способ секвестрации солей желчных кислот из организма, терапевтическая и полимерные композиции для осуществления этого способа

Формула изобретения

1. Способ секвестрации желчных солей в организме пациента, включающий использование терапевтически эффективного количества ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют продукт реакции (а) одного или более поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено с формулой



или соли и сополимеры на их основе,

где n - целое число,

R¹ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа,

или -Z-R², Z - это O, NR³, S или (CH₂)_m, m = 0 - 10, R³ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа, а R² - это



где p = 0 - 10, R⁴ и R⁵ являются H, а R⁶ независимо является H, C₁ - С₈ алкильной группой или арильной группой, и

б) по меньшей мере одного алкилирующего агента, при этом композицию помещают в фармацевтически приемлемый носитель, а поперечные сшивки в указанном полимере создают посредством многофункционального сшивающего агента, который вводят в количестве примерно 1 - 25% по весу от общего веса мономера, причем указанные полимеры являются нетоксичными и стабильными при оральном введении.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сшивающий агент берут в количестве 2,5 - 20% от общего веса мономера.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве указанного повторяющегося структурного звена берут



или его соли и сополимеры.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве указанного повторяющегося структурного звена берут



где Z является NR³ или (CH₂)_m;

R² - это



а R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, m, и p определены в п.1,

или его соли и сополимеры.

5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что указанный полимер содержит один или несколько обменных противоионов.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что по меньшей мере в качестве одного из указанных обменных противоионов берут Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃^-, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^2-, ацетат, лактат, сукцинат, пропионат, бутират, аскорбат, цитрат, малеат, фолат, производную аминокислоты, нуклеотид, липид или фосфолипид.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент формулы RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной, C₁ - С₂₀ гидроксиалкильной, C₁ - С₂₀ аралкильной, C₁ - С₂₀алкиламмониевой или C₁ - С₂₀ алкиламидной группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что X является галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента берут C₁ - С₂₀ галоидалкил.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента берут C₁ - С₂₀ галоидалкиламмониевую соль.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве указанного алкирующего агента берут C₁ - С₂₀ дигалоалкан, C₁ - С₂₀ галоилгидроксиалкил, C₁ - С₂₀ галоидаралкил, C₁ - С₂₀ эпоксиалкиламмониевую соль или C₁ - С₂₀ эпоксиалкиламид.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной группой и X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X, где R" является C₁ - С₂₀ алкиламмониевой группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной группой, а X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X, где R" является C₁ - С₂₀ гидроксиалкильной группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем в качестве одного из алкилирующих агентов берут C₁ - С₂₀ дигалоалкан, а в качестве другого берут C₁ - С₂₀ алкиламмониевую соль.

15. Терапевтическая полимерная композиция на основе ионообменных смол, используемая для приготовления препарата для секвестрация солей желчных кислот, отличающаяся тем, что в качестве ионообменной смолы она содержит терапевтически эффективное количество продукта реакции (а) одного или нескольких поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено с формулой

или соли и сополимеры на их основе,

где n - целое число;

R¹ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа;

или -Z-R², Z - это O, NR³, S или (CH₂)_m, m = 0 - 10, R³ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа, а R² - это



где p = 0 - 10, R⁴ и R⁵ являются H, а R⁶ независимо является H, C₁ - С₈ алкильной группой или арильной группой, и

б) по меньшей мере одного алкилирующего агента, при этом композиция помещена в фармацевтически приемлемый носитель, а поперечные сшивки в указанном полимере созданы посредством многофункционального сшивающего агента, который вводят в количестве примерно 1 - 25% по весу от общего веса мономера, причем указанные полимеры являются нетоксичными и стабильными при оральном введении.

16. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанное повторяющееся структурное звено имеет формулу



где R⁴, R⁵, n и p определены в п.15, или его соли и сополимеры.

17. Полимерная композиция для использования при изготовлении лекарственного препарата для секвестрации солей желчных кислот посредством ионного обмена, отличающаяся тем, что в качестве ионообменной смолы она содержит терапевтически эффективное количество продукта реакции (а) одного или более поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено с формулой

где n - целое число, или соли и сополимеры на их основе;

R¹ - это H или C₁ - C₈ алкильная группа;

или -Z-R², Z - это O, NR³, S или (CH₂)_m, m = 0 - 10, R³ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа, а R² - это



где p = 0 - 10, R⁴ и R⁵ являются H, а R⁶ независимо является H, C₁ - С₈ алкильной группой или арильной группой, и

б) по меньшей мере одного алкилирующего агента, при этом композиция помещена в фармацевтически приемлемый носитель, а поперечные сшивки в указанном полимере созданы посредством многофункционального сшивающего агента, который введен в количестве примерно 1 - 25% по весу от общего веса мономера, причем указанные полимеры являются нетоксичными и стабильными при оральном введении.

18. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный сшивающий агент вводят в количестве примерно 2,5 - 20% по весу от общего веса мономера.

19. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что повторяющееся структурное звено имеет формулу



или его соли и сополимеры.

20. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что повторяющееся структурное звено имеет формулу



где Z является NR³ или (CH₂)_m, R² - это



а R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, m, и p определены в п.1,

или его соли и сополимеры.

21. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный полимер содержит один или несколько обменных противоионов.

22. Полимерная композиция по п.21, отличающаяся тем, что по меньшей мере в качестве одного из указанных обменных противоионов выбран Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃^-, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^2-, ацетат, лактат, сукцинат, пропионат, бутират, аскорбат, цитрат, малеат, фолат, производную аминокислоты, нуклеотид, липид или фосфолипид.

23. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что алкилирующий агент имеет формулу RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной, C₁ - С₂₀ гидроксиалкильной, C₁ - С₂₀ аралкильной, C₁ - С₂₀ алкиламмониевой или C₁ - С₂₀ алкиламидной группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

24. Полимерная композиция по п.23, отличающаяся тем, что X является галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой.

25. Полимерная композиция по п.24, отличающаяся тем, что в качестве алкилирующего агента выбран C₁ - С₂₀ галоидалкил.

26. Полимерная композиция по п.24, отличающаяся тем, что в качестве алкилирующего агента берут C₁ - С₂₀ галоидалкиламмониевую соль.

27. Полимерная композиция по п.24, отличающаяся тем, что в качестве указанного алкилирующего агента выбран C₁ - С₂₀ дигалоалкан, C₁ - С₂₀ галоидгидроксиалкил, C₁ - С₂₀ галоидаралкил, C₁ - С₂₀ эпоксиалкиламмониевую соль или C₁ - С₂₀ эпоксиалкиламид.

28. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный полимер способен к взаимодействию по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной группой и X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X", где R" является C₁ - С₂₀ алкиламмониевой группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

29. Полимерная композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный полимер способен к взаимодействию с по меньшей мере двумя алкилирующими агентами, при этом один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - С₂₀ алкильной группой, а X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X, где R" является C₁ - С₂₀ гидроксиалкильной группой, а X включает одну или более электрофильных групп.

30. Полимерная композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный полимер способен к взаимодействию по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем в качестве одного из алкилирующих агентов выбран C₁ - С₂₀ дигалоалкан, а в качестве другого - C₁ - С₂₀ алкиламмониевую соль.

31. Полимерная композиция на основе ионообменных смол, используемая для приготовления препарата для секвестрация солей желчных кислот, отличающаяся тем, что в качестве ионообменной смолы она содержит терапевтически эффективное количество одного или более поперечно сшитых полимеров, содержащих повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на их основе,

где n - целое число;

R¹ - это H или C₁ - С₈ алкильная группа;

L - это -NH- или,



и каждый из радикалов R², R³, R⁴, независимо - это H или C₁ - С₈ алкильная или арильная группа, причем указанные полимеры являются нетоксичными и стабильными при оральном введении.

32. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что в качестве сшивающего агента для указанного полимера выбран многофункциональный сшивающий со-мономер, который введен в количестве примерно 1 - 25% по весу от общего веса мономера.

33. Полимерная композиция по п. 32, отличающаяся тем, что указанный сшивающий со-мономер введен в количестве примерно 2,5 - 20% по весу от общего веса мономера.

34. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что указанный полимер дополнительно содержит один или более гиброфобных со-мономеров.

35. Полимерная композиция по п. 31, отличающаяся тем, что указанный гидрофобный со-мономер выбран из группы, состоящей из стирола и его фторированных производных, этилвинилбензола и его фторированных производных, N-алкил и N-арил производных акриламида и метаакриламида и их фторированных производных, акрил и арилметакрилатов и их фторированных производных, 4-винилбифенила, 4-виниланизола и их фторированных производных, 4-аминостирола и его фторированных производных.

36. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что повторяющееся звено указанного полимера имеет формулу



37. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что повторяющееся звено указанного полимера имеет формулу



38. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что повторяющееся звено указанного полимера имеет формулу



где n определено в п.31.

39. Полимерная композиция по п. 31, отличающаяся тем, что в качестве сомономера она содержит стирол или его фторированную производную.

40. Полимерная композиция по п.31, отличающаяся тем, что повторяющееся звено указанного полимера имеет формулу

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к выведению солей желчных кислот из организма пациента путем их секвестрации посредством ионообменной смолы.

Уровень техники

Секвестрация (связывание) и выведение солей желчных кислот (т.е. солей холевой, гликохолевой, гликогенохолевой, таурохолевой и деоксихолевой кислот) в организме пациента может быть использовано для уменьшения уровня холестерина в организме. Для этих целей применяют секвестранты - ионообменные смолы, которые удаляют соли желчных кислот через пищеварительный тракт. Удаление солей желчных кислот заставляет организм воспроизводить новые. Поскольку биологическим первоисточником солей желчных кислот является холестерин, его метаболизм при образовании солей желчных кислот сопровождается одновременно изменением уровня холестерина в организме пациента.

Известен способ связывания и секвестрации солей желчных кислот в организме с применением секвестранта, представляющего собой полимерную композицию на основе ионообменной смолы, помещенную в фармацевтически приемлемый носитель (международная заявка WO 91/18027, 1991). В качестве ионообменной смолы в известной полимерной композиции используются полиметакрилаты, которые получаются в результате реакции, в которой электрофильная группа, находящаяся в основной цепи полимера, реагирует на этапе алкилирования с четвертичным амином таким образом, что атом азота оказывается непосредственно связанным с основной цепью полимера. Недостаток данного варианта получения полимерной композиции - секвестранта заключается в том, что в процессе алкилирования в зоне электрофильной группы в основной цепи полимера могут иметь место побочные реакции, такие как, например, сольволиз и отщепление, и нежелательные продукты этих реакций могут попадать в конечный продукт.

Известен также способ выведения из организма желчных кислот путем их адсорбции различными нерастворимыми производными поливиниламина (патент США N 5430110, 04.07.95). Однако, как показали результаты экспериментальной проверки, известный способ имеет ограниченную эффективность.

Сущность изобретения

Прежде всего, настоящее изобретение представляет способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента для их последующего выведения в результате ионообмена, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких поперечносшитых полимеров, которые нетоксичны и стабильны при оральном введении. Эти полимеры характеризуются повторяющимся структурным звеном общей формулы



или сополимером на их основе, где n - целое число; R¹, R³ - это H или C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом); или -Z-R², Z - это O, NR³, S или (CH₂)_m, m = 0-10,

R³ - это H или C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом); и

R² -



где p = 0-10, и каждый из радикалов R⁴, R⁵, R⁶, независимо, - это H, C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом) или арильная группа (имеющая одно или несколько колец, замещенных или незамещенных, например, фенил, нафтил, имидазолил или пиридил).

Термин "нетоксичный" означает, что при оральном введении в терапевтически эффективных количествах ни полимеры, ни ионы, образующиеся в организме в процессе ионообмена, не являются опасными или вредными. Преимущественно, образующиеся в организме ионы в действительности оказываются целебными для организма пациента. Так, например, ионы, обладающие способностью к ионообмену, являются естественными питательными веществами, такими как аминокислоты.

Термин "стабильность" означает, что при оральном введении в терапевтически эффективных количествах эти полимеры не растворяются или не преобразуются иными способами с образованием потенциально опасных продуктов и остаются, по существу, неизменными, так что они могут выводить из организма ионы, образующиеся в процессе ионообмена.

В предпочтительных вариантах поперечное сшивание полимеров осуществляется с помощью многофункционального со-мономера, этот со-мономер присутствует в количестве примерно 1-25% (предпочтительно 2,5 - 20%) по весу, в расчете на общий вес мономера.

Полимер содержит преимущественно один или несколько гидрофобных со-мономеров, например, стирол, винилнафталин, этилстирол, N-алкил и N-арил производные акриламида и метаакриламида, алкил- и арилакрилаты, алкил- и арилметакрилаты, 4-винилбифенил, 4-виниланизол, 4-аминостирол и фторированные производные любых из этих со-мономеров (например, p-фторстирол, пентафторстирол, гексафторизопропилакрилат, гексафторбутилметакрилат или гектадекафтордецилметакрилат). Алкильными группами преимущественно являются C₁ - C₁₅-алкильные группы, они могут быть прямыми, разветвленными или циклическими (например, циклогексилом), замещенными или незамещенными. Арильные группы имеют преимущественно одно или несколько колец и могут быть замещенными и незамещенными, например, они могут представлять собой фенил, нафтил, имидазолил или пиридил. Полимер может также включать один или несколько положительно заряженных со-мономеров, например, винилпиридин, диметиламинометилстирол или винилимидазол.

Один из предпочтительных полимеров содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе. Полимер может включать один или несколько следующих со-мономеров: n-бутилметакриламид, гексафторбутилметакрилат, гептадекафтордецилметакрилат, стирол или его фторированные производные, 2-винилнафталин, 4-винилимадазол, винилпиридин, триметиламмонийметилметакрилат, триметиламмонийметилакрилат, 4-винилбифенил, 4-виниланизол или 4-аминостирол.

Второй пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе. Полимер может также включать один или несколько следующих со-мономеров: изопропилакриламид, стирол или его фторированные производные, гексафторизопропилакрилат и триметиламмонийметилметакрилат.

Третий пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Четвертый пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе.

Пятый пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы





или сополимер на его основе.

Шестой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер этилстирол.

Седьмой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе.

Восьмой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы



или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Во-вторых, настоящее изобретение представляет способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента в результате ионообмена, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких поперечносшитых полимеров, которые характеризуются повторяющимся структурным звеном общей формулы



или сополимерами на его основе, где n - целое число; R¹ является или H, или C₁ - C₈-алкильной группой; L является или -NH-, или



и каждый из радикалов R², R³, R⁴, независимо, является или H, или C₁ - C₈-алкильной или арильной группой. Полимеры нетоксичны и стабильны при оральном введении.

В предпочтительных вариантах полимер является поперечносшитым с помощью многофункционального сшивающего со-мономера, который присутствует в количестве примерно 1 - 25% по весу (преимущественно 2,5 - 20% по весу), в расчете на общий вес мономера. Полимер предпочтительно включает один или несколько описанных выше гидрофобных со-мономеров.

Один из предпочтительных полимеров характеризуется повторяющимся элементом, имеющим формулу



или сополимером на их основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Другой пример предпочтительного полимера характеризуется повторяющимся структурным звеном общей формулы



или сополимером на его основе.

Полимеры в соответствии с первым и вторым аспектами настоящего изобретения имеют фиксированные положительные заряды или могут их накапливать, заряжаясь сами положительно, при оральном введении в физиологическом растворе. В последнем случае заряженные ионы также могут захватывать отрицательно заряженные противоионы, которые могут обмениваться с солями желчных кислот. Полимеры, имеющие фиксированный положительный заряд, могут быть снабжены одним или несколькими обменными противоионами. Примерами таких противоионов являются Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃^-, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^-, отрицательные ионы солей или эфиров уксусной, молочной, янтарной, лимонной, пропионовой, масляной, аскорбиновой, малеиновой, фолиевой кислот, производных аминовой кислоты, нуклеотид, липид или фосфолипид. Противоионы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, полимер может содержать два различных типа противоионов, каждый из которых обменивается с выводимыми солями желчных кислот. Могут использоваться также несколько полимеров, каждый из которых имеет различные противоионы, связанные с фиксированными зарядами.

Настоящее изобретение отводит важное место терапевтическим композициям для удаления солей желчных кислот, которые включают терапевтически эффективное количество одного или нескольких описанных выше полимеров.

Важным элементом настоящего изобретения является полимерная композиция с высокой степенью поперечного сшивания, которая включает полимер, характеризующийся повторяющимся структурным звеном общей формулы



где R¹ - это H или метил, Q - это -NH-(CH₂)₃- или -O-(CH₂)₂, n - целое число и по крайней мере один дополнительный со-мономер выбирают из группы, состоящей из винилнафталина, винилимидазола, фторированных производных стирола и фторированных алкилметакрилатов.

В некоторых рассматриваемых вариантах R¹ - это метил и Q - это -NH-(CH₂)₃-. Такой полимер может содержать в качестве со-мономера триметиламмонийметилакрилат или триметиламмонийметилметакрилат. В других вариантах Q - это -O-(CH₂)₂.

Примеры производных фторированного стирола включают p-фторстирол и пентафторстирол. Примеры подходящих фторированных алкилметакрилатов включают гексафторбутилметакрилат и гептадекафтордецилметакрилат.

В настоящем изобретении рассматривается полимерная композиция с высокой степенью поперечного сшивания, которая включает полимер, характеризующийся структурным звеном общей формулы



где R¹ - это H или метил, Q - это -NH-(CH₂)₃- или -O-(CH₂)₂, n - целое и, как дополнительные со-мономеры, (a) стирол и (b) триметиламмонийметилакрилат или триметиламмонийметилметакрилат, когда R¹ - метил и Q - -NH-(CH₂)₃-.

Способу синтезирования поперечносшитого полимера согласно настоящему изобретению, имеющего гидрофильные и гидрофобные элементы, предусматривает взаимодействие гидрофильных и гидрофобных мономеров в присутствии спиртового растворителя.

В одном из своих основных аспектов настоящее изобретение обеспечивает создание нового способа секвестрации солей желчных кислот в организме пациента, включающего назначение пациенту терапевтически эффективного количества продукта реакции:

(a) одного или более поперечносшитых полимеров, характеризующихся наличием повторяющегося структурного звена общей формулы:



солей и сополимеров на их основе, где n и m - целые числа, а R¹, R² и R³, независимо, являются H или C₁ - C₈-алкильной группой; и

(b) по крайней мере одного алкильного агента. Реагент является нетоксичным и стабильным при оральном введении.

Термин "соль" означает, что аминовая азотная группа в повторяющемся структурном звене способствует созданию положительно заряженного атома азота, связанного с отрицательно заряженным противоионом.

Термин "алкилирующий агент" обозначает реактант, который при взаимодействии с поперечносшитым полимером обеспечивает ковалентную связь алкильной группы или ее производной (например, аралкила, гидроксиалкила, алкиламмониевой соли, алкиламида или их комбинаций) с одним или более азотными атомами полимера.

В рассматриваемых вариантах поперечное сшивание реакционного продукта осуществляют с помощью многофункционального связывающего со-мономера, этот со-мономер берут в количестве 1 - 25% (предпочтительно 2,5 - 20%) по весу (в расчете на общий вес мономера).

Один из рассматриваемых полимеров характеризуется наличием повторяющегося структурного звена общей формулы



или соли или сополимера на их основе.

Второй пример иллюстрирует полимер, который характеризуется наличием повторяющегося структурного звена общей формулы



или соли или сополимера на их основе.

Рассматриваемые алкилирующие агенты имеют формулу RX, где R является C₁ - C₂₀-алкильной, C₁ - C₂₀-гидроалкильной, C₁ - C₂₀-аралкильной, C₁ - C₂₀-алкиламмониевой или C₁ - C₂₀-алкиламидогруппой и X включает одну или более электрофильных групп. Термин "электрофильная группа" обозначает группу, которая в процессе реакции алкилирования замещается атомом азота поперечносшитого полимера. Примерами таких групп являются галоидные, эпокси-, тозилатные и метилсульфонильные группы. В случае, например, эпоксигрупп реакция алкилирования приводит к образованию трехчленного эпоксикольца.

Примерами алкилирующих агентов являются C₁ - C₂₀-галоидалкил (например, гало-n-бутил, гало-n-гексил, гало-n-октил, гало-n-децил, гало-n-додецил, гало-n-тетрадецил, гало-n-октадецил и их комбинации); C₁-C₂₀-дигалоалкан (например, 1,10-дигалодекан); C₁ - C₂₀-галогидроксиалкил (например, 11-гало-1-ундеканол); C₁ - C₂₀-галоаралкил (например, галоидный бензил); C₁-C₂₀-галоидалкиламмониевая соль (например, (4-галобутил)триметиламмониевая соль, (6-галогексил)триметиламмониевая соль, (8-галооктил)триметиламмониевая соль, (10-галодецил)триметиламмониевая соль, (12-галододексил)триметиламмониевая соль и их комбинации; C₁ - C₂₀-алкилоксиаммониевая соль (например, (глицидилпропил)триметиламмониевая соль); C₁ - C₂₀-эпоксиалкиламид (например, N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид, N-(2,3-эпоксипропан)гексанамид и комбинации на их основе).

В особенности предпочтительно осуществлять реакцию полимера по крайней мере с двумя алкилирующими агентами. В одном из рассматриваемых примеров один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - C₂₀-алкильной группой и X содержит одну или более электрофильных групп (например, галоалкильную), а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X, где R" является C₁ - C₂₀-алкиламмониевой группой и X включает одну или более электрофильных групп (например, галоидалкиламмониевую соль).

В другом рассматриваемом примере один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R - это C₁ - C₂₀-алкильная группа и X включает одну или более электрофильных групп (например, галоалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R"X, где R" - это C₁ - C₂₀-гидроксиалкильная группа и X включает одну или более электрофильных групп (например, галогидроксиалкил).

В другом рассматриваемом примере одним из алкилирующих агентов является C₁ - C₂₀-алкиламмониевая соль.

Настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента (и вследствие этого изменение уровня холестерина в организме). Рассматриваемые композиции являются нетоксичными и стабильными при использовании в терапевтически эффективных количествах.

Благодаря проведению реакции в присутствии спиртового растворителя обеспечивается эффективный синтез полимеров, обладающих гидрофильными и гидрофобными свойствами.

Прочие особенности и преимущества настоящего изобретения будут ясны из последующего описания предпочтительных вариантов и формулы изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Предпочтительные варианты полимера по настоящему изобретению приведены в предыдущем разделе. Полимеры имеют высокую степень поперечного сшивания. Это делает их полностью нерастворимыми и, следовательно, ограничивает активность алкилированного продукта только желудочнокишечным трактом. Вследствие такого ограничения сферы активности уменьшаются нежелательные для организма пациента побочные эффекты.

Поперечную сшивку полимеров предпочтительно осуществляют добавлением к реакционной смеси сшивающего со-мономера. Примерами подходящих сшивающих со-мономеров являются диакрилаты и диметакрилаты (например, этиленгликольдиакрилат, пропиленгликольдиакрилат, бутиленгликольдиакрилат, этиленгликольдиметакрилат, пропиленгликольдиметакрилат, бутиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликольдиакрилат), метиленбисакриламид, метиленбисметакриламид, этиленбисакриламид, этиленбисметакриламид, этилиденбисакриламид, дивинилбензол, бисфенол A диметакрилат и бисфенол A диакрилат. Эти сшивающие со-мономеры либо имеются в продаже, либо приготавливаются, как это описано в патентной заявке США сер. N 08/065113, поданной 20 мая 1993 г. заявителем настоящего изобретения и включенной в данное описание посредством ссылки на нее. Количество сшивающего агента в типичном случае лежит между 1,0% и 25% по весу от суммарного веса сшивающего агента и мономера, предпочтительно между 2,5% и 20%.

Предпочтительно полимер содержит один или более со-мономеров, которые увеличивают общую гидрофобность полимера. Поскольку соли желчных кислот гидрофобны, использование гидрофобного со-мономера способствует повышению селективности взаимодействия полимера с солями желчных кислот.

Примерами подходящих гидрофобных со-мономеров являются акриламид, метакриламид, алкил (например, метил, этил, изопропил, бутил, гексил, додецил, циклогексил, дициклогексил) и N-арил (например, фенил, дифенил), а также их производные (например, гексафторизопропилакрилат, гексафторбутилметакрилат, гептадекафтордецилакрилат), стирол и их производные (например, диметиламинометилстирол, 4-аминостирол, а также фторированные производные, например p-фторстирол, пентафторстирол), этилвинилбензол, винилнафталин, винилпиридин, винилимидазол, 4-винилбифенил, 4,4-виниланизол, а также их комбинации. Количество гидрофобного со-мономера, используемого в приготовлении рассматриваемых полимеров составляет от 1-75% по весу, предпочтительно от 3% до 65%.

Требуемый уровень гидрофобности может быть достигнут также просто за счет соответствующего выбора сшивающего со-мономера. Например, дивинилбензол - это подходящий сшивающий агент, который одновременно является гидрофобным. Кроме того, основная "примесь" в дивинилбензоле - это этилвинилбензол, полимеризующийся гидрофобный мономер, который также будет вносить вклад в общую гидрофобность полимера. Другие гидрофобные сшивающие со-мономеры включают бисфенол A акрилат и бисфенол A диметакрилат.

Полимеры с поперечными сшивками могут вступать в реакцию с одним или более алкилирующими агентами. Примеры предпочтительных алкилирующих агентов приведены в разделе "Сущность изобретения",

Примеры

A. Получение полимеров

1. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмоний хлорида) (ПолиMAPTAC)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21,0 г), этиленгликоль поперечносшивающий со-мономер диметакрилат (5,00 г, 4,76 мл), этилацетат (200 мл) и 2-пропанол (200 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем добавляют инициатор полимеризации AIBN (0,1 г) и смесь нагревают до 65^oC. Когда температура достигает 65^oC, раствор в течение 5 минут освобождается от азота и мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят в течение 3 часов при 65^oC и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер (твердый и липкий) соединяют для размягчения с 500 мл воды и помещают в смеситель, где его перемешивают с 1500 мл 2-пропанола и затем центрифугируют. Далее смесь декантируют и помещают в другой смеситель вместе с 100 мл воды. Затем добавляют 800 мл 2-пропанола и перемешивают; после выпадения осадка продукт декантируют. Смесь соединяют с 1000 мл 2-пропанола, перемешивают, фильтруют и после вакуум-сушки получают 12.6 г полимера.

ПолиMAPTAC, поперечносшитый 0,5% метиленбисметакриламид поперечносшивающим со-мономером, MAPTAC, поперечносшитый 10% метиленбисметакриламид поперечносшивающим со-мономером и MAPTAC, поперечносшитый 10% дивинилбензол поперечносшивающим со-мономером, получают аналогичным образом.

2. Получение поли(виниламина)

На первой стадии получают этилиденбисацетамид. Ацетамид (118 г), ацетальдегид (44,06 г), ацетат меди (0,2 г) и воду помещают в 1 л трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и механической мешалкой. Добавляют концентрированную HCl (34 мл) и смесь нагревают до 45 - 50^oC при непрерывном помешивании в течение 24 часов. Затем воду удаляют в вакуум, чтобы остался толстый слой пульпы, в которой при охлаждении до 5^oC образуются кристаллы. Затем добавляют ацетон и перемешивают в течение нескольких минут, после чего твердый осадок отфильтровывают и удаляют. Ацетон охлаждают до 0^oC и твердую фазу фильтруют. Это твердое вещество промывают в 500 мл ацетона и высушивают воздухом до получения 31,5 г этилиденбисацетамида.

На следующем этапе из этилиденбисацетамида получают винилацетамид. Этилиденбисацетамид (31,05 г), карбонат кальция (2 г) и целит 541 (2 г) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и дистиллирующей колонкой Vigroux. Смесь дистиллируют в вакууме при 35 мм рт. ст., нагревая до 180-225^oC. Отбирают порцию (10,8 г), которая содержит значительное количество ацетамида (определяют с помощью NMR-метода). Этот твердый продукт растворяют в изопропаноле (30 мл) до образования сырого винилацетатного раствора, используемого для полимеризации.

Сырой виниацетатный раствор (15 мл), дивинилбензол (1 г, технический, 55% чистоты, смесь изомеров) и AIBN (0,3 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 минут, образуя таким образом твердый осадок. Раствор охлаждают, добавляют изопропанол (50 мл) и твердое вещество собирают центрифугированием. Твердое вещество дважды промывают в изопропаноле, один раз в воде и высушивают в вакууме до получения 0,8 г поли(винилацетамида), который используют для получения поли(виниламина).

Поли(винилацетамид) (0,79 г) помещают в колбу объемом 100 мл с водой (25 мл) и концентрированной HCl (25 мл). Смесь конденсируют в течение 5 дней, после чего твердую фазу фильтруют, промывают один раз в воде и дважды в изопропаноле и высушивают в вакууме до получения 0,77 г продукта. Инфракрасная спектроскопия обнаруживает, что в продукте остается значительное количество амида (1656 см^-1) и образуется не очень много амина (1606 см^-1). Продукт этой реакции (0,84 г) суспензируют в NaOH (46 г) и воде (46 г) и нагревают до кипения (140^oC). Благодаря испарению температура понижается и поддерживается на уровне примерно 100^oC в течение 2 часов. Затем добавляют воду (100 мл) и твердое вещество фильтруют. После промывания водой твердое вещество суспензируют в воде (500 мл) и доводят с помощью уксусной кислоты до pH 5. Твердое вещество снова фильтруют, промывают водой, затем изопропанолом и высушивают в вакууме до получения 0,51 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии установлено, что в продукте образуется значительное количество амина.

3. Получение поли(3-диметиламинопропилакриламида) (DMAPA)

Диметиламинопропилакриламид (10 г) и поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (1,1 г) растворяют в 50 мл воды в трехгорлой колбе объемом 100 мл. Раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 10 минут. Персульфат калия (0,3 г) и метабисульфат натрия (0,3 г) растворяют в 2-3 мл воды и затем смешивают. Через несколько секунд этот раствор добавляют в раствор мономера, по-прежнему в атмосфере азота. Немедленно образуется гель и продукт оставляют на ночь. Затем гель удаляют и перемешивают с 500 мл изопропанола. Твердое вещество отфильтровывают и трижды промывают ацетоном. Твердый белый порошок фильтруют и сушат в вакууме до получения 6.1 г вещества.

4. Получение поли(диметиламинопропилакриламидгидрохлорида) (DMAPA HCl)

Диметиламинопропилакриламид (20,10 г) растворяют в воде (100 мл) и нейтрализуют с помощью концентрированной HCl до pH 6,95. Добавляют поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (2,2 г) и воду, и смесь подогревают для растворения. Персульфат калия (0,2 г) и метабисульфат натрия (0,2 г) добавляют при перемешивании. После образования геля раствор отстаивают в течение 6 часов, перемешивают трижды с изопропанолом (600 мл) и высушивают в вакууме до получения 14,47 г указанного полимера.

ПолиDMAPAHCl, поперечносшитый 10% поперечносшивающим со-мономером метиленбисметакриламидом, получают аналогично.

5. Получение поли(диметиламинопропилметакрилатамид гидрохлорида) (DMAPMAHCI)

Диметиламинопропилметакрилатамид (20,0 г) растворяют в воде (100 мл) и нейтрализуют с помощью концентрированной HCl до pH 6,94. Добавляют поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (2.2 г), и раствор нагревают (до 39^oC) для ускорения растворения. После образования геля раствор отстаивают в течение ночи, дважды смешивают с изопропанолом (500 мл) и сушат в вакууме до получения 27,65 г продукта. Часть твердого вещества (3,2 г, просеянные через сито с размером ячейки -80/+200) перемешивают в воде (100 мл) в течение 50 минут, добавляют дополнительно воду (100 мл) и раствор перемешивают в течение 36 минут. Твердый продукт отбирают центрифугированием, ресуспензируют в воде (500 мл), перемешивают 150 минут и снова отбирают центрифугированием. После вакуум-сушки получают 0,28 г полимера.

6. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(n-бутилметакриламида) (MAPTAC со-BuMA)

Со-мономер n-бутилметакриламид (BuMA) получают следующим образом.

Метакрилоилхлорид (48,4 мл, 52,3 г, 0,500 моль) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) в литровой колбе и все вместе помещают в лед. По каплям добавляют раствор, содержащий бутиламин (36,6 г) и триэтиламин (55,6 г), поддерживая температуру 5 - 15^oC. После добавления раствор перемешивают в течение 5 минут и твердый триэтиламингидрохлорид отфильтровывают и собирают. В вакууме удаляют из жидкости растворитель, и полученное желтое масло используют без последующей очистки. В результате получают 71,58 г со-мономера BuMA.

В литровую трехгорлую колбу последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (108 мл 50% водного раствора, 56,8 г), этиленгликольдиметакрилат сшивающий со-мономер этиленгликольдиметакрилат (19,62 г), со-мономер BuMA (12.12 г) и 2-пропанол (850 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 40^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 40^oC, вводят катализатор, состоящий из раствора персульфата калия (0,75 г) и метабисульфата натрия (0,75 г) в 25 мл воды. Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 40^oC в течение 24 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и после вакуум-сушки получают 64,54 г полимера.

Полимер для тестирования промывают дважды 800 мл воды с последующим промыванием в 500 мл метанола для получения 34,5 г очищенного полимера.

Поперечносвязанный сополимер MAPTAC со-BuMA получают, используя в качестве сшивающего со-мономера пропиленгликольдиметакрилат, а не этиленгликольдиметакрилат.

В литровую трехгорлую колбу последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (60 мл 50% водного раствора, 31,5 г), поперечносшивающий со-мономер пропиленгликольдиметакрилат (9,81 г), BuMA со-мономер (6,06 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 70^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 70^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 70^oC в течение 6 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом. После вакуум-сушки получают 23,3 г полимера.

MAPTAC соBuMA (5%), поперечносшитый 24% сшивающим со-мономером этиленгликольдиметакрилом, MAPTAC соBuMA (2%) поперечносшитый 0,5% сшивающим со-мономером метиленбисметакриламидом, и MAPTAC соBuMA (14%), поперечносшитый 22% сшивающим со-мономером пропиленгликольдиметакрилом, получают аналогичным образом, изменяя соотношение исходных мономеров.

7. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид) со-поли(стирола) (MAPTAC со-Sty)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (60 мл 50% водного раствора, 31,5 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (2,00 г), со-мономер стирол (1,75 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 60^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 60^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 60^oC в течение 24 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры. Через 7 часов смесь становится очень плотной, и для лучшего перемешивания добавляют дополнительно 100 мл изопропанола.

Полученный полимер фильтруют, промывают с помощью воронки изопропанолом и после вакуум-сушки получают 30,9 г названного полимера.

Полимер для тестирования промывают дважды в 1000 мл воды, затем дважды в 800 мл метанола и получают 28,0 г очищенного полимера.

MAPTAC со-Sty (13%), поперечносшитый 7.5% сшивающим со-мономером, бутиленгликольдиметакрилатом MAPTAC со-Sty (13%), поперечносшитый 20% сшивающим со-мономером бутиленгликольдиметакрилатом, MAPTAC со-Sty (19%), поперечносшитый 6% со-мономером, MAPTAC со-Sty (23%), поперечносшитый 7% со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-Sty (30%), поперечносшитый 6% со-мономером дивинилбензолом, и MAPTAC со-Sty (38%), поперечносшитый 6% со-мономером дивинилбензолом, получают аналогично, изменяя соотношение исходных мономеров.

8. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(винилнафталина) (MAPTAC со-VN)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (2,25 г), со-мономер 2-винилнафталин (10,5 г) и 2-пропанол (320 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 65^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 65^oC в течение 20 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и затем помещают в 400 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа, фильтруют и вновь промывают водой. Отфильтрованный осадок помещают в 400 мл метанола и перемешивают в течение 1/2 час. Смесь фильтруют и метанольную обработку повторяют еще раз. После вакуумной сушки получают 22,11 г, 65,5% указанного полимера.

MAPTAC со-VN (39%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, изменяя соотношение исходных мономеров.

9. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(1-винилимидазола) (MAPTAC со-VI)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21,0 г), дивинилбензол сшивающий со-мономер (2,25 г), 1-виниламидазол со-мономер (12,54 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 65^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 65^oC в течение 20 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и затем помещают в 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа, фильтруют и вновь промывают водой. Отфильтрованный осадок помещают в 400 мл метанола и перемешивают в течение 1/2 часа. Смесь фильтруют и метанольную обработку повторяют. После вакуумной сушки получают 7,34 г, 20,5% указанного полимера.

10. Получение поли(триметиламмонийэтилакрилатхлорид) со-поли(стирола) (TMAEAC со-Sty)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилакрилатхлорид TMAEAC (99,4 мл 50% водного раствора, 53,0 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (7,00 г), со-мономер стирол (40,0 г) и 2-пропанол (800 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем реакционную смесь нагревают до 65^oC до окончания выделения азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, добавляют катализатор AIBN (1,50 г). Раствор немедленно мутнеет, что указывает на то, что происходит процесс полимеризации. Реакцию проводят при 65^oC в течение 6 часов, смесь охлаждают до 60^oC и перемешивают дополнительно в течение 18 часов с последующим охлаждением до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, затем помещают в 1000 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа и добавляют 800 мл метанола при дополнительном перемешивании в течение 1/2 часа. После выпадения осадка верхний слой жидкости декантируют и получают примерно 750 мл продукта. Затем в него добавляют 750 мл метанола и перемешивают в течение 1/2 часа. Обработку метанолом и процесс декантации повторяют еще дважды, добавляя каждый раз 800 мл метанола. Затем добавляют 800 мл изопропанола и смесь перемешивают в течение 1/2 часа и фильтруют. В заключение добавляют 600 мл изопропанола и смесь перемешивают в течение 1/2 часа. После фильтрации и вакуум-сушки получают 49,2 г, 49,2% указанного полимера.

TMAEAC со-Sty (31%), поперечносшитый 8% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, и TMAEAC со-Sty (46%), поперечносшитый 6% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом путем изменения количества исходных мономеров.

11. Получение поли(триметиламмонийетилметакрилатхлорид) со-поли(стирол) (TMAEMC со-Sty)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилметакрилатхлорид TMAEMAC (38,8 мл 50% водного раствора, 21,7 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (3,72 г), со-мономер стирол (15,66 г) и 2-пропанол (2500 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем реакционную смесь нагревают до 65^oC до окончания выделения азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, добавляют катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно мутнеет, что указывает на то, что происходит процесс полимеризации. Через два часа смесь загустевает, и в нее дополнительно добавляют 100 мл изопропанола. Еще через 5 часов смесь вновь загустевает, и в нее снова добавляют 100 мл изопропанола. Реакцию проводят при 65^oC в течение 6 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, затем помещают в 1000 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час, помещают в гомогенизатор и перемешивают в течение 5 минут, осадок полимера фильтруют, добавляют 1000 мл дистиллированной воды и смесь перемешивают в течение 1/2 часа. Смесь фильтруют и осадок помещают в 500 мл метанола, указанный процесс повторяют дважды. После фильтрации и вакуум-сушки получают 30,2 г, 75,9% указанного полимера.

TMAEMC со-Sty (58%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, TMAEMC со-Sty (33%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, и TMAEMC со-Sty (24%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом путем изменения количества исходных мономеров.

12. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорида), со-(поли-2,3,4,5,6-пентафторстирола) (MAPTAC со-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (24,5 мл 50% водного раствора, 13,00 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (6,00 г), 2-пропанол (150 мл), и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 65^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Через пять часов смесь загустевает, и в нее дополнительно добавляют 100 мл изопропанола. Реакцию проводят при 65^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, затем помещают в 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Полимерный осадок фильтруют и добавляют 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Смесь фильтруют и осадок помещают в 300 мл метанола, указанный процесс повторяют дважды. После фильтрации и сушки на воздухе получают 7,74 г указанного сополимера.

MAPTAC со-StyF₂ (20%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-StyF₅ (40%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, и MAPTAC со-StyF₅ (45%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом путем изменения количества исходного мономера.

13. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорида), со-поли-2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорида, со-стирола (MAPTAC со-TMAEMC со-Sty)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (10,40 г 50% водного раствора, 5,20 г), 2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорид (TMAEMC) (4,86 г 70% водного раствора, 3,40 г) поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), стирол (10,40 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, затем помещают в 500 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Полимерный осадок фильтруют и добавляют 400 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Затем смесь фильтруют и обработку водой повторяют дважды. Смесь фильтруют и осадок помещают в 400 мл метанола, указанный процесс повторяют дважды. После фильтрации и сушки на воздухе получают 5,39 г указанного сополимера.

MAPTAC со-TMAEMC (34%) со-Sty (36%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (31%) со-Sty (41%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (28%) co-Sty (46%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (23%) со-Sty (48%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (26%) со-Sty (52%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (17%) со-Sty (53%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-TMAEMC (15%) со-Sty (55%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом и MAPTAC со-TMAEMC (13%) со-Sty (61,5%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом путем изменения количества исходных мономеров.

14. Получение поли(триметиламмонийэтилметакрилатхлорида) со-поли(изопропилакриламида)) (TMAEMAC со-IPA)

Со-мономер изопропилакриламида (IPA) получают следующим образом.

Акрилоил хлорид (63 мл, 70,2 г, 0,775 моль) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) в литровой колбе и помещают в ледяную баню. Раствор, содержащий изопропиламин (127,7 мл, 88,67 г, 1,50 моль) добавляют по каплям, поддерживая температуру 5 - 15^oC. После этого раствор перемешивают в течение 10 минут и твердый изопропиламингидрохлорид отфильтровывают и удаляют. Растворитель выделяют под вакуумом из маточного раствора и получают практически бесцветное масло, затвердевающее при отстаивании. Его используют без дальнейшей очистки для приготовления указанного сополимера следующим образом.

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилакрилхлорид (76,5 мл 50% водного раствора, 41,18 г, 0,213 моль), сшивающий со-мономер метиленбисакриламид (2,40 г), IPA со-мономер (4,52 г, 0,070 моль) и воду (200 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Смесь перемешивают до полного выделения азота. После дегазации раствора в него добавляют катализатор, состоящий из персульфата калия (0,3 г) и метабисульфата калия (0,3 г). Полимеризация начинается через 2 минуты, и через 3 минуты происходит образование геля.

На следующее утро гель помещают в гомогенизатор, в который добавляют 1000 мл воды. После перемешивания в течение нескольких секунд вся вода уходит на набухание полимера. Набухший полимер разделяют на несколько порций и перемешивают их с изопропанолом для дегидрирования. Полученный полимер фильтруют, промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, после чего получают 36,8 г указанного сополимера.

15. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмонийхлорида)) со-поли(винилпиридин) (MAPTAC со-VP)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21,0 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (2,25 г), винилпиридин (14,0 г, 0,133 моль), концентрированную соляную кислоту (11 мл, 0,133 моль), 2-пропанол (300 мл) и AIBN (0,67 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 60^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 60^oC в течение 20 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 1000 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Полимерный осадок отфильтровывают, промывают метанолом и выдерживают в 600 мл метанола 1 час. После фильтрации и сушки на воздухе получают 20,4 г сополимера.

16. Получение поли(триметиламмонийэтилметакрилатхлорида) со-поли(p-фторстирола) (TMAEMC co-F₁Sty)

В колбу объемом 500 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилметакрилхлорид (TMAEMC) (11,0 г 70% водного раствора, 7,70 г), дивинилбензол сшивающего со-мономера (0,50 г), p-фторстирол со-мономер (4,00 г), 2-пропанол (125 мл) и AIBN (0,25 г). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 65^oC до полного выделения азота. Раствор сразу мутнеет, указывая на процесс полимеризации. Реакцию осуществляют при 65^oC в течение 6 часов, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры.

Растворитель удаляют декантацией и полимер помещают в 250 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час, снова декантируют, после чего полимер помещают в 400 мл метанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 5,42 г, 44,4% указанного полимера.

TMAEMC со-F₁Sty (24%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, варьируя количество исходных мономеров.

17. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмонийхлорида)) со-поли(гексафторбутилметакрилата) (MAPTAC со-F₆BMA)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (28.5 мл 50% водного раствора, 15,0 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), гексафторбутилметакрил (4,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 60^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 60^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего немедленно добавляют 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1 час. Полимерный осадок фильтруют и водную обработку повторяют. Затем полимер выдерживают в 500 мл метанола 1 час и фильтруют. Метанольную обработку повторяют еще раз, полимер обрабатывают в 400 мл изопропанола и результирующий продукт перемешивают в течение ночи. После фильтрации и высушивания получают 7,52 г указанного полимера.

18. Получение поли(триметиламмонийметилакрилатхлорида) со-поли(гексафторизопропилакрилата) (TMAEAC со-F₆IA)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилакрилхлорид (30,0 мл 50% водного раствора, 15,0 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), F₆IPA со-мономер (4,00 г), AIBN (0,50 г) и изопропанол (150 мл). Полученный раствор прозрачен. Смесь перемешивают до полного выделения азота и нагревают до 60^oC. Через 18 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и декантируют растворитель. Полученный полимер помещают в 400 мл воды, перемешивают в течение 1 час и отфильтровывают. Водную обработку повторяют. Затем полимер дважды помещают в метанол. Окончательно полимер помещают в 200 мл изопропанола, перемешивают в течение 2 часов и отфильтровывают. После сушки на воздухе получают 5,59 г указанного полимера.

19. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмонийхлорида)) со-поли(гептадекафтордецилметакрилата) (MAPTAC соF₁₇DecMA)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (28,5 мл 50% водного раствора, 15,0 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), гептадекафтордецилметакрил (4,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,40 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 65^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Через 4 часа реакционная смесь сильно загустевает, и в нее добавляют 100 мл изопропанола. Реакцию проводят при 65^oC в течение 18 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Полимерный осадок отфильтровывают и водную обработку повторяют. Полимер выдерживают в 500 мл метанола 1 час и отфильтровывают. После сушки на воздухе получают 17,73 г сополимера.

20. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмонийхлорида)) со-поли(2-(триметиламмоний)этилакрилатхлорида), со-полистирола (MAPTAC со-TMAEAC-со-Sty)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (10,00 г 50% водного раствора, 2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорид (TMAEAC) (6,0 г 50% водного раствора, 3,00 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), стирол (11,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,25 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 500 мл метанола. После осаждения осадка смесь декантируют. После этого добавляют 200 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Смесь декантируют и водную обработку повторяют с 400 мл воды. Смесь декантируют и к полимерному осадку дважды добавляют по 200 мл метанола. После фильтрации и сушки на воздухе получают 2,76 г сополимера.

MAPTAC со-TMAEAC (10%) со-Sty (60%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, изменяя количество исходных мономеров.

21. Получение поли((2-(триметиламмоний)этилакрилхлорида) со-поли(2,3,4,5,6-пентафторстирола) (TMAEAC со-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют 2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид (TMAEAC) (24,0 мл 50% водного раствора, 13,0 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (6,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 65^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Через 4 часа реакционная смесь сильно загустевает, и в нее добавляют 100 мл изопропанола. Реакцию проводят при 65^oC в течение 22 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 400 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Полимерный осадок отфильтровывают и добавляют 600 мл дистиллированной воды и затем смесь перемешивают в течение 1/2 час. Смесь фильтруют и к осадку добавляют 400 мл метанола. После фильтрации и сушки на воздухе получают 7,26 г указанного сополимера.

TMAEAC со-StyF₅ (20%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, изменяя количество исходных мономеров.

22. Получение поли((2-(триметиламмоний)этилметакрилатхлорида) со-поли(2,3,4,5,6-пентафторстирол) (TMAEMC со-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют 2-(триметиламмоний)этилметакрилатхлорид (TMAEMC) (19,52 мл 70% водного раствора, 13,66 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (9,18 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,40 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Через 1,5 час реакционная смесь сильно загустевает, и в нее добавляют 50 мл изопропанола. Реакцию проводят при 70^oC в течение 5 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/4 час. Полимерный осадок отфильтровывают и добавляют 500 мл дистиллированной воды и затем смесь перемешивают в течение 1/4 час. Водную обработку повторяют. Смесь фильтруют и к осадку трижды добавляют по 300 мл метанола. После фильтрации и сушки на воздухе получают 1,26 г указанного сополимера.

TMAEMC со-StyF₅ (24%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, и TMAEMC со-StyF₅ (39%), поперечносшитый 4% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, изменяя количество исходных мономеров.

23. Получение поли(этиленимина)

Поли(этиленимин) (120 г 50% водного раствора; синтетический полимерный продукт) растворяют в воде (250 мл). Эпихлоргидрин (22,1 мл) добавляют по каплям. Раствор нагревают до 60^oC в течение 4 час, после чего образуется гель. Последний удаляют, смешивают с водой (1,5 л), осадок отфильтровывают, промывают трижды водой (3 л) и дважды изопропанолом (3 л) и полученный гель высушивают в вакууме с получением 81,0 г указанного полимера.

24. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмонийхлорида)) со-поли(2-(триметиламмоний)этилметакрилатхлорида)), со-поли(2,3,4,5,6-пентафторстирола) (MAPTAC со-TMAEMC-со-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (10,00 г 50% водного раствора, 5,00 г), 2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорид (TMAEMC) (5,71 г 70% водного раствора, 4,00 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (10,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 500 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/4 часа. Полимерный осадок отфильтровывают, трижды добавляют по 300 мл дистиллированной воды и затем смесь перемешивают в течение 5 минут. Смесь фильтруют и к осадку дважды добавляют по 300 мл метанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 9,74 г указанного сополимера.

25. Получение поли(2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид), со-поли(2-триметиламмоний)этилметакрилхлорида) со-стирол (TMAEAC, со-TMAEMC, со-Stv)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют 2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид (TMAEAC) (6,00 г 50% водного раствора, 3,00 г), 2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорид (TMAEMC) (4,29 г 70% водного раствора, 3,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер декантируют и обрабатывают в 500 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Полимер фильтруют и добавляют 500 мл дистиллированной воды. Затем смесь перемешивают в течение 1/2 час и гомогенизируют в течение 10 мин. Дают смеси отстояться и декантируют воду. Водную обработку повторяют дважды. Декантированный остаток дважды суспензируют в 400 мл метанола, каждый раз давая смеси отстояться и декантируя жидкую фазу. После вакуум-сушки получают 8,03 г указанного сополимера.

26. Получение поли(метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорида)) со-поли(2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид)), со-поли(2,3,4,5,6-пентафторстирола) (MAPTAC со-TMAEAC-со-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропил-3-(триметиламмоний)хлорид (MAPTAC) (8,00 г 50% водного раствора, 4,00 г), 2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид (TMAEMA) (6,00 г 50% водного раствора, 3,00 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (12,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, после чего добавляют 400 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 час. Полимерный осадок отфильтровывают и дважды суспензируют в 200 мл дистиллированной воды. В последний раз полимерный осадок перемешивают в течение 5 минут. Смесь фильтруют и к осадку дважды добавляют по 250 мл метанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 7,80 г указанного сополимера.

27. Получение поли(триметиламмоний)этилакрилхлорида), со-поли(2-триметиламмоний)этилметакрилхлорида) со-поли(2,3,4,5,6-пентафторстирол) (TMAEAC, со-TMAEMC, co-StyF₅)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют 2-(триметиламмоний)этилакрилхлорид (TMAEAC) (6,00 г 50% водного раствора, 3,00 г), 2-(триметиламмоний)этилметакрилхлорид (TMAEMC) (4,29 г 70% водного раствора, 3,00 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,00 г), пентафторстирол (13,00 г), 2-пропанол (150 мл) и AIBN (0,50 г). Полученный раствор прозрачен. Смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор начинает мутнеть, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер декантируют и немедленно суспензируют в 400 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа. Полимерную суспензию фильтруют и дважды добавляют по 500 мл дистиллированной воды. Затем суспензию перемешивают в течение 5 минут, фильтруют и отфильтрованный осадок дважды суспензируют в 200 мл метанола. После вакуум-сушки получают 6,87 г указанного сополимера.

28. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(4-винилбифенила) (MAPTAC со-VBPh)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (10,49 г 50% водного раствора, 0,0475 моль), 4-винилбифенил (VBPh) (9,01 г, 0,050 моль), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,47 г), 2-пропанол (150 мл), инициатор полимеризации AIBN (0,25 г). Полученная смесь содержит нерастворимый VBPh, который растворяется при нагревании. Затем смесь нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через некоторое время раствор начинает мутнеть, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 24 часов и затем смесь фильтруют в горячем виде.

Полученный полимер промывают изопропанолом, после чего добавляют 200 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 1 часа. Полимерную суспензию отфильтровывают и повторяют обработку метанолом. Затем полимер дважды суспензируют в 200 мл воды. Полученную суспензию фильтруют и в отфильтрованный шлам дважды добавляют по 200 мл метанола. Суспензию фильтруют и к осадку дважды добавляют по 250 мл метанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 9,59 г указанного сополимера.

29. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(4-виниланизола) (MAPTAC со-VA)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (10,49 г 50% водного раствора, 0,0475 моль), 4-4-виниланизол (VA) (6,71 г, 0,050 моль), сшивающий со-мономер дивинилбензол (1,30 г), 2-пропанол (200 мл), инициатор полимеризации AIBN (0,40 г). Полученный прозрачный раствор нагревают до 70^oC до полного выделения азота. Через несколько часов раствор начинает мутнеть, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят при 70^oC в течение 36 часов и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер промывают изопропанолом, после чего сразу же суспензируют в 200 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Полимерный осадок отфильтровывают и дважды суспензируют в 200 мл воды. Полученную смесь фильтруют, в отфильтрованный осадок добавляют 200 мл метанола, после чего суспензию перемешивают с 200 мл изопропанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 5,19 г указанного сополимера.

30. Получение поли(N-(4-метилстирол)-N"-(3-триметиламмонио-2-гидроксипропилхлорид)пиперазин)

На первом этапе реакции готовят (пиперазинметил)стирол.

В колбу объемом 500 мл добавляют винилбензолхлорид (7,63 г, 0,050 моль), пиперазин (8,61 г, 0,100 моль), и изопропанол (50 мл). Полученный раствор нагревают до температуры 70^oC в течение 45 минут и затем медленно охлаждают до комнатной температуры, при этом образуется кристаллический осадок. Затем осадок охлаждают в течение примерно 3 часов и фильтруют. Твердую соль пиперазингидрохлорид сушат в вакууме, взвешивают (5,55 г) и удаляют. Маточную жидкость концентрируют до 25 мл на ротационном испарителе и добавляют этилацетат (50 мл). Полученную смесь охлаждают примерно 10 минут, после чего отфильтровывают и удаляют вторую порцию пиперазингидрохлорида. Маточную жидкость испаряют на ротационном испарителе и получают 10,35 г сырого 4-(пиперазинметил)стирола, который далее используют без дополнительной очистки для приготовления N-(4-метилстирол)-N"-(3-триметиламмонио-2-гидроксипропилхлорид)пиперазина следующим образом.

В 500 мл колбу добавляют 4-(пиперазинметил)стирол (10,35 г, примерно 0,45 моль), глицедилтриметиламмонийхлорид (7,58 г, 0,045 моль), и изопропанол (50 мл). Полученную смесь нагревают до 60^oC и перемешивают в течение 20 часов, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры и используют в реакциях полимеризации без дополнительной очистки следующим образом.

К 0,40 моль N-(4-метилстирол)-N"-(3-триметиламмонио-2-гидроксипропилхлорид)пиперазина в 100 мл изопропанола добавляют сшивающий со-мономер дивинилбензол (0,93 г). Полученный раствор дегазируют азотом и добавляют инициатор полимеризации AIBN (0,20 г). Температуру повышают до 70^oC при продолжающемся выделении азота и поддерживают ее в течение 3 часов, при этом осаждается большая часть поперечносшитого полимера. Смесь затем охлаждают до 40^oC и фильтруют.

Полученный полимер промывают изопропанолом, после чего сразу же суспензируют в 200 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Полимерный осадок фильтруют и повторяют метанольную обработку. Полученный полимер дважды суспензируют в 200 мл воды, после чего фильтруют. Отфильтрованный осадок дважды суспензируют в 200 мл метанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 7,90 г полимера.

31. Получение поли(N-(4-метилстирол)-N"-(3-триметиламмонио-2-гидроксипропил)пиперазин), со-полистирола

К 0,022 моль N-(4-метилстирол)-N"-(3-триметиламмонио-2-гидроксипропил)пиперазина (приготовленного, как описано в примере 30) добавляют со-мономер стирол (2,29 г, 0,022 моль) и сшивающий со-мономер дивинилбензол (0,50 г, 0,004 моль). Полученный раствор дегазируют азотом, после чего добавляют инициатор полимеризации AIBN (0,3 г). Температуру повышают до 70^oC при продолжающемся выделении азота, и поддерживают ее в течение 4 час, при этом осаждается большая часть поперечносшитого полимера. Дополнительно добавляют 25 мл изопропанола и продолжают нагревание в течение 19 часов, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и получают твердый полимер.

Полученный полимер фильтруют и промывают метанолом, после чего сразу же суспензируют в 200 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 0,5 час, после чего фильтруют и дважды суспензируют в 250 мл воды. Далее смесь фильтруют, отфильтрованный осадок суспензируют в 200 мл метанола, фильтруют и суспензируют в 200 мл изопропанола. После фильтрации и вакуум-сушки получают 4,98 г сополимера.

Сополимер, содержащий стирол и мономер четвертичного амина в молярном соотношении 2:1, готовят аналогичным образом.

32. Получение поли(N-(3-триметиламонио-2-гидроксипропилхлорид)- 4-аминостирола)

Сначала готовят 4-аминометилстирол следующим образом.

В 250 мл колбу добавляют винилбензолхлорид (7,63 г, 0,050 моль), концентрированный водный раствор аммония (9,8 мл) и изопропанол (40 мл). Смесь перемешивают в течение недели, в результате чего осаждается большая часть кристаллического вещества (хлорида аммония). Твердый продукт отфильтровывают и промывают изопропанолом. Маточную жидкость выпаривают на ротационном выпаривателе до тех пор, пока не исчезает запах аммония. Затем добавляют (50 мл) изопропанола и смесь охлаждают в течение нескольких часов. Затем осажденный хлорид аммония фильтруют и получают 4-аминометилстирол, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

В колбу объемом 500 мл добавляют 4-аминометилстирол (0,050 моль), глицидтриметиламмонийхлорид (7,62 г, 0,050 моль), воду (примерно 2 мл) и поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (0,98 г). Полученный раствор нагревают до 70^oC в течение 5 часов, после чего добавляют небольшое количество воды для того, чтобы растворить некоторые осажденные соли. Во время процесса дегазации азотом добавляют инициатор полимеризации AIBN (0,20 г). Так как реакционная смесь становится очень плотной, для облегчения перемешивания вводят дополнительно изопропанол.

После перемешивания в течение примерно 16 часов при 70^oC смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученный полимер промывают метанолом и сразу же суспензируют в 200 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 часа, после чего полимерный осадок фильтруют и повторяют метанольную обработку. Затем полимер суспензируют дважды в 200 мл воды, смесь фильтруют и отфильтрованный осадок суспензируют в 200 мл метанола. После фильтрации и вакуумной сушки получают 8,68 г полимера.

33. Алкилирование поли(диметиламинопропилметакриламида), поперечносшитого с метиленбисметакриламидом алкилирующим агентом 1-иодооктаном

Поли(диметиламинопропилметакриламид), поперечносшитый с метиленбисметакриламидом, приготовленный как описано в примере 5 (1,0 г), суспензируют в метаноле (100 мл) и добавляют диоксид натрия (0,2 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляют 1-иодооктан (1,92 мл) и смесь перемешивают в течение 20 часов при 60^oC. Затем смесь охлаждают и твердое вещество отфильтровывают. Далее твердый продукт промывают, суспензируя его в изопропаноле, перемешивают в течение 1 часа и затем собирают путем фильтрации. Затем повторяют процедуру промывания, дважды используя водный раствор хлористого натрия (500 мл 1 М раствора), дважды воду (500 мл) и один раз - изопропанол (500 мл). После вакуум-сушки в течение 24 часов при 50^oC получают 0,1 г алкилированного продукта.

34. Алкилирование поли(диметиламинопропилакриламида), поперечносшитого с метиленбисметаакриламидом алкилирующим агентом 1-иодооктаном

Поли(диметиламинопропилакриламид), поперечносшитый с метиленбисметаакриламидом, приготовленный как описано в примере 4 (10 г), алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 33. Эта процедура дает 2,95 г алкилированного продукта.

35. Получение поли(2-(метакроиламидо)этилтриметиламмоний йодида) со-полистирола

На первом этапе готовят 2-(N",N"-диметиламино)-N-этилметакриламид гидрохлорид следующим образом.

В колбу объемом 1000 мл добавляют метакрилоилхлорид (52,3 г, 0,5 моль) и тетрагидрофуран (300 мл). Раствор охлаждают ниже 10^oC, после чего добавляют по каплям раствор N, N-диметиламиноэтиламина (30,5 г, 0,35 моль) в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживая температуру 8-10^oC. После этого смесь фильтруют, промывают с помощью охлажденного тетрагидрофурана, сушат в вакууме и получают 65,69 г 2-(N",N"-диметиламино)-N-этилметакриламид гидрохлорида. На следующем этапе готовят 2-(метакрилоиламидо)этилтриметиламмоний иодид следующим образом.

Гидрохлорид калия (15,4 г, 0,24 моль) и метанол (240 мл) добавляют в колбу объемом 500 мл и смесь перемешивают до полного растворения гидрохлорида калия. В раствор добавляют 2-(N",N"-диметиламино)-N-этилметакриламид гидрохлорид (46,35 г, 0,24 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 час. Затем смесь фильтруют для удаления хлорида калия и фильтрат собирают на ротационном выпаривателе. В концентрированный фильтрат добавляют изопропанол (400 мл) и метилиодид (18,7 мл, 42,6 г, 0,30 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Утром твердый продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и высушивают в вакууме до получения 61,08 г 2-(метакрилоиламидо)этилтриметиламмоний иодида в виде белых твердых кристаллов.

Далее, 2-(метакрилоиламидо)этилтриметиламмоний иодид (12,24 г, 0,050 моль), стирол (5,2 г, 0,050 моль), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (0,65 г, 0,005 моль), изопропанол (150 мл), вода (20 мл) и инициатор полимеризации AIBN (0,4 г) добавляют в 1000 мл колбу и полученный раствор дегазируют нагреванием до 70^oC. Затем раствор перемешивают при 70^oC в течение 24 часов в атмосфере азота, после чего его охлаждают до комнатной температуры. В этих условиях растворитель декантируют и в колбу добавляют 200 мл метанола, для того, чтобы получить осадок, который затем перемешивают в течение ночи. Продукт затем фильтруют и добавляют в смеситель с 500 мл воды. Полученную смесь снова перемешивают в течение 15 минут и затем фильтруют. Оставшееся твердое вещество промывают тщательно водой (200 мл) и метанолом (200 мл). После фильтрации и вакуум-сушки получают 3,22 г названного полимера.

Тестирование полимеров

A. Получение искусственной кишечной жидкости

Тестовая процедура N 1

Карбонат натрия (1,27 г) и хлорид натрия (1,87 г) растворяют в 400 мл дистиллированной воды. В этот раствор добавляют смесь очищенной желчной кислоты, состоящей из таурохолевой кислоты (0,138 г, 0,24 мМ), гликохолевой кислоты (0,292 г, 0,60 мМ), гликодеохолевой кислоты (0,085 г, 0,18 мМ) и гликогенодеоксихолевой кислоты (0,085 г, 0,18 мМ). PH раствора доводят до 7,20 с помощью уксусной кислоты. Этот раствор используют для тестирования различных полимеров. Концентрация солей желчных кислот в этом растворе равна 3 мМ, что приблизительно соответствует их концентрации в нормальных физиологических растворах в двенадцатиперстной кишке.

Тестирование полимеров выполняют следующим образом.

В 40 мл центрифугу добавляют 0,25 г полимера и 20 мл искусственной жидкости, приготовленной как описано выше. Смесь перемешивают в водяной бане при температуре 37^oC в течение трех часов. Затем смесь центрифугируют и отфильтровывают верхний слегка мутный слой жидкости. Фильтрат анализируют на содержание в нем 3-гидроксистерина путем ферментативного количественного анализа, используя 3-гидроксистериндегидразу, как описано ниже.

Тестовая процедура N 2

Карбонат натрия (1,27 г) и хлорид натрия (1,87 г) растворяют в 400 мл дистиллированной воды. В этот раствор добавляют эфир гликохолевой кислоты (1,95 г, 4,0 мМ) или гликогенодеоксихолевой кислоты (1,89 г, 4,0 мМ), чтобы получить 10 мМ раствора. рH раствора доводят до 6,8 с помощью уксусной кислоты. Эти растворы используют для тестирования различных полимеров.

Полимеры тестируют следующим образом.

В центрифугу объемом 14 мл помещают 10 мг полимера и 10 мл раствора солей желчных кислот с концентрациями 0,1 - 10 мМ, приготовленного из 10 мМ исходного раствора (приготовленного как описано выше) и буфер без солей желчных кислот в соответствующем количестве. Смесь перемешивают в водяной бане при 37^oC в течение трех часов. Затем смесь фильтруют и фильтрат анализируют на содержание в нем 3-гидроксистерина путем ферментативного количественного анализа, используя 3-гидроксистериндегидразу, как описано ниже.

Ферментативный количественный анализ содержания солей желчных кислот

Получают четыре раствора.

Раствор 1. Tris - HCl буфер, содержащий 0,133 М Tris, 0,666 мМ EDTA при pH 9,5.

Раствор 2. Раствор гидразингидрата, содержащий 1 М гидразингидрата при pH 9,5.

Раствор 3. NAD+ раствор, содержащий 7 mM NAG+ при pH 7,0.

Раствор 4. HSD раствор, содержащий 2 единицы/мл в Tris - HCl буфере (0,03 М Tris, 1 мМ EDTA) при pH 7,2.

В кювету 3 мл добавляют 1,5 мл раствора N 3, 0,1 мл раствора N 1 и 0,1 мл верхнего слоя/фильтрата из тестируемого полимера как описано выше. Этот раствор помещают в УВ-спектрофотометр и измеряют оптическую плотность NADH при 340 нм. Концентрацию солей желчных кислот определяют по калибровочной кривой, полученной с помощью растворов искусственной кишечной жидкости, приготовленных как описано выше.

Каждый из описанных выше полимеров тестировали по одному или по обоим рассматриваемым тестам и каждый на их основе оказался эффективным в секвестрации и выведении солей желчных кислот из искусственной кишечной жидкости.

Использование

Полимеры в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться пациенту орально в дозе от 1 мг/кг/день до 10 мг/кг/день; конкретная доза зависит от индивидуального пациента (например, от его веса и требуемого количества выведения солей желчных кислот). Полимер можно назначать или в гидратной, или в дигидратной формах, он может быть ароматизирован, в него так же могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, такие как искусственные красители.

Примерами подходящих форм орального введения являются пилюли, таблетки, капсулы и порошки (для введения в пищу). Пилюли, таблетки, капсулы и порошки могут быть покрыты защитной оболочкой, предохраняющей композицию от желудочных кислот в течение периода времени, достаточного для того, чтобы композиция достигла тонкой кишки пациента без повреждения. Полимер можно назначать один или в комбинации с фармакологически пригодными веществами, такими, например, как карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которыми полимер может образовывать мицеллу.