способ ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза

Формула изобретения

1. Способ ингибирования остеопороза, отличающийся тем, что нуждающемуся в лечении человеку вводят 2-фенил-3-ароилбензотиофен и бисфосфонат, или их приемлемые соли, или сольваты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные соединения вводят последовательно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные соединения вводят одновременно.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные соединения вводят в виде композиции.

5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что бисфосфонат выбирают из группы, включающей алендронат, помидронат, ризедронат, циклогептиламинометилиденбисфосфонат и 3-пирролидинил-1-гидроксипропилиденбисфосфонат.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 2-фенил-3-ароилбензотиофена используют 2-фенил-3-ароилбензо /в/ тиофен формулы VI



где R¹⁶ представляет водород, гидроксигруппу или C₁ - C₅-алкоксигруппу, C₁ - C₇-алканоилоксигруппу, C₃ - C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁ - C₆-алкокси)-C₁ - C₇-алканоилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

R¹⁷ представляет водород, гидроксигруппу, C₁ - C₅-алкоксигруппу, адамантоилоксигруппу, хлор, бром, C₁ - C₇-алканоилоксигруппу, C₃ - C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁ - C₆-алкокси)-C₁ - C₇-алканоилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

R¹⁸ - представляет -OCH₂-CH₂-X"NR¹⁹R²⁰; X" - связь или -CH₂-; R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют C₁ - C₄-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметилениминовое или морфолиновое кольцо,

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве 2-фенил-3-ароилбензо(b)тиофена используют /6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо(b)тиен-3-ил//4-/2-(1-пиперидинил)этокси(фенил)метанон и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве 2-фенил-3-ароилбензо(b)тиофена используют /6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо(b)тиен-3-ил//4-/2-(1-пирролидинил)этокси/фенил/метанон и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

9. Фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза, отличающийся тем, что он содержит 2-фенил-3-ароилбензотиофен и бисфосфонат, или их приемлемые соли, или их сольваты, охарактеризованные в пп.5 - 8.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине.

Представляющие в настоящее время общественный интерес костные заболевания и нарушения включают постклимактерический остеопороз, старческий остеопороз, состояние больных, длительное время подвергавшихся лечению кортикостероидами, побочные явления при лечении глюкокортикоидами и стероидами, лечение больных, страдающих синдромом Кушинга, болезнь Педжета, гонадальный дисилазид, вокругсуставную эррозию при ревматоидном артрите, остеоартрит, размягчение костей, остеомаляцию, злокачественную гиперкальциемию, нарушение остеогенеза, вследствие костных метастаз, периодонтальную болезнь и гиперпаратиреоз. Все перечисленные болезни отличаются костными потерями, возникающими в результате дисбаланса между разрушением костей (костная резорбция) и образованием новых здоровых костей. Такой костный круговорот обычно продолжается всю жизнь и является механизмом, по которому происходит регенерация костей. Однако вышеуказанные состояния смещают равновесие в сторону костных потерь таким образом, что количество рассасываемых костей не восполняется в том же количестве новой костной тканью, в результате чего возникают потери костной ткани.

Одним из наиболее обычных костных нарушений является постклимактерический остеопороз. У женщин после менопаузы скорость костного круговорота возрастает, что приводит по мере уменьшения циркулирующего эстрогена к общим костным потерям. Скорость костного оборота отличается в зависимости от кости, и наиболее высока в местах с высоким содержанием трабекулярных костей, например в позвоночнике и бедренной головке. Возможные костные потери в указанных местах сразу же после менопаузы составляет 4-5% в год. Возникающие потери костной массы и увеличение костных промежутков приводит к повышенному риску перелома, поскольку механическое единство кости быстро ухудшается.

В настоящее время в США зарегистрировано 20 миллионов человек с возникающим в результате остеопороза поддающимся обнаружению переломом позвоночника, и ежегодно отмечается 250000 случаев перелома бедра вследствие остеопороза. В последнем случае для 12% перелом приводит к смерти в течение первых двух лет, а 30% больных требуют домашнего ухода после перелома. Таким образом, костные нарушения отличаются заметным уровнем смертности, значительным ухудшением качества жизни для выживших и значительными финансовыми потерями для семьи.

По существу все вышеперечисленные заболевания отступают при лечении средствами, подавляющими костную резорбцию. Костная резорбция протекает за счет активности клеток, называемых остеокластами. Остеокласты уникальны по своей способности поглощать как минерал гидроксиапатит, так и органическую матрицу кости. В этом они несколько напоминают поглощающие клетки хряща, называемые хондрокластами. Именно по этой причине эффективные ингибиторы остеокластичной костной резорбции способны также подавлять создаваемое клетками разрушение хряща, наблюдаемое при ревматоидном артрите и остеоартрите.

Лечение с целью подавления остеопороза включает применение эстрогенов. Четко показано, что эстрогены останавливают остеопороз, наблюдаемый после менопаузы, и ограничивают развитие остеопороза, однако общее состояние больного ухудшается из-за побочных эффектов, создаваемых эстрогеном. Такие побочные эффекты включают возобновление менструаций, мастодинию, повышение риска рака матки и возможно повышение риска рака груди.

Или же для лечения больных остеопорозом применяют кальцитонин. Показано, что кальцитонин лосося непосредственно подавляет резорбирующую активность остеокластов млекопитающих, и кальцитонин широко применяется в Италии и Японии. Однако, кальцитонины из-за их высокой стоимости для многих недоступны, и, видимо, их эффективность недолговечна. Т. е. остеокласты способны "увильнуть" от подавления кальцитонином резорбции путем разрегулирования рецепторов кальцитонина. Таким образом, имеющиеся клинические данные предполагают, что постоянное лечение кальцитонином может и не привести к долговременной эффективности в прекращении постклимактерических потерь кости. Продолжает оставаться представляющим огромный интерес поиск, направленный на новые способы лечения с целью подавления костных потерь.

Настоящим изобретением предлагается новый способ ингибирования остеопороза, состоящий в введении нуждающемуся в этом человеку первого соединения, выбранного из 1) триарилэтиленов; 2) 2,3-диарил-2H-1-бензопиранов; 3) 1-аминоалкил-2-фенилиндолов; 4) 2-фенил-3-ароилбензотиофенов; 5) 1-(замещенный)-2-арилдигидронафталинов или 6) бензофуранов, и второго соединения, представленного бисфосфонатом или его фармацевтически приемлемыми солями или сольватами.

Изобретение кроме того направлено на комбинированные фармацевтические препараты и соли.

Настоящее изобретение основано на открытие того, что комбинированное лечение человека, заключающееся во введении компонента из первой группы соединений, охарактеризованной выше, вместе с бисфосфонатами применимо для подавления костных потерь. Лечение может быть последовательным, совместным или одновременным, из которых два последних способа предпочтительны.

Общие химические термины, применяемые для обозначения соединений настоящего изобретения, имеют свои обычные значения. К примеру, "алкил" сам по себе или как часть другого заместителя означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью и указанным числом атомов углерода, например метил, этил, пропил и изопропил и их высшие гомологи, а также изомеры там, где это указано.

Термин "алкосксигруппа" означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, связанную с родоначальным фрагментом атомом кислорода, например метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси- и гексилоксигруппа, а также структуры с разветвленной цепью, например изопропокси- и изобутоксигруппа.

Термин "замещенный алкил" включает алкил, замещенный одним или несколькими известными заместителями. В случае применения этого термина в связи с бисфосфонатами значения заместителей должны быть раскрыты.

Термин "C₁-C₇-алканоилоксигруппа" относится к группе -O-C(O)-R^a, где R^a представляет водород или C₁-C₆-алкил и включает формилокси-, ацетокси-, пропаноилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-, гексаноилоксигруппу и т.п., и включает изомеры с разветвленной цепью, такие как, например, 2,2-диметилпропаноилокси- и 3,3-диметилбутаноилоксигруппа.

Аналогично термин "C₄-C₇-циклоалканоилоксигруппа" относится к группе -O-C(O)-(C₃-C₆-циклоалкил), где C₃-C₆-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "(C₁-C₆-алкокси)-C₁-C₇-алканоилоксигруппа" относится к группе -O-C(O)-R⁰-O-(C₁-C₆-алкил), где R⁰ представляет связь-(C₁-C₆-алкоксикарбонилоксигруппу) или C₁-C₆-алкандиил, и включает, например, метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, метоксиацетокси-, метоксипропаноилокси-, метоксибутаноилокси-, метоксигексаноилокси-, этоксиацетокси-, этоксипропаноилокси-, этоксибутаноилокси-, этоксипентаноилокси-, этоксигексаноилокси-, пропоксиацетокси-, пропоксипропаноилокси-, пропоксибутаноилоксигруппу и т.п.

Термин "незамещенная или замещенная ароилоксигруппа" означает группу O-C(O)-арил, где арил представляет фенил, нафтил, тиенил или фурил, и каждая такая группу незамещена или монозамещена гидроксилом, галогеном, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкоксигруппой.

Термин "незамещенная или замещенная арилоксикарбонилоксигруппа" означает группу -O-C(O)-O-арил, где арил представляет фенил, нафтил, тиенил или фурил, и каждая такая группа незамещена или монозамещена гидроксилом, галогеном, C₁-C₃-алкилом или C₁-C₃-алкоксигруппой.

Термин "галоген" относится к хлору, фтору, брому или йоду.

Термин "ингибирование" в применяемом здесь значения включает свои общепринятые значения, в том числе: предотвращение, препятствование, сдерживание и замедление, прекращение или обращение развития или тяжести, а также контроль и/или лечение уже возникших показателей. Настоящий способ включает как медико-терапевтические, так и профилактические методы по мере необходимости.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям соединений указанных типов, по существу нетоксичных для живых организмов. Типичные фармацевтические приемлемые соли включают соли, полученные реакцией соединения вышеуказанного типа с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой, или с фармацевтически приемлемым основанием щелочного металла или органическим основанием в зависимости от типа присутствующих в соединении заместителей.

Примеры фармацевтически приемлемых минеральных кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых органических кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, щавелевую кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, фенилзамещенные алкановые кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.п. Таким образом, такие фармацевтически приемлемые соли, приготовленные из минеральных или органических кислот, включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, гидройодид, гидрофторид, ацетат, пропионат, формат, оксалат, цитрат, лактат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, малеат и т.п.

Многие соединения вышеприведенных типов, содержащие карбоксигруппу, карбонил, гидроксигруппу или сульфоксидную группу, могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль реакцией с фармацевтически приемлемым основанием щелочного металла или органическим основанием. Примеры фармацевтически приемлемых органических оснований, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают аммиак, амины, например триэтаноламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых оснований щелочных металлов включают соединения общей формулы MOZ, где M представляет атом щелочного металла, например натрий, калий или литий, и Z представляет водород или C₁-C₄-алкил.

Необходимо подчеркнуть, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли настоящего изобретения, решающей роли не играет, если только соль в целом будет фармацевтически приемлемой и если анионный или катионный фрагмент не придает соли нежелательных свойств.

Кроме того некоторые соединения, указанные как применимые в способах настоящего изобретения, могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Подобные сольваты охватываются объемом настоящего изобретения.

Класс соединений, известных под названием бисфосфонатов, включает соединения, содержащие фрагмент дифосфоновой кислоты, разделенный углеродной связью, и включающие самые разнообразные боковые цепи, обычно содержащие основную функцию. Соединения соответствуют следующей общей формуле:



где Y₁, R₁ и R₂ могут быть представлены заместителями, определенными в патенте США 5139786 и EPO публикации 0416689A2, опубликованной 13 марта 1991 г.

Показано, что фармакологически эти соединения замедляют или прекращают костную резорбцию подавлением (ингибированием) функционирования остеокластных клеток. Отдельные соединения этого типа в настоящее время проходят клинические испытания на предмет лечения постклимактерического остеопороза. Многие из этих соединений были испытаны в качестве средств лечения болезни Педжета и злокачественной гиперкальциемии и некоторые из них одобрены для применения.

Специалистам известны три различных поколения бисфосфонатов. К первому поколению обычно относят соединение этидронат. Данное соединение поступило в продажу, как лекарство для лечения болезни Педжета и злокачественной гиперкальциемии.

К второму поколению бисфосфонатов относят соединения клодронат и памидронат. Клодронат продается для лечения болезни Педжета и злокачественной гиперкальциемии. Памидронат, вероятно, в ближайшем будущем будет одобран в некоторых Европейских странах для лечения остеопороза.

К третьему поколению бисфосфонатов относятся алендронат, резидронат и тилудронат, а также целый ряд менее известных соединений. Фармакологически эти соединения гораздо более эффективны и, как заявлено, отличаются незначительными побочными эффектами.

Некоторые бисфонаты имеют следующее строение:

Циклопропиламинометилиденбисфосфонат, натриевая соль



Ризедронат

3-пириденилметил-1-гидроксиметилиденбисфосфонат, натриевая соль



Клодронат

Дихлорметилиден бисфосфонат



Памидронат

3-амино-1-гидроксипропилиденбисфосфонат



Этидронат

1-гидроксиэтилиденбисфосфонат



Алендронат

4-амино-1-гидроксибутилиденбисфосфонат, натриевая соль



6-амино-1-гидроксигексилиденбисфосфонат, натриевая соль



Тилудронат

4-хлорфенилтиометилиденбисфосфонат



3-пиролиденил-1-гидроксипропилиденбисфосфонат



Предпочтительными являются алендронат, памидронат, ризендронат, циклогептиаминометилиденбисфосфонат и 3-пиролиденил-1-гидроксипропилиденбисфосфонат и их соли и сольваты.

Бисфосфонаты, видимо, обладают активностью в качестве средств для лечения остеопороза, но в то же время для них характерны следующие побочные эффекты:

1) обладают способностью подавлять образование костной ткани, а также резорбцию;

2) плохо адсорбируются при пероральном приеме и, как известно, вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта;

3) обладают чрезмерно длительным периодом полураспада в костях;

4) все они способны вызвать остеомаляцию и

5) существуют сомнения относительно биомеханической прочности костей при введении бисфосфонатов.

В целом, допускается, что эти соединения могут оказать большой эффект при лечении остеопороза, однако, возникает озабоченность в связи с их долговременными эффектами.

Таким образом, совершенно очевидно, что больных остеопорозом следует подвергать минимальному воздействию этих соединений. Уменьшение воздействия при сохранении эффективности может быть достигнуто либо применением бисфосфонатов ограниченное время (циклически), либо повышением их эффективности включением другого противорезорбционного средства с иным механизмом действия.

К соединениям первого типа, подлежащих смешиванию в лечебных целях с бисфосфонатами, относятся триарилэтилены. Эти соединения хорошо известны, они раскрыты и их получают способами, приведенными в патенте США N 4536516; патенте США N 2914563; Ogawa и др., Chem. Pharm. Bull. 39 (4), 911 (1991), которые во всей их полноте вводятся здесь в качестве ссылок. Примеры характерных соединений этого типа включают тамоксифен, кломифен, (Z)-4-[1-[4-[2-(диметиламино)этокси] -фенил] -2-(4-изопропил)фенил-1-бутенил] фенилмонофосфат.

Триарилэтилены включают соединения, соответствующие формуле:



где R представляет простую эфирную группу основного характера формулы -OC_nH_2nA, где n=2, 3 или 4 и A представляет диаламиногруппу, в которой алкильные группы независимо содержат 1-4 атома углерода или циклическую структуру, выбранную из N-пиперидинила, N-пирролидинила, N-морфолинила и N-гексаметиленаминогруппы; каждый R¹ независимо представляет водород, гидроксигруппу, галоген и метоксигруппу, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В патенте США 4536516 раскрыт триарилэтилен, названный тамоксифеном и соответствующий формуле:



а также его фармацевтически приемлемые соли с кислотами и его сольваты, указаны способы синтеза этого соединения.

Аналогично, в патенте США 2914563 раскрыты триарилэтилены формулы:



где R представляет простую эфирную группу основного характера формулы - OC_nH_2nA, где n = 2, 3 или 4 и A представляет диалкиламиногруппу, в которой алкильные группы независимо содержат 1-4 атома углерода, или циклическую структуру, например N-пиперидинил, N-пирролидинил или N-морфолинил. Группа -OC_nH_2nA соединена с фенильным циклом в пара-положении относительно атома углерода, связанного с этиленовой группой. Каждый R¹ независимо представляет водород, гидроксигруппу, галоген или метоксигруппу; X - галоген, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В патенте указаны способы синтеза этих соединений.

В работе Ogawa и др. (см. выше) раскрыты триарилэтилены формулы:



где R² и R³ независимо выбирают из водорода и метила;

R⁴ представляет изопропил, изопропен-2-ил, моно- или дигидроксиизопропил;

R⁵ представляет гидроксигруппу или фосфат (-OPO₃H₂), и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В статье указаны также способы синтеза этих соединений.

Кроме того, в патенте США 5254594 и EPO 054,168 раскрыт триарилэтилен под названием дролоксифен, соответствующий формуле:



Соединения второго типа включают 2,3-диарил-2H-1-бензопираны. Эти соединения раскрыты и их синтезируют по методикам, приведенным в EP 470310 A1 и работе Sharma и др., J. Med. Chem. 33, 3210, 3216, 3222 (1990), которые во всей их полноте вводится здесь в качестве ссылок. Примеры характерных соединений этого типа включают 2-/4-2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/-3-/4-гидроксифенил/-2H-1-бензопиран; 2-/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/-3-фенил-7-метокси-2H-1-бензопиран; 2-/4-/2-(1-пиперидинил)этокси/фенил/-3-/4-гидроксифенил/-7-гидрокси-2H-1-бензопиран.

В EP 470310 A1 описаны бензопираны, соответствующие формуле:



где R⁶ и R⁷ одинаковы или различны и представляют водород, гидроксигруппу, C₁-C₁₇ алкоксигруппу или C₂-C₁₈-алканоилоксигруппу:

R⁸ представляет радикал или

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Приведен синтез этих бензопиранов.

К соединениям третьего типа относятся 1-аминоалкил-2-фенилиндолы. Эти соединения раскрыты и их получают по методикам, приведенным в работе Von Angerer и др. J. Med. Chem. 33,2635 (1990), полное содержание которой вводится здесь в качестве ссылки.

Описанные в работе Von Amgerer и др. (см. выше) 1-аминоалкил-2-фенилиндолы соответствуют формуле:



где R⁹ представляет водород или метил;

R¹⁰ и R¹¹ представляют метокси- или гидроксигруппу;

m = 4-8;

Y - группа NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ независимо выбирают из водорода, метила и этила или один из R¹² или R¹³ - водород, а другой - бензил, или совместно с атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Специально указаны методики синтеза таких соединений или даются ссылки на их синтез.

Соединения четвертого типа включают 2-фенил-3-ароилбензо(b)тиофены (Z-триарилиропеноны). Эти соединения раскрыты и их получают по методикам, приведенным в патенте США N 4133814, патенте США N 4418068 и в работе Jones и др. , J. Med. Chem. 27, 1057-1066 (1984). Примеры характерных соединений этого типа включают ралоксифен /6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил//4-/2-(1-пиперидинил)этокси/ фенилметанона гидрохлорид, ранее назывался кеоксифеном и /6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил)бензо/b/тиен-3-ил//4-/2-(1-пирролидинил)-этокси/фенил/ метанона гидрохлорид.

2-фенил-3-ароилбензо/b/тиофены, примеры которых приведены в патенте США 4133814, соответствуют формуле:



где R¹⁶ представляет водород, гидроксигруппу, C₁-C₅-алкоксигруппу, C₁-C₇-алканоилоксигруппу, C₃-C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁-C₆-алкокси)-C₁-C₇-алканоилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

R¹⁷ представляет водород, гидроксигруппу, C₁-C₅-алкоксигруппу, адамантоилоксигруппу, хлор, бром, C₁-C₇-алканоилоксигруппу, C₃-C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁-C₆-алкокси)-C₁-C₇-алканоилоксигруппу,

замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

R¹⁸ - группа -O-CH₂-CH₂-X"-NR¹⁹R²⁰; X" - связь или CH₂;

R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют C₁-C₄-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, гесаметилениминил или морфолинил,

и их фармацевтически приемлемым солям с кислотами и сольватам.

Способы синтеза этих соединений раскрыты в патенте США 4133814. Ралоксифен и его получение описаны в патенте США 4418068.

К соединениям пятого типа принадлежат 1-замещенный-2-арилдигидронафталины. Эти соединения раскрыты и их получают способами по патентам США NN 4400543; 4323707; 4230862 и 3274213. Примеры характерных соединений этого типа включают нафоксиден и триоксифен.

Примеры 1-замещенных-2-арилдигидронафталинов приведены в патенте США 4230862, в котором описаны соединения формулы:



где Z представляет -CH₂-CH₂ или -CH=CH-;

R¹⁶ представляет водород, гидроксигруппу или C₁-C₅-алкоксигруппу;

R¹⁷ представляет водород, гидроксигруппу, C₁-C₅-алкоксигруппу, C₁-C₅-ацилоксигруппу, C₁-C₅-алкоксикарбонилоксигруппу, бензилоксигруппу, адамантоилоксигруппу, хлор или бром;

R¹⁸ представляет C₁-C₅-алкоксигруппу или -O-CH₂-CH₂-NR¹⁹R²⁰, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют C₁-C₄-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминогруппу или морфолинил, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и сольваты.

Способы синтеза этих соединений раскрыты в патенте США 4230862.

Примеры 1-замещенный-2-арилдигидронафталинов приведены также в патенте США 3274213, в котором описаны соединения формулы:



где R¹⁹ и R²⁰ представляют C₁-C₈-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, 2-метилпирролидинила, 2,2-диметилпирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, морфолинила, пиперидинила, 2-метилпиперидинила, 3-метилпиперидинила, гексаметилениминила, гомопиперазинила и гомоморфолинила;

q = 2-6;

p = 1-4;

R²¹ - C₁-C₈-алкоксигруппа,

а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений.

В патенте указаны способы синтеза этих соединений.

Соединения шестого типа включают 2-(заместитель)-3-арилбензофурана. Эти соединения раскрыты и их получают по методикам, приведенным в работе Teo и др., J. Med. Chem. 35, 1330 - 1339.

2-замещенный-3-арилбензофураны, описанные в работе Teo и др., J. Med. Chem, 35, 1330-1339 (1992), соответствуют формуле:



где X² - галоген;

Y² - связь или -CH₂-;

R²² - водород или метил;

R²³ - группа - NR¹⁹R²⁰, где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют C₁-C₄-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминил и морфолинил, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений.

В работе раскрыты также способы синтеза этих соединений.

К предпочтительному типу соединений, применимых в способах настоящего изобретения, относятся бензотиофены. Более предпочтительны бензотиофены формулы:



где X¹ - связь или -CH₂-;

R¹⁶ представляет гидроксил, метоксигруппу, C₁-C₇-алканоилоксигруппу, C₃-C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁-C₆-алкокси) C₁-C₇-алканоилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

R¹⁷ представляет водород, гидроксил, хлор, бром, метоксигруппу, C₁-C₇-алканоилоксигруппу, C₃-C₇-циклоалканоилоксигруппу, (C₁-C₆-алкокси)-C₁-C₇-алканоилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароилоксигруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилоксигруппу;

Y¹ представляет гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил или гексаметилениминил, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений. Особенно рекомендуется ралоксифен и его пирролидиниловый аналог.

В объеме изобретения включены продукты, полученные образованием соли, предпочтительно состоящие из одной молекулы кислотного бисфосфоната и одной молекулы соединения основного характера из первой группы. Предпочтительные соли включают ралоксифен/алендронат, ралоксифен/памидронат, ралоксифен/ризедронат, ралоксифен/циклогептиламинометилиденбисфосфонат и ралоксифен/3-пиролиденил-1-гидроксипропилиденбисфосфонат.

Соединения, используемые в способе настоящего изобретения, эффективны в широком интервале дозировок. К примеру, дозировки соединений первой группы в день будут, как правило, охватываться интервалом 0,01 - 1000 мг/кг массы тела. При лечении взрослого человека рекомендуется интервал 10-600 мг/день единственной или раздельными дозами. Количество бисфосфоната охватывается интервалом 5-400 мг/день. Однако, необходимо указать, что количество соединений, вводимых на практике, будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, в том числе подлежащей лечению болезни, выбора вводимого соединения, возраста, веса и реакции конкретного больного, тяжести симптомов болезни и выбранного пути введения. Таким образом, вышеприведенные интервалы дозировок ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения. Хотя настоящие соединения рекомендуется вводить перорально, соединения могут быть также введены различными другими путями, например чрескожно, подкожно, через нос, внутримышечно и внутривенно.

Хотя соединения могут быть введены непосредственно, тем не менее соединения рекомендуется применять в виде фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и соединение изобретения. Такие препараты будут содержать 0,01-99% активных соединений.

При изготовлении препарата настоящего изобретения активные компоненты обычно смешивают с по меньшей мере одним носителем или разбавляют по меньшей мере одним носителем, или заключают в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумажного или иного контейнера. Если носитель служит разбавителем, это может быть твердое, полужидкое или жидкое вещество, выполняющее роль носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Таким образом, препараты могут иметь вид таблеток, гранул, пилюль, порошков, саше, каше, элексиров, эмульсий, растворов, сиропов, суспензий, аэрозолей (в твердой форме или в жидкой среде), твердых и мягких желатиновых капсул.

Примеры приемлемых носителей, разбавителей и наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, жидкий парафин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, растительные масла, например оливковое масло, инъектируемые органические эфиры, например этилолеат, тальк, стеарат магния, воду и минеральные масла. Препараты могут также включать смачивающие средства, смазки, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства, ароматизаторы, стабилизаторы или вкусовые добавки. Препараты изобретения для применения по известным специалистам методикам могут быть изготовлены в такой форме, которая обеспечит быстрое, замедленное или отложенное выделение активного компонента после введения больному.

Для приема перорально соединения могут быть смешаны с носителями и разбавителями и формованы в таблетки или могут быть заключены в желатиновые капсулы.

Композиции рекомендуют изготовлять в единичных дозированных формах, при этом каждая единичная доза содержит 1-500 мг, более обычно 5-300 мг активного компонента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, пригодной для введения человеку и другим млекопитающим в виде единичной дозировки, при этом каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное на создание целевого лечебного действия, в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем.

Если более конкретно, то в объеме настоящего изобретения рассматриваются три различных базовых препарата.

1) Отдельные, вводимые совместно дозированные препараты. Такой препарат состоит из каждого, приготовленного отдельно лекарственного средства для парентерального или перорального введения, полученного хорошо известными специалистам методами, в частности способами, указанными для каждого соединения в цитированных ссылках. Поскольку два отдельных препарата вводят совместно, каждый препарат, особенно для приема перорально должен иметь опознавательную окраску или каким-то иным образом помечен для легкой идентификации, чтобы не вводить в заблуждение ни больного, ни лечащего врача. В связи с тем, что концепция настоящего изобретения заключается в минимальном воздействии на больного больших доз дисфосфоната при максимальной эффективности, рассматриваемые методики применения настоящего изобретения требуют кратковременного или циклического использования бисфосфоната и непрерывного применения соединения первой группы.

2) Препараты единой смеси. Один из путей избежать возможной путаницы, позволяющим применять лекарственные средства различной силы, заключается в смешивании двух активных компонентов в простую смесь в форме, хорошо известной специалистам. Больной может принимать оранжевые таблетки, содержащие, например, 50 мг ралоксифена и 25 мг ризедроната, один раз в день в течение двух недель с последующим непрекращающимся приемом голубых таблеток, содержащих 50 мг ралоксифена.

3) Препараты единственной молярно определенной соли. Такой препарат, в котором каждое лекарственное средство является противоионом для другого, содержит соль определенного химического состава. Этим улучшается консистентность и гомогенность препарата и возможно абсорбция бисфосфоната при пероральном приеме.

Поскольку существуют большие опасения, касающиеся побочных эффектов при лечении бисфосфонатами, длительное, непрерывное применение бисфосфоната не рекомендуется с применением более приемлемого циклического режима. Пример такой циклической методики приводится в связи с применением бисфосфонатов для лечения болезни Педжета и особенно для лечения остеопороза в работе: Watts N.B. и др. The New Englaud J. of Medicine 323 (2), стр. 73-79.

Для более полной иллюстрации операций настоящего изобретения даются следующие примеры препаратов. Примеры приводятся лишь с целью иллюстрации, и не предназначены для ограничения объема изобретения. В препаратах может быть использовано в качестве активного компонента любое из вышеуказанных соединений.

Препарат 1.

Твердые желатиновые капсулы получают использованием компонентов, представленных в табл. 1.

Компоненты смешивают и полученной смесью в количестве 460 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Препарат 2.

Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг лекарства, получают следующим образом( см. табл. 2).

Активный компонент-(ы), целлюлозу, крахмал и стеарат магния пропускают через сито N 45 меш (стандарт США), после чего смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Препарат 3.

Капсулы, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента-(ов), получают следующим образом (см. табл. 3).

Компоненты тщательно смешивают и полученной смесью заполняют пустые желатиновые капсулы.

Препарат 4.

Таблетки, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента-(ов), получают следующим образом (см. табл. 4).

Активный компонент-(ы) пропускают через сито N 45 меш (стандарт США) и тщательно смешивают. Полученную смесь смешивают с раствором поливинилпирролидона, после чего пропускают через сито N 14 меш (стандарт США). Полученные в результате гранулы сушат при 50-60^oC и пропускают через сито N 18 меш (стандарт США). К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш (стандарт США), после чего гранулы после перемешивания прессуют в таблетирующей машине с получением таблеток массой 100 мг.

Препарат 5.

Использованием компонентов, приведенных в табл. 5, может быть получен таблетированный препарат.

Компоненты смешивают и прессуют в таблетки массой 665 мг каждая.

Препарат 6.

Суспензии, содержащие 5 мг лекарства на дозу в 40 мл, получают следующим образом (см. табл. 6).

Лекарство пропускают через сито N 45 меш (стандарт США) и после смешивания с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом получают однородную пасту. Раствор бензойной кислоты, корригента и красителя смешивают с некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду до требуемого объема.

Препарат 7.

Получают аэрозольный раствор, содержащий компоненты, представленные в табл. 7.

Активный компонент-(ы) смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропелланта 22, охлаждают до -30^oC и переносят в заполняющее устройство. В контейнер из нержавеющей стали подают необходимое количество и разбавляют остальным количеством пропеллента. Затем на контейнер устанавливают клапан.

Ниже приводится пример получения соли бисфосфоната с соединением из группы 1.

Комбинированная соль (2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо-(b)-тиен-3-ил//4-/2-(1-пиперидинил) этокси/фенилметанона и 4-амино-1-гидроксибутил-1,1-бисфосфоната

В 25 мл EtOH растворяют 2,37 г (2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо/b/тиен-3-ил//2-(1-пиперидинил)этокси/ фенил/-метанона (0,005 моля).

В 25 мл воды растворяют 1,36 г 4-амино-1-гидроксибутил-1,1-бисфосфоната мононатриевую соль (0,005 моля) и к раствору добавляют 5 мл 1 н. HCl. Реакционную смесь испаряют до смолообразного белого вещества и снова растворяют в 10 мл воды. Полученный водный раствор добавляют к вышеуказанному раствору в EtOH. Для растворения всех компонентов реакционную смесь нагревают один час на водяной бане. Реакционную смесь испаряют до белого аморфного порошка и сушат в вакууме при комнатной температуре 24 часа.

Соединение получено с выходом 3,6 г в виде белого аморфного порошка.

MC = m/e = 780 (M-1)

474 (ралоксифен, основание + 1)

309 (бисфосфонат - NaCl + 1)

ЭА: выч.: C 49,21, H 5,16, N 3,59; найдено: C 41,8, H 5,06, N 3,57.

Ниже приводится модель постклимактерического остеопороза, которую применяют для изучения влияния различных методов лечения на плотность бедренной кости.

Самки крыс в возрасте семидесяти пяти дней линии Спрэг Доули (весом 225-275 г) получены от Чарль Ривер Лабореториз (Портаг, МИ). Крыс размещают группами по 3 особи и допускают к пище (содержание кальция примерно 1%) и воде ad libifum. Температуру в помещении поддерживают на уровне 22,2 1,7^oC при относительной влажности 40%. Фотопериод в помещении: 12 часов света и 12 часов темноты.

Через неделю после прибытия крыс под анестезией (44 мг/кг кетамина и 5 мг/кг ксилазина (Ватлер, Индианаполис, ИН) (внутримышечно) подвергают овариэктомии (двусторонней). Введение носителя или указанного соединения осуществляют либо в день хирургического вмешательства после восстановления от анестезии, либо спустя 35 дней после операции.

Пероральные дозы вводят через желудочный зонд в 0,5 мл 1% карбоксиметилцеллюлозе.

Вес тела определяют в момент операции и еженедельно в ходе эксперимента, и дозировки изменяют в соответствии с изменением веса тела. Получающие носитель овариэктомизированные крысы (ovex) и неовариэктомизированные крысы (интактные) исследуются параллельно с каждой экспериментальной группой, служа отрицательным и положительным контролем.

Крысы обрабатываются ежедневно в течение 35 (6 крыс на обрабатываемую группу), после чего крыс умертвляют обезглавливанием на 36-й день. Промежуток времени в 35 дней достаточно для максимального уменьшения плотности кости, определяемой нижеописанным способом. В момент умерщвления матку удаляют, освобождают от посторонней ткани и перед определением веса влажной матки с целью подтверждения дефицита эстрогенов, связанного с овариэктомией, жидкое содержимое матки удаляют. В качестве реакции на овариэктомию снижение веса матки обычно составляет около 75%. Матку затем помещают в 10% нейтральный буферный формалин для последующих гистологических исследований.

Правое бедро удаляют и подвергают сканированию у дистального метафиза проксимально области ростовой пластины применением системы анализа серой шкалы, получаемой на цифровом рентгеновском аппарате системы Николет NXR-1200 с реальным временным рентгеновским изображением. Дополнительный анализ изображения осуществляют с помощью приставки NIH Имейдж (1,45). Относительную плотность кости анализируют в нижней части серой шкалы (т.е. в интервале наивысшей плотности с проявлением активности).

Одна из основных концепций, связанная с применением ралоксифена и бисфосфоната для лечения остеопороза, заключается в ограничении воздействия на больного побочных эффектов, создаваемых бисфосфонатами. Нами проведены дополнительные исследования по применению смесей бисфосфонатов с другими лекарственными средствами гормонального действия, цель которых была выявить, является ли ралоксифен уникальным при его использовании в этом качестве. Приведенные ниже данные показывают, что ралоксифен при его применении в сочетании с алендронатом оказывает совсем другое, более выгодное действие.

Таблица 8. Алендронат (ALN) смешивают с провера (синтетический прогестин) и смесь испытывают на модели постклимактерического остеопороза с авариэктомизированными крысами (Ovex) длительностью 5 недель. Как видно из таблицы, две дозы провера (1 и 10 мг/кг) и ALN при 0,1 мг/кг не создают защиты от окстных потерь. Для создания защиты необходима большая доза ALN (1 мг/кг), хотя сам провера в дозе 10 мг/кг оказывает защитное действие. В этом отличие от комбинации ралоксифена (RAL) и ALN (93-11), при которой низкие дозы RAL (0,1 мг/кг) и ALN (0,1 мг/кг) создают такую же защиту от костных потерь. При больших дозах любого из соединений, вводимых в комбинации, вклад провера, видимо, незначителен.

Таблица 9. Алендронат смешивают с этинилэстрадиолом (EE₂, синтетический эстроген), и полученные результаты аналогичны результатам для комбинации ралоксифена и алендроната за исключением того, что общая защита комбинации ралоксифена и алендроната более высока. И вновь, с учетом концепции ограничения воздействия алендроната EE₂ в дозах 30 и 100 мкг/кг и алендронат в дозе 0,1 мг/кг не способны обеспечить полной защиты от костных потерь, если сравнивать с интактными контрольными крысами. Для достижения такого уровня активности доза алендроната должна быть повышена. И напротив, как видно из таблицы 10, может быть достигнута по существу полная защита применением ралоксифена в дозе 1 мг/кг и алендроната в дозе 0,1 мг/кг

В заключение следует отметить, что каждое из четырех испытанных средств способно обеспечить определенный уровень защиты от костных потерь при их применении по отдельности. Алендронат и провера показали наименьший эффект взаимодействия. EE₂ и ралоксифен плюс алендронат создают эффект взаимодействия. Однако наибольший защитный эффект от костных потерь обнаружен для комбинации ралоксифена с алендронатом при самом низком воздействии возможных нежелательных побочных эффектов от применения алендроната.

(Необходимо отметить, что при рассмотрении прилагаемых биологических данных видна хороша противорезорбционная активность комбинации 0,1 мг/кг алендроната и 0,1 мг/кг ралоксифена, хотя по отдельности каждое соединение неактивно. Молярное отношение двух соединений 1:2 (ралоксифен/алендронат) в данном испытании. Очень вероятно, что соль с молярным отношением 1:1, вводимая в несколько более высокой дозе, будет эффективна, в то время как два соединения, если их вводить отдельно, могут и не быть эффективны.