применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина

Формула изобретения

1. Применение соединения, имеющего формулу



где R¹ и R³ независимо обозначают атом водорода, метил, (C₁-C₆-алкил) или , где Ar - необязательно замещенный фенил;

R² выбирают из группы, включающей пирролидиногруппу и пиперидиногруппу,

или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста связывания тахикинина с рецепторами тахикинина.

2. Применение по п.1, в котором указанное соединение присутствует в виде его хлористоводородной соли.

3. Применение по п. 1, в котором указанное назначение является профилактическим.

4. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой соединение



или его хлористоводородную соль.

Описание изобретения к патенту

Тахикинины являются семейством пептидов, которые содержат общую для них последовательность с амидированной концевой карбоксильной группой,

Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂,

которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 1. Первым выделенным пептидом из этого семейства было вещество P, однако получение его в чистом виде и установление его первичной структуры было осуществлено лишь в начале 1970 г.

Вещество P имеет следующую аминокислотную последовательность

Aro-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Pne-Gly-Leu-Met-NH₂

которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 2.

Между 1983 и 1984 годами несколько групп исследователей сообщили о выделении двух новых тахикининов млекопитающих, которые получили в настоящее время название нейрокинин A (известно так же как вещество K, нейромедин I и нейрокинин ) и нейрокинин B (известно так же как нейромедин K и нейрокинин ). См. обзор об этих открытиях в публикации J.E.Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3): 237 - 243 (1985). Нейрокинин A имеет следующую последовательность аминокислот

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-HN₂,

которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 3. Структура нейрокинина B описывается следующей последовательностью аминокислот

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-HN₂,

которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 4.

Тахикинины входят в состав как центральной, так и периферической нервной системы, выделяются из нервов и обладают широким спектром биологических воздействий, которые в большинстве случаев определяются активностью специфических рецепторов, располагающихся на мембранах клеток-мишеней. Тахикинины выделяются также рядом неневральных тканей.

Тахикинины млекопитающих, такие как вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B осуществляют свое действие посредством трех основных рецепторных подтипов, которые обозначают соответственно как NK-1, NK-2 и NK-3. Указанные рецепторы присутствуют во многих органах.

Считается, что вещество P, кроме всего прочего, участвует в передаче нервных импульсов болевых ощущений, в том числе болей, вызываемых мигренью и артритом. Указанные пептиды вовлекаются в желудочно-кишечные заболевания и болезни желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление кишечника. Тахикинины принимают участие и в других заболеваниях, которые обсуждаются далее.

В связи с большим количеством клинических состояний, связанных с избытком тахикининов или неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикининов, разработка антагонистов рецепторов тахикинина будет способствовать управлению этими клиническими состояниями. Самыми ранними антагонистами рецептора тахикинина были пептидные производные. Эти антагонисты, как оказалось, имеют ограниченное фармакологическое применение, поскольку не являются метаболически устойчивыми.

Если говорить коротко, то в настоящем изобретении заявляется класс потенциальных непептидных антагонистов рецептора тахикинина. Вследствие их непептидной природы соединения по настоящему изобретению лишены тех недостатков, связанных с метаболической неустойчивостью, которые присущи известным антагонистам рецептора тахикинина на основе пептидов.

Настоящее изобретение включает методы подавления физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, и указанные способы заключаются в назначении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, необходимого и достаточного количества соединения формулы /I/:



где R¹ и R³ независимо обозначают атом водорода, метил, (C₁-C₆ - алкил) или , где Ar - необязательно замещенный фенил;

R² выбирают из группы, включающей пирролидино-группу, гексаметиленимино-группу и пипередино-группу; или его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.

Настоящее изобретение относится к открытию того, что определенная группа бензотиофенов, а именно соединения формулы /I/, полезны в качестве антагонистов рецептора тахикинина. Изобретение схватывает такие способы, которые осуществляют на практике, назначая млекопитающему, нуждающемуся в лечении, дозу соединения формулы /I/ или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, которая необходима и достаточна для ингибирования физиологического расстройства, вызванного избытком тахикининов. Термин ингибирование используется в его обычном понимании, которое включает профилактическое назначение лекарственного средства млекопитающему или человеку, подверженному указанному расстройству, и осуществление контроля и/или лечения уже развивающегося заболевания. В этом смысле способ включает назначение как в терапевтических, так и профилактических целях.

В общем случае соединение смешивают с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и спрессовывают в виде таблеток или готовят в виде эликсиров или растворов, удобных для орального назначения, или вводят внутримышечного или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или же готовить в виде дозировочных форм для постоянного выделения препарата и т.п.

Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть получены по известным или аналогичным методикам, например, детально описанным в патентах США с номерами 4133814, 4418068 и 4380635, которые приводятся здесь для справки. В общем случае синтез начинают, исходя из бензо[b] тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную)группу. Исходное соединение защищают, алкилируют и удаляют защиту, получая соединения формулы /I/. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, указанных ранее, и в примерах, приведенных в настоящем описании. Необязательно замещенный фенил включает фенил, замещенный один раз или дважды (C₁-C₆)алкилом, (C₁- C₄)алкокси-группой, гидроксильной группой, нитрогруппой, атомом хлора, атомом фтора или три(хлор или фтор)/метилом.

Изобретение включает соединение, называемое ралоксифен, формула которого приводится далее:



Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоту и т.п. Могут также использоваться соли, получаемые из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Указанные фармацевтически приемлемые соли таким образом включают ацетаты, фенилацетаты, трифторацетаты, акрилаты, соли аскорбиновой кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, метилбензоаты, о-ацетоксибензоаты, соли нафталин-2-бензойной кислоты, бромиды, изобутираты, фенилбутираты, бета-оксибутираты, соли бутин-1,4-дионовой кислоты, соли и гексин-1,4-дионовой кислоты, соли каприновой кислоты, соли каприловой кислоты, хлориды, соли коричной кислоты, цитраты, формиаты, фумараты, соли гликолевой кислоты, соли гептановой кислоты, соли гиппуровой кислоты, соли молочной кислоты, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли оксималеиновой кислоты, соли малоновой кислоты, соли миндальной кислоты, соли мезитиловой кислоты, соли никотиновой кислоты, соли изо-никотиновой кислоты, нитраты, оксалаты, фталаты, терефталаты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, соли пропиловой кислоты, соли пропионовой кислоты, соли фенилпропионовой кислоты, соли салициловой кислоты, соли себациновой кислоты, соли янтарной кислоты, соли пробковой кислоты, сульфаты, бисульфаты, пиросульфаты, сульфиты, бисульфиты, сульфонаты, бензолсульфонаты, п-бромфенилсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, этансульфонаты, 2-оксиэтансульфонаты, метансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, п-толуолсульфонаты, ксилолсульфонаты, соли винной кислоты и т.д. Предпочтительными солями являются хлориды.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают взаимодействием соединения формулы /I/ с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в подходящем для обоих компонентов растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение приблизительно от одного часа до 10 ч и может быть выделена фильтрованием или же растворитель удаляют обычными способами.

Основаниями, которые обычно используются для образования солей, являются гидроокись аммония и гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины. Основания, особенно полезные для получения солей присоединения, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин.

Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют большую растворимость по сравнения с соединением, из которого они были образованы, и зачастую более полезны для приготовления составов в виде жидкостей или эмульсий.

Фармацевтические составы могут быть приготовлены известными способами. Например, соединения можно смешать с обычными наполнителями, разбавителями, носителями и сформировать в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т. п. Примерами связующих, разбавителей и носителей, пригодных для приготовления таких составов, являются следующие: связующие и инертные наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремневой кислоты; связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин; разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства, замедляющие растворение, такие как парафин; вещества, способствующие быстрому всасыванию, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; сорбентные носители, такие как каолин и бентонит; смазывающие средства, применяемые при приготовлении таблеток, такие как тальк, стеараты кальция и магния и полиэтиленгликоли.

Соединения можно также составлять в виде эликсиров или растворов, пригодных для орального назначения, или растворов для парентерального назначения, например внутримышечного подкожного или внутривенного. Далее соединения удобны для приготовления дозировочных форм, обеспечивающих медленное выделение препарата и т.п. Подобные составы могут быть приготовлены таким образом, что они высвобождают активные ингредиенты в определенном месте желудочно-кишечного тракта или через определенный промежуток времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы для них могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.

Конкретная доза соединения по формуле /I/ в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от степени тяжести состояния, пути введения и других связанных с этим факторов и будет определена лечащим врачом. В общем случае допустимая и эффективная дневная доза составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 мг/день, более типично приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/день. Эти дозы могут быть назначены пациенту, которому необходимо подобное лечение, от одного до трех раз ежедневно или более часто, если это необходимо.

Предпочтительное обычно назначать соединение по формуле /I/ в виде кислотно-аддитивной соли, что является обычным при введении фармацевтических средств, содержащих группу, обладающую свойствами основания, например пиперидиновое кольцо. Для этого имеются следующие дозировочные формы.

Составы

В представленных далее составах "активный ингредиент" означает соединение по формуле /I/.

Состав 1. Желатиновые капсулы (см. табл. 1).

Ингредиенты смешивают, просеивают через сито 45 меш и заполняют в оболочки из твердого желатина.

Примеры приготовленных конкретных составов в виде капсул соединения ралоксифен представлены в табл. 2 - 5.

Состав 2: ралоксифеновая капсула (см. табл. 2).

Состав 3: ралоксифеновая капсула (см. табл. 3).

Состав 4: ралоксифеновая капсула (см. табл. 4).

Состав 5: ралоксифеновая капсула (см. табл. 5).

Конкретные составы, представленные выше, могут быть изменены в соответствующих пределах.

Составы в виде таблеток готовят, используя приведенные в табл. 6, 7 ингредиенты.

Состав 6: таблетки (см. табл. 6).

Компоненты смешивают и спрессовывают для образования таблетки. По другому способу таблетки, содержащие от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Состав 7: таблетки (см. табл. 7).

Активный ингредиент, крахмал, тальк и целлюлозу просеивают через сито 45 меш и тщательно перемешивают. К полученной смеси порошков прибавляют раствор поливинилпирролидона и вновь просеивают через сито 14 меш. Полученные гранулы высушивают при 50 - 60^oC и просеивают через сито 18 меш. К полученным гранулам прибавляют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш, и после смешения прессуют на специальной машине, получая таблетки.

Суспензии, каждая из которых содержит 0,1 - 1000 мг медицинского средства в 5-миллилитровой дозе, получают следующим образом:

Состав 8: суспензии (см. табл. 8).

Лекарство просеивают через сито 45 меш и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и патокой до образования однородной пасты. Добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель, разбавленные небольшим количеством воды. Затем прибавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.

Биологическую активность соединений по настоящему изобретению оценивают, применяя первичные тестовые испытания, которые позволят быстро и точно измерить связывание испытуемых соединений с известными клеточными рецепторами NK-1. Тесты, которые можно использовать для оценки антагонистов рецептора тахикинина, хорошо известны из данной области техники. См., например, J. Jukic et al. , Life Science, 49: 1463 - 1469 (1991); N. Kucharczyk et al., Journal of Medical Chemistry, 36: 1654 - 1661 (1993); N. Roussi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 176: 894 - 901 (1991).

Анализ на связывание рецептора NK-1

Анализ на связывание рецептора с использованием радиоактивной метки проводят, несколько видоизменив ранее известную методику, приведенную в публикации D. G. Payn et al, Journal of Immunology, 133; 3260 - 3265 (1984). Для приведения указанного анализа берут аликвотную пробу клеток 1M9 (1 10⁶ клеток на пробирку со средой RPM1 1640, содержащей 10%-ную сыворотку плода коровы) и выдерживают в течение 45 мин при температуре 4^oC в инкубаторе с 20 мМ меченного с помощью ¹²⁵I вещества P в присутствии возрастающей концентрации конкурента.

Клеточная линия 1М9 хорошо описана и является легко доступной клеточной линией человека. См., в частности, Annals, of the New York Academy of Science, 190: 221 - 234 (1972); Nature (London), 251: 443 - 444 (1974); Proceedings of the National Academy of Science (USA) 71: 84 - 88 (1974). Эти клетки выращивают обычным способом в саплементе RPM1 1640а в присутствии 50 мкг/мл гентамицина и 10%-ной сыворотки плода коровы.

Реакцию прерывают фильтрацией в пробоотборник, снабженный фильтром из стекловолокна, который предварительно вымачивают в течение 20 мин в 0,1%-ном растворе полиэтиленимина. Специфическое связывание содержащего метку вещества P определяют в присутствии не содержащего метку лиганда.

Анализ на связывание рецептора NK-2

Клетки CHO-hNK-2R, полученные из клеточной линии трансформированием рецептором ПК-2 человека, содержащие около 400000 указанных рецепторов на клетку, выращивают в колбах или роллерных флаконах емкостью 75 мл в минимальном количестве питательной среды (альфа модификации) вместе с 10%-ной сывороткой плода коровы. Последовательность генов рецептора NK-2 человека приведена в публикации N.P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry, 265, 20455 - 20462 (1990).

Для приготовления мембранных препаратов разделяют 30 конфлюентных культур в роллерных флаконах, промывая каждый роллерный флакон 10 мл солевого раствора Дульбеко, содержащего фосфатный буфер, в котором отсутствуют ионы кальция и магния, а затем добавляют 10 мл не содержащего фермент раствора разделенных клеток (на основе солевого раствора, содержащего фосфатный буфер; поставляется фирмой "Specialty Media Inc"). Еще через 15 мин отделенные клетки извлекают и центрифугируют в течение 10 мин со скоростью 1000 об/ми на клинической центрифуге. Мембранные препараты готовят гомогенизацией в течение 10 - 15 с таблеток клеток в 380 мл 40 мМ буфера Tris с pH 7,4 в гомогенизаторе Tekmar , а затем центрифугируют в течение 30 мин со скоростью 12000 об/мин (20000 g) на роторе JA-14 фирмы "Beckman". Таблетки промывают по указанной ранее методике и вновь суспендируют в 100 - 120 мл 50 мМ буфера Tris с pH 7,4, берут аликвоты по 4 мл и хранят их замороженными при температуре минус 70^oC. Концентрация белка в указанных препаратах составляет 2 мг/мл.

Для проведения анализа на связывание рецептора одну 4-миллилитровую аликвоту мембранного препарата CHO-hNK-2R суспендируют в 40 мл подвергаемого испытаниям буферного раствора, содержащего 50 мМ Tris с pH 7,4 и добавляют 3 мМ хлорида магния, 0,02% бычьего сывороточного альбумина и 4 мкг/мл химостатина. Для проведения анализа используют 200 мкл гомогенизата (40 мкл белка) на каждый анализ. В качестве содержащего радиоактивную метку лиганда используют [¹²⁵I]-иодогистидил-нейрокинин A ("New England Nuclear", NEX-252) с активностью 2200 Ки/ммол; конечная концентрация в каждом анализе составляет 20 пМ. Неспецифическое связывание определяют, используя 1 мкМ эледоизина. Для построения стандартной кривой в осях концентрация-ответная реакция используют десять различных концентраций эледоизина в интервале от 0,1 до 1000 нМ.

Все образцы и стандарты добавляют для проведения инкубации в 10 мкл диметилсульфоксида в случае проведения отбора или в 5 мкл диметилсульфоксида в случае определения значения IC₅₀. Порядок добавок при проведении инкубации составляют 190 или 195 мкл используемого для анализа буфера, 200 мкл гомогенизата, 10 или 5 мкл образца в диметилсульфоксиде, 100 мкл лиганда с радиоактивной меткой. Образцы выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают в 48 ячеек клеточного пробоотборника фирмы "Brandel" через фильтры GF/B, которые предварительно вымачивают в течение двух часов в 50 мМ буфера Tris с pH 7,4, содержащего 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Фильтр трижды промывают приблизительно по 3 мл холодным 50 мМ раствором буфера Tris с pH 7,7. Затем кружки фильтров перфорируют в 12 х 75 мм трубки из полистирола и помещают в счетчик гамма-излучения.

Полезность описываемых соединений иллюстрируется активностью по крайней мере в одном из приведенных выше тестов.

Поскольку соединения формулы /I/ являются эффективными антагонистами рецептора тахикинина, то указанные соединения представляют ценность при лечении широкого круга клинических состояний, вызванных избытком тахикинина. Так, в настоящем изобретении заявляются способы лечения или предотвращения физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, которые состоят в назначении млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, необходимого количества соединения формулы /I/ или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или предшественника лекарственного средства. Термин "физиологическое расстройство, вызванное избытком тахикинина", включает расстройства, вызванные неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикинина, независимо от действительного содержания тахикинина, присутствующего в данном месте.

Указанные физиологические расстройства могут включать расстройства центральной нервной системы, такие как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные заболевания, такие как слабоумие, в том числе старческое слабоумие типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, слабоумие, вызываемое СПИДом, и болезнь Дауна; болезни, вызванные разрушением миелинового слоя нервных волокон, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие нейропатологические заболевания, такие как заболевания периферической нервной системы, такие как диабетически и химиотерапевтически вызываемая нейропатия, и постгерпетические и другие невралгии; болезни, связанные с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как респираторный дистресс-синдром у взрослых, очаговая пневмония, спазмы бронхов, хронический бронхит и астма; воспалительные заболевания, такие как воспаление кишечника; аллергии, такие как экзема и ринит; глазные болезни, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п. ; кожные заболевания, такие как псориаз, контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты; наркотические заболевания, такие как алкоголизм; вызванные стрессом соматические болезни; рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как синдром плечо-рука; дистимические расстройства; неблагоприятные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей, расстройства желудочно-кишечного тракта и болезни, связанные с нейронным контролем внутренних органов, такие как неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит; расстройство функций мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия мочевого пузыря и недержание мочи; расстройства органов кровообращения, связанных с заболеваниями, сопровождающимися расширением и сужением кровеносных сосудов, такими как стенокардия, мигрень, симметрическая гангрена; и болевая рецепция, например, относящаяся или связанная с любым из указанных ранее состояний, в частности с передачей боли при мигрени. Например, соединения формулы /I/ можно с пользой применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, таких как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Дауна; респираторных заболеваний, таких как спазмы бронхов и астма; воспалительных заболеваний, таких как артрит и воспаление кишечника; неблагоприятных иммунологических реакций, таких как отторжение трансплантированных тканей; расстройств желудочно-кишечного тракта и болезней, связанных с нейронным контролем внутренних органов, таких как неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит; недержания мочи; расстройств органов кровообращения, сопровождающимися расширением кровеносных сосудов; и болевой рецепции, например, относящейся или связанной с любым из указанных ранее состояний или передачей боли при мигрени.

Например, антагонисты NK-1 наиболее предпочтительны при лечении боли, особенно хронической боли, такой как нейропатическая боль, послеоперационная боль и мигрени, боли, вызванные артритом, боли, вызываемой раком, хронической боли в пояснице, мигрени головы, герметической невралгии, фантомной болезни, болей в центральной нервной системе, зубной боли, невропатической боли, болей внутренних органов, болей при хирургическом вмешательстве, боли при повреждении костей, боли во время родов, боли от ожогов, послеродовых болей, стенокардической боли и болей, связанных с мочеполовым трактом, в том числе болей при цистите.

Кроме боли антагонисты NK-1 особенно предпочтительны при лечении и предотвращении недержания мочи; расстройств сократительных функций желудочно-кишечного тракта, слизистого колита; болезней, связанных с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как спазмы бронхов, хронический бронхит, астма и распираторный дистресс-синдром; воспалительных состояний, таких как воспаление кишечника, неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь, нейрогенные воспаления, аллергии, ринит, кашель, крапивница, конъюнктивит, раздражение, вызванное миозом; отторжение трансплантированных тканей; выделении плазмы, вызванном химиотерапией с применением цитокинина и т.п.; травм спинного мозга; приступов ишемии; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; рассеянного склероза; бокового амиотрофического склероза; шизофрении; патологического страха; и депрессии.

Антагонисты NK-2 наиболее предпочтительны при лечении недержания мочи, спазма бронхов, астмы, распираторного дистресс-синдрома у взрослых, расстройств сократительной функции желудочно-кишечного тракта, таких как слизистый колит, и болей.