 9.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым композициям и к применению этих композиций для лечения и/или предупреждения некоторых расстройств.

Патент США N 4007196 описывает некоторые соединения, обладающие антидепрессантной активностью. Одно конкретное упомянутое в этом патенте соединение известно как пароксетин и имеет следующую формулу:



Это соединение разрешено для применения человеком и продается во многих странах мира как антидепрессант.

Отмечается, что таблетки пароксетина часто приобретают розовый оттенок, что крайне нежелательно.

В настоящее время все таблетки, которые имеются в продаже, изготавливаются способом водного гранулирования. Неожиданно было обнаружено, что приготовление пароксетина в форме таблеток может быть выполнено надежно и в промышленном масштабе с помощью процесса, в котором вода отсутствует, такого как прямое прессование или сухое гранулирование.

Также неожиданно было обнаружено, что пароксетин, приготовленный в форме таблеток способом, в котором вода отсутствует, приобретает розовый оттенок с меньшей вероятностью.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает пароксетин в форме таблеток с помощью технологического процесса, в котором отсутствует вода.

Примерами такого способа изготовления являются прямое прессование в таблетки. Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает композицию, содержащую прессованный прямым способом пароксетин, смешанный с сухими наполнителями, а также композицию, содержащую гранулированный сухим способом и прессованный пароксетин, смешанный с сухими наполнителями, в форме таблетки.

Необходимо принять во внимание, что термин "сухой" означает в значительной степени "сухой" по сравнению с добавлением воды в больших количествах, что прежде применялось в процессе влажного гранулирования.

Технология прямого прессования хорошо известна специалистам в области фармации. Например, пароксетин стандартным способом смешивают с сухими наполнителями и прессуют в таблетки.

Технология сухого гранулирования также хорошо известна специалистам в области фармации. Например, пароксетин стандартным способом смешивают с сухими наполнителями и прессуют в большие слаги или ролики, уплотненные в лентовидные свивки. Прессованный материал затем удобно смалывать для получения текучего порошка, который затем прессуют в таблетки.

Затем можно добавлять дополнительные наполнители, которые смешивают с текучим порошком перед прессованием в таблетки.

Примеры наполнителей включают фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, гликолят крахмал-натрия и стеарат магния, которые можно смешивать в соответствующих соотношениях.

Необходимо принять во внимание, что особенно хорошие результаты получаются, когда в рецептуре отсутствует микрокристаллическая целлюлоза, что удивительно, поскольку таблетки, не содержащие микрокристаллической целлюлозы, часто ломаются во время производства или хранения.

Смесь пароксетин/наполнитель можно прессовать в подходящую форму таблетки. Предпочтительные формы включают пятиугольную округлую, овальную, округлую двояковыпуклую или наклонную таблетку, такую, которая описана в патенте США N 4493822.

Пароксетин, включенный в вышеупомянутые таблетки, присутствует в форме гидрохлорида полугидрата, который можно приготовить согласно методике, описанной в патенте США N 4721723.

Количество пароксетина, присутствующего в вышеупомянутых таблетках, варьируется в пределах от 10 до 100 мг в пересчете на "свободное основание". Особенно предпочтительные количества включают 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг пароксетина в пересчете на "свободное основание". Особенно предпочтительные количества включают 20 мг, 30 мг и 40 мг пароксетина в пересчете на "свободное основание".

Подходящие методики приготовления пароксетина включают описанные в патентах США NN 4009196, 4902801, 4861893 и 5039803 и PCT/GB 93/00721.

Как упоминалось, пароксетин особенно пригоден для лечения депрессии, а также может применяться для лечения смешанных состояний тревожности и депрессии, навязчивых компульсивных расстройств, страха, боли, ожирения, сенильной деменции, мигрени, булимии, анорексии, социальной фобии и депрессии предменструального напряжения и пубертата.

Настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает также способ лечения или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений, который включает в себя введение эффективного или профилактического количества пароксетина пациенту, который в этом нуждается, в форме таблетки, изготовленной способом, в котором отсутствует вода.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую пароксетин, которую изготавливают в форме таблетки способом, в котором отсутствует вода, для применения при лечении или профилактики вышеупомянутых расстройств.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение пароксетина, изготовленного в форме таблетки способом, в котором отсутствует вода, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики вышеупомянутых расстройств.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение:

Пример 1 (см. табл. 1).

Коммерческий источник ингредиентов:

Дигидрат вторичного кислого фосфата кальция Emcompress или Dital^*

Микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH 102^*

Гликолят крахмал-натрия Explotab

^* торговые наименования

Способ

1. Пропустить ВКФК через сито и отвесить нужное его количество в мешалку Planetazy.

2. Добавить 30 меш пароксетин в чан.

3. Добавить 20 меш Avicel и Explotab и смешивать все порошки 10 минут.

4. Добавить стеарат магния и смешивать 5 минут.

Таблетировать в пятиугольные таблетки, используя следующие штампы:

таблетка 30 мг - 9,5 мм - описанная окружность;

таблетка 20 мг - 8,25 мм - описанная окружность

Эти таблетки изготавливаются удовлетворительно на однопроходном штампе или ротационном прессе.

Пример 2 (см. табл. 2).

Способ

1. Пароксетин, гликолят крахмал-натрия и дигидрат вторичного кислого фосфата кальция просеивают и смешивают в подходящей мешалке (Planetazy, Cuble или High Ehergy Shear).

2. Добавляют стеарат магния и прессуют в таблетки с помощью однопроходного штампа или ротационной таблеточной машины.