способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола

Формула изобретения

1. Способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола из гидроксилсодержащего ароматического соединения, отличающийся тем, что в качестве гидроксилсодержащего ароматического соединения используют 4-бромфенол, который подвергают последовательной обработке алкиллитием, окисью этилена и водным раствором кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиллития используют бутиллитий.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что обработку алкиллитием ведут при 33 - 34^oC в течение 3 - 5 ч.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что реакцию с окисью этилена проводят при температуре от -15^oC до комнатной в течение 2 ч.

5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве водного раствора кислоты используют раствор 5 - 20 мас.% соляной кислоты в воде.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 2-(4-гидроксифенил)этанола (n-тирозола), который является действующим началом лекарственного растения Rhodiola rosea L. и может быть использован в медицине в качестве стимулирующего и адаптогенного средства [Саратиков А.С. Золотой корень. Изд-во Томского университета, 1974, 253 с.], в пищевой промышленности - для изготовления тонизирующих напитков, в парфюмерии - как компонент питательных и ранозаживляющих кремов.

2-(4-Гидроксифенил)этанол в настоящее время химической промышленностью не производится, отсутствует в каталогах ведущих фирм, производящих химические реактивы: "Sigma", "Aldrich", "Merck".

Известен способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола из растительного сырья, заключающийся в том, что из 1 кг воздушно-сухих корней растения Rhodiola rosea L. экстракцией серным эфиром выделяют 0,5 - 1 г продукта [Трощенко А.Т., Кутикова Г.А. ХПС, 1967, N 4, с. 244-249]. Существенными недостатками способа являются низкий выход целевого продукта и ограниченные запасы растительного сырья (возможный ежегодный объем заготовки корней Rhodiola rosea L. в пределах Алтая и Западного Саяна ~ 60 т воздушно-сухого сырья [Саратиков А. С. Золотой корень. Изд-во Томского университета, 1974, 253 с.]).

Известен другой способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола - расщепление под действием дрожжей 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропионовой кислоты (тирозина), получаемой из шелка, заключающийся в том, что водный раствор тирозина и тростникового сахара обрабатывают пивными дрожжами до полного исчезновения сахара, образующийся 2-(4-гидроксифенил)этанол выделяют экстракцией серным эфиром (выход продукта 74,3%) [Губен И. Методы органической химии. М.-Л.: Госхимиздат, 1949, N 4, Вып. 1. Книга вторая, с. 927; Пищимука П. С. ЖРФХО, 1916, т. 48, с. 1]. Главным недостатком этого способа является труднодоступное исходное соединение - тирозин.

Наиболее близким аналогом по достигаемому техническому результату заявляемого способа является комбинированный многостадийный метод Вудбена, Стантца [Woodburn Н.М., Stunz C.F. J. Amer. Chem. Soc., 1950, v. 72, p. 1361-1364] - Фербера [Ferber E. Ber., 1929, Jahrg. 62, N 1, S. 183-195], использующий доступное исходное сырье - 2-фенилэтанол, заключающийся в том, что 2-фенилэтанол вначале этерифицируют ацетилхлоридом с образованием 2-фенилэтилацетата (I), выход которого ~ 100% [Woodburn Н.М., Stunz C.F. J. Amer. Chem. Soc. , 1950, v. 72, p. 1361-1364]; далее полученный эфир (I) нитруют азотной кислотой, кипятят с метанолом, содержащим хлористый водород, и выделяют 2-(4-нитрофенил)этанол (II) с выходом 49,5% [Woodburn Н.М., Stunz C.F. J. Amer. Chem. Soc. , 1950, v. 72, p. 1361-1364], который восстанавливают хлоридом олова до 2-(4-аминофенил)этанола (III), его выход 88% [Woodburn Н. М. , Stunz C. F. J. Amer. Chem. Soc., 1950, v. 72, p. 1361-1364]. Конечный продукт реакции 2-(4-гидроксифенил)этанол с выходом 65% получают обработкой водного раствора солянокислого 2-(4-аминофенил)этанола (III) и нитрита натрия сульфатом меди, натронной известью и затем кислотой (до слабокислой реакции) [Ferber E. Ber., 1929, Jahrg. 62, N 1, S. 183-195]. Описанная последовательность реакций применена для синтеза 2-(4-гидроксифенил)этанола в работе [Трощенко А.Т., Юодвиршис А.М. ХПС, 1969, N 4, с. 256-260]:



Выход 2-(4-гидроксифенил)этанола в расчете на исходный 2-фенилэтанол не превышает 28,3%. Способ кроме низкого выхода целевого 2-(4-гидроксифенил)этанола имеет ряд других существенных недостатков: многостадийность (5 стадий), трудоемкость, большие временные затраты, энергоемкость, большое количество токсичных и агрессивных сточных вод и других отходов.

Технической задачей данного изобретения является устранение указанных недостатков.

Эта задача решается описываемым способом получения 2-(4-гидроксифенил)этанола, где в качестве исходного соединения используется коммерчески доступный 4-бромфенол, который в инертной атмосфере в среде абсолютного растворителя - эфира или тетрагидрофурана - подвергают взаимодействию с алкиллитием, например с бутиллитием при температуре 33-34^oC в течение 3 - 5 ч и затем с окисью этилена при температуре от -15 до -12^oC (1 ч) и при комнатной температуре (1 ч). Обработкой реакционной смеси раствором 5-20% мас. кислоты в воде, например соляной, экстракцией эфиром и вакуумной перегонкой получают 2-(4-гидроксифенил)этанол с выходом до 80%:



Для достижения максимального выхода целевого продукта используют мольное соотношение реагентов 4-бромфенол: BuLi : окись этилена, равное 1 : 5 : 2,5. При соотношении реагентов 1 : 3,8 : 2,1, когда мольный избыток бутиллития по отношению к 4-бромфенолу не 2,5, как в первом случае, а 1,9, выход целевого продукта снижается до 62,3%.

Бутиллитий применяют как в виде свежеприготовленного раствора в эфире (1,6 моль/л), так и коммерческий - концентрации 1,6 или 2,5 моль/л в гексане (Merck).

Приведенные ниже примеры подтверждают обоснованность указанных соотношений и концентраций реагентов и растворителей.

Пример 1 (мольное соотношение 4-бромфенол : бутиллитий : окись этилена составляет 1 : 5 : 2,5, бутиллитий - 1,6 молярный раствор в эфире).

В 4-литровый реактор, снабженный мешалкой, капельной воронкой с обводной трубкой и входом газа, холодильником с выходом газа помещают 86,5 г (0,5 моль) 4-бромфенола в 200 мл абс. эфира и продувают аргоном. В капельную воронку в токе аргона наливают 1,56 л (2,5 моль) 1,6 молярного раствора бутиллития в эфире, который затем прибавляют к 4-бромфенолу в течение 2 ч при кипении эфира (реакция экзотермична). Затем смесь нагревают при 33-34^oC еще 3 ч, охлаждают от -12 до -15^oC и при этой температуре из воронки с охлаждающей рубашкой прибавляют по каплям раствор 55 г (1,25 моль) окиси этилена в 75 мл абс. эфира в течение 1 ч, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем постепенно приливают 10% HCl до полного растворения осадка. Эфирный слой отделяют, сушат MgSO₄. Остаток после удаления эфира перегоняют в вакууме, получают 55,2 г 2-(4-гидроксифенил)этанола с т.кип. 150^oC/1 мм рт. ст. , выход 80%. Перекристаллизацией из хлороформа получают бесцветные игольчатые кристаллы с т. пл. 93^oC.

Пример 2 (мольное соотношение 4-бромфенол : бутиллитий : окись этилена составляет 1 : 3,8 : 2,1, бутиллитий - 1,6 молярный раствор в эфире).

В токе аргона к 13,8 г (80 ммоль) 4-бромфенола прибавляют 190 мл (0,3 моль) 1,6 молярного раствора бутиллития в эфире в течение 1 ч (как описано в примере 1), нагревают 2 ч при 33-34^oC. При температуре от -15 до -12^oC прибавляют 7,4 г (168 ммоль) окиси этилена в 10 мл эфира, перемешивают смесь при комнатной температуре (1 ч) и добавляют 5% HCl до полного исчезновения осадка. Дальнейшую обработку производят так же как в примере 1. Получают 6,88 г 2-(4-гидроксифенил)этанола, выход 62,3%.

Пример 3 (мольное соотношение 4-бромфенол : бутиллитий : окись этилена составляет 1 : 5 : 2,5, бутиллитий - 1,6 молярный раствора гексане).

В токе аргона к 86,5 г (0,5 моль) 4-бромфенола в 200 мл эфира прибавляют 1,56 л (2,5 моль) 1,6 молярного раствора бутиллития в гексане в течение 2 ч, после чего смесь нагревают при кипении эфира еще 2 ч, охлаждают до -15^oC и при от -15 до -12^oC прибавляют 55 г (1,25 моль) окиси этилена в 75 мл эфира в течение 1 ч, затем смесь перемешивают при комнатной температуре (1 ч) и добавляют 20% HCl до полного растворения осадка. Дальнейшей обработкой, как описано в примере 1, получают 53,1 г 2-(4-гидроксифенил)этанола, выход 77%, но в примере 1, получают 53,1 г 2-(4-гидроксифенил)этанола, выход 77%.

Пример 4 (мольное соотношение 4-бромфенол : бутиллитий : окись этилена составляет 1 : 5 : 2,5, бутиллитий - 2,5 молярный раствор в гексане). В токе азота к 86,5 г (0,5 моль) 4-бромфенола в 200 мл эфира прибавляют 1 л (2,5 моль) 2,5 молярного раствора бутиллития в гексане за 2 ч, затем смесь нагревают при кипении эфира еще 2 ч, охлаждают до -15^oC и при от -15 до -12^oC прибавляют 55 г (1,25 моль) окиси этилена в 75 мл эфира в течение 1 ч, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре (1 ч) и добавляют раствор 10% мас. соляной кислоты в воде до исчезновения осадка. Дальнейшей обработкой, как описано в примере 1, получают 53,8 г 2-(4-гидроксифенил)этанола, выход 78%.

Таким образом, предлагаемый способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола в отличие от известных высокоэффективен, осуществляется в одну препаративную стадию, неэнергоемок, предполагает минимальное количество отходов (органический растворитель - эфир и гексан, а также вода могут регенерироваться и возвращаться в процесс), сравнительно прост в технологическом оформлении и может быть использован в промышленности.