трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина
Классы МПК: | C07D223/20 дибенз [b,e] азепины; гидрированные дибенз [b,e] азепины C07D245/04 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D223/22 дибенз [b,f] азепины; гидрированные дибенз [b,f] азепины C07D267/18 [b, e]-конденсированные C07D267/20 [b, f]-конденсированные C07D281/14 [b, e]-конденсированные C07D281/16 [b, f]-конденсированные A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности |
Автор(ы): | Джей Д. Олбрайт (US), Мэрвин Ф. Рейч (US), Фук-Вах Сам (US), Ксюмей Ду (US) |
Патентообладатель(и): | Американ Цианамид Компани (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1994-07-28 публикация патента:
20.05.2000 |
Предлагаются трициклические производные бензазепина общей формулы I, где Y, A, B, Z, R1, R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования вазопрессина. Изобретение может быть использовано при лечении состояний, при которых желательно понижение уровней вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность и другие. 4 с. и 10 з.п.ф-лы, 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160t.gif)
Формула изобретения
1. Трициклические производные общей формулы I![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-85t.gif)
где Y является группой (CH2)n, где n = 0, 1, 2, или CH-низший алкил (C1 - C3), S, O, NH;
A - B обозначает группу
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-86t.gif)
где m = 1, 2 при условии, что когда Y - (CH2)n и n = 2, m может быть также нулем;
R1 - водород, галоген, SH, SO2N [низший алкил (C1 - C3)]2;
R2 - водород, галоген;
R3 является группой
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-87t.gif)
в которой Ar представляет собой группу
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-88t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -OCH3 или -O-C2H5;
R6 - группы формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-89t.gif)
-NH-CO-NH-Ar", -CONH-Ar",
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-90t.gif)
в которой Ra - водород, CH3, группа формулы -CH2N(CH3)2; циклоалкил представляет циклогексенил; R7 - водород; (C1 - C4)алкил;
Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-91t.gif)
где R8 и R9 независимо друг от друга - водород, низший алкил (C1 - C3), O-низший алкил (C1 - C4), S-низший алкил (C1 - C3), CF3, OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-92t.gif)
где W" - S, O; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-93t.gif)
где R10 - галоген;
либо R6 - группа формулы
-NH-COJ,
в которой J - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-94t.gif)
где Rb - CH3
фрагмент
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-95t.gif)
представляет: (1) конденсированный фенил или конденсированный фенил, замещенный одним галогеном; (2) 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее один атом серы; (3) 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота, (4) 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота; (5) 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота вместе с одним атомом кислорода или одним атомом серы, где 5- или 6-членные гетероциклические кольца могут быть замещены низшим (C1 - C3) алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-96t.gif)
где m = 1, 2;
R1 - водород, галоген, -SH, -SO2-N-[низший алкил (C1 - C3)]2;
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-97t.gif)
где Ar выбран из группы формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-98t.gif)
R5 - водород, CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из группы формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-99t.gif)
где Ra - водород, -CH3, циклоалкил представляет циклогексенил, Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-100t.gif)
R7 - водород, -CH3; -C2H5;
R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, OCF3, галоген, NO2,
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-101t.gif)
где W" выбран из O, S; R"8 - низший(C1 - C3)алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п.1, представляющее собой
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-102t.gif)
где Y выбран из O, S, NH;
R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N[низший алкил(C1 - C3)]2;
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-103t.gif)
где Ar выбран из группы формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-104t.gif)
R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-105t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-106t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил, Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-107t.gif)
R7 - водород, -CH3, -C2H5;
R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3), O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-108t.gif)
где W" выбран из O, S;
R"8 - низший алкил (C1 - C3),
или его фармацевтически приемлемые соли. 4. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-109t.gif)
где R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N-[низший алкил (C1 - C3)]2, -CO-низший алкил (C1 - C3);
R - водород, (C1 - C3) низший алкил;
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-110t.gif)
где Ar выбран из группы формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-111t.gif)
R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-112t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-113t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил; Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2, R7 - водород, (C1 - C4)алкил, Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-114t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-115t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3),
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-116t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NHCOJ, где J - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-117t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 5. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-118t.gif)
где R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N-[низший алкил (C1 - C3)]2;
R - водород, низший алкил (C1 - C3);
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-119t.gif)
где Ar - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-120t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-121t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-122t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил, Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2, R7 - водород, C1 - C4-алкил;
где Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-123t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-124t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-125t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NHCOJ, где J - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-126t.gif)
где Rb - CH3,
и его фармацевтически приемлемые соли. 6. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-127t.gif)
где R1 - водород, галоген, -SH-, SO2N [низший алкил (C1 - C3)]2;
R - водород, низший алкил (C1 - C3);
R2 - водород, галоген;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-128t.gif)
где Ar - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-129t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -OCH3 или -OC2H5;
R6 выбирают из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-130t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-131t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил, Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2; R7 - водород, (C1 - C4)алкил; где Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-132t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3), -O-низший алкил (C1 - C4), S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-133t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-134t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NH-COJ, где J - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-135t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 7. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-136t.gif)
где R1 - водород, галоген, SH, -SO2N[низший алкил (C1 - C3)]2;
R - водород, низший алкил (C1 - C3);
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-137t.gif)
где Ar - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-138t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -OCH3 или -OC2H5;
R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-139t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-140t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил; Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2; R7 - водород, (C1 - C4)алкил; Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-141t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4), S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-142t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-143t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NH-COJ, где J представляет
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-144t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-145t.gif)
где A - B обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-146t.gif)
R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N-[низший алкил (C1 - C3)]2;
R - водород, низший алкил (C1 - C3);
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-147t.gif)
где Ar - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-148t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-149t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-150t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил, Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2; R7 - водород, (C1 - C4)алкил; Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-151t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-152t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-153t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - -NHCOJ, где J - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-154t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 9. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-155t.gif)
где m = 1, 2;
R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N-[низший алкил (C1 - C3)]2;
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-156t.gif)
где Ar - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-157t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или O-C2H5; R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-158t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-159t.gif)
где циклоалкил представляет циклогексенил; Ra - водород, CH3, -CH2N(CH3)2; R7 - водород, (C1 - C4)алкил; Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-160t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-161t.gif)
где W" - O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-162t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NH-COJ, где J - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-163t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 10. Соединение по п.1, представляющее собой
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-164t.gif)
где Y выбран из O, S, NH;
R1 - водород, галоген, -SH, -SO2N[низший алкил (C1 - C3)]2;
R2 - водород, Cl, Br, F, I;
R3 - группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-165t.gif)
где Ar - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-166t.gif)
где R5 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5; R6 выбран из групп формул
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-167t.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-168t.gif)
R7 - водород, (C1 - C4)алкил; циклоалкил представляет циклогексенил; Ra - водород, CH3, CH2N(CH3)2; Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-169t.gif)
где R8 и R9 независимо - водород, низший алкил (C1 - C3); O-низший алкил (C1 - C4); S-низший алкил (C1 - C3), -CF3, -OCF3, галоген, NO2;
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-170t.gif)
где W" представляет O, S; R"8 - низший алкил (C1 - C3);
или Ar" - группа формулы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-171t.gif)
где R10 - галоген;
или R6 - группа -NH-COJ, где J представляет
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-172t.gif)
где Rb - CH3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 11. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
N-[4-[(10,11-дигидро-5H-дибенз[b, f] азепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
3-метил-N-[4-[(5(6H)-фенантридинил)-карбонил]фенил]-2-тиофенкарбоксамид;
N-[4-[(2-хлордибенз[b, f][1,4]оксазепин-10(11H)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
2-метил-N-[4-[(5(6H)-фенантридинил)карбонил]фенил]бензамид;
N-[4-[(11,12-дигидродибенз[b,f]азоцин-5-(6H)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
2,6-дихлор-N-[4-[(5(6H)-фенантридинил)карбонил]фенил]бензамид;
3,4-дихлор-N-[4-[5(6H)-фенантридинил)карбонил]фенил]бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,5-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2,3-диметилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2,5-диметилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2,4-диметилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-хлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
2-хлор-N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]бензолацетамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-3-пиридинкарбоксамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-(трифторметил)бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] -4-(трифторметил)бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,4-дифторбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-11-метил-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил] -2-метилбензамид;
N-[4-[[2-[(диметиламино)сульфонил]дибенз[b,f][1,4]-оксазепин-10(11H)-ил] карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-(трифторметокси)бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] -2(метилтио)бензамид;
N-[4-[(дибенз[b, f] [1,4] тиазепин-10(11H)ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метил-3-фуранкарбоксамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбоксамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]-3-метилфенил]-2- метилбензамид;
6,11-дигидро-5-[4-[[[2-метилфенил)амино]карбонил]амино]бензоил]-5H-дибенз[b,e]азепин;
4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] -N-(2-метилфенил)бензамид;
4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] -N-(2,3-диметилфенил)бензамид;
N-[4-[(2-хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(2-хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(2-хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,3-диметилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метокси-4-хлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-трифторметилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-N-метил-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,3,5-трихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-3,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-3,5-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,6-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] -2-метил-3-фторбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил]-3-циклогексен-1-карбоксамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]-3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]-2-метоксифенил] -2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] -2,6-диметилфенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] -2,6-диметилфенил]-2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]-2-метоксифенил] -2-метил-5-фторбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]-2-хлорфенил]-2-метил-3-фторбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]-2-метоксифенил] -2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]-3-хлорфенил]-2-метил-3-фторбензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-11-оксо-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]-фенил] -2-метилбензамид;
(2-метилфенил)метил-4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил]-бензоат;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] -N-(диметиламино)метил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(5,11-дигидро-10H-дибенз[b, e][1,4]диазепин-5-ил)-карбонил]-фенил] -2-метилбензамид;
N-[4-[(4,5-дигидро-6H-изоксазоло[4,5-d] [1] -бензозепин-6-ил)-карбонил] фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(4,5-дигидро-2-метилпиразоло[4,3-d] [1] -бензазепин-6(2H)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(6,7-дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] -бензазепин-7-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(дибенз[b, f] [1,4] -тиазепин-10(11H)-ил)-карбонил]-фенил]-2-хлорбензамид;
N-[4-[(дибенз[b, f] [1,4]-тиазепин-10(11H)-ил)-карбонил]-фенил]-2,4-дихлорбензамид;
5-[4-[[(2-хлорфенил)-сульфонил] амино]бензоил]-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин;
6-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино] бензоил] -5,6-дигидропиразоло[4,3-d] [1] бензазепин-2(4H)-уксусная кислота;
этил 6-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино] бензоил]5,6-дигидропиразоло[4,3-d] [1]бензазепин-2(4H)-ацетат;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]-2-(2-метилпропокси)бензамид;
N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] -2-(диметиламино)ацетамид;
N-[4-(4,5-дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] -бензазепин-6-ил)-карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид;
N-[4-[(4,10-дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1]бензазепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(4,10-дигидро-9H-тиено[2,2-c] [1]бензазепин-9-ил)карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид;
N-[4-[(4,10-дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1]бензазепин-9-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид;
N-[4-[(4,5-дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d][1]-бензазепин-6-ил)карбонил]фенил]-5-фтор-2-метилбензамид;
6,11-дигидро-5-[4-[(3-метилбутаноил)амино]бензоил]-5H-дибенз[b,e]азепин. 12. Способ получения трициклических производных общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-173t.gif)
где m, R1, R2 и фрагмент
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-174t.gif)
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-175t.gif)
где Q - атом хлора. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессина и окситоцина, включающая активный ингредиент и подходящий фармацевтический носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы I по п.1 в эффективном количестве. 14. Способ ингибирования вазопрессина при лечении заболеваний, характеризующихся избытком ренальной реабсорбции воды, а также острой сердечной недостаточностью у млекопитающих, отличающийся тем, что указанным животным вводят соединения формулы I по п.1 в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым трициклическим непептидным антагонистам вазопрессина, которые могут быть использованы при лечении состояний, при которых желательно понижение уровней вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, болезненные состояния с избыточной ренальной водной реабсорбцией и состояний с пониженной вазкулярной резистентностью и коронарного ангиоспазма. Вазопрессин высвобождается из задней стенки гипофиза либо в ответ на повышенную осмоляльность плазмы, регистрируемую мозговыми осморецепторами, либо пониженный объем крови и кровяное давление, определяемое рецепторами значений низкого давления и артериальными барорецепторами. Гормон оказывает свое действие посредством двух хорошо установленных рецепторных подвидов: вазкулярного V1 и ренального эпителиального V2 рецепторов. Вызываемый вазопрессином антидиурез, посредством ренальных эпителиальных рецепторов, помогает поддерживать нормальную осмоляльность плазмы, объем крови и кровяное давление. Вазопрессин участвует в некоторых случаях острой сердечной недостаточности, где снижена периферическая резистентность. Антагонисты V1 могут понижать системную вазкулярную устойчивость, повышать сердечную силу и предотвращать вызываемый вазопрессином коронарный ангиоспазм. Таким образом, при состояниях с вызванным вазопрессином повышением общей периферической резистентности и нарушенным локальным кровяным потоком, V1 антагонисты могут быть терапевтическими агентами. Антагонисты V1 могут понижать кровяное давление, вызывать гипотензивные эффекты и, таким образом, быть терапевтически полезными при лечении некоторых видов гипертонии. Блокировка V2 рецепторов полезна при лечении заболеваний, характеризующихся избыточной ренальной абсорбцией свободной воды. Антидиурез регулируется гипоталамовым высвобождением вазопрессина (антидиуретический гормон), который связан со специфическими рецепторами ренального накопления тубулиновых клеток. Это связывание стимулируется аденилил циклазой и промотируется cAMP-переносимым включением водных пор в люминарную поверхность этих клеток. Антагонисты V2 могут корректировать сдерживание потока при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, невротических синдромах, заболеваниях центральной нервной системы, легочной болезни и гипонатремии. Повышение уровней вазопрессина происходит при застойной сердечной недостаточности, которая более часто встречается у пожилых пациентов с хронической болезнью сердца. У пациентов с гипонатремической застойной сердечной недостаточностью и повышенными уровнями вазопрессина антагонист может быть успешно применен при способствовании экскреции свободной воды путем подавления действия антидиуретического гормона. С учетом биохимических и фармакологических действий гормона, антагонисты вазопрессина, как ожидается, будут терапевтически использоваться для лечения и профилактики гипертонии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, ренального вазоспазма, цирроза печени, застойной сердечной недостаточности, невротического синдрома, отека мозга, церебральной ишемии, церебрального кровотечения, тромбозного кровотечения и нарушений функций удерживания воды. Пептидные антагонисты вазопрессина описаны в следующих работах: M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); H. Gavras and B. Lammek, US Patent 5, 070,187 (1991); M. Manning and W.H.Sawyer, US Patent 5, 055, 448 (1991); F.E. Ali, US Patent 4, 766, 108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug news and Perspective, 4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et al. сообщают о сильных антагонистах окситоцина [J. Med. Chem. 35, 3905 (1992)], которые проявляют также слабую антагонистическую по отношению к вазопрессину активность при присоединении к V1 и V2 рецепторам. Пептидные антагонисты вазопрессина проигрывают от недостаточной активности при оральном применении и многие их этих пептидов не являются селективными антагонистами, поскольку они обладают также частичной агонистической активностью. Непептидные антагонисты вазопрессина были описаны недавно Y. Yamamura et al. , Sience 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Vr. J. Pharm. 105, 787 (1992); Ogawa et al. (Otsuka Pharm. Co. LTD) EP 0514667-A1; JP 04154765-A; EPO 382185-A2; and WO 9105549. Ogawa et al. (Otsuka Pharm. Co) EP 470514A содержит описание карбостирильных производных и содержащих их фармацевтических композиций. Непептидные антагонисты окситоцина и вазопрессина были описаны Merck and Co., M.G. Bock and P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock et al. , EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams EP 0533240A; K. Gilbert et al. EP 0533243A. Преждевременные роды могут вызывать проблемы со здоровьем младенца и смерть, ключевым медиатором в механизме родов является пептидный гормон окситоцин. Исходя из фармакологического действия окситоцина, для предотвращения преждевременных родов используются антагонисты этого гормона, B.E. Evans et al. , J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem. 36, 3993 (1993) и указанные отсылки. Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами пептидного гормона окситоцина и применяются для контроля за преждевременными родами. Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, которые обладают антагонистической активностью по отношению к V1 и/или V2 рецепторам и проявляют in vivo антагонистическую по отношению к вазопрессину активность. Соединения проявляют антагонистическую активность и по отношению к окситоцину. Данное изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений общей формулы I:![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-2t.gif)
где Y является (CH2)n, O, S, NH, NCOCH3, N-низший алкил (C1-C3), CH-низший алкил (C1-C3), CHNH-низший алкил (C1-C3), CHNH2, CHN [низший алкил (C1-C3)], CHO-низший алкил (C1-C3), CHS-низший алкил (C1-C3), или группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-3t.gif)
где n = 0, 1, 2;
A-B обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-4t.gif)
где m = 0, 1, 2; при условии, что, когда Y является -(CH2)n и n = 2, может быть также нулем и, когда n = 0, m может быть также тройкой, при условии, что, когда Y является -(CH2)n и n = 2, m может быть двойкой. R1 обозначает водород, галоген (хлор, бром, фтор, иод), OH, -S-низший алкил (C1-C3), -SH, SO-низший алкил (C1-C3), -SO2-низший алкил (C1-C3), -SO2-низший алкил (C1-C3), -CO-низший алкил (C1-C3), -CF3; -низший алкил (C1-C3); O-низший алкил (C1-C3), -NO2, -NH2, -NHCO-низший алкил (C1-C3), -N-[низший алкил (C1-C3)] 2, -SO2NH2; -SO2NH-низший алкил (C1-C3) или -SO2N [низший алкил (C1-C3)]2;
R2 обозначает водород, Cl, Br, F, J, -OH, низший алкил (C1-C3), O-низший алкил (C1-C3), или R1 или R2, взятые вместе, являются метилендиокси или этилендиокси;
R3 является группой:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-5t.gif)
где Ar является группой, выбранной из групп
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-6t.gif)
X является O, S, -NHCH3, или -N-COCH3;
R4 обозначает водород, -низший алкил (C1-C3), -CO-низший алкил (C1-C3); фенил CO, фенил SO2; толил SO2; SO2 низший алкил (C1-C3); или группами формул:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-7t.gif)
R5 является водородом, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -O-CH3 или -O-C2H5;
R6 выбран из (a) групп формулы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-8t.gif)
где циклоалкил определен как C3-C6-циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Ra обозначает водород, CH3, C2H5, группы формул:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-9t.gif)
-(CH2)2O-низший алкил (C1-C3) или -CH2CH2OH; q обозначает один или два; Rb - водород, CH3 или -C2H5; (b) группы формулы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-10t.gif)
где R2 определено выше;
(c) группы формулы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-11t.gif)
где J обозначает Ra, прямой или разветвленный низший алкил (C1-C8), прямой или разветвленный низший алкенил (C2-C8), прямой или разветвленный O-низший алкенил (C1-C3), тетрагидротиофен или -CH2-K, где K обозначает галоген, -OH, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или часть гетероциклического кольца:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-12t.gif)
где D, E, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галогеном, (C1-C3) низшим алкилом, гидрокси, -CO-низшим алкилом (C1-C3), CHO, (C1-C3) низшим алкокси, -CO2-низшим алкилом (C1-C3) и Ra и Rb определены выше;
(d) группа, выбранная из групп формул:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-13t.gif)
где Rc выбран из галогена, (C1-C3) низшего алкила, -O-низшего алкила (C1-C3) и OH, Pb определен выше;
Ar" является группой, выбранной из групп
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-14t.gif)
R7 - водород, -CH3, -C2H5, Cl, Br, -OCH3, -OC2H5 или -CF3;
R8 и R9 обозначают независимо водород, низший алкил (C1-C3); O-низший алкил (C1-C3); S-низший алкил (C1-C3), -CF3, -CN, OH, SCF3, OCF3, галоген, NO2, амино или NH-низший алкил (C1-C3);
R10 обозначает галоген, водород или низший алкил (C1-C3);
W" обозначает O, S, NH, N-низший алкил (C1-C3), NCO-низший алкил (C1-C3) или NSO2-низший алкил (C1-C3).
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-15t.gif)
представляет: (1) конденсированный фенил или конденсированный замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C3) низшего алкила, галогена, амино, (C1-C3)низшего алкокси или (C1-C3) низшего алкиламино; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из O, N или S; (3) 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота; (4) 5 или 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота; (5) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота вместе с либо одним атомом кислорода или одним атомом серы; где 5 или 6-членные гетероциклические кольца являются необязательно замещенными (C1-C3)низшим алкилом, формилом, группой формулы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-16t.gif)
галогеном или (C1-C3)низшим алкоксилом. Например, конденсированное гетероциклическое кольцо может быть представлено фурановым, пирроловым, пиразоловым, тиофеновым, тиазоловым, оксазоловым, имидазоловым, пиримидиновым или пиридиновым кольцом, которое может быть замещенным или незамещенным. Из групп, определенных формулой I, некоторые подгруппы соединений являются обычно предпочтительными. Обычно предпочтительными являются такие соединения, где R3 является группой:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-17t.gif)
и Ar выбран из группы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-18t.gif)
где R5, R6 и R7 определены выше. Особенно предпочтительными являются соединения, где R3 является группой:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-19t.gif)
и Ar выбран из группы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-20t.gif)
R6 обозначает NHCOAr" и Ar" обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-21t.gif)
где R8, R9 и W" определены выше. Также особенно обычно предпочтительными являются соединения, где Y в формуле I обозначает -(CH2)n и n = 0 или 1; A-B обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-22t.gif)
и R4 - R10 определены выше; и m = 1, 2. Наиболее предпочтительными из соединений формулы I являются такие, где Y является -(CH2)n и n = 1; A-B обозначает:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-23t.gif)
R3 обозначает группу:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-24t.gif)
Ar обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-25t.gif)
R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-26t.gif)
Ar" обозначает группу:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-27t.gif)
Циклоалкил и W" определены ранее и R8 и R9 являются предпочтительно орто CF3, Cl, OCH3, CH3, SCH3 или OCF3 заместителями или Ar" являются дизамещенными производными, где R8 и R9 являются независимо Cl, OCH3, CH3. Наиболее максимально предпочтительными из соединений формулы I являются такие, где Y обозначает -(CH2)n, n = 0 или 1 и группа
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-28t.gif)
представляет конденсированное фенильное, замещенное фенильное, тиофенильное, фурановое, пиррольное или пиридиновое кольцо; A-B обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-29t.gif)
m = 1, когда n = 1 и m = 2, когда n = 0;
R3 обозначает группу:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-30t.gif)
где Ar обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-31t.gif)
и R6 выбран из группы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-32t.gif)
где Ar" выбран из группы
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-33t.gif)
и Ra, Rb, R1 - R9 и W" определены ранее. Особенно наиболее предпочтительными являются соединения формул:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-34t.gif)
где m обозначает целое число или два; R1 и R2 определены ранее;
R3 обозначает группу:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-35t.gif)
где Ar выбран из групп формул:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-36t.gif)
R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-37t.gif)
где циклоалкил определен как C3-C6 циклоалкил, циклогексенил или циклогептенил и где Ar" выбран из групп:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-38t.gif)
Ra независимо выбран из водорода, CH3 или -C2H5; и R5, R7, R8, R9, R10 и W" определены выше. Соединения по данному изобретению могут быть получены как показано в схеме 1 путем взаимодействия трициклических производных формулы 3a и 3b с замещенным или незамещенным 4-нитробензоилхлоридом 4 для получения промежуточных продуктов 5a и 5b. Восстановление нитрогруппы в промежуточных соединениях 5a и 5b дает 4-аминобензоильные производные 6a и 6b. Восстановление нитрогруппы в промежуточных соединениях 5a и 5b может быть осуществлено в условиях каталитического восстановления (водород-Pd/C; Pd/C-гидразин-этанол) или в условиях химического восстановления (SnCl2-этанол; Zn-уксусная кислота; TiCl3) и относящимся к условиям восстановления, известным специалистам для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия для превращения нитрогруппы в аминогруппу выбраны на основании способности сохранения других функциональных групп в молекуле. Взаимодействие соединений формулы 6a и 6b с ароилхлоридом или соответствующими активированными производными карбоновых кислот в растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин или пиридин и тому подобное, приводят к соединениям 8a и 8b, которые являются антагонистами вазопрессина. Взаимодействие трициклических производных формулы 6a и 6b с либо карбамоильным производным 9, либо производным изоцианата 10 дает соединения (схема 2) формулы 11a и 11b, которые являются антагонистами вазопрессина формулы 1, где R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-39t.gif)
и Rb представляет собой H2CH3 или C2H5. Взаимодействие трициклических производных формулы 6a и 6b с арилуксусными кислотами, активированными как хлорангидриды кислот 12, ангидриды, смешанные ангидриды или активированные известными активирующими агентами, дает соединения 13a и 13b (схема 3). Соединения формулы 1, где Y, A-B, Z, R1, R2 и R3 определены выше и арил в R3 (-COAr) обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-40t.gif)
могут быть получены как показано в схеме 4 путем взаимодействия активированного эфира индол-5-карбоновых кислот 14 с трициклическими производными 3a и 3b. Индол-5-карбоновые кислоты 14 могут быть активированы получением ангидрида, смешанного ангидрида или взаимодействием с диэтил цианофосфонатом, N, N-карбонилдиимидазолом или соответствующими реагентами для пептидного связывания. В качестве примера производное 15 может быть получено взаимодействием кислоты 14 и N,N-карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране; растворитель удаляют и производное взаимодействует с 3a или 3b при от 100oC до 120oC без растворителя. Альтернативно, 3a и 3b может взаимодействовать с 15 в растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре кипения с обратным холодильником. Активирующий реагент для индольной кислоты 14 выбирают на основании его совместимости с группой R4 и его реакционной способности с трициклическими производными 3a и 3b с получением антагонистов вазопрессина 16a и 16b. Соединения формулы 1, где Y, A-B, Z, R1, R2 и R3 определены выше и арил в R3 (-COAr) обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-41t.gif)
где R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-42t.gif)
могут быть получены как показано в схеме 5 сначала путем взаимодействия производных 8a и 8b с гидридом натрия или подобными реагентами для получения амидного аниона и далее взаимодействия аниона с диалкоксифосфорилхлоридом с получением промежуточных продуктов 17a и 17b. Взаимодействие этих промежуточных соединений с азидом натрия или лития дает продукты 18a и 18b. Альтернативно, продукты 8a и 18b могут быть получены связыванием тетразольных производных формулы 19 с трициклическими производными 3a и 3b (схема 6). Тетразолкарбоновые кислоты активируют для присоединения к трициклическим соединениям 3a и 3b путем взаимодействия с реагентами для пептидного связывания, преобразованием в хлорангидриды кислот, ангидриды или смешанные ангидриды. В качестве альтернативного способа получения соединений по данному изобретению, описываемых формулой 1, где Y, A-B, R1, R2 и Z определены ранее и R3 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-43t.gif)
является присоединение арилкарбоновых кислот 20a к трициклическим производным 3a и 3b, как показано на схеме 7. Для присоединения арилкарбоновые кислоты активируют путем преобразования в хлорангидрид, бромангидрид или ангидрид кислоты или предварительным взаимодействием с активирующим реагентом, таким как N,N-дициклокарбодиимид, диэтил цианофосфонат и соответствующий активирующий реагент "пептидного типа". Способ активирования кислот 20a для присоединения к трициклическим производным 3a и 3b выбирают, основываясь на свойствах других замещающих групп в данной молекуле. Методом выбора является преобразование арилкарбоновых кислот 20a в соответствующий ароилхлорид. Хлорангидриды арильных кислот 20 могут быть получены обычными способами, известными специалистам, такими как взаимодействие с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и тому подобное. Реакцию присоединения проводят в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, в присутствии пииридина или третичного основания, такого как триэтиламин или тому подобное. Альтернативно, ароилхлориды, полученные из арилкарбоновых кислот 20, могут взаимодействовать с производными 3a и 3b в пиридине в присутствии или без 4-(диметиламино)пиридина с получением производных 21a и 21b. Обычно, когда арилкарбоновые кислоты активируют с помощью N,N-карбонилдиимидазола и других активирующих агентов "пептидного типа", требуется более высокая температура, чем когда используются ароилхлориды. Реакцию можно проводить в высококипящем растворителе ксилоле или без растворителя (от 100oC до 150oC). Исходные продукты 3a и 3b в схеме 1 могут быть получены описанными в литературе способами. Например, промежуточные 6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепины и замещенные производные получают согласно способу, описанному: L.H. Werner et al. , J. Med. Chem. 8, 74-80 (1965); A.W.H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279-1285 (1976). Замещенный 5,11-дигидродибенз[b, e] азепины-6-он получают по описанному способу: J. Schmutz et al., Helv, Chim. Acta, 48, 336 (1965); и восстанавливают до замещенных 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепинов литийалюминийгидридом, дибораном, диборан-диметилсульфидом и агентами, известными специалистам для восстановления амидного карбонила в метиленовую группу. Промежуточные 10,11-дигидродибенз[b, f][1,4]тиазепины получают описанными способами - например, см. K. Brewster et al., J. Chem. Soc. Perkin i, 1286 (1976). Восстановление как дибенз[b,f][1,4]оксазепинов [A.W.H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279 (1976), так и дибенз[b,f][1,4]оксазепин-11(10H)-онов и дибенз[b, f][1,4]тиазепин-11(10H)-онов - J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta, 48, 336, (1965); может быть осуществлено литийалюминийгидридом в инертных растворителях, таких как диоксан и тому подобное. Трициклические производные 6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепина формулы 30 могут быть получены описанным способом: T. Ohta et al., Tetrahedron Lett, 26, 5811 (1985); Weisner et al., J. Amer. Chem. Soc. 77, 675 (1955);; или производные могут быть получены способами, проиллюстрированными в схеме 8. Восстановление нитросоединений структуры типа 31 с последующим замыканием цикла приводит к лактамам 32, которые восстанавливают с получением трициклических азепинов формулы 33. 5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-c][1]бензазепины получают описанными способами - J. Firl et al. , Liebigs Ann. Chem., 469 (1989). Трициклические 1,2,3,4-тетрагидропиразоло[4,3-c] [1] бензазепины синтезируют как описано в литературе - G. Palazpino et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 71 (1989). Трициклические промежуточные соединения 42 для синтеза выбранных антагонистов вазопрессина по данному изобретению, где Y в формуле 1 обозначает -CH2- и m = 1, могут быть получены как показано в схеме 9. Подходящие 1-нитро-2-хлор или 1-нитро-2-бром гетероциклы 35 подвергают замещению галогена при взаимодействии с алкиллитиевым реагентом, таким как трет-бутиллитий, фтор-бутиллитий или н-бутиллитий, с получением промежуточного соединения 37, которое взаимодействует с ангидридом формулы 38. R12 обозначает трет-бутил, фтор-бутил, н-бутил, 2,6-диметилпиперидин или затрудненный не нуклеофильный диалкиламин. Нитропродукты 39 восстанавливают водородом и подходящим катализатором или химическим путем (Zn-уксусная кислота, TiCl3 и т.д.) до промежуточного амино соединения 40. Замыкание цикла для образования циклического лактама 41 удобно осуществляют нагреванием в ксилоле или в инертном растворителе при от 100oC до 200oC. Циклические лактамы структуры типа 41 легко восстанавливаются дибораном в тетрагидрофуране, диборан-диметилсульфидом в тетрагидрофуране или литийалюминийгидридом в подходящем растворителе, таком как диоксан, с получением трициклических соединений 42. Альтернативно, как показано на схеме 10, некоторые трициклические производные структурного типа 42 могут быть получены присоединением "палладиевого" типа или вызываемым "медью" присоединением галогенированных производных 43 с получением трициклических лактамов 44. Восстановление лактамовой карбонильной группы дает промежуточные соединения 42. Присоединение галогенпроизводных 45 для осуществления замыкания цикла к реагентам, активированным медью или "палладиевого" типа, которые вызывают арильное присоединение дает лактамы 46. Восстановление лактамов 46 дибораном дает производные 47. Ульмановское поперечное связывание галогенированных гетероциклов и
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149009/945.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-44t.gif)
где группа Ar обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-45t.gif)
R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-46t.gif)
и где Ar" определено ранее, осуществляют согласно схеме 12. Трициклические соединения 3a и 3b взаимодействуют с монометил терефталилхлоридом 55 (полученным из моно-метилтерефталата и тионилхлорида) в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол и тому подобное, с получением производных 56a и 56b. Эти эфирные промежуточные соединения (56a и 56b) гидролизуют с от двух до десяти эквивалентами щелочных гидроксидов, таких как гидроксид калия или натрия, в водном метаноле или этаноле с получением соответствующих кислот после подкисления и обработки. Свободные кислоты преобразуют в хлорангидриды кислот с помощью тионилхлорида и эти промежуточные хлорангидриды кислот, 57a и 57b, подвергают взаимодействию с аминоарилпроизводными формулы:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-47t.gif)
где Ar" определено ранее для получения соединений 59a и 59b. Как описано в реакционной схеме 1, для следующих конкретных трициклических кольцевых систем общей формулы 3a и 3b показан один из способов синтеза для получения соединений по изобретению. Эти производные 60, 63, 66, 69, 72, 78, 81, 84, 87, 90 и 93, когда их подвергают условиям реакции схемы 1, при которой осуществляют ацилирование трициклических соединений (P16=H) с 4-нитробензоилхлоридом или замещенным 4-нитробензоилхлоридом в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин, в растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, дают промежуточные соединения 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 94. Эти 4-нитробензоил- и замещенные 4-нитробензоилпроизводные восстанавливают водородом в присутствии катализатора, такого как Pd/C в растворителях, таких как этанол, этанол-этилацетат, уксусная кислота или N,N-диметилформамид, дают 4-аминобензоил- или замещенные 4-аминобензоилпроизводные 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95. Альтернативно, 4-нитробензоил- и замещенные 4-нитробензоилпроизводные 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 94 восстанавливают с помощь/ Pd/C и гидразином при кипячении с обратным холодильником в этаноле. 4-Аминобензоил- или замещенные 4-аминобензоилпроизводные 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95 взаимодействуют с хлорангидридами кислот формулы:
Ar"COCl,
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-48t.gif)
циклоалкил(CH2)nCOCl, Ar"CH2COCl с получением продуктов, как показано в схеме 1, где R6 определено выше. Как описано в схеме 2, трициклические 4-амионобензоил- или замещенные 4-аминобензоилпроизводные 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95 взаимодействуют с карбамоильными производными.
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-49t.gif)
или арилизоцианатами
Ar"-N=C=O
с получением конкретных производных, где P6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-50t.gif)
и Rb независимо выбран из H, CH3 или -C2H5. Как описано в схеме 7, трициклические производные 60, 63, 66, 69, 72, 78, 81, 84, 87, 90 и 93 взаимодействуют в одну стадию с предварительно синтезированным ArCOcl соединением, где Ar определен ранее. Например, взаимодействие конкретных трициклических производных 60, 63, 66, 69, 72, 78, 81, 84, 87, 90, 93 с ароилхлоридами соответствующих структурных типов:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-51t.gif)
дают в одну стадию производные этих нелинейных трициклических соединений, где Ar группа является частью:
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-52t.gif)
формула 1 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-53t.gif)
и R6 обозначает
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-54t.gif)
где циклоалкил, Ra, Rb, R1, R2, R5, R7 и Ar описаны выше. Целевые соединения настоящего изобретения исследуют на биологическую активность следующим образом:
Исследование связывания с V1 рецептором печени крыс
Мембраны плазмы печени крыс, представляющие подтипы рецептора вазопрессина V1, выделяются с помощью градиента плотности сукрозы по методу, описанному Lesko et al. , (1973). Эти мембраны быстро суспендируют в 50,0 мМ Трис-HCl буфере, pH 7,4, содержащем 0,2% бычий сывороточный альбумин (BSA) и 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторид (PMSF), и выдерживают при заморозке при -70oC до использования в соответствующих экспериментах по связыванию. Для эксперимента по связыванию в ячейки микротитрационного планшета с девяносто шестью ячейками помещают следующий состав: 100 мкл 100,0 мМ Трис-HCl буфера, содержащего 10,0 мМ gCl 0,2% инактивированного нагреванием BSA и смесь ингибиторов протеазы: лейпептин, 1,0 мг%; апротинин, 1,0 мг%, 1,10-фенантролин, 2,0 мг%; ингибитор трипсина, 10,0 мг% и 0,1 мМ PMSF, 20,0 мкл [фенилаланил-3,4,5-3H]вазопрессина (S.A. 45,1 Ci/ммоль) при 0,8 нМ и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевой мембраны, содержащей 20 мкг тканевого протеина. Планшет выдерживают не встряхивая на вращающемся станке при комнатной температуре в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифические образцы испытывают в присутствии 0,1 мкМ намеченного антагониста фенилаланилвазопрессина, добавленного в 20,0 мкл объем. Исследуемые соединения солюбилизируют в 50% диметилсульфоксиде (DMSO) и добавляют в 20,0 мкл объем до конечного инкубационного объема в 200 мкл. По завершении связывания, содержимое каждой ячейки отфильтровывают, используя харвестер клеток Brandel@ (Gaithesburg, MD). Радиоактивность, задерживаемая на фильтровальном диске комплексом лиганд-рецептор, измеряется жидким сцинцилляционным счетчиком в Packard LS Counter с эффективностью в 65% для трития. Полученные данные проанализированы для определения величины IC50 по сравнительному методу LUNDON-2 program for competition (LUNDON SOFTWARE, OH) и представлены в таблице 1. Исследование связывания с медуллярным V1 рецептором почек крыс
Медуляторную ткань из почек крыс отделяют, нарезают на маленькие кусочки и вымачивают в 0,154 мМ растворе хлорида натрия, содержащем 1,0 мМ EDTA при многократной смене жидкой фазы, до тех пор, пока раствор станет чистым от крови. Ткань гомогенизируют в 0,25 М растворе сукрозы, содержащем 1,0 мМ EDTA и 0,1 мМ PMSF, используя гомогенизатор Potter-Elvehjem с тефлоновым пестиком. Гомогенат фильтруют через несколько слоев (4 слоя) сырной ткани (cheesecloth). Фильтрат вновь гомогенизируют, используя гомогенизатор dounce с плотным подходящим пестиком. Конечный гомогенат центрифугируют при 1500
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
(a) Приготовление тромбоцидной мембраны:
Замороженную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), полученную из Hudson Valley Blood Services, размораживают при комнатной температуре. (Источник тромбоцитов: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY). Пробирки, содержащие PRP центрифугируют при 16000
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
(a) Приготовление мембраны
Колбу объемом 175 мл, содержащую присоединенные клетки, выросшие до слияния, очищают отсосом культуральной среды. Колбы, содержащие присоединенные клетки, споласкивают 2х5 мл соляным фосфатным буфером (PBS) и жидкость каждый раз отсасывают. В заключение добавляют 5 мл ферментный свободно диссоциированный основной раствор Хенка (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) и колбы оставляют стоять не беспокоя 2 мин. Содержимое всех колб выливают в пробирку для центрифугирования и клетки высаживают при 300
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
Для экспериментов по связыванию в 10 мкл-овые ячейки микротитрационного планшета с 96 ячейками помещают следующий состав: 100,0 мкл 100,0 мМ Трис-HCl буфера, содержащего 0,2% инактивированного BSA, 10,0 мМ MgCl2 и смесь ингибиторов протеазы: лейпептид, 1,0 мг%; апротинин, 1,0 мг%; 1,10-фенантролин, 2,0 мг%; ингибитор трипсина, 10,0 мг% и 0,1 мМ PMSF, 20,0 мкл [3H] Аргинина 8, вазопрессин (S.A. 75,0 Ci/ммоль) при 0,8 нМ и реакцию инициируют добавлением 80,0 мкл тканевой мембраны, содержащей (200,0 мкг тканевого протеина). Планшет выдерживают не встряхивая на вращающемся станке в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 1,0 мкМ немеченого лиганда, добавленного в 20,0 мкл объем. Для тестирования соединения солюбилизируют в 50% диметилсульфоксиде (DMSO) и добавляют в 20,0 мкл объем до конечного инкубационного объема в 200 мкл. По завершении связывания содержимое каждой ячейки отфильтровывают, используя харвестер клеток Brandel @ (Galthersburg, MD). Радиоактивность, задерживаемая на фильтровальном диске комплексом лиганд-рецептор, оценивается жидким сцинцилляционным счетчиком в Packard LS Counter с эффективностью в 65% для трития. Полученные данные проанализированы для определения значений IC50 по сравнительному методу LUNDON-2 program for Compertition (LUNDON SOFTWARE, OH) и представлены в таблице 1. Активность антагониста вазопрессина V2 у крыс Conscious Hydrated
Conscious Hydrated крысам орально вводят от 0,1 до 100 мг/кг исследуемого соединения или растворителя. Для каждого соединения используют от 2 до 4 крыс. Час спустя вводят внутрибрюшинно 0,4 мкг/кг аргининовый вазопрессин (AVP, антидиуретический гормон, ADH), растворенный в арахисовом масле. В каждом опыте две крысы не получают аргининового вазопрессина, но только растворитель (арахисовое масло) для осуществления контроля потребления воды. Двадцать минут спустя каждой крысе орально дают 30 мл/кг деионизированно воды путем gavage и ее помещают в индивидуальную метаболическую клетку, снабженную воронкой и градуированным стеклянным цилиндром для сбора мочи в течение 4 часов. Объем мочи измеряют и исследуют осмотические свойства с использованием осмометра Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Мочевые натрий, калий и хлор определяют с использованием ион-специфических электродов в анализаторе Бекмана Beckman E3 (Electrolite 3) Analyzer. Согласно следующим результатам уменьшенный объем мочевины и пониженная осмоляльность относительно AVP-контроля свидетельствует об активности. Результаты представлены в таблице II. Активность антагониста вазопрессина V2 у крыс Conscious. Крыс Conscious удерживают в лежачем положении эластичной лентой. Поверхность у основания хвоста подвергают местному анестезированию подкожной инфильтрацией 2% прокаина (0,2 мл). Применяя асептический метод изолируют вентральную каудальную хвостовую артерию и в нижнюю абдоминальную аорту вводят канюлю, сделанную из PE 10 и 20 (нагревание-плавание). Канюлю закрывают, обрабатывают гепарином (1000 i.u./сс), запечатывают и рану зашивают одной или двумя петлями Dexon 4-0. В каудальную вену также вводят канюлю тем же способом для внутривенного введения лекарства. Длительность этой хирургической процедуры приблизительно 5 минут. Если необходимо осуществляют дополнительно местную анестезию (2% прокаина или лидокаина). Животных помещают в пластические клетки в вертикальном положении. Канюлю присоединяют к трансдуктору давления Statham P23Db и регистрируют пульсирующее давление крови. Усиление ответов систолического кровяного давления на агрининовые вазопрессиновые 0,01 и 0,2 международных единиц (I.U.). (350 I. U. = 1 мг) инъекции регистрируют предварительно для каждого введения лекарства (соединения), после чего каждой крысе дозируют исследуемое соединение орально по 0,1-100 мг/кг (10 сс/кг) или внутривенно по 0,1-30 мг/кг (1 сс/кг). Инъекции вазопрессина повторяют через 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 мин. Процентное выражение антагонистического действия соединения рассчитывают, принимая про-лекарственный вазопрессиновый ответ вазопрессора за 100%. Активность антагониста вазопрессина V2 у крыс Conscious
Крыс Conscious удерживают в лежачем положении эластичной лентой. Поверхность у основания хвоста подвергают местному анестезированию подкожной инфильтрацией 2% прокаина (0,2 мл). Применяя асептический метод изолируют вентральную каудальную хвостовую артерию и в нижнюю абдоминальную аорту вводят канюлю, сделанную из PE 10 и 20 (нагревание-плавание). Канюлю закрывают, обрабатывают гепарином (1000 i.u./сс), запечатывают и рану зашивают одной или двумя петлями Dexon 4-0. В каудальную вену также вводят канюлю тем же способом для внутривенного введения лекарства. Длительность этой хирургической процедуры приблизительно 5 минут. Если необходимо осуществляют дополнительно местную анестезию (2% прокаина или лидокаина). Животных помещают в пластические клетки в вертикальном положении. Канюлю присоединяют к трансдуктору давления Statham P23Db и регистрируют пульсирующее давление крови. Усиление ответов систолического кровяного давления на агрининовые вазопрессиновые 0,01 и 0,2 международных единиц (I.U.). (350 I. U. = 1 мг) инъекции регистрируют предварительно для каждого введения лекарства (соединения), после чего каждой крысе дозируют исследуемое соединение орально по 0,1-100 мг/кг (10 сс/кг) или внутривенно по 0,1-30 мг/кг (1 сс/кг). Инъекции вазопрессина повторяют через 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 мин. Процентное выражение антагонистического действия соединения рассчитывают, принимая про-лекарственный вазопрессиновый ответ вазопрессора за 100%. Результаты данного опыта на представленных соединениях по данному изобретению показаны в таблице III. Результаты данного опыта на представленных соединениях по данному изобретению в дозах, вызывающих максимум % ингибирования в минуту показаны в таблице IV. Связывание окситоцинового рецептора
(а) Приготовление мембраны
Самкам крыс Spraque-Dawley весом приблизительно 200-250 г внутримышечно (i. m.) вводят 0,3 мг/кг веса тела диэтилстильбестрол (DEC). Спустя 18 часов крыс забивают при пенбарбитальной анестезии. Отделяют матку, очищают от жира и соединительной ткани и промывают 50 мл обычного физиологического раствора. Собранную от шести крыс ткань гомогенизируют в 50 мл 50,0 мМ Трис-HCl, содержащем 0,5 мМ дитиотреитола и 1,0 мМ EDTA, устанавливая pH 7,4, используя политрон при сеттинге 6 м тремя пассами в 10 сек каждый. Гомогенат пропускают через два (2) слоя сырной ткани (cheesecloth) и фильтрат центрифугируют при 1000
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
Связывание 3,5-[3H]окситоцина ([3H]ОТ) с его рецепторами осуществляют на микротитрационном планшете, используя [3H]ОТ, при различных концентрациях, в экспериментальном буфере 50,0 мМ Трис-HCl, pH 7,4 и содержащем 5,0 мМ MgCl2 и смесь ингибиторов протеазы: BSA, 0,1 мг; апротинин, 1,0 мг; 1,10-фенантролин, 2,0 мг; трипсин, 10,0 мг и PMSF, 0,3 мг на 100 мл раствора буфера. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1,0 мкМ немеченого ОТ. Реакцию связывания завершают через 60 мин при 22oC быстрой фильтрацией через стеклянный волокнистый фильтр, используя харвестер клеток Brandel @ (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersbug, MD). Сравнительные эксперименты проводят при равновесии с использованием 1,0 нМ [3H] ОТ и различных концентраций замещающих агентов. Концентрации замещающих 50% [3H] ОТ агентов для значений (IC50) рассчитаны с помощью компьютерной программы LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC; Ohio, USA). Результаты этого опыта на представленных примерах показаны в таблице V. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде солей, производных фармацевтически или физиологически приемлемых кислот или оснований. Эти соли включают, но не ограничиваются следующими: соли неорганических кислот, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и, как примеры могут быть также органические кислоты, как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота и малеиновая кислота. Другие соли включают соли щелочных металлов или щелочноземельных, таких как натрий, калий, кальций или магний, или органических оснований. Соединения могут использоваться также в виде эфиров, карбаматов и в других соответствующих формах "про-лекарств", которые, при введении в виде таких форм, преобразуются в активную часть in vivo. Когда соединения используются по вышеуказанному назначению, они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями или тому подобное, и могут применяться орально в виде таблеток, капсул, способного к диспергированию порошка, гранул или суспензий, содержащих, например, от около 0,05 до 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, как правило, между около 5 до 60% по весу. Эффективная доза используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, пути введения и тяжести состояния, которое лечат. Однако обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения по изобретению назначают при дневной дозе от около 0,5 до 500 мг/кг веса тела животного, предпочтительно даваемой разделенной на от 2 до 4 приемов в день, или в поддерживающей уменьшенной дозе. Для более крупных животных общая дневная доза составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2 до 80 мг. Дозировочные формы для внутреннего использования содержит от около 0,5 до 500 мг активного ингредиента, непосредственно смешанного с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Этот дозировочный режим может быть установлен для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, некоторые разделенные дозы могут назначаться ежедневно или доза может быть пропорционально уменьшена по мере изменения терапевтической ситуации. Эти активные соединения могут вводиться как оральным, так и внутривенным, внутримышечным или подкожными путями. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные вещества, и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, такие, какие являются подходящими по природе для активного соединения и для конкретной желаемой формы введения. Обычные используемые добавки для приготовления фармацевтических композиций могут с успехом включать такие, как ароматизирующие агенты, подкрашивающие агенты, повышающие устойчивость агенты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновую кислоту, BHT и BHA. предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости получения и введения являются твердые композиции, особенно таблетки и капсулы с твердым или жидким наполнением. Предпочтительно оральное введение соединений. Эти активные соединения могут также назначаться парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли может быть получено смешением с поверхностно-активным соединением, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесей в масле. Для хранения и использования в обычных условиях эти препараты содержат продукты, предохраняющие от роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления непосредственно перед использованием стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой для легкого наполнения шприца. Она должна быть стерильной и должна быть жидкой для легкого наполнения шприца. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может содержат растворяющую или диспергирующую среду, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Ссылочный пример 1
6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 48,52 г (0,20 моль) 2-аминобензофено-2"-карбоновой кислоты и 500 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 67 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый продукт промывают ксилолом с получением 43,3 (97,8%) 5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-диона в виде легких рыжевато-коричневых кристаллов, т. пл. 245-248oC. К 4,46 г (0,020 моль) полученного выше соединения в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 12 мл (0,12 млоль) 10 молярного раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Добавляют дополнительные 10 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают всю ночь и затем кипятят с обратным холодильником (твердые продукты растворяются) в течение 4 часов. Раствор охлаждают и по каплям добавляют 15 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл 2н. гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником (твердые продукты растворяются) в течение 4 часов. Раствор охлаждают и по каплям добавляют 15 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл 2н. гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают на воздухе и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат (Na2SO4) и удаляют растворитель с получением 3,25 г (83%) кристаллов, т.пл. 117-122oC. Ссылочный пример 2
4-[(2-Метилбензоил)амино]бензойная кислота
Смесь 43,42 г (0,26 моль) этил 4-аминобензоата и 40,8 г (0,26 моль) 2-метилбензоилхлорида в 150 мл дихлорметана охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям 26,56 г (0,26 моль) триэтиламина. После добавления раствор перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Смесь выливают в воду и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, 1н. HCl, 1М NaHCO3 и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и твердый продукт диспергируют этилацетатом и фильтруют с получением 57 г этил 4-[(2-метиобензоил)амино]бензоата в виде кристаллов, т.пл. 110-115oC. Смесь 50,7 г (0,20 моль) полученного выше соединения, 280 мл этанола и 55 мл 10н. NaOH кипятят с обратным холодильником в течение 5 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой (pH 1-2). Смесь отфильтровывают и твердый продукт промывают водой и высушивают с получением 51 г продуктов в виде белых кристаллов, т.пл. 270-270oC. Ссылочный пример 3
4-[(2-Метилбензоил)амино]бензоилхлорид
Смесь 10,3 г 4-[(2-метилбензоил)амино] бензойной кислоты и 32 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Раствор концентрируют в вакууме. Добавляют толуол и смесь охлаждают и отфильтровывают с получением желтого твердого продукта, т.пл. 135-141oC. Ссылочный пример 4
4-[(2,6-Диметилбензоил)амино]бензойная кислота
Смесь 2 г (10 ммоль) 2,6-диметоксибензоил хлорида, 1,65 г (10 ммоль) этил 4-аминобензоата, 1,11 г триэтиламина и 61 мг 4-диметиламинопиридина в 10 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником 20 часов. Смесь разбавляют водой и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, 1н. HCl 1 н. NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением твердого продукта, который кристаллизуют из этилацетата с получением 1,22 г этил 4-[(2,6-диметоксибензоил)амино]бензоата в виде кристаллов, т.пл. 183-185oC. Смесь 3,38 г (11,79 ммоль) полученного выше соединения, 17,3 мл 2 н. NaOH и 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метанол (30 мл) и воду (10 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником 1/2 часа. Растворитель удаляют в вакууме и полученный твердый продукт растирают с эфиром и эфир декантируют, твердый продукт растворяют в 30 мл воды и подкисляют 2н. соляной кислотой (pH 3). Смесь отфильтровывают и твердый продукт промывают водой и высушивают при 60oC в вакууме с получением 3,0 г твердого продукта, т.пл. 235-240oC. Ссылочный пример 5
4-[(4-Пиридилкарбонил)амино]бензойная кислота
К охлаждаемой смеси 1,78 1,78 г (0,01 моль) гидрохлорида изоникотиноилхлорида в 5 мл дихлорметана добавляют 2,52 г (0,025 моль) триэтиламина. К раствору добавляют раствор 1,65 г этил 4-аминобензоата в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь добавляют 50 мг 4-диметиламинопиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь выливают в воду и фильтруют с получением 3,4 г коричневого твердого продукта. 50 г образца растирают с этилацетатом с получением 0,37 г 4-[(4-пиридилкарбонил)амино] бензоата в виде желтых кристаллов, т.пл. 143-145oC. Анализ. Вычислено для C15H14N2O3: C, 66.7; H, 5.2; N, 10.4
Найдено: C, 66.4; H, 5.1; N, 10.3
Раствор 8,15 г (30 ммоль) полученного выше соединения и 22 мл 2н. NaOH в 60 мл метанола нагревают на паровой бане 1 час. Смесь охлаждают и фильтруют, к твердому продукту в воде добавляют 2н. лимонную кислоту. Перемешивание и фильтрование дают 4,24 г кристаллов, т.пл. 362-365oC. Анализ. Вычислено для C13H10N2O3
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
4-[(3-Пиридилкарбонил)амино]бензойная кислота
Смесь 1,83 г (0,01 моль) гидрохлорида никотиноилхлорида (97%), 1,65 г (0,01 моль) этил 4-аминобензоата, 2,22 г (0,022 моль) триэтиламина и 61 мг 4-диметиламинопиридина в 33 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор промывают водой, 2н. лимонной кислотой и раствором NaHCO3. Растворитель удаляют и остаток растирают с метанолом с получением 2,3 г этил 4-[(3-пиридилкарбонил)амино]бензоата в виде желтых кристаллов, т.пл. 125-127oC. Смесь 12,0 г (0,044 моль) этил 4-[(3-пиридилкарбонил)амино]бензоата, 65 мл 2н. гидроксида натрия и 120 мл метанола кипятят с обратным холодильником 0,75 часов. Растворитель удаляют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Остаток растворяют водой и добавляют твердую лимонную кислоту до pH 4-5. Смесь фильтруют и твердый продукт промывают водой и сушат на воздухе с получением кристаллов, т.пл. 307-310oC. Ссылочный пример 7
5,6-Дигидро-5-(4-ниоробензоил)фенантридин
К суспензии 7,5 г 5,6-дигидрофенантридина в 40 мл теплого пиридина в азоте прибавляют 3,6 г 4-нитробензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и твердый продукт дважды промывают 5 мл пиридина. К фильтрату добавляют 250 мл 2н. HCl и смесь перемешивают и затем фильтруют с получением 6,6 г твердого продукта. Этот продукт нагревают с 25 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат разбавляют 25 мл гексана и фильтруют. Фильтрат хроматографируют ВРЖХ на приборе Waters-Prepp 500 на двух колонках с силикагелем и гексан-этилацетатом (4:1) в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукт, объединяют с получением 2,3 г желтых кристаллов, т.пл. 153-154oC. Анализ. Вычислено для C20H14N2O3: C, 72.7; H, 4.3; N, 8.5
Найдено: C, 72.0; H, 4.3; N, 8.3. Ссылочный пример 8
5-(4-Аминобензоил)-5,6-дигидрофенантридин
Раствор 2,15 г 5,6-дигидро-5-(4-нитробензоил)фенантридина в 50 мл этилацетата и 0,5 г 10% палладия-на-угле гидрируют в аппарате Парра в атмосфере водорода в течение 3 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и растворитель удаляют с получением 1,7 г продукта в виде желтой пены. Ссылочный пример 9
6,11-Дигидро-5-(4-нитробензоил)-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 2,34 г (12 ммоль) 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 2,23 г (12 ммоль) 4-нитробензоилхлорида, 1,94 г (15 ммоль) диизопропилэтиламина и 70,5 мг 4-(диметиламино)пиридина в 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, кипятят с обратным холодильником 3 часа и дают постоять 2 дня при комнатной температуре. Смесь промывают водой, 1н. бикарбонатом натрия, водой, 1н. HCl, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением 4,0 г твердого продукта. Растирание с этилацетатом и фильтрация дают 2,85 г белоснежных кристаллов, т.пл. 185-188oC. Анализ. Вычислено для C21H16N2O3
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
5-(4-Аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
К раствору 4,5 г 6,11-дигидро-5-(4-нитробензоил)-5H-дибенз[b,e]азепина в 230 мл уксусной кислоты добавляют 0,58 г 10% палладия-на-угле и смесь в атмосфере водорода (38 psi) встряхивают в гидрогенаторе Парра в течение 6,5 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют с получением 4,0 г твердого продукта. Твердый продукт экстрагируют 100 мл дихлорметана и экстракт промывают водой, высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением 4,0 г в виде желтых кристаллов, т.пл. 168-175oC. Образец хроматографируют на пластинке с тонким слоем силикагеля гексан-этилацетатом (8:7) в виде раствора, что дает желтые кристаллы, т.пл. 173-175oC. Анализ. Вычислено для C21H18N2O: C, 80.2; H, 5.8; N, 8.9. Найдено: C, 79.2; H, 6.0; N, 8.8. Ссылочный пример 11
2-Хлор-5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-дион
Газообразный хлор пробулькивают в смесь (частично суспензия) 1,0 г 5H-дибенз[b, e] азепина-6,11-диона в 50 мл уксусной кислоты. Температуру смеси поднимают до 38oC. При стоянии, по мере понижения температуры раствора образуется белый твердый осадок. Смесь фильтруют с получением 0,40 г твердого продукта (смесь материала и продукта в соотношении 1:8). Фильтрат при стоянии дает 0,10 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 289-293oC. Ссылочный пример 12
10,11-Дигидро-N,N-диметилдибенз[b,f][1,4]-оксазепин-2-сульфонамид
К 5,88 г 10,11-дигидро-N,N-диметил-11-оксобенз[b,f][1,4]- оксазепин-2-сульфонамида в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 20 мл 10 молярного раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают всю ночь и затем кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь охлаждают, разбавляют 10 мл метанола и затем концентрируют, добавляют метанол и смесь концентрируют. К смеси добавляют 20 мл 2н. NaOH и смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракта высушивают (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат пропускают через тонкий слой магний гидросиликата и слой промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют с получением 4,8 г кристаллов, т. пл. 99-102oC. Перекристаллизация из диизопропилового эфира-дихлорметана дает 3,96 г кристаллов, т.пл. 109-110oC. Масс спектр. (FAB) 305 (M+H). Анал. вычисл. для C15H16N2O3S: C, 59.2; H, 5.3; N, 9.2; S, 10.6. Найдено: C, 57.6; H, 5.2; N, 8.9; S, 10.1. Ссылочный пример 13
10,11-Дигидро-N, N-диметил-10-(4-нитробензоил)-дибенз[b,f][1,4]- оксазепин-2-сульфонамид
К смеси 0,9 г 10,11-дигидро-N,N-диметилдибенз[b,f][1,4]- оксазепин-2-сульфонамида и 0,55 г 4-нитробензоилхлорида в 3 мл пиридина перемешивают в течение 7 часов. К смеси добавляют 20 мл 2н. соляной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 5 мл 2н. HCl и трижды 5 мл 2н. Na2CO3. Экстракт высушивают (MgSO4) и фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Слой промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют с получением 1,1 г желтого твердого продукта. Кристаллизация из дихлорметана-диизопропилового эфира дает 0,62 г кристаллов, т.пл. 177-178oC. Ссылочный пример 14
2-Хлор-5,6-дигидрофенантридин
К горячему (70oC) раствору 2,62 (17 ммоль) 6(5H)-фенантридинона в 120 мл уксусной кислоты добавляют газообразный хлор в течение 10 минут. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и смесь фильтруют. После фильтрации получат 1,35 г кристаллов, т.пл. 310-318oC. К полученному выше соединению (1,57 г) в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 12 мл 10 молярного раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 часов и добавляют 15 мл метанола. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют 50 мл 2н. гидроксида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа и твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением продукта в виде твердого вещества. Ссылочный пример 15
2-Хлор-5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-дион
Смесь 11,5 г 5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-диона и 600 мл уксусной кислоты нагревают на паровой бане до растворения осадка. К раствору (70oC) добавляют газообразный хлор. Хлор пробулькивают сквозь раствор до начала образования осадка. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют с получением 7,3 г продукта, т.пл. 290-295oC. Ссылочный пример 16
9-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
К смеси 7,28 г 9-хлор-5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-диона в 25 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 8,5 мл 10 молярного раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре, добавляют 30 мл тетрагидрофурана и смесь кипятят с обратным холодильником 3 часа (твердые продукты растворяются). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 25 мл метанола. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл 2н. NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и отфильтровывают. Твердый продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают 2н. лимонной кислотой, водой и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением 4,2 г твердого продукта, который растирают с этилацетатом-гексаном (1: 2) с получением кристаллов, т.пл. 137-141oC. Ссылочный пример 17
10,11-Дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
К смеси 3,3 г 10,11-дигидро-11-оксодибенз[b,f][1,4]тиазепина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 4,0 мл 10 молярного боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре, добавляют 30 мл безводного метанола и удаляют растворитель. Добавляют дополнительно 30 мл метанола и растворитель удаляют с получением белых кристаллов. Образцы очищают хроматографией на силикагеле с гексан-хлороформ-этилацетатом (2:1:1) в качестве растворителя, т.пл. 145-148oC. Следующие соединения получают, как описано в ссылочном примере 17. Ссылочный пример 18
4-Метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 19
4-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 20
2-Метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 21
2-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 22
2-Метокси-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 23
8-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 24
4,8-Дихлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 25
8-Хлор-4-метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 26
8-Метокси-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Ссылочный пример 27
7-Хлор-4-метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]тиазепин
Следующие соединения получают, как описано в ссылочном примере 12. Ссылочный пример 28
2-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 29
2-Метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 30
4-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 31
3-Метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 32
7-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 33
8-Хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 34
2,4-Дихлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 36
2,8-Дихлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 36
4-Хлор-8-метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 37
2-Метил-7-хлор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 38
1-Хлор-4-метил-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 39
2-Фтор-10,11-дигидродибенз[b,f][1,4]оксазепин
Ссылочный пример 40
N-(2-Иодфенил)-2-иодфенилацетамид
Раствор 13,32 г (0,05 моль) 2-иодфенилуксусной кислоты в 75 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 2 часа и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют толуол (3 раза) и растворитель удаляют в вакууме после каждого добавления с получением 2-иодфенилацетилхлорида в виде смолы, к полученному выше соединению (0,05 моль) в смесь 100 мл толуол-дихлорметана (1: 1) добавляют 11 г (0,05 моль) 2-иоданилина и (0,10 моль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и удаляют растворитель. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают 1н. HCl, насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из метанол-эфира с получением 16,0 г легких коричневых кристаллов, т.пл. 160-163oC. Ссылочный пример 41
2-Иод-N-(2-иодфенил)бензолэтанамин
К суспензии 1,39 г (3 ммоль) 2-иод-N-(2-иодфенил)бензацетамида в 30 мл тетрагидрофуран-дихлорметана (1:1) добавляют 3,75 мл 2,0 молярного боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником 16 часов. Смесь охлаждают и медленно по каплям добавляют воду до прекращения выделения газа. Растворитель удаляют в вакууме и водный остаток подщелачивают 2н. гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют эфиром (50 мл) и экстракт промывают рассолом и высушивают (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата и фильтр промывают эфиром и фильтрат упаривают. Твердый остаток промывают изооктаном с получением 1,20 г белого твердого продукта. Перекристаллизация из диэтилового эфира/гексана дает белые кристаллы. Ссылочный пример 42
N-(4-Нитробензоил)-N-(2-иодфенил)-2-иодбензолэтанамин
К раствору 0,90 г 2-иод-N-(2-иодфенил)бензолэтанамина в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 0,57 г 4-нитробензолхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате-дихлорметане (5:1) и раствор промывают 1н HCl, насыщенным NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают и твердый остаток растирают с диэтиловым эфиром и гексаном с получением 1,10 г продукта в виде белого твердого вещества. Ссылочный пример 43
N-(4-Нитробензоил)-6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин
К раствору 0,90 г N-(4-нитробензоил)-N-(2-иодфенил)-2-иодбензолэтанамина в 10 мл N,N-диметилпропилмочевины (DMPO) добавляют 1,91 г "активированной" медной бронзы. Смесь перемешивают и нагревают при 195oC в течение 2 дней, охлаждают и медленно прибавляют по каплям к 100 мл 0,5н. HCl при перемешивании. Остаток фильтруют, промывают H2O и сушат на воздухе (1,0 г твердого продукта). Твердый продукт экстрагируют этилацетатом с получением 0,50 г твердого продукта. Тонкослойная хроматография на пластинках с силикагелем с этилацетат-гексаном (1:2) в качестве растворителя дает 0,15 г желтого твердого продукта. Ссылочный пример 44
5-(4-Аминобензоил)-6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин
Раствор 0,15 г 5-(4-нитробензоил)-6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепина в 50 мл этанол-этилацетата и 10 мг 10% палладия-на-угле гидрируют водородом под давлением 35 фунтов на квадратный дюйм в аппарате Парра в течение 8 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают с получением 0,13 г продукта в виде светло-желтого твердого продукта. Ссылочный пример 45
5-(4-Нитро-3-метиобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 1,17 г 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 1,20 г 3-метил-4-нитробензоилхлорида, 0,80 мл диизопропилэтиламина в 25 мл дихлорметана перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь промывают водой и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат концентрируют и разбавляют при нагревании гексаном с получением 1,40 г кристаллов. Перекристаллизация из дихлорметана/гексана дает 1,26 г кристаллов, т.пл. 179-180oC. Ссылочный пример 46
5-(4-Амино-3-метилбензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 1,11 г 5-(4-нитро-3-метиобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепина, 50 мл этанола, 0,30 г безводного гидразина и 0,27 г палладия-на-угле кипятят с обратным холодильником 1 час и затем фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат упаривают и перекристаллизовывают из дихлорметана/гексана с получением 0,80 г кристаллов, т.пл. 203-204oC. Ссылочный пример 47
4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил]-бензойная кислота
Смесь 0,975 г 6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина и 0,20 г NaH (60% в масле) в 20 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем добавляют 1,1 г моно-метил терефталилхлорида (полученного из моно-метил терефталата и тионилхлорида) и смесь кипятят 18 часов. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и фильтруют. Твердый продукт растирают с дихлорметан/гексаном с получением 1,0 г кристаллов, т.пл. 182-185oC. Полученное выше соединение, метил 4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e] азепин-5-ил)карбонил] -бензоат (2,11 г), 20 мл 2н. NaOH и 20 мл метанола перемешивают в течение ночи и затем нагревают на паровой бане в течение 1 часа. Растворитель удаляют с получением твердого продукта. Твердый продукт экстрагируют эфиром (отбрасывают). Твердый продукт растворяют в воде и раствор подкисляют лимонной кислотой с получением твердого продукта. Твердый продукт фильтруют и промывают с получением кристаллов, т.пл. 220-225oC. Ссылочный пример 48
2-Метилфуран-3-карбонилхлорид
Смесь 4,0 г метил-2-метилфуран-3-карбоксилат, 30 мл 2н. NaOH и 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Растворитель удаляют в вакууме с получением твердого продукта. Твердый продукт экстрагируют дихлорметаном (отбрасывают). Твердый продукт растворяют в воде и раствор подкисляют 2н. лимонной кислотой с получением твердого продукта. Твердый продукт промывают водой и сушат с получением 1,05 г кристаллов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты. Вышеполученное соединение (0,95 г) и 3 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют, добавляют толуол (20 мл три раза) и растворитель удаляют с получением продукта в виде масла. Ссылочный пример 49
2-Хлор-5-(4-нитробензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 2,05 г 2-хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 2,15 4-нитробензоилхлорида, и 0,20 г N,N-диизопропилэтиламина, 54 мг 4-(диметиламино)пиридина в 15 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником 18 часов. Смесь охлаждают и промывают H2O, 1н. HCl, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют и остаток перекристаллизовывают из дихлорметана/гексана с получением 2,33 г кристаллов, т.пл. 198-201oC. Ссылочный пример 50
2-Хлор-5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Раствор 2,1 г 2-хлор-5-(4-нитробензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e]азепина в 400 мл ацетат-этанола (1:1) и 0,25 г палладия-на-угле гидрируют в аппарате Парра под давлением водорода 38 фунтов на квадратный дюйм. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют досуха. Твердый продукт (1,94 г) растворяют в дихлорметане и раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтр промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют. Остаток кристаллизуют из дихлорметана/гексана с получением 1,43 г кристаллов, т.пл. 211-214oC. Ссылочный пример 51
1,2,3,4-Тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-безазепин
К раствору 5,0 г 1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-безазепина и 5,91 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям 6,32 г 4-нитробензоилхлорида в 75
мл дихлорметана. Смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 часов и затем при комнатной температуре 18 часов. Смесь промывают H2O, 2M HCl, 1M NaHCO3 и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из этанола с помощью активированного угля с получением 7,75 г светло-желтых кристаллов, т.пл. 148,5o - 150,5oC. Ссылочный пример 52
1,2,3,4-Тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-безазепин-5-он
Образец (3,0 г) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-безазепина растворяют в 200 мл трет-бутанола (при нагревании). К раствору прибавляют 8 мл H2O и 6,72 г безводного MgSO4 и затем раствор 3,36 г KMnO4 в 100 мл H2O и смесь нагревают при 65oC в течение 20 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтр промывают трет-бутанолом. Объединенный фильтрат концентрируют (трет-бутанол отбрасывают) в вакууме. Твердый продукт фильтруют и хорошо промывают водой с получением (после высушивания) 2,7 г кристаллов. Хроматография на силикагеле гексаном-этилацетатом (2:1) дает 1,72 г вновь выделенного исходного продукта и 0,81 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 135o - 137oC. Ссылочный пример 53
3,4-Дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион
К раствору 225 мл ледяной уксусной кислоты и 8,5 мл концентрированной серной кислоты добавляют 49,54 (0,30 моль) 2"-нитроацетофенона и 47,02 (0,50 моль) глиоксиловой кислоты (гидратированной). Смесь нагревают при 100oC 16 часов. Смесь охлаждают и выливают на истолченный лед. После того, как лед растает, смесь фильтруют и твердый продукт промывают холодной водой. Твердый продукт сушат и перекристаллизовывают из дихлорметан-гексана с получением 20,1 г 3-(нитробензоил)акриловой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 153 - 158oC. Раствор полученного соединения (9,0 г) в 80 мл этанола и 1,6 г палладия-на-угле гидрируют в аппарате Парра под давлением водорода 30 фунтов на квадратный дюйм в течение 20 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и растворитель удаляют. Остаток (7,0 г) хроматографируют на силикагеле гексаном-этилацетатом (1:1) с получением 4,0 г 3-(2-аминобензоил)акриловой кислоты в виде оранжевого твердого продукта, т.пл. 103o - 107oC 50 г. Образец вышеполученного продукта, 0,36 мл триэтиламина и 0,43 ил диэтоксифосфинил цианида в 20 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре 5 дней. Растворитель удаляют, добавляют этилацетат и смесь промывают водой. 2н. лимонной кислотой, 1M NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток очищают хроматографией на силикагеле этилацетатом-гексаном (1:1) в качестве растворителя с получением 0,190 г светло-коричневых кристаллов, т. пл. 168o - 170oC. Ссылочный пример 54
4-[(Диметиламино)метилен] -1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)- 5H-1-бензазепин-5-он
Смесь 0,780 г 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5-она и 10 мл трет-бутокси бис(диметиламино)метана (Реагент Бредерека - Bredereck"s Reagent) нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1,5 часов (твердые продукты растворяются). Твердый продукт растворяют в дихлорметан-этилацетате (7:3) и раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтр промывают дихлорметан-этилацетатом (7:3) и объединенный фильтрат упаривают с получением 0,43 г желтых кристаллов, масс спектр (C1) MH + = 366, т.пл. 180o - 183oC. Ссылочный пример 55
6,7-Дигидро-7-(4-нитробензоил)-5H-пиримидо-[5,4-d][1]бензазепин
К раствору 0,152 г (1,89 ммоль) гидрохлорида формамидина в 10 мл метанола в аргоне добавляют 0,102 г (1,89 ммоль) метоксида натрия. После перемешивания в течение 5 минут добавляют раствор 0,46 г (1,26 ммоль) 4-[(диметиламино)метилен] -1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1- она в 5 мл метанола и смесь перемешивают 18 часов. Растворитель удаляют, добавляют дихлорметан и смесь фильтруют. Осадок промывают дихлорметаном. Объединенный фильтрат концентрируют досуха с получением 0,47 г рыжевато-коричневой пены. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле. Соединение растворяют в этилацетате-дихлорметане и помещают на колонку. Колонку затем элюируют этилацетатом с получением 0,25 г желтых кристаллов. Ссылочный пример 56
4-[(Диметиламино)метилен}-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион
Смесь 0,250 г (1,43 ммоль) 3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-диона и 5,5 мл (4,93 г, 41,5 ммоль) N,N-диметилформамида, диметилацеталь нагревают при 90oC в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают, разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 0,26 г рыжевато-коричневых кристаллов, т.пл. 203o - 205oC. Ссылочный пример 57
5-Метил-6,7-дигидро-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин
К раствору 0,308 г (3,26 ммоль) гидрохлорида ацетамидина в 15 мл метанола в аргоне добавляют 0,176 г (3,26 ммоль) метоксида натрия и смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 0,50 г (2,17 ммоль) 4-[(диметиламино)метилен] -1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин- 2,5-диона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь (содержащую густой осадок) разбавляют 3 мл метанола, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха. Остаток и начальный осадок объединяют и добавляют хлороформ. Смесь промывают водой, органический слой обрабатывают активированным углем и фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают с получением 0,41 г кристаллов, т.пл. 257o - 258oC. Полученное соединение нагревают с 5 эквивалентами гидрида лития в диоксане в течение 24 часов с получением продукта в твердом виде. Ссылочный пример 58
10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)дибенз[b,f][1,4]-тиазепин
К раствору 1,6 г 10,11-дигидродибенз-[b,f][1,4]-тиазепина в 30 мл дихлорметана добавляют 0,1 г 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 4 мл триэтиламина и 1,0 г 4-нитробензоилхлорида и смесь перемешивают 16 часов. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 3 х 150 мл дихлорметана. Объединенный органический экстракт промывают водой, 2M HCl, 1н.Na2CO3, водой и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме и продукт (2,6 г) очищают хроматографией на силикагеле гексан-этилацетатом (4: 1) в качестве элюента с получением 2,2 г кристаллов, т.пл. 147o - 149oC. Ссылочный пример 59
10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)дибенз[b,f][1,4]тиазепин
Раствор 2,2 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)дибенз[b,f][1,4]тиазепина в 150 мл метанола встряхивают в гидрогенаторе Парра под давлением водорода 50 фунтов на квадратный дюйм (10,55 кг/см2) в течение 72 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из хлороформ-гексана с получением 1,8 г кристаллов, т. пл. 52o - 55oC. Ссылочный пример 60
4-N-Метил-N-(2-метилбензоил)амино бензойная кислота
Образец 1,51 г гидрида натрия (60% в масле) промывают гексаном в аргоне для удаления масла. К промытому гидриду натрия добавляют 5 мл N,N-диметилформамида. К этой смеси добавляют по каплям 8,69 г этил 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоат в 20 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и затем добавляют 5,23 г метилодида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают (Na2SO4), концентрируют для уменьшения объема и раствор фильтруют через тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 11 г масла (смесь 1:1 продукта и N,N-диметилформамида). Полученный выше продукт, этил-4[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино] бензоат, (11 г), растворяют в 30 мл метанола и добавляют 25 мл 2н. NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа и растворитель удаляют. Остаток экстрагируют эфиром (отбрасывают) и оставшийся осадок растворяют в 50 мл воды. Основной раствор подкисляют 2н. лимонной кислотой и твердый продукт отфильтровывают и промывают водой. Продукт сушат на воздухе с получением 6,72 г кристаллов, т.пл. 187o - 190oC
Ссылочный пример 61
4-[N-Метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорид
Смесь 6,72 г 4-[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 час. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют толуол и затем толуол удаляют в вакууме (повторяют несколько раз) с получением 7,3 г продукта в виде коричневого масла. Как описано в ссылочном примере 60, не используя подходящий этил 4-[(N-ароил)амино]бензоат, получают следующие соединения. Ссылочный пример 62
4-[N-Метил-N-(2-хлорбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 63
N-[N-Метил-N-(2,5-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 64
N-[N-Метил-N-(2,4-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 65
4-[N-Метил-N-(2-хлор-4-метилбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 66
4-[N-Метил-N-(2-метил-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 67
4-[N-Метил-N-(2,4-диметилбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 68
4-[N-Метил-N-(2,3-диметилбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 69
4-[N-Метил-N-(2-метоксибензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 70
4-[N-Метил-N-(2-трифторметоксибензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 71
4-[N-Метил-N-(2,4-диметоксибензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 72
4-[N-Метил-N-(2-метокси-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 73
4-[N-Метил-N-(2-метилтиобензоил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 74
4-[N-Метил-N-(2-метилтиофен-3-илкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 75
4-[N-Метил-N-(3-метилтиофен-2-илкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 76
4-[N-Метил-N-(2-метилфуран-3-илкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 77
4-[N-Метил-N-(3-метилфуран-2-илкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 78
4-[N-Метил-N-(фенилацетил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 79
4-[N-Метил-N-(2-хлорфенилацетил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 80
4-[N-Метил-N-(2-метоксифенилацетил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 81
4-[N-Метил-N-(2-метилфенилацетил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 82
4-[N-Метил-N-(циклогексилкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 83
4-[N-Метил-N-(циклогексенкарбонил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 84
4-[N-Метил-N-(циклогексилацетил)амино]бензойная кислота
Ссылочный пример 85
5,6 Дигидропиридо[2,3-b][1,4]бензотиазепин
К суспензии 11,67 г 2-тиобензойной кислоты в смеси 32 мл этанола и 11 мл воды добавляют порциями 12,72 г твердого бикарбоната. После завершения прибавления смесь перемешивают 15 минут и порциями добавляют 10,0 г 2-хлор-3-нитропиридина. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа, охлаждают и затем концентрируют в вакууме. Оставшийся водный раствор разбавляют 15 мл воды, подкисляют 2н. HCl и экстрагируют дважды 250 мл этилацетатом. Экстракт концентрируют в вакууме с получением желтого твердого продукта. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата нагреванием на паровой бане. Раствор охлаждают в течение ночи и фильтруют. (2,5 г исходного продукта). Фильтрат концентрируют, охлаждают и фильтруют с получением 12,5 г 2-(3-нитро-2-пиридинилтио)бензойной кислоты в виде желтого твердого продукта. Полученное соединение (5,0 г) и 0,65 г Pd/C в 60 мл этанола встряхивают в гидрогенаторе Парра под давлением водорода 45 psi в течение 18 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и лепешку на фильтре промывают 200 мл дихлорметана. Объединенный фильтрат упаривают в вакууме с получением твердого продукта. Твердый осадок растирают с этанолом и фильтруют с получением 3,6 г желтого твердого продукта. Этот твердый продукт (3,0 г) вновь гидрируют Pd/C (0,50 г) в 50 мл этанола и 30 мл уксусной кислоты под давлением водорода 45 psi в течение 18 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и лепешку на фильтре промывают метанолом. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1,6 г твердого продукта. Твердый осадок в 25 мл N, N-диметилформамида вновь восстанавливают 0,80 г Pd/C (0,50 г) под давлением водорода 45 psi с получением 0,57 г твердого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,28 г 2-(3-амино-2-пиридинилтио)бензойной кислоты. Полученное соединение (0,20 г) нагревают в 2-гидроксипиридине при 170oC с получением 5,6-дигидропиридо[2,3-b] [1,4]бензотиазепина в виде желтого твердого продукта. Полученное соединение подвергают взаимодействию с боран-диметилсульфоксидом как описано в ссылочном примере 17 с получением продукта в твердом виде. Ссылочный пример 86
5,6-Дигидро-5-(4-аминобензоил)пиридо[2,3-b][1,4]бензотиазепин
К смеси 10 ммоль 5,6-дигидропиридо[2,3-b][1,4]бензотиазепина и 11 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 25 мл дихлорметана, охлаждением 0oC, добавляют 15 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 часов и затем разбавляют 75 мл дихлорметана. Смесь промывают H2O, 2н. лимонной кислотой, Na2CO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением 5,6-дигидро-5-(4-нитробензоил)пиридо[2,3-b][1,4] бензотиазепина в твердом виде. Смесь полученного соединения (5 ммоль), 0,3 г Pd/C и 3 ммоль гидразина в 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме с получением продукта в твердом виде. Твердый продукт очищают хроматографируют на силикагеле этилацетат-гексаном с получением продукта в твердом виде. Ссылочный пример 87
5,11-Дигидро-6-(4-аминобензоил)-6H-пиридо[2,3-e][1]бензазепин
К смеси 10 ммоль 5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-e][1]бензазепина и 11 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 25 мл дихлорметана, охлажденной до 0oC, добавляют 15 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 часов и затем разбавляют 75 мл дихлорметана. Смесь промывают H2O, 2н. лимонной кислотой, Na2CO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением 5,11-дигидро-6-(4-нитробензоил)-6H-пиридо[2,3-e] [1] бензазепина в твердом виде. Смесь полученного выше соединения (5 ммоль), 0,3 Pd/C и 3 ммоль гидразина в 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме с получением продукта в твердом виде. Твердый продукт очищают хроматографией на силикагеле этилацетат-гексаном с получением продукта в твердом виде. Ссылочный пример 88
2-Нитро-2"-карбоксидифениламин
К перемешиваемой твердой смеси 13,7 г антраниловой кислоты, 20,2 г о-бромнитробензола, 13,8 г безводного карбоната калия и 0,1 г металлической меди нагревают на 200oC масляной бане. Реакционную смесь нагревают 2 часа, охлаждают твердый продукт промывают эфиром (3 х 100 мл). Твердый продукт растворяют в горячей воде и фильтруют. Фильтрат подкисляют 40 мл HCl и полученный твердый продукт собирают и сушат с получением 20,5 г желаемого продукта в твердом виде, т.пл. 262 - 265oC. Ссылочный пример 89
2-Амино-2"-карбоксидифениламин
Раствор 7,3 г 2-нитро-2"-карбоксидифениламина в 50 мл метанола, содержащего 10% палладия-на-угле гидрируют под давлением 42 фунта (9,98 кг/см2) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат упаривают досуха в вакууме с получением 6,6 г продукта в твердом виде, т.пл. 72 - 75oC. Ссылочный пример 90
5,11-Дигидро-10H-дибенз[b,e][1,4]диазепин-11-он
Смесь 6,6 г 2-амино-2"-карбоксидифениламин в 300 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 20 часов. Ксилол удаляют в вакууме до остатка, который упаривают от 210 мл толуола до остатка, который упаривают от 50 мл хлороформа с получением остатка. Остаток растворяют в 10 мл тетрагирофурана и добавляют к 400 мл охлажденного льдом гексана. Полученный осадок собирают с получением 4,3 г желаемого продукта в твердом виде, т.пл. 121o - 123oC. Ссылочный пример 91
5,11-Дигидро-10H-дибенз[b,e][1,4]диазепин
К перемешиваемому раствору 4,3 г 5,11-дигидро-10H-дибенз[b,e][1,4]диазепин-11-она в 50 мл тетрагидрофурана в азоте и при охлаждении до 0oC добавляют 4,0 мл 10н. метилсульфид-боранового комплекса. Ледяную баню удаляют через 30 минут и реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют 30 мл безводного метанола и упаривают в вакууме. Добавляют другие 30 мл метанола и упаривают до получения остатка. Остаток гасят 30 мл 40% гидроксида натрия с последующим нагреванием при 110oC в течение 45 минут и охлаждении до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 100 мл). Объединенные экстракты промывают 1н. HCl, водой и 0,5 н. NaOH. Органический слой высушивают и упаривают в вакууме с получением желаемого продукта, т.пл. 114 - 116oC. Ссылочный пример 92
5H-Дибенз[b,e][1,4]диазепин-6,11-дион
Смесь 2,5 г 2-аминобензофенон-2"-карбоновой кислоты в 50 мл ксилола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 23 часов. Смесь фильтруют с получением 1,82 г желаемого продукта в твердом виде. Ссылочный пример 93
2-Хлор-5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-дион
Смесь 1,0 г 5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-диона в 50 мл уксусной кислоты перемешивают при одновременном пробулькивании в реакционную смесь газообразного хлора до насыщения. Температуру повышают до 38oC. После стояния выпавший материал фильтруют, промывают гексаном и сушат на воздухе с получением 0,62 г твердого продукта, который очищают хроматографией с получением желаемого продукта в твердом виде, т.пл. 289 - 293oC. Ссылочный пример 94
2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
К смеси 7,28 г 2-хлор-5H-дибенз[b,e]азепин-6,11-диона в 25 мл безводного тетрагидрофурана в аргоне добавляют по каплям 8,5 мл (10 М) борон-диметилсульфида. Реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. При перемешивании осторожно прибавляют 25 мл метилового спирта с последующим добавлением 100 мл 2н. NaOH. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов и собирают осадок. Твердый продукт растворяют в метиленхлориде и промывают 2н. лимонной кислотой сушат (Na2SO4). Растворитель упаривают в вакууме с получением 4,16 г остатка, который перекристаллизовывают на этилацетат-гексана с получением 2,05 г желаемого продукта в кристаллическом виде, т.пл. 137 - 141oC. Ссылочный пример 95
5,6-Дигидро-6-(4-нитробензоил)-4H-изоксазоло[4,5-d][1]бензазепин
Раствор 0,250 г 1,2,3,4-тетрагидро-4-[(диметиламино) метилен-1-(4-нитробензоил)-5H-1-дибензазепин-5-она и 95,2 мг гидрохлорида гидроксиламина в 8 мл метилового спирта нагревают с обратным холодильником в аргоне в течение 4 часов. Метанол упаривают и остаток, который растворяют в 10% этилацетата в метиленхлориде и раствор пропускают через тонкий слой силикагеля. Фильтрат упаривают в вакууме с получением желаемого продукта в твердом виде. CIMS:MN+ = 336. Ссылочный пример 96
5,6-Дигидро-6-(4-аминобензоил)-4H-изоксазоло[4,5-d][1]бензазепин
Смесь 0,050 г 5,6-дигидро-6-(4-аминобензоил)-4H-изоксазоло[4,5-d][1]бензазепина и 0,169 г SnCl2
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
6,7-Дигидро-2-метил-7-(4-аминобензоил)-5H-пиримидо[5,4-d][1] бензазепин
К перемешиваемому раствору 0,233 г гидрохлорида ацетамидина в 36 мл метилового спирта в аргоне добавляют 0,133 г NaOCH3. Через 5 минут добавляют 0,600 г 4-[(диметиламино)метилен]-1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H- 1-бензазепин-5-она и перемешивание продолжают 18 часов. Растворители упаривают до осадка, который растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Фильтрат упаривают в вакууме с получением 590 г желаемого продукта в виде рыжевато-коричневых кристаллов, т.пл. 211 - 212oC. HR FABMS: Точная масса (M+H): 361.1295. Ссылочный пример 98
6,7-Дигидро-2-метил-7-(4-аминобензоил)-5H-пиримидо-[5,4-d][1] бензазепин
Смесь 400 мг 6,7-дигидро-2-метил-7-(4-нитробензоил)-5H-пиримидо-[5,4-d] [1] бензазепина, 87 мкл безводного гидразина и 40 мг 10% Pd/C в 22 мл этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 1,25 часов, фильтруют через диатомовую землю и фильтр хорошо промывают метиловым спиртом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме до осадка, который растворяют в этилацетате и фильтруют через слой магний гидросиликата и фильтрат концентрируют в вакууме с получением осадка, который растворяют в метиловом спирте и упаривают опять с получением 330 мг желаемого продукта в виде желтой пены. HR FABMS: Точная масса (M+H): 331.1555. Ссылочный пример 99
4-[(Диметиламино)метилен] -1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)- 5H-1-бензазепин-5-он
Смесь 1,35 г 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5-она и 15 мл трет-бутокси бис(диметиламино)метана нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 2 часов. Растворители упаривают в вакууме до осадка, который перемешивают эфиром и фильтруют. Фильтр промывают эфиром и объединенные фильтраты упаривают в вакууме до осадка, который растворяют в 30% этилацетате в метиленхлориде и фильтруют через слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают в вакууме с получением осадка, который растворяют в 30% этилацетате в метиленхлориде и фильтруют через слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают в вакууме с получением 1,60 г желтого кристаллического продукта, т.пл. 180o - 183oC. Ссылочный пример 100
2,4,5,6-Тетрагидро-2-метил-6-(4-нитробензоил)-пиразоло[4,3-d][1] бензазепин
Раствор 0,150 г 4-[(диметиламино)метилен)-1,2,3,4-тетрагидро-1- (4-нитробензоил)-5H-бензазепин-5-она и 44 мкл метилгидразина в 5 мл метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. При стоянии образуется осадок. Растворитель упаривают до осадка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 5% этилацетат-метиленхлоридом. Полученные фракции объединяют и растворители упаривают до осадка, который растворяют в хлороформ-метаноле, фильтруют через стекловолокно и фильтр, упаривают в вакууме с получением 0,110 г желаемого продукта в виде желтых кристаллов. Ссылочный пример 101
2,4,5,6-Тетрагидро-2-метил-6-(4-нитробензоил)-пиразоло[4,3-d] [1] бензазепин
Раствор 0,520 г 2,4,5,6-тетрагидро-2-метил-6-(4-нитробензоил)-пиразоло[4,3-d] [1] бензазепина, 118 мкл безводного гидразина в 30 мл абсолютного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и лепешку на фильтре промывают 100 мл метилового спирта и 1:1 хлороформ-метилового спирта с получением 430 мг желаемого продукта в белоснежных кристаллов CIMS(CH4)MH+ = 319. Ссылочный пример 102
5-(2-Хлор-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 1,40 г 5-(2-хлор-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 0,20 г 10% палладия-на-угле, 0,25 г безводного гидразина в 25 мл абсолютного этианола нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме с получением осадка, который растворяют в метиленхлориде и добавляют гексан при кипячении с получением желаемого продукта в кристаллическом виде, т.пл. 158 - 161oC. Ссылочный пример 103
2-[2-(Трибутилстаннил)-3-тиенил]-1,3-диоксолан
К перемешиваемому раствору 15,6 г (0,10 ммоль) 2-(3-тиенил)-1,3-диоксолана в 100 мл безводного эфира, н-бутиллития (1,48 н, в гексане, 74,3 мл) добавляют по каплям в азоте при комнатной температуре. После нагревания с обратным холодильником 15 минут реакционную смесь охлаждают до -78oC по каплям добавляют три-н-бутилоловохлорид (34,18 г, 0,105 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. После завершения прибавления смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель упаривают. К маслянистому осадку добавляют 100 мл гексана и полученный осадок (LiCl) отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток перегоняют при пониженном давлении с получением 34,16 г (77%) желаемого продукта. Ссылочный пример 104
2-[2-(2-Нитрофенил)метил]-3-тиенил]-1,3-диоксолан
Смесь 2-[2-(трибутилстаннил)-3-тиенил]-1,3-диоксолан (8,8 г, 20 ммоль), 2-нитробензилбромид (4,5 г, 22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (200 мг) нагревают с обратным холодильником 1 час в атмосфере азота. По окончании реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю. Толуол удаляют путем концентрирования при пониженном давлении и продукт выделяют колоночной хроматографией на колонке с силикагелем элюированием 30% этилацетат:гексан с получением 4,5 г желаемого продукта в виде вязкой жидкости. Масс спектр: M+ 292. Ссылочный пример 105
4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c][1]бензазепин
Перемешиваемый раствор 4 г 2-[2-(2-нитрофенил)метил]-3-тиенил]-1,3-диоксолана в ацетоне (50 мл) и уксусной кислоте (90% 50 мл) нагревают до 60oC. Медленно прибавляют цинковую пыль (10 г) и после прибавления реакционную смесь перемешивают 6 часов. По окончании реакционную смесь фильтруют и остаток промывают ацетоном и концентрируют. Коричневый остаток экстрагируют хлороформом и хорошо промывают водой. Органический слой и сушат (Na2SO4) и фильтруют и концентрируют. Продукт выделяют колоночной хроматографией элюированием 20% этилацетат:гексан с получением 2,0 г желаемого продукта в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 86oC. Масс спектр: M+ 202. Ссылочный пример 106
4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-[3-[(2-нитрофенил)метил]-2-тиенил] оксазол
К раствору 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(2-тиенил)оксазола (4,5 г, 25 ммоль) в безводном эфире при -70oC, добавляют по каплям в атмосфере азота н-бутиллитий (2,5 молярный раствор в гексане, 11 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 45 минут и капля за каплей добавляют три-н-бутилоловохлорид (8,3 г, 25 ммоль) в сухом эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и гасят водой. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, хорошо промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный продукт является чистым для дальнейших преобразований. Маслянистый продукт, 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[3-(трибутилстаннил)-2-тиенил] - оксазол, смешивают с 2-нитробензилбромидом (5,5 г, 25 ммоль) в толуоле и нагревают с обратным холодильником в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (200 мг) в течение 16 часов. По окончании, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Толуол удаляют при пониженном давлении и продукт выделяют в виде коричневого масла колоночной хроматографией на колонке с силикагелем элюированием 30% этилацетат:гексан с получением 5,7 г желаемого продукта. Масс спектр: M+ 316. Ссылочный пример 107
9,10-Дигидро-4H-тиено[3,2-c][1]бензазепин-10-он
Раствор 4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[3-[(2-нитрофенил)метил] -2- тиенил] оксазола, 5 г, нагревают с обратным холодильником в ацетон/воде (3:1, 100 мл), содержащем 1н. HCl (30 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл). Уксусную кислоту перемешивают при 70oC и медленно прибавляют цинковую пыль (10 г). Перемешивание продолжают при 70oC в течение 6 часов. По окончании реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой сушат и концентрируют с получением 2,9 г желаемого продукта в виде коричневого твердого продукта. Масс спектр: M+ 215. Ссылочный пример 108
9,10-Дигидро-4H-тиено[3,2-c][1]бензазепин
Перемешиваемый раствор 2,0 г 9,10-дигидро-4H-тиено[3,2-c][1]бензазепин-10-она и литийалюминийгидрид (500 мг) в тетрагидрофуране нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. По окончании реакционную смесь осторожно гасят ледяной водой и фильтруют и экстрагируют хлороформом. Органический слой хорошо промывают водой и сушат безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 30% этилацетат: гексаном с получением 1,2 г желаемого продукта в виде яркожелтого твердого продукта. Масс спектр: M+ 202. Ссылочный пример 109
4-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5- он
Смесь 0,200 г 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5-она в 2,5 мл уксусной кислоты нагревают до растворения, затем дают остыть до комнатной температуры. При перемешивании по каплям прибавляют раствор 0,103 г брома в 0,5 мл уксусной кислоты. После быстрого обесцвечивания реакционную смесь перемешивают 1,5 часа и выливают в воду. Твердый продукт собирают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением 220 мг желаемого продукта в виде кристаллов. Масс спектр: MH+ = 389,391. Ссылочный пример 110
5,6-Дигидро-2-метил-6-(4-нитробензоил)-4H-тиазоло[5,4-d][1] бензазепин
Смесь 1,19 г 4-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5-она и 0,230 г тиоацетамида в 4 мл этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель упаривают в вакууме до осадка, который распределяют между CHCl3 и 10% NaHCO3. Органический слой отделяют и промывают два раза водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме с получением 1,08 г желтой пены, которую очищают флэш хроматографией на силикагеле элюированием 4% этилацетатом в метиленхлориде с получением 560 г желаемого продукта в виде желтой пены. Ссылочный пример 111
5,6-Дигидро-2-метил-6-(4-аминобензоил)-4H-тиазоло[5,4-d][1] бензазепин
Смесь 0,080 г 5,6-дигидро-2-метил-6-(4-аминобензоил)-4H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепина и 0,246 г дигидрата SnCl2 в 3,5 мл этилового спирта в атмосфере аргона нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и устанавливают pH 8 с помощью 10% NaHCO3. После перемешивания в течение 3 часов экстрагируют CHCl3 (3p). Объединенные органические слои обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой MgSO4 и фильтрат упаривают в вакууме до осадка. Остаток хроматографируют на силикагеле элюированием 30% этилацетатом в метиленхлориде с получением 60 мг желаемого продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта, CIMS(CH4):MH+ = 336. Ссылочный пример 112
Метил 4-[2-(2-хлорфенил)-2-циано-2-(4-морфолинил)этил]бензоат
Образец 0,876 г 60% гидрида натрия в масле промывают гексаном с последующим добавлением сухого N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере аргона после добавления 4,73 г
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149009/945.gif)
Метил 4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензоат
Смесь 1,0 г метил 4-[2-(2-хлорфенил)-2-циано-2-(4-морфолинил) этил] бензоат и 14 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут, затем выливают на истолченный лед. После перемешивания 15 минут промывают водой и сушат на воздухе с получением 0,63 г рыжевато-коричневого продукта, т.пл. 40 - 42oC. Ссылочный пример 114
4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензойная кислота
Смесь 18,78 г метил 4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензоата в 288,8 мл CH3OH, 72,2 мл воды и 5,2 г NaOH нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и затем подкисляют 2н. лимонной кислотой. Реакционную смесь упаривают в вакууме для удаления CH3OH. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 и подкисляют 1н. HCl. Полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме с получением 176,2 г желаемого продукта. Т.пл. 168 - 172oC. Пример 1
N-[4-[(10,11-Дигидро-5H-дибенз[b, f] -азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
К смеси 1,37 г (5 ммоль [4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида и 0,061 г 4-(диметиламинопиридина в 4 мл пиридина добавляют 0,975 г (5 ммоль) 10,11-дигидро-5H-диабена[b, f]азепина. Смесь нагревают при 80oC в течение 18 часов и затем добавляют 0,2 г гидрида натрия (60% в масле) (5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, разбавляют дихлорметаном и водой и затем фильтруют. К смеси добавляют 1н. HCl и смесь фильтруют. Фильтрат сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют с получением твердого продукта. Твердый продукт хроматографируют на пластинках с тонким слоем силикагеля с получением 70 мг желтого твердого продукта, т.пл. 112 - 118oC. Анализ. Вычислено для C29H24N2O: C, 80,5; H, 5,6; N 6,5. Найдено: C, 78,7; H, 5,8; N, 6,7. Пример 2
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил]фенил]-2- метилбензамид
К раствору 0,27 г (1 ммоль) [4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 0,20 г (1 ммоль) 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e] азепина и 0,20 г триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 1н. HCl и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл) и экстракт промывают насыщенным NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют сквозь тонкий слой магний гидросиликата и фильтрат упаривают. Остаток растирают с эфиром-гексаном и фильтруют с получением 0,47 г белого твердого вещества. Масс спектр: E1 433 (M+1); E1 - высокого разрешения 432,1842. Анализ. Вычислено для C29H24N2O2: C, 80,5; H, 5,6; N 6,5. Найдено: C, 79,0; H, 6,0; N, 6,1. Образец кристаллизуют их этилацетата-гексана с получением кристаллов, т. пл. 198 - 203oC. Пример 3
3-Метил-N-[4-[(5(6H)-фенантридинил)карбонил]-фенил]-2- тиофенкарбоксамид
К 0,193 г (1,2 ммоль) 3-метилтиофен-2-карбонилхлорида в 3 мл дихлорметана, охлажденного до 0oC, добавляют 209 мкм триэтиламина. Смесь перемешивают и добавляют 0,30 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-5,6-дигидрофенантридинахлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл этилацетата и смесь промывают по 2 мл воды, 2н. лимонную кислоту, 1 М бикарбонат натрия и рассол. Органический слой сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют с получением 0,30 г твердого продукта. Твердый продукт хроматографируют на пластинках с тонким слоем силикагеля этилацетат-гексаном (1:1) в качестве растворителя с получением 150 мг продукта в виде желтой пены. Анализ. Вычислено для C26H20N2O2S: C, 71,3; H, 6,0; N, 6,9; S, 7,9. Найдено: C, 71,0; H, 5,8; N, 6,8; S, 7,8. Пример 4
N-[4-[(2-Хлордибенз[b,f][1,4]оксазепин-10(11н)карбонил]фенил]-2- метилбензамид
К смеси 0,229 г (1,0 ммоль) 2-хлор-10,11-дигидробенз[b,f][1,4] оксазепина в 1,0 мл пиридина в азоте добавляют 0,30 г (1,1 ммоль) 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, нагревают на паровой бане в течение 5 минут добавляют и добавляют 8 мл 2н. HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт три раза промывают 1 мл 1н. бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель удаляют. Остаток кристаллизуют из этилацетат-гексана с получением 0,24 г кристаллов, т.пл. 207 - 208oC. Анализ. Вычислено для C28H2N2O3Cl: C, 71,9; H, 4,5; N 6,0, Cl, 7,6. Найдено: C, 71,6; H, 4,6; N, 5,9, Cl, 7,4. Пример 5
2-Метил-N-[4-[(5(6H)-фенантридинил)карбонил]-фенил]бензамид
К раствору 0,181 г (1,0 ммоль) 5,6-дигидрофенантридина в 3 мл теплового пиридина добавляют 0,273 г (1,0 ммоль) 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 1,2 мл 2н. HCl. Твердый продукт растворяют в дихлорметане и раствор промывают 2М карбонатом натрия. Органический слой концентрируют и остаток дважды хроматографируют на силикагеле этилацетат-гексаном в качестве растворителя с получением 79 мг кристаллов, т.пл. 190 - 194oC. Масс спектр FAB 419 (M+H). Анализ. Вычислено для C28H20N2O2
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5-(6H)-ил)-карбонил] фенил]-2-метилбензамид
К смеси 0,245 г (1 ммоль) гидрохлорида 5,6,11,12-тетрагидродибенз[b,f] азоцина и 30 мкл (2,2 ммоль) триэтиламина в 2 мл дихлорметана добавляют к раствору 0,281 г (1,1 ммоль) 4-[(2-метилбензил)амино]бензоилхлорида в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают водой, 2н. HCl (3 х 2 мл) и 1н.бикарбонатом натрия (3 х 2 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и фильтруют сквозь тонкий слой магний гидросиликата (фильтр промывают 3 объемами CH2Cl2). Фильтрат концентрируют с получением 200 мг пены;
Масс спектр - FAB 447 (M+H). Анализ. Вычислено для C30H26N2O2: C, 80,7; H, 5,9; N 6,3. Найдено: C, 79,1; H, 5,7; N, 6,1. Пример 7
2,6-Дихлор-N-[4-[(5(6)-фенантридил)карбонил]-фенил]бензамид
Смесь 300 мг (0,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил-5,6-дигидрофенантридина и 230 мг (0,55 ммоль) 2,6-дихлорбензоилхлорида в 1,2 мл пиридина нагревают (100oC) 3 часа и затем перемешивают при комнатной температуре 6 дней. К смеси добавляют 10 мг 4-(диметиламино)пиридина и смесь перемешивают 22 дня. К смеси добавляют 6 мл 2н. HCl, 1н. NaOH, H2O с получением 0,57 г твердого продукта. Твердый продукт хроматографируют на пластинках с тонким слоем силикагеля с гексан этилацетатом (1: 1) получением 110 мг твердого продукта. Перекристаллизация на CH2Cl2-диизопропилового эфира дает 73 мг белых кристаллов, т. пл. 230 - 235oC. Анализ. Вычислено для C27H18Cl2N2O2
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
3,4-Дихлор-N- [4-(5(6)-фенантридил)карбонил]-фенил]бензамид
Смесь 150 мг (0,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил-5,6-дигидрофенантридина и 115 мг (0,55 ммоль) 3,4-дихлорбензоилхлорида в 1 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре 6 часов. К смеси добавляют 6 мл 2н. HCl и смесь перемешивают и фильтруют с получением твердого продукта. Твердый продукт промывают водой, 2н. карбонатом натрия и водой с получением 254 мг кристаллов, т. пл. 94 - 95oC. Твердый продукт хроматографируют на пластинках с тонким слоем силикагеля с гексан-этилацетатом (1: 1) с получением 10F мг твердого продукта. Масс спектр (FAB) 473 (M+H). Пример 9
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил]- 2,5-дихлорбензамид
Смесь 0,625 г (2 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепина, 0,629 г (3 ммоль) 2,5-дихлорбензоилхлорида, 0,303 г (3 ммоль) триэтиламина и 15 мг 4-(диметиламино)пиридина в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь промывают водой, 1н. HCl, H2O, 1М Na2CO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением кристаллов. Перекристаллизация из гексан-CH2Cl2 дает 0,16 мг белых кристаллов, т.пл. 203 - 231oC. Анализ. Вычислено для C28H20Cl2N2O2: C, 69,0; H, 4,1; N, 5,8; Cl; 14,6. Найдено: C, 69,0; H, 3,8; N, 5,6; Cl, 14,8. Пример 10
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил]- 2,4-дихлорбензамид
Как описано в примере 9, 0,111 г (1,1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина в 8 мл дихлорметана взаимодействует с 0,230 г (1,1 ммоль) 2,4-дихлорбензоилхлоридом. Продукт перекристаллизовывают из гексан-дихлорметана с получением 0,24 г кристаллов, т.пл. 212 - 215oC. Анализ. Вычислено для C18H20Cl2N2O2 H2O: C, 66,5; H, 4,4; N, 5,5. Найдено: C, 66,8; H, 4,0; N, 5,5. Пример 11
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,3-дихлорбензамид
Как описано в примере 9, 0,628 г (2 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина взаимодействует с 0,506 г (3,0 ммоль) 2,3-дихлорбензоилхлоридом в дихлорметане. Продукт перекристаллизовывают из гексан-дихлорметана с получением 0,12 г кристаллов, т.пл. 138 - 142oC. Анализ. Вычислено для C30H26N2O0: C, 80,8; H, 5,9; N, 6,3. Найдено: C, 80,0; H, 5,9; N, 6,1. Пример 12
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,5-диметилбензамид
Как описано в примере 9, 0,471 г (1,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина взаимодействует с 0,303 г (1,1 ммоль) 2,5-дихлорбензоилхлоридом в 10 мл дихлорметана. Продукт перекристаллизовывают из дихлорметан-гексана с получением 0,43 г кристаллов, т.пл. 213 - 216oC. Анализ. Вычислено для C30H26N2O2: C, 80,7; H, 5,9; N, 6,3. Найдено: C, 80,0; H, 5,9; N, 6,1. Пример 13
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,4-диметилбензамид
Как описано в примере 9, 0,471 г (1,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина взаимодействует с 0,303 г (1,8 ммоль) 2,4-диметилбензоилхлоридом в 10 мл дихлорметане. Продукт перекристаллизовывают из гексан-дихлорметана с получением 0,38 г кристаллов, т.пл. 197 - 199oC. Анализ. Вычислено для C30H26N2O2 1/2 H2O: C, 79,1; H, 6,0; N, 6,2. Найдено: C, 79,0; H, 5,8; N, 6,2. Пример 14
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-хлорбензамид
Как описано в примере 9, 0,471 г (1,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина взаимодействует с 0,315 г (1,8 ммоль) 2-хлорбензоилхлоридом в дихлорметане. Продукт перекристаллизовывают на пластинках с тонким слоем силикагеля гексан-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя с получением твердого продукта. Перекристаллизация из гексан-дихлорметана дает 100 мг кристаллов, т.пл. 110 - 115oC. Анализ. Вычислено для C28H21Cl2O2 1/2 H2O: C, 72,8; H, 4,8; N, 6,1, Cl, 7,7. Найдено: C, 72,6; H, 4,5; N, 5,8, Cl, 8,7. Пример 15
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-метилбензамид
Как описано в примере 9, 0,942 г (3 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина взаимодействует с 0,52 г (3,3 ммоль) 2-метилбензоилхлоридом в 20 мл дихлорметане. Продукт растирают из гексан-этилацетата с получением 1,0 г кристаллов, т.пл. 198 - 203oC. Пример 16
2-Хлор-N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)- карбонил]фенил] бензацетамид
Смесь 0,471 г (1,5 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b, e] азепина, 0,340 г (1,8 ммоль) 2-хлорфенлацетилхлорида, 0,20 г триэтиламина и 9 мг 4-(диметиламино)пиридина в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляют дополнительно 0,27 г 2-хлорфенилацетилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь промывают 1н. HCl, H2O, 1М Na2CO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и твердый продукт перекристаллизовывают из дихлорметана с получением 0,27 г кристаллов, т.пл. 192 - 194oC. Анализ. Вычислено для C29H23ClN2O2: C, 74,6; H, 5,6; N, 6,0; Cl, 7,6. Найдено: C, 74,4; H, 4,9; N, 5,9; Cl, 7,8. Пример 17
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил]- 3-пиридинкарбоксамид
Смесь 0,628 г (2 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепина, 0,551 г (3 ммоль) никотиноилхлорида, 0,606 г (6 ммоль) триэтиламина и 15 мг 4-(диметиламино)пиридина в 17 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником 7 часов. Смесь промывают водой, 2н. лимонной кислотой, H2O 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и твердый продукт перекристаллизовывают из гексан-дихлорметана с получением 0,12 г кристаллов, т.пл. 217 - 220oC. Анализ. Вычислено для C27H21N3O2 H2O: C, 74,1; H, 5,3; N, 9,6. Найдено: C, 73,6; H, 4,7; N, 9,8. Пример 18
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил]- 3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина взаимодействует с 0,177 г (1,1 ммоль) 3-метил-2-тиофенкарбонилхлоридом в 5 мл дихлорметана и 0,111 г триэтиламина в течение 2 часов при комнатной температуре. Перекристаллизация из дихлорметан-гексана дает 0,235 г кристаллов, т.пл. 201 - 204oC. Пример 19
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 3-(трифторметил)бензамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина взаимодействует с 0,302 г (1,4 ммоль) 3-(трифторметил)бензоилхлорида в 9 мл (1,4 ммоль) триэтиламина в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт перекристаллизовывают из этилацетат-гексана с получением 0,14 г кристаллов, т.пл. 190 - 191oC. Пример 20
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 4-(трифторметил)бензамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина взаимодействует с 0,269 г (1,29 ммоль) 4-трифторметилбензоилхлорида и 0,130 г (1,29 ммоль) триэтиламина в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт растирают из этилацетат-гексана с получением 0,43 г кристаллов, т.пл. 205 - 207oC. Пример 21
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,4-дифторбензамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина взаимодействует с 0,194 г (1,1 ммоль) 2,4-дифторбензоилхлорида и 0,111 мл (1,1 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт перекристаллизовывают из этилацетат-гексана с получением 0,37 г кристаллов, т.пл. 215 - 217oC. Пример 22
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-метилбензамид
Образец 6,11-дигидро-11-метил-5H-дибенз[b, e] азепина синтезируют как описано в J. Chem. Soc. Perckin I, 1279 (1976). 0,210 г (1 ммоль) образца добавляют к перемешиваемой и охлаждаемой смеси 0,228 г (1,2 ммоль) 4-[(3-метилбензоил)амино] бензоилхлорида, 279 мл (2,0 ммоль) триэтиламина и 26 мг 4-(диметиламино)пиридина в 4 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительно 0,328 г 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида и 150 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворители удаляют и добавляют 30 мл этилацетата. Смесь промывают по 12 мл 2н. лимонной кислоты, H2O, 1М Na2CO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на пластинках с тонким слоем силикагеля гексан-этилацетатом (2:1) с получением 0,13 мг продукта в твердом виде. Анализ. Вычислено для C30H26N2O2 1/4 H2O: C, 79,9; H, 5,9; N, 6,2. Найдено: C, 79,4; H, 5,5; N, 5,9. Пример 23
N-[4-[[2-[(Диметиламино)сульфонил дибенз[b,e][1,4]-оксазепин- 10(11H)-ил]карбонил]фенил]-2-метилбензамид
Раствор 0,22 г 10,11-дигидро-N,N-диметил-10-(4-нитробензоил) дибенз[b,e] [1,4] -оксазепин-2-сульфонамида, 50 мг 10% Pd/C в атмосфере H2 встряхивают в гидрогенераторе Парра в течение 5 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтр промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют до 5a, 6 мл, и добавляют 0,83 мл триэтиламина с последующим добавлением 0,773 г о-толилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи и затем промывают H2O, 2н. HCl, 1М Na2CO3 и рассолом. Фильтрат фильтруют сквозь тонкий слой магний гидросиликата и лепешку на фильтре промывают тремя объемами этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаточное масло хроматографируют на пластинке с тонким слоем силикагеля гексан-этилацетатом (1:1) с получением 83 мг пены. Масс спектр (FAB) 540 (M+H). Пример 24
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил бензамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1,0 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина взаимодействует с 0,155 г (1,1 ммоль) бензоилхлорида и 0,111 г (1,1 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт перекристаллизовывают из дихлорметангексана с получением 0,19 г кристаллов, т.пл. 219 - 221oC. Анализ. Вычислено для C28H22N2O2: C, 80,4; H, 5,3; N, 6,7
Найдено: C, 79,6; H, 5,5; N, 6,7. Пример 25
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 4-(трифторметокси)бензамид
Как описано в примере 9, 0,314 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина взаимодействует с 0,247 г (1,1 ммоль) 2-(трифторметокси)бензоилхлорида и 0,111 г (1,1 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт растирают из дихлорметан-гексана с получением 0,35 г кристаллов, т.пл. 232 - 235oC. Следующие соединения получают как описано в примере 6. Пример 26
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f]азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2-хлорбензамид
Пример 27
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f]азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2-фторбензамид
Пример 28
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2-метоксибензамид
Пример 29
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2,3-диметилбензамид
Пример 30
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2,5-диметилбензамид
Пример 31
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2,4-дихлорбензамид
Пример 32
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2,3-дихлорбензамид
Пример 33
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил]фенил]- 2-метил-5-фторбензамид
Пример 34
N-[4-[(11,12-Дигидродибенз[b, f] азоцин-5(6H)-ил)-карбонил] фенил] - 2-хлорфенилацетамид
Следующие соединения получают как описано в примере 3. Пример 35
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-хлорбензамид
Пример 36
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-фторбензамид
Пример 37
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-метоксибензамид
Пример 38
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2,3- диметилбензамид
Пример 39
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2,5- диметилбензамид
Пример 40
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2,4- дихлорбензамид
Пример 41
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2,3- дихлорбензамид
Пример 42
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-метил-5- фторбензамид
Пример 43
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2- хлорфенилацетамид
Пример 44
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2- метилфенилацетамид
Пример 45
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2- метил-4-хлорбензамид
Пример 46
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-хлор-4- метилбензамид
Пример 47
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2-диметилбензамид
Пример 48
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2- (метилтио)бензамид
Пример 49
N-[4-[(5(6H)-Фенантридинил)карбонил]фенил]-2- метил-3-фуранкарбоксамид
Следующие примеры получают как описано в примере 4. Пример 50
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f][1,4]оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-хлорбензамид
Пример 51
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f][1,4]оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-4-фторбензамид
Пример 52
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f][1,4]оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-метоксибензамид
Пример 53
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 54
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2,5-диметилбензамид
Пример 55
N-[4-[(2-Хлордибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 56
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 57
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил] фенил]-2-хлорфенилацетамид
Пример 58
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 59
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-метилфенилацетамид
Пример 60
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 61
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] оксазепин-10(11H)-ил)- карбонил] фенил]-2-(метилтио)бензамид
Как описано в примере 9, смесь 0,242 г 2-(метилтио)бензоилхлорида (т.пл. 61 - 64oC), 0,134 г триэтиламина и 0,314 г 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина в 10 мл дихлорметана перемешивают в течение 2,5 часов и обрабатывают с получением твердого продукта. Растирание с этилацетат-гексаном дает 0,150 г кристаллов, т.пл. 222 - 225oC. Пример 62
N-[4-[(2-Дибенз[b, f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]фенил]-2-метилбензамид
Как описано в ссылочном примере 12, смесь 3,3 г 10,11-дигидро-141-оксодибенз[b, f] [1,4] тиазепин, 25 мл тетрагидрофурана, 4,0 мл 10 молярного боран-диметилсульфида (2,67) эквивалентов) в тетрагидрофуране перемешивают при комнатной температуре 18 часов с получением, после обработки, 10,11-дигидродибенз[b, f] [1,4] тиазепин в виде белых кристаллов, т.пл. 145 - 148oC. Полученное соединение (3,5 г) суспендируют в 25 мл дихлорметана и добавляют раствор 4-(2-метилбензоил)амино-бензоилхлорида в 50 мл дихлорметана. К перемешиваемой смеси добавляют 4 мл триэтиламина и 0,2 г 4-(диметиламино)пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан-хлороформ-этилацетат (2:1:1) в качестве растворителя с получением 2,2 г желтых кристаллов. Образец (0,80 г) очищают затем тонкослойной хроматографией на силикагеле гексан-хлороформ-этилацетатом (2:1:1) в качестве растворителя с получением 0,50 г кристаллов, 76o - 78oC. Следующие соединения получают как описано в примере 62. Пример 63
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-хлорбензамид, т.пл. 116o - 119oC. Пример 64
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,5-дихлорбензамид
Пример 65
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,4-дихлорбензамид, т.пл. 112o - 115oC
Пример 66
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-фторбензамид
Пример 67
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил] -фенил]-2-хлор-4-метилбензамид
Пример 68
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 69
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,4-диметилбензамид
Пример 70
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 71
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метоксибензамид
Пример 72
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4] тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил] -фенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 73
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,4-диметоксибензамид
Пример 74
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,6-диметоксибензамид
Пример 75
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-бензамид
Пример 76
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 77
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2,6-диметилбензамид
Пример 78
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метилтиобензамид
Пример 79
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 80
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 81
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 82
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 83
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-фенилацетамид
Пример 84
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-хлорфенилацетамид
Пример 85
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метилфенилацетамид
Пример 86
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-тиофенацетамид
Пример 87
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-фуранацетамид
Пример 88
N-[4-[(2-Дибенз[b,f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-фенил]-2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 89
N-[4-[(2-Дибенз[b, f][1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 90
N-[4-[(2-Дибенз[b, f] [1,4]тиазепин-10(11H)-ил)- карбонил]-2-метилфенил] -2-метилбензамид
Пример 91
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d]азепин-5-ил)- карбонил]фенил]-2-метилбензамид
Как описано в примере 2, 1 ммоль 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорид, 1 ммоль 5H-диабенз[b,d]азепин и 2 ммоль триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов с получением продукта в виде твердого желтого вещества. Пример 92
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)- карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Смесь 0,10 г 5-(4-аминобензоил)- 6,7-дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин, 0,10 г триэтиламина в 1 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь разбавляют 6 мл этилацетата и раствор промывают 1н. HCl, 1н. NaOH, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют и твердый продукт хроматографически на тонкослойной пластине с силикагелем с растворителем этилацетат-гексаном (1:1) с получением 90 мг бледно-желтого твердого вещества. Следующие вещества получают как описано в примере 92. Пример 93
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]-2- хлорбензамид
Пример 94
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2,5-дихлорбензамид
Пример 95
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2,4-дихлорбензамид
Пример 96
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-фторбензамид
Пример 97
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-хлор-4-метилбензамид
Пример 98
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-4-хлорбензамид
Пример 99
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,4-диметилбензамид
Пример 100
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,3-диметилбензамид
Пример 101
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метоксибензамид
Пример 102
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-(трифторметокси)бензамид
Пример 103
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,4-диметоксибензамид
Пример 104
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,6-диметоксибензамид
Пример 105
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b,d]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- бензамид
Пример 106
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2,6-дихлорбензамид
Пример 107
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,6-диметилбензамид
Пример 108
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метилбензамид
Пример 109
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 110
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 111
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 112
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 113
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- фенилацетамид
Пример 114
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2-хлорфенилацетамид
Пример 115
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метилфенилацетамид
Пример 116
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- тиофен-2-карбоксамид
Пример 117
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 118
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-фуранацетамид
Пример 119
N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-дибенз[b, d] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-фуранкарбоксамид
Как описано в примере 9, 2-метил-3-фуранкарбонилхлорид взаимодействует с 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин с получением продукта. Перекристаллизация из дихлорметан-гексана дает кристаллы, т. пл. 202o - 204oC. Пример 120
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбоксамид
Как описано в примере 9, 3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид взаимодействует с 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин с получением продукта. Перекристаллизация из дихлорметан-гексана дает кристаллы, т. пл. 252o - 254oC. Пример 121
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 3-метилфенил]-2-метилбензамид
Как описано в примере 9, 2-метилбензоилхлорид взаимодействует с 5-4-амино-3-метилбензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепином с получением продукта в виде кристаллов, т.пл. 112o - 114oC. Пример 122
6,11-Дигидро-5-[4-[[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] бензоил]-5H-дибенз[b,e]азепин
Смесь 0,314 г (5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз-[b,e] азепина и 0,173 г о-толилизоцианата в 15 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительно 84 мг о-толилизоцианат и смесь нагревают с обратным холодильником три часа. Растворитель удаляют, к остатку добавляют воду и остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 1н. HCl, H2O, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор фильтруют сквозь тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат промывают дихлорметаном. Фильтрат (140 мл) отбрасывают. Лепешку промывают ацетоном с получением 0,370 г продукта. Растирание с дихлометан-гексаном дает 0,186 г кристаллов, т.пл. 188o - 190oC. Пример 123
4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] -N- (2-метилфенил)бензамид
К смеси 0,362 г 4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил] бензоилхлорида и 0,101 г триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляют раствор 0,129 2-метиланилин в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем промывают H2O, 1н. HCl, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением твердого продукта. Твердый продукт растворяют в дихлорметане и фильтруют сквозь тонкий слой магний гидросиликата с дихлорметаном в качестве элюента с получением 0,025 г кристаллов, т.пл. 214o - 215oC. Пример 124
4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил]-N- (2,3-диметилфенил)бензамид
Как описано в примере 123 смесь 0,361 г 4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e] азепин-5-ил)карбонил]бензоилхлорида, 0,101 г триэтиламина и 0,145 г 2,3-диметиланилина перемешивают в течение 1,5 часа и обрабатывают с получением 0,44 г кристаллов, т.пл. 248 - 251oC. Следующие соединения получают как описано в примере 123. Пример 125
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-55t.gif)
Пример 126
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-56t.gif)
Пример 127
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-57t.gif)
Пример 128
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-58t.gif)
Пример 129
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-59t.gif)
Пример 130
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-60t.gif)
Пример 131
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-61t.gif)
Пример 132
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-62t.gif)
Пример 133
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-63t.gif)
Пример 134
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-64t.gif)
Пример 135
4-[(6,11-Дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-65t.gif)
Пример 136
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-66t.gif)
Смесь 0,349 г 2-хлор-5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-67t.gif)
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-68t.gif)
Как описано в примере 136, смесь 0,349 г 2-хлор-5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-69t.gif)
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-70t.gif)
Как описано в примере 136, смесь 0,349 г 2-хлор-5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-71t.gif)
2-Хлор-6,11-дигидро-5-[4-[[[(2-метилфенил)амино] - карбонил] амино]бензоил]-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-72t.gif)
Как описано в примере 122, смесь 0,348 г 2-хлор-5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-73t.gif)
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5 H -дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-хлорбензамид
Пример 141
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-74t.gif)
Пример 142
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-75t.gif)
Пример 143
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-76t.gif)
Пример 144
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-77t.gif)
Пример 145
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-78t.gif)
Пример 146
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-79t.gif)
Пример 147
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-80t.gif)
Пример 148
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-81t.gif)
Пример 149
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-82t.gif)
Пример 150
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-83t.gif)
Пример 151
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149160/2149160-84t.gif)
Пример 152
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Пример 153
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилтиофен-3-карбоксамид
Пример 154
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-3-метилтиофен-2-карбоксамид
Пример 155
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилфуран-3-карбоксамид
Пример 156
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилфуран-2-карбоксамид
Пример 157
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-хлорфенилацетамид
Пример 158
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилфенилацетамид
Пример 159
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 160
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-трифторбензамид
Пример 161
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метоксифенилацетамид
Пример 162
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] циклогексилкарбоксамид
Пример 163
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)карбонил] фенил]-3-циклогексилкарбоксамид
Пример 164
N-[4-[(2-Хлор-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил] циклогексилацетамид
Пример 165
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метокси-4-хлорбезамид
Как описано в примере 9, смесь 0,377 г (1 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 0,295 г 2-метокси-4-хлорбензоилхлорида и 0,15 г триэтиламина в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют дополнительно 0,27 г 2-метокси-4-хлорбензоилхлорида и 75 мг триэтиламина смесь перемешивают в течение ночи. Раствор обрабатывают как в примере 9 с получением 0,38 г продукта (кристаллизация из дихлорметан-гексана), т.пл. 237o - 239oC. Пример 166
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-трифторметилбензамид
Как описано в примере 9, смесь 0,377 г (1,44 ммоль) 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина, 0,15 г триэтиламина и 0,300 г (1,44 ммоль) 2-трифторметилбензоилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем промывают 1н. HCl, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор пропускают с получением твердого продукта. Кристаллизация из дихлорметана-гексана дает 0,41 г кристаллов, т.пл. 191 - 193oC. Пример 167
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метилбензамид
Смесь 0,291 г 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 0,518 г 4-[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино] безоилхлорида и 0,182 г триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 1н. HCl, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Раствор пропускают сквозь тонкий слой магний гидросиликата. Фильтрат концентрируют и охлаждают с получением 0,52 г кристаллов, т.пл. 160 - 170oC. Как описано в примере 167, но используя подходящий ароилхлорид, получают следующие соединения. Пример 168
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-хлорбензамид
Пример 169
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2,5-дихлорбензамид
Пример 170
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2,4-дихлорбензамид
Пример 171
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-фторбензамид
Пример 172
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-хлор-4-метилбензамид
Пример 173
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 174
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2,4-диметилбензамид
Пример 175
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2,3-диметилбензамид
Пример 176
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метоксибензамид
Пример 177
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-трифторметоксибензамид
Пример 178
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2,4-диметоксибензамид
Пример 179
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 180
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метилтиобензамид
Пример 181
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метилтиофен-3-карбоксамид
Пример 182
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 183
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метил-3-фуран-карбоксамид
Пример 184
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-3-метил-2-фуран-карбоксамид
Пример 185
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метилфенилацетамид
Пример 186
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-хлорфенилацетамид
Пример 187
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метоксифенилацетамид
Пример 188
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метилфенилацетамид
Пример 189
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 190
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-2-трифторметилаацетамид
Пример 191
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метилциклогексанкарбоксамид
Пример 192
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-N-метил-3-циклогексанкарбоксамид
Пример 193
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Как описано в примере 1, 5 ммоль [4-[(2-метилбензоил) амино]бензоилхлорида взаимодействует с 5 ммолями 5,6-дигидро-7H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепина в пиридине с получением продукта в твердом виде. Пример 194
N-[4-[(5,6-Дигидро-7H-пиримидо[5,4-d] бензазепин-7-ил)карбонил] фенил]-2,4-дихлорбензамид
Как описано в примере 1, 5 ммоль [4-[(2,4-дихлорбензоил)амино] бензоилхлорида взаимодействует с 5 ммолями 5,6-дигидро-7H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепина в пиридине с получением продукта в твердом виде. Пример 195
N-[4-[(5,6-Дигидро-7H-пиримидо[5,4-d] бензазепин-7-ил)карбонил] фенил]-2,5-дихлорбензамид
Как описано в примере 1, 5 ммоль [4-[(2,5-дихлорбензоил)амино]бензоилхлорида взаимодействует с 5 ммолями 5,6-дигидро-7H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепина в пиридине с получением продукта в твердом виде. Пример 196
N-[4-[(5,6-Дигидро-7H-пиримидо[5,4-d] бензазепин-7-ил)карбонил] фенил]-2-хлорбензамид
Как описано в примере 1, 5 ммоль [4-[(2-хлорбензоил)амино] бензоилхлорида взаимодействует с 5 ммолями 5,6-дигидро-7H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепина в пиридине с получением продукта в твердом виде. Пример 197
N-[4-[(5,6-Дигидро-7H-пиримидо[5,4-d] бензазепин-7-ил)карбонил] фенил]-2-хлорфенилацетамид
Пример 198
N-[4-[(5,6-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1] бензазепин-7-ил)карбонил] фенил] -2-метоксибензамид
Смесь 5 ммоль 5,11-дигидро-6-(4-аминобензоил)-6H-пиридо- [3,2-e] [1] бензазепина, 5,5 ммоль 2-метилбензоилхлорида и 10 ммоль триэтиламина в 15 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и раствор промывают по 20 мл H2O, 1М лимонной кислоты, NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель упаривают в вакууме с получением твердого продукта. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с получением продукта в твердом виде. Следующие соединения получают как описано в примере 198. Пример 199
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-хлорбензамид
Пример 200
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2,5-дихлорбензамид
Пример 201
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2,4-дихлорбензамид
Пример 202
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-хлор-4-метилбензамид
Пример 203
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метил-4-хлорбензамид
Пример 204
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2,4-диметилбензамид
Пример 205
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2,3-диметилбензамид
Пример 206
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метоксибензамид
Пример 207
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-трифторметоксибензамид
Пример 208
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2,4-диметоксибензамид
Пример 209
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 210
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-трифторметилбензамид
Пример 211
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метилтиобензамид
Пример 212
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 213
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 214
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 215
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 216
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метоксифенилацетамид
Пример 217
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-хлорфенилацетамид
Пример 218
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метилфеналацетамид
Пример 219
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 220
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] циклогексанкарбоксамид
Пример 221
N-[4-[(5,11-Дигидро-6H-пиридо[3,2-e] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил] -3-циклогексанкарбоксамид
Пример 222
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил) фенил] -2-метилбензамид
Смесь 5 ммоль 5,6-дигидро-5-(4-аминобензоил)пиридо 2,3-1,4 бензэтиазепина, 5,5 ммоль 2-метилбензоилхлорида и 10 ммоль триэтиламина в 15 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и раствор промывают по 20 мл H2O, 1М лимонной кислоты, NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Растворитель упаривают в вакууме с получением твердого продукта. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с этилацетат-гексаном в качестве растворителя с получением продукта в твердом виде. Следующие соединения получают как описано в примере 222. Пример 223
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2-хлорбензамид
Пример 224
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2,5-дихлорбензамид
Пример 225
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2,4-дихлорбензамид
Пример 226
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4]бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2-хлор-4-метилбензамид
Пример 227
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метил-4-хлорбензамид
Пример 228
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2,4-диметилбензамид
Пример 229
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2,3-диметилбензамид
Пример 230
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метоксибензамид
Пример 231
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2-трифторметоксибензамид
Пример 232
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2,4-диметоксибензамид
Пример 233
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 234
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2-трифторметилбензамид
Пример 235
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метилтиобензамид
Пример 236
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 237
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 238
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 239
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 240
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- фенилацетамид
Пример 241
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил]- 2-хлорфенилацетамид
Пример 242
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метоксифенилацетамид
Пример 243
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метилфенилацетамид
Пример 244
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 245
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - циклогексанкарбоксамид
Пример 246
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - циклопентанкарбоксамид
Пример 247
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - циклогексанацетамид
Пример 248
N-[4-(Пиридо[2,3-b] [1,4] бензотиазепин-5(6H)-илкарбонил)фенил] - 3-циклогексанкарбоксамид
Пример 249
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,3,5-трихлорбензамид
Смесь 366 мг 2,3,5-трихлорбензоилхлорида и 151 мг триэтиламина в 2 мл метиленхлорида перемешивают при прибавлении 314 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина в 5 мл метилехлорида. Перемешивание продолжают в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляют по частям воду и органический слой промывают 1н. HCl, водой, 0,5н. NaOH и рассолом. Органический слой сушат Na2SO4 и пропускают сквозь слой магний гидросиликата. К фильтрату добавляют гексан при кипячении с получением 0,52 г белого твердого продукта, который счищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 2: 1 гексан-этилацетатом с получением 120 мг желаемого продукта в виде кристаллов, т.пл. 225o - 230oC. Пример 250
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 3,4-дихлорбензамид
Смесь 314 мг 3,4-дихлорбензоилхлорида и 151 мг триэтиламина в 2 мл метиленхлорида перемешивают при прибавлении 314 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина в 5 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляют по частям воду и органический слой промывают 1н. HCl, водой, 0,5н. NaOH и рассолом. Органический слой сушат Na2SO4 и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. К фильтрату добавляют гексан при кипячении с получением 0,35 г белоснежного кристаллического продукта, т.пл. 238o - 241oC. Пример 251
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 3,5-дихлорбензамид
Смесь 314 мг 3,5-дихлорбензоилхлорида и 145 мг триэтиламина в 2 мл метиленхлорида перемешивают при прибавлении 314 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e]азепина в 5 мл метилехлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и прибавляют 100 мг 3,5-дихлорбензоилхлорида. Реагенты нагревают с обратным холодильником в течение 36 часов. Охлажденную смесь промывают 1н. HCl, водой, 0,5н. NaOH и рассолом. Органический слой сушат Na2SO4 и пропускают через короткий слой магний гидросиликата и к фильтрату добавляют гексан при кипячении с получением 242 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т. пл. 263o - 265oC. Пример 252
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,6-дихлорбензамид
Смесь 335 мг 2,6-дихлорбензоилхлорида и 258 мг N,N-диизопропилэтиламина перемешивают в 2 мл ксилола с 314 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина. Ксилол упаривают в вакууме до остатка, который распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, промывают 1н. HCl, 1М NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. К фильтрату добавляют гексан при кипячении с получением 370 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 257o - 259oC. Пример 253
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 2,3-дихлорбензамид
Смесь 301,6 мг 2,3-дихлорбензоилхлорида и 145 мг триэтиламина перемешивают при прибавлении 314 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e] азепина. Перемешивание продолжают в течение 2 часов. Добавляют воду и органический слой промывают 1н. HCl, водой, 1н. NaHCO3 и водой, затем сушат над Na2SO4. Органический слой пропускают через слой магний гидросиликата и добавляют гексан при кипячении с получением 0,32 г кристаллического продукта, т. пл. 225o - 230oC. Пример 254
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] - 2-метил-3-фторбензамид
Смесь 248,5 мг 1-метил-2-фторбензоилхлорида и 145 мг триэтиламина перемешивают при добавлении 376,8 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина. Перемешивание продолжают в течение 3 часов. Добавляют воду и органический слой промывают 1н. HCl, водой, 1н. NaHCO3 и водой, затем сушат над Na2SO4. Органический слой пропускают через слой магний гидросиликата. Желаемый продукт кристаллизуют из метиленхлорида с получением 0,417 г желаемого продукта, т.пл. 167o - 170oC. Пример 255
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]фенил]- 3-циклогексен-1-карбоксамид
Смесь 208 мг 3-циклогексан-1-карбонилхлорида (полученного из 3-циклогексан-1-карбоновой кислоты и тионилхлорида) и 145 мг триэтиламина в 3 мл метиленхлорида добавляют к раствору 377 мг 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина в 7 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 18 часов, промывают водой, 1н. HCl, водой, 1н. NaHCO3 и водой, затем сушат над Na2SO4. Органический слой пропускают через короткую колонку с магний гидросиликатом и к фильтру добавляют гексан при кипячении с получением 340 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 234o - 236oC. Пример 256
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил]- 3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид
Смесь 0,50 г 5-(2-хлор-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b, e] азепина, 0,28 г N,N-диизопропилэтиламина и 0,45 г 2,4-дихлорбензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого остатка, т.пл. 150o - 165oC. Пример 257
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил] -2-метоксифенил] -2-метилбензамид
Смесь 1,0 г 5-(3-метокси-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепина, 0,47 г N,N-диизопропилэтиламина и 0,56 г 2-метилбензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. Добавляют гексан при кипячении с получением 1,27 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 209o - 210oC. Пример 258
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил] -2,6-диметоксифенил]-2-метилбензамид
Смесь 1,42 г 4-[(бензоил)амино] -3,5-диметилбензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида нагревают на водяной бане в атмосфере аргон 1 час. Растворители упаривают и остаток упаривают в вакууме от толуола с получением 1,40 г желаемого продукта в виде остатка, который растворяют в 50 мл метиленхлорида и обрабатывают 0,75 г N,N-дизопропилэтиламина и 0,88 г 10,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина. Реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и промывают водой, насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4), пропускают через слой магний гидросиликата и добавляют гексан при кипячении с получением 0,90 г желаемого продукта в виде стеклообразной массы. Пример 259
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] -2,6-диметилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Смесь 1,69 г 4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]-3,5-диметилбензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревают на водяной бане в атмосфере аргона 1 час. Растворители упаривают и остаток упаривают в вакууме от толуола с получением остатка. Раствор остатка в 25 мл метиленхлорида обрабатывают 0,75 г N,N-диизопропилэтиламина и 0,98 г 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают до стеклоподобного продукта, который растворяют в метиленхлориде, сушат (Na2SO4) и пропускают через слой магний гидросиликата. Фильтрат упаривают с получением 1,89 г желаемого продукта в виде аморфного твердого продукта. Пример 260
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил] -3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Смесь 0,31 г 5-(2-хлор-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b, e] азепина и 0,15 г N,N-диизопропилэтиламина в 10 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане при прибавлении 0,18 г 2-метилбензоилхлорида. Баню оставляют и реагенты перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь промывают водой, 1н. HCl, водой, 1М NaHCO3, рассолом и сушат (Na2SO4). Метиленхлорид удаляют в вакууме с получением 0,34 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 138o - 150oC. M+ = 467. Пример 261
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил] -3-хлорфенил]-2-метил-5-фторбензамид
Смесь 0,79 г 5-(3-метокси-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепина, 0,40 г N,N-диизопропилэтиламина и 0,55 г 2-метил-5-фторбензоилхлорида в 25 мл метилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. Добавляют гексан к фильтрату при кипячении с получением 1,05 г желаемого продукта в виде твердого вещества. Пример 262
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил] -2-хлорфенил]-2-метил-3-фторбензамид
Смесь 1,0 г 6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепина, 0,80 г N,N-диизопропилэтиламина и 2,01 г 4-[(2-метил-3-фторбензоил)- амино]-3-хлорбенхоилхлорида в 100 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через слой магний гидросиликата. Добавляют гексан к фильтрату при кипячении с получением 1,79 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 254 - 256oC. Пример 263
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил] -2-метоксифенил] -2,4-дихлорбензамид
Смесь 1,0 г 5-(3-метокси-4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e]азепина, 0,47 г N,N-диизопропилэтиламина и 0,75 г 2,4-дихлорбензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата. Добавляют гексан при кипячении с получением желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 212 - 214oC. Пример 264
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e]азепин-5-ил)-карбонил] -3-хлорфенил]-2-метил-3-фторбензамид
Смесь 1,85 г 4-[(2-метил-3-фторбензоил)амино]-2-хлорбензойной кислоты в 30 мл тионилхлорида нагревают в аргоне с обратным холодильником 1 час. Тионилхлорид отгоняют в вакууме до остатка, который перемешивают с гексаном и собирают 1,94 г 4-[(2-метил-3-фторбензоил)амино]-2-хлорбензоилхлорида, который растворяют в 25 мл метиленхлорида и добавляют 0,49 г N,N-диизопропилэтиламина, затем 0,65 г 6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e]азепина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и промывают водой, насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата с получением 1,19 г желаемого продукта в виде аморфного стеклообразного продукта. Пример 265
N-[4-(6,11-Дигидро-11-оксо-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] -2-метилбензамид
Смесь 1,08 г N-[4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил) карбонил] фенил] -2-метилбензамида в 50 мл трет-бутанола нагревают, затем добавляют 1,18 г MgSO4 и 2,6 г KMnO4. Дополнительно добавляют 0,84 г KMnO4 в 25 мл воды и затем нагревают при 65oC в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с получением 1,2 г осадка, который очищают хроматографией на силикагеле элюированием этилацетатом и 9:1 этилацетат-метанолом с получением 160 мг желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 115 - 119oC. Пример 266
(2-Метилфенил)метил 4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)карбонил] бензоат
К смеси 248 г 2-метилбензилового спирта в 4 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 80 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) и смесь перемешивают 1 час. К смеси добавляют 430 г 4-[(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил] бензоилхлорида и смесь перемешивают в течение 18 часов. Тетрагидрофуран упаривают в вакууме до остатка, который распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют и промывают 1н. HCl, водой, 1н. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат (Na2SO4) и пропускают через короткий слой магний гидросиликата и добавляют гексан при кипячении с получением 170 мг желаемого продукта, т.пл. 140 - 142oC. Пример 267
N-[4-(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)-карбонил] фенил] -N-[(диметиламино)метил]-2-метилбензамид
К суспензии 16 мг 60% гидрида натрия в масле 2 мл тетрагидрофурана добавляют N-[4-(6,11-дигидро-5H-дибенз[b,e]азепин-5-ил)-карбонил] фенил]-2-метилбензамид. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и добавляют 62 мг N-N-диметиленаммоний иодида с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Смесь разбавляют 10 мл эфира и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме с получением остатка, который перемешивают с гексаном для получения 0,13 желаемого продукта в виде белого твердого продукта, т.пл. 131 - 133oC. Пример 268
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил) карбонил]фенил] -2-метилбензамид
Смесь 1,0 г 5,11-дигидро-10H-дибенз[b,e][1,4]диазепина, 1,9 г 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида, 4 мл триэтиламина и 0,2 г 4-(диметиламино)пиридина в 60 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и отделенный органический слой, который промывают по 50 мл водой, 2н. HCl, водой, насыщенной NaHCO3 и водой. Органический слой сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют с получением осадка. Осадок хроматографируют на силикагеле, используя 1: 4 этилацетат-гексан с получением 1,8 г желаемого продукта в твердом виде, т.пл. 68 - 71oC. Следующие соединения получают как описано в примере 268. Пример 269
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил) карбонил]фенил] -2-хлорбензамид
Пример 270
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил) карбонил]фенил] -2,4-дихлорбензамид
Пример 271
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,5-дихлорбензамид
Пример 272
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3,5-дихлорбензамид
Пример 273
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-фторбензамид
Пример 274
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-фторбензамид
Пример 275
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метил-4-хлорбензамид
Пример 276
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,3-диметилбензамид
Пример 277
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метоксибензамид
Пример 278
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-(трифторметокси)бензамид
Пример 279
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,4-диметоксибензамид
Пример 280
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,6-диметоксибензамид
Пример 281
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 282
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид
Пример 283
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-(трифторметил)бензамид
Пример 284
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,6-дихлорбензамид
Пример 285
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-(метилтио)бензамид
Пример 286
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамид
Пример 287
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Пример 288
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-фтор-3-(трифторметил)-бензамид
Пример 289
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3,5-диметилбензамид
Пример 290
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,3,5-трихлорбензамид
Пример 291
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,5-дифторбензамид
Пример 292
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-фтор-2-метилбензамид
Пример 293
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2,3-дихлорбензамид
Пример 294
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -4-фтор-2-метилбензамид
Пример 295
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -5-фтор-2-метилбензамид
Пример 296
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-фтор-3-(трифторметил)-бензамид
Пример 297
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-фтор-6-(трифторметил)-бензамид
Пример 298
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-фтор-5-(трифторметил)-бензамид
Пример 299
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 300
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 301
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 302
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 303
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-хлорбензолацетамид
Пример 304
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метилбензолацетамид
Пример 305
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метоксибензолацетамид
Пример 306
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-тиофенацетамид
Пример 307
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-метил-2-тиофенацетамид
Пример 308
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил] фенил] -2-метил-3-фуранацетамид
Пример 309
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 310
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 311
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 312
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 313
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-2-метилбензамид
Пример 314
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 2-метоксифенил]-2,5-дихлорбензамид
Пример 315
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 316
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-хлорбензамид
Пример 317
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 318
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 319
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-хлор-4-фтор-бензамид
Пример 320
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 321
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 322
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 323
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-4-фтор-2-(трифтор-метил)бензамид
Пример 324
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-(метилтио)бензамид
Пример 325
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-(трифторметокси)-бензамид
Пример 326
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 327
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4] диазепин-5-ил)карбонил] - 3-хлорфенил]-2-фтор-6-(трифторметил)бензамид
Пример 328
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 329
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-2-фтор-6-(трифторметил)бензамид
Пример 330
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 331
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 332
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-4-фтор-2-хлорбензамид
Пример 333
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 334
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 335
N-[4-[(5,11-Дигидро-10H-дибенз[b, e] [1,4]диазепин-5-ил)карбонил]- 3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 336
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Частичный раствор 0,250 г 5,6-дигидро-6-(4-аминобензоил)-4H-изоксал[4,5-d] [1] бензазепина в 4 мл тетрагидрофуран-диоксана (1:3) в атмосфере аргона обрабатывают 160 мк 2-метилбензоилхлорида в 1,5 мл диоксана и затем 114 мк триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворители упаривают в вакууме до остатка, который растворяют в метиленхлориде, содержащем метанол, 10% NaHCO3 и рассол, затем обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют сквозь MgSO4 и фильтрат фильтруют через силикагель с 15% этилацетатом в метиленхлориде. Фильтрат упаривают в вакууме до остатка, который растворяют в метиленхлориде, фильтруют через стекловолокно, упаривают до остатка, который растворяют в этилацетате нагревают с получением 0,25 г желаемого продукта в виде рыжевато-коричневых кристаллов, т.пл. 257 - 260oC. Следующие соединения получают, как описано в примере 345. Пример 337
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 338
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 339
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-метоксибензамид
Пример 340
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 341
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид
Пример 342
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-(метилтио)бензамид
Пример 343
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 344
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 345
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 346
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-хлор-2-фторбензамид
Пример 347
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)-бензамид
Пример 348
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-4-фтор-3-(трифторметил)-бензамид
Пример 349
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-4-фтор-2-метилбензамид
Пример 350
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-фтор-5-(трифторметил)-бензамид
Пример 351
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-фтор-6-(трифторметил)-бензамид
Пример 352
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-фтор-2-метил-бензамид
Пример 353
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 354
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 355
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метил-бензамид
Пример 356
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-4-фтор-бензамид
Пример 357
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 358
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 359
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 360
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 361
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-5-фтор-2-метил-бензамид
Пример 362
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-4-фтор-2-метил-бензамид
Пример 363
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-метилтиобензамид
Пример 364
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 365
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 366
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 367
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-метилбензамид
Пример 368
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 369
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-изоксазол[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 370
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метилбензамид
К смеси 0,420 г 2,4,5,6-тетрагидро-2-метил-6-(4-аминобензоил) пиразол[4,3-d][1]бензазепина и 275 мкл триэтиламина в 6 мл метиленхлорида и 2 мл диоксана добавляют 215 мкм 2-метилбензоилхлорида в 1,5 мл диоксана. Реагенты перемешивают в атмосфере аргона в течение 4,5 часов. Растворители упаривают в вакууме до остатка, который растворяют в метиленхлориде и промывают 10% NaHCO3 и рассолом. Органический слой обрабатывают активированным углем, сушат MgSO4 и упаривают в вакууме с получением 660 мг рыжевато-коричневого остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 30% этилацетат-метиленхлоридом с получением 590 мг желаемого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 246 - 248oC. HR FABMS: (M+H) = 437.1972
Следующие примеры получены как описано в примере 379. Пример 371
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-хлорбензамид
Пример 372
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 373
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 374
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 375
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2,3-диметил-бензамид
Пример 376
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метоксибензамид
Пример 377
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2,4-(трифторметокси)бензамид
Пример 378
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2,4-диметоксибензамид
Пример 379
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 380
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид
Пример 381
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-3-(трифторметил)бензамид
Пример 382
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-(метилтио)бензамид
Пример 383
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-3-фтор-2-(трифторметил)бензамид
Пример 384
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Пример 385
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 386
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 387
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 388
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 389
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-хлор-5-(метилтио)бензамид
Пример 390
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 391
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метил-3-фуранкарбоксамид
Пример 392
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-хлорбензолацетамид
Пример 393
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]фенил]-2-метилбензолацетамид
Пример 394
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 395
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 396
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 397
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 398
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 399
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 400
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 401
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 402
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 403
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 404
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 405
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 406
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метилпиразол[4,3-d] [1] бензазепин-6(2H)-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 407
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-метилбензамид
К раствору 0,216 мг 6,7-дигидро-2-метил-7-(4-аминобензоил)-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепина в 6 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 100 мкл триэтиламина и затем раствор 94 мкл 2-метилбензоилхлорида в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, промывают водой, насыщенным NaHCO3 и отделенный органический слой обрабатывают активированным углем и фильтруют через MgSO4. Фильтрат упаривают с получением остатка, который растворяют в этилацетате и упаривают в вакууме с получением 300 мг желаемого продукта в виде бледно-желтой пены. HR FABMS: Точная масса (M+H) = 449.1974. Следующие примеры получены как описано в примере 416. Пример 408
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 409
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 410
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 411
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 412
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 413
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-метоксибензамид
Пример 414
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 415
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 416
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 417
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 418
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид
Пример 419
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-2-(метилтио)бензамид
Пример 420
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]фенил]-4-фтор-2-метилбензамид
Пример 421
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 422
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 423
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 424
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 425
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 426
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 427
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 428
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 429
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 430
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 431
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 432
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 433
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 434
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 435
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 436
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 437
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-(трифторметил)бензамид
Пример 438
N-[4-[(6,7-Дигидро-2-метил-5H-пиримидо[5,4-d] [1] бензазепин-7-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 439
N-[4-[(Дибенз[b, f] [1] тиазепин-10(11H)-ил)-карбонил]фенил]-2- хлорбензамид
К раствору 385 мг 2-хлорбензоилхлорида в 6 мл метиленхлорида при 0oC добавляют 0,6 г 10-(4-аминобензоил)-10,11-дигидробенз[b,f][1] тиазепина, затем 0,375 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывали по 20 мл водой, 1н. HCl, 1н. Na2CO3, водой и сушат (MgSO4). Фильтрат упаривают в вакууме с получением 0,7 г желтоватого твердого продукта, который очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле элюированием 1:1 этилацетат-гексаном с получением 0,3 г желаемого продукта, т.пл. 116o - 119oC. Пример 440
N-[4-[(Дибенз[b,f][1]тиазепин-10(11H)-ил)-карбонил]фенил]-2,4- дихлорбензамид
К раствору 452 мг 2,4-дихлорбензоилхлорида в 6 мл метиленхлорида добавляют 0,6 г 10-(4-аминобензоил)-10,11-дигидродибенз[b,f][1]тиазепина, затем 0,375 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывали по 20 мл водой, 1н. HCl, 1н. Na2CO3, водой и сушат над MgSO4. Фильтрат упаривают в вакууме с получением 0,72 г желтоватого твердого продукта, который очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле элюированием 1:1 этилацетат-гексаном с получением 0,254 г желаемого продукта, т.пл. 112o - 115oC. Пример 441
5-[4-[[2-Хлорфенил)сульфонил]амино]бензоил]-6,11-дигидро-5H- дибенз[b,e] азепин
Смесь 0,13 г 5-(4-аминобензоил)-6,11-дигидро-5H-дибенз[b, e] азепина, 0,21 г 2-хлорбензосульфонилхлорида, 0,12 г триэтиламина и 5 мг N,N-диметиламинопиридина в 2 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь распределяют между 1н. NaOH и этилацетатом. Органический слой промывают 50% NH4Cl и рассолом, сушат Na2SO4 и упаривают с получением 0,26 г желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. MS(Cl): 663 (M+H; C35). Раствор 0,22 г полученного продукта в 5 мл тетрагидрофурана обрабатывают 2 мл 1н. NaOH и 2 мл метанола и перемешивают при комнатной температуре 1 час. Органические растворители удаляют в вакууме и остаток разбавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды. Органический экстракт промывают 1н. NaOH рассолом и сушат (Na2SO4) и упаривают в вакууме с получением 0,19 г бежевого твердого продукта. MS(Cl): 489 (M+H; C35). Пример 442
6-[4-[(2,4-Дихлорбензоил)амино] бензоил] -5,6-дигидро-пиразол [4,3-d][1] бензазепин-2(4H)-уксусная кислота
К перемешиваемой взвеси 0,477 г этилового эфира 6-[4-[[2,4-Дихлорбензоил)амино] бензоил] -5,6-дигидропиразол [4,3-d][1]бензазепин-2(4H)-уксусной кислоты в 15 мл этилового спирта добавляют 5 мл тетрагидрофурана и затем 1,30 мл 1М NaOH. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем добавляют 0,750 мл 2М HCl. Кислую реакционную смесь упаривают в вакууме, растирают в CHCl3, объединяют, обрабатывают активированным углем, фильтруют сквозь MgSO4 и упаривают в вакууме с получением 0,380 мг желаемого продукта в виде прозрачной пены. Пример 443
Этил 6-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]бензоил]-5,6-дигидропиразол [4,3-d] [1]бензазепин-2(4H)-ацетат
К перемешиваемому раствору 0,940 г этил 6-(4-аминобензоил)-5,6-дигидропиразол[4,3-d][1]бензазепин-2(4H)- ацетата в 25 мл метиленхлорида добавляют 369 мкл триэтиламина и затем по каплям добавляют 373 мкл 2,4-дихлорбензоилхлорида в 3,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, промывают водой, насыщенным NaHCO3, рассолом и органический слой обрабатывают активированным углем и фильтруют сквозь MgSO4. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле, используя 25% этилацетата в метиленхлориде с получением 380 мг желаемого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 164o - 167oC. Маточные растворы объединяют, упаривают в вакууме до получения остатка, который растворяют в 25% этилацетате в хлороформе с получением 535 мг белоснежного твердого продукта, т.пл. 160 - 163,5oC. Пример 444
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)- карбонил]фенил]-2-(2-метилпропокси)бензамид
К смеси 0,62 г 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и 0,61 г триэтиламина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,42 г изобутилхлорформиат при 0oC. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 минут. Добавляют раствор 0,31 г 5-(4-аминобензоил)-6,7-дигидро-5H-дибенз[b, d]азепина в 1 мл метиленхлорида, затем 10 мг N,N-диметиламинопиридина и 1,0 мл толуола. Смесь нагревают при 100oC в течение 48 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разбавляют 15 мл этилацетата и промывают 1н. HCl, 1н. NaOH, рассолом и сушат (Na2SO4) и упаривают в вакууме до остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 1:2 этилацетат-гексаном с получением 0,26 г желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Пример 445
N-[4-[(6,11-Дигидро-5H-дибенз[b, e] азепин-5-ил)- карбонил] фенил] -2-(диметиламино)ацетамид
К раствору 0,31 г 5-(4-аминобензоил)-6,7-дигидро-5H- дибенз[b,e]азепина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,53 г Na2CO3, затем 0,31 г N,N-диметилглицилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь гасят водой, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме с получением 0,39 г желтой пены. Желтую пену обрабатывают 15 мл соляной кислоты и суспензию промывают этилацетатом. Водную суспензию подщелачивают 5н. NaOH и экстрагируют 30 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают с получением 0,32 г желаемого продукта в виде белоснежного твердого продукта. MS (Cl): 400 (M+H). Образец обрабатывают безводной HCl с получением хлористоводородной соли. MS (Cl): 400 (M+H-HCl). Пример 446
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазол[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил)- карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид
К перемешиваемому раствору 0,235 г 5,6-дигидро-2-метил-6- (4-аминобензоил)-4H-тиазоло[5,4-d] [1]бензазепина в 6 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 107 мкл триэтиламина и затем по каплям добавляют 109 мкл 2,4-дихлорбензоилхлорида в 1 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают H2O, насыщенным NaHCO3 и рассолом. Органический слой обрабатывают активированным углем, фильтруют через MgSO4 и фильтрат упаривают в вакууме до остатка, который хроматографируют на силикагеле элюированием 15% этилацетатом в метиленхлориде с получением 330 мг желаемого продукта в виде рыжевато-желтого стеклообразного продукта. Пример 447
N-[4-(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1]бензазепин-5-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Смесь 400 мг 4,10-дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1]бензазепина и 700 мг 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида перемешивают в 30 мл метиленхлорида в присутствии 3 мл триэтиламина в течение 8 часов. Растворители удаляют в вакууме с получением осадка, который распределяют между хлороформом и водой. Органический слой сушат (Na2SO4) и фильтрат упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 30% этилацетат-гексаном с получением 543 мг желаемого продукта. M+1 = 439. Пример 448
N-[4-(4,10-Дигидро-6H-тиено[2,3-c] [1]бензазепин-9-ил)карбонил] фенил]-2,3-дихлорбензамид
Смесь 200 мг 9,10-дигидро-4H-тиено[2,3-c] [1]бензазепина и 350 мг 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида перемешивают в 30 мл метиленхлорида в присутствии 2 мл триэтиламина в течение 8 часов. Растворители удаляют в вакууме с получением осадка, который распределяют между хлороформом и водой. Органический слой сушат (Na2SO4) и фильтрат упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 30% этилацетат-гексаном с получением 266 мг желаемого продукта. M+1 = 494. Пример 449
N-[4-(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1]бензазепин-9-ил)карбонил] фенил]-2-метилбензамид
Смесь 400 мг 9,10-дигидро-4H-тиено[2,3-c] [1]бензазепина и 600 мг 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида перемешивают в 30 мл метиленхлорида в присутствии 3 мл триэтиламина в течение 8 часов. Растворители удаляют в вакууме с получением осадка, который распределяют между хлороформом и водой. Органический слой сушат (Na2SO4) и фильтрат упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюированием 30% этилацетат-гексаном с получением 518 мг желаемого продукта. M+1 = 439. Следующие соединения получают в условиях примера 456. Пример 450
N-[4-(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1]бензазепин-5-ил)карбонил] фенил]-3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 451
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] фенил] -3-хлорфенил]-2,5-диметилбензамид
Пример 452
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метоксибензамид
Пример 453
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 454
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 455
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(метилтио)-бензамид
Пример 456
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 457
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 458
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 459
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлорбензолацетамид
Пример 460
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 461
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 462
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,3-дифторбензамид
Пример 463
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-4-фтор-2-метилбензамид
Пример 464
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,3,5-трихлорбензамид
Пример 465
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 466
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-фтор-6-(трифторметил)бензамид
Пример 467
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 468
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 469
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(трифторметил)-бензамид
Пример 470
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 471
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлор-5-фтор-бензамид
Пример 472
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-фторфенил]-3-фтор-2-метил-бензамид
Пример 473
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-фторфенил]-5-фтор-2-метил-бензамид
Пример 474
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-фторфенил]-2-хлор-4-фтор-бензамид
Пример 475
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 476
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-3-фтор-2-метил-бензамид
Пример 477
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-5-фтор-2-метил-бензамид
Пример 478
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 479
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 480
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 481
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 482
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 483
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 484
N-[4-[(4,10-Дигидро-5H-тиено[3,2-c] [1] бензазепин-5-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-(метилтио)-бензамид
Следующие соединения получают в условиях примера 458. Пример 485
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлорбензамид
Пример 486
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метилбензамид
Пример 487
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 488
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 489
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 490
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метоксибензамид
Пример 491
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(трифторметокси)-бензамид
Пример 492
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 493
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 494
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(трифторметил)-бензамид
Пример 495
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(метилтио)-бензамид
Пример 496
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-метил-2-тиофен-карбоксамид
Пример 497
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метил-3-тиофен-карбоксамид
Пример 498
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-метилбензолацетамид
Пример 499
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-(трифторметил)-4-фторбензамид
Пример 500
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2,5-диметилбензамид
Пример 501
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 502
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 503
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 504
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 505
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-2-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 506
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-хлорфенил]-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 507
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-фторфенил]-2-метилбензамид
Пример 508
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-фторфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 509
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-фторфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 510
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 511
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 512
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,5-диметилбензамид
Пример 513
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 514
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 515
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 516
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 517
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 518
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 519
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 520
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 521
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-метоксибензамид
Пример 522
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-(трифторметокси)-бензамид
Пример 523
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-(трифторметил)-бензамид
Пример 524
N-[4-[(4,10-Дигидро-9H-тиено[2,3-c] [1] бензазепин-9-ил)карбонил] -3-метилфенил]-2-(тиометил)-бензамид
Пример 525
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-5-фтор-2-метилбензамид
К перемешанному раствору 0,235 г 5,6-дигидро- 2-метил-6-(4-аминобензоил)-4H-тиазоло[5,4-d][1]бензазепина в 6 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 107 мкл триэтиламина и затем по каплям добавляют 109 мкл 2-метил-5-фторбензоилхлорида в 1 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают H2O, насыщенным NaHCO3 и рассолом. Органический слой обрабатывают активированным углем, фильтруют через MgSO4 и фильтрат упаривают в вакууме до остатка, который хроматографируют на силикагеле элюированием 15% этилацетатом в метиленхлориде с получением 300 мг желаемого продукта в виде белого твердого продукта. Анализ. Вычислено для C27H22FN3O2S: C, 68,8; H, 4,7; N, 8,9; F, 4,0; S, 6,8. Найдено: C, 67,7; H, 4,6; N, 8,5; F, 3,7; S, 6,4. Следующие соединения получают в условиях примера 534 с соответствующими замещенными ароилхлоридами. Пример 526
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-дихлорбензамид
Пример 527
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метил-4-хлорбензамид
Пример 528
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метоксибензамид
Пример 529
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 530
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 531
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-(трифторметил)бензамид
Пример 532
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,6-дихлорбензамид
Пример 533
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 535
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-(трифторметил)бензамид
Пример 536
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-(метилтио)бензамид
Пример 537
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метил-3-тиофенкарбоксамид
Пример 538
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид
Пример 539
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-метил-2-фуранкарбоксамид
Пример 540
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-метилбензолацетамид
Пример 541
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 542
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 543
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-4-фтор-2-метилбензамид
Пример 544
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-фтор-4-(трифторметил)бензамид
Пример 545
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
Пример 546
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 547
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 548
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-хлорфенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид
Пример 549
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-фторфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 550
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-фторфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 551
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-фторфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 552
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-фторфенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 553
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 554
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-метилбензамид
Пример 555
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 556
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-хлор-5-фторбензамид
Пример 557
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 558
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,5-диметилбензамид
Пример 559
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 560
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-метокси-4-хлорбензамид
Пример 561
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-(трифторметокси)бензамид
Пример 562
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метилфенил]-2-(метилтио)бензамид
Пример 563
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-метилбензамид
Пример 564
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2,4-дихлорбензамид
Пример 565
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-хлор-4-фторбензамид
Пример 566
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-3-фтор-2-метилбензамид
Пример 567
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Пример 568
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2,3-диметилбензамид
Пример 569
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-метилбензоацетамид
Пример 570
N-[4-[(4,5-Дигидро-2-метил-6H-тиазоло[5,4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-3-метоксифенил]-2-хлорбензолацетамид
Пример 571
6,11-Дигидро-5-[4-[(3-метилбутаноил)амино]бензоил]-5H- дибенз[b,e]азепин
К перемешиваемому раствору 0,16 г 6,11-дигидро-5-(4-аминобензоил)-5H-дибенз[b, e] азепина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0,10 г триэтиламина и затем 0,9 г изо-валерилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь упаривают в вакууме до остатка. Остаток экстрагируют этилацетатом-метиленхлоридом, промывают рассолом, сушат (Na2SO4), фильтруют сквозь магний гидросиликагель и упаривают в вакууме до остатка, который перемешивают с эфиром-гексаном с получением 0,21 г легкого желтого твердого продукта. MS(Cl): 399 (M+H). Пример 572
Этил 6-[4-[(5-фтор-2-метилбензоил)аминобензоил-4,5-дигидро-6H- тиено[3,2-d)[1]бензазепин-2-карбоксилат
(a) К 20 мл N,N-диметилформамида (охлажденного до 0oC) по каплям добавляют (при быстром перемешивании) 1,80 мл (19,4 ммоля) фосфорилхлорида. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 2,0 г (6,45 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-нитробензоил)-5H-1-бензазепин-5-она. Смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа и при 80oC в течение 3,5 часов и выливают в 70 мл холодного 20% водного раствора ацетата натрия. Добавляют дополнительное количество воды и отфильтровывают твердый продукт, промывают водой и сушат в вакууме. 2,3-дигидро-5-хлор-1-(4-нитробензоил)-1H-1-бензазепин-4-карбоксальдегид (2,15 г) хранят при 0oC и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. (b) К суспензии 0,240 г (6,01 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 20 мл N, N-диметилфоромамида, охлажденной на бане со льдом, добавляют 0,656 мл (6,01 ммоль) этил-2-меркаптоацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют по каплям суспензию 2,14 г (6,01 ммоль) 2,3-дигидро-5-хлор-1-(4-нитробензоил)-1H-1-бензазепин-4-карбоксальдегида в 6 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в высоком вакууме. Остаток разделяют между хлороформом и водой и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют (дважды) хлороформом и органический слой и экстракты объединяют и сушат (Na2SO4). Удаляют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с дихлорметаном в качестве элюента (2 л) и затем с 4% этилацетат в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт объединяют и удаляют растворитель в вакууме с получением 2,1 г этил-4,5-дигидро-6 (4-нитробензоил)-6H-тиено [3,2-d][1]бензазепин-2-карбоксилата в виде желтой пены. (c) Смесь этил (4,5-дигидро-6-4-нитробензоил)-6H-тиено[3,2-d][1]бензазепин-2- карбоксилата (0,800 г) и 2,142 дигидрата хлорида олова в 36 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ледяной водой. Смесь подщелачивают 10% бикарбонатом натрия и перемешивают в течение 3,8 часов. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракты объединяют, обрабатывают активированным углем и фильтруют через безводный сульфат магния. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,690 г этил 4,5-дигидро-6-(4-нитробензоил)-6H-тиено[3,2-d][1]бензазепин-2- карбоксилата в виде рыжевато-коричневой пены: MC(C1) 393(MH+). (d) К раствору продукта стадии (C) (0,660 г) в 15 мл дихлорметана добавляют 0,187 г триэтиламина и затем добавляют раствор 0,318 г 5-фтор-2-метилбензоил хлорида в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение ночи и затем промывают H2O 10% HCl, 10% NaHCO3 и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью этилацетат-дихлорметан (1: 9) в качестве элюента с получением 0,70 г этил 6-[4-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино бензоил]-4,5-дигидро-6H- тиено[3,2-d][1]бензазепин-2-карбоксилата в виде рыжевато-коричневой пены; MC (ББА высокое разрешение) 529.1592 (MH+). Пример 573
6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]бензоил][1]-4,5-дигидро-6H- тиено[3,2-d] [1]бензазепин-2-карбоновая кислота. Суспензию 0,43 г этил 6-[4-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]бензоил-4,5-дигидро-6H- тиено[3,2-d] [1] бензазепин-2-карбоксилата в 5 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1,30 мл 1М NaOH перемешивают в течение ночи. К раствору добавляют 2н. соляной кислоты до тех пор, пока смесь не становится кислой. Летучие растворители удаляют в вакууме и остаток разбавляют водой. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракты объединяют и затем концентрируют в вакууме. Метанол добавляют (несколько раз) и растворитель удаляют с получением твердого вещества. Твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром с получением 0,38 г белых кристаллов, т.пл. 290o - 292oC, MC (ББА высокое разрешение) 501.1255 (MH+). Пример 574
N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-тиено[3,2-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] фенил]-2-метил-3-фторбензамид. (a) Смесь 0,80 г этил 4,5-дигидро-6-(4-нитробензоил)-6H-тиено [3,2-d][1] бензазепин-2-карбоксилат в 25 мл этанола, 6 мл тетрагидрофурана и 3,13 мл 1М гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Смесь подкисляют 2 мл 2М HCl и растворители удаляют. Остаток сушат в вакууме и несколько раз экстрагируют CHCl3-CH3OH (1:1). Экстракты объединяют и растворители удаляют с получением 0,72 г 4,5-дигидро-6-(4-нитробензоил)-6H-тиено[3,2-d] [1] бензазепин-2- карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, MC (Cl) 395 (MH+). (b) Смесь 0,500 г соединения стадии (a) и 50 мг медного порошка в 7,5 мл хинолина в атмосфере аргона нагревают при 100 - 105oC в течение 1,5 часов. К охлажденной смеси добавляют метанол и смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают (дважды) 6М HCl и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Данную процедуру повторяют трижды с получением 0,87 г 4,5-дигидро-6-(4-нитробензоил)-6H-тиено[3,2-d][1]бензазепина в виде рыжевато-коричневых кристаллов; MC (Cl) 351 (NH+). (c) Смесь 0,570 г продукта стадии (b) и 1,84 г SnCl2
![трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина, патент № 2149160](/images/patents/322/2149005/183.gif)
N-[4-[(2-хлор-4,5-дигидро-6H-тиено[3,2-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил] фенил]-2-метил-3-фторбензамид. К раствору 0,457 г (1,0 ммоль) N-[4-[(4,5-дигидро-6H-тиено[3,2-d][1]бензазепин-6-ил)-карбонил] фенил] -2-метил-3-фторбензамид в 25 мл этилацетата добавляют 1,0 ммоль N-хлорсукцинимида. Смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют. Фильтрат промывают водой, 1N HCl, 1М NaHCO3, H2O и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением твердого продукта. Пример 576
N-[4-[(4,5-дигидро-6H-тиено[3,2-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]фенил]-2-метил-5-фторбензамид. К смеси 0,310 г 4,5-дигидро-6-(4-аминобензоил)-6H-тиено[3,2-d][1]бензазепина и 150 мг триэтиламина в 7 мл дихлорметана добавляют 0,249 г 2-метил-5-фторбензоилхлорида в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение ночи и растворитель удаляют. К остатку добавляют этилацетат и смесь промывают 10% H2O, 10% HCl, 10% NaHCO3 и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют с получением твердого продукта. Твердый продукт хроматографируют на силикагеле смесью дихлорметан-этилацетат (9:1) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт собирают и удаляют растворитель с получением 0,40 г рыжевато-коричневой пены: MC (ББА-высокое разрешение) 457. 1388 (M+H).
Класс C07D223/20 дибенз [b,e] азепины; гидрированные дибенз [b,e] азепины
Класс C07D245/04 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D223/22 дибенз [b,f] азепины; гидрированные дибенз [b,f] азепины
Класс C07D267/18 [b, e]-конденсированные
Класс C07D267/20 [b, f]-конденсированные
Класс C07D281/14 [b, e]-конденсированные
Класс C07D281/16 [b, f]-конденсированные
Класс A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
Класс A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности