замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция
| Классы МПК: | C07D233/76 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с третьим атомом углерода кольца C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные A61K31/415 1,2-диазолы A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов |
| Автор(ы): | Герхард Цоллер (DE), Отмар Клинглер (DE), Бернд Яблонка (DE), Мелитта Юст (DE), Герхард Брайпол (DE), Йохен Кнолле (DE), Вольфганг Кениг (DE), Ганс-Ульрих Штильц (DE) |
| Патентообладатель(и): | Хехст Акциенгезельшафт (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1994-10-24 публикация патента:
20.06.2000 |
Описываются новые замещенные 5-членные гетероциклы общей формулы I, где значения W, Z, Y, B, D, E, b, c, d, e, f, g, h указаны в п.1 формулы изобретения, проявляющие свойства ингибиторов агрегации тромбоцитов. Описываются также способ получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
Формула изобретения
1. 5-членные гетероциклы общей формулы I
где Y представляет собой карбонильную группу;
Z представляет собой N(R0);
W представляет собой R1-A-C(R13) или R1-A-CH=C; причем A представляет собой двухатомный радикал, представленный фениленом, фенилен-(C1-C6)алкилом;
B представляет собой двухатомный радикал (C1-C6)алкилен;
R13 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C6-C14)арил-(C2-C8)алкил или (C3-C8)циклоалкил;
R и R0 независимо друг от друга обозначают водород, (C1-C8) алкил, в арильном остатке необязательно замещенный (C6-C14)арил-(C1-C8)алкил;
R1 представляет собой X-NH-C(=NH)-(CH2)p, где p может обозначать целое число 0 и 1;
X представляет собой водород, (C1-C6)алкоксикарбонил или (C6-C14)-арил-(C1-C6)алкоксикарбонил; или
R1 представляет собой X1-NH-(CH2)p, где p может означать целое число 0 и 1;
X1 имеет одно из значений, указанных для X, или представляет собой R1-NH-C(=NH)-, где R1 имеет значения, указанные для X;
D представляет собой C (R2) (R3) или NR3;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C6-C14)арил, в арильном остатке необязательно замещенный (C6-C14)арил-(C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, пиридил; или
R3 представляет собой R11NH, где R11 представляет собой водород, (C1-C8)алкил-SO2, R12CO, причем R12 представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкокси, (C6-C14)арил-(C1-C8)алкокси; или
R3 представляет собой COO R4, где R4 представляет собой (C1-C8)алкил, который необязательно может быть замещен (C6-C14)арилом; или
R3 представляет собой CO NH R14, где R14 представляет собой (C1-C8), который необязательно может быть одно- либо многократно замещен на идентичные или разные радикалы из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-((C1-C18)алкил) аминокарбонил, амино-(C2-C18)алкиламинокарбонил, амино-(C1-C3)алкилфенил-(C1-C3)алкиламинокарбонил, (C1-C18)алкилкарбониламино-(C1-C3)алкил-фенил-(C1-C3)алкиламинокарбонил, (C1-C18)алкилкарбониламино-(C2-C18)алкиламинокарбонил, (C6-C14)арил-(C1-C8)алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, амино, меркапто, (C1-C18)алкокси, (C1-C18)алкоксикарбонил, необязательно замещенный (C3-C8)циклоалкил, HOS (O)2-(C1-C3)алкил;
R3 представляет собой CO NH R15, где R15 представляет собой адамантиловый или адамантилметиловый радикал;
E представляет собой R10CO, R9 NH SO2, где R10 представляет собой гидрокси, амино или (C1-C8)алкоксигруппа; R9 представляет собой необязательно замещенный (C6-C14)ариламинокарбонил;
b, c, d и f независимо друг от друга могут обозначать 0 или 1, но не все одновременно могут обозначать 0;
e, g и h независимо друг от друга могут обозначать целые числа от 0 до 6; причем если одновременно W представляет собой R1-A-CH или R1-A-CH=C, D представляет собой N(R3) и c, d и f обозначают 0, то R3 не может быть COORa или CONH Rb, где Ra представляет собой метил, замещенный на 9-флуоренильный радикал, а Rb представляет собой метил, замещенный на фенильный радикал и метоксикарбонильную группу; причем, если одновременно W представляет собой R1-A-CH или R1-A-CH=C, D представляет собой C(R2) (R3), R2 является водородом и e, f и g обозначает O, то R3 не может быть водородом, COOR4, CONH R14,
а также их физиологически приемлемые соли. 2. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1, где W представляет собой R1-A-CH=C, где A представляет собой фениленовый радикал, или W представляет собой R1-A-C(R13), где A представляет фенилен или фениленметил; B представляет собой двухатомный радикал из группы, включающей метилен, этилен, триметилен, тетраметилен; E представляет собой R10 CO; R и R0 независимо друг от друга обозначают водород, (C1-C6)алкил или бензил; R" представляет собой X-NH-C-(=NH), R1-NH-C(=NH)-NH или X1 - NH -CH2; X, X1 и R" имеют указанные в п.1 значения; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C6-C14)арил, в арильном остатке необязательно замещенный (C6-C14)арил-(C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, пиридил, R""NH, COOR4, CONHR14 и CONH R15; и e, g и h независимо друг от друга обозначают целые числа от 0 до 3. 3. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1 и/или 2, где W представляет собой R1-A-C(R13), а R13 представляет собой (C1-C6)алкил, необязательно замещенный в арильном остатке (C6-C14)арил-(C1-C8)алкил или (C3-C8)циклоалкил. 4. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1 или 2, где R3 представляет собой (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C6-C14)арил; COOR4, где R4 представляет собой (C1-C8)алкил, который необязательно может быть замещен (C6-C14)арилом; или R3 представляет собой R11NH, где R11 представляет собой водород, (C1-C8)алкил- SO2, R12CO, причем R12-(C1-C8)алкил, (C1-C8)алкокси, (C6-C14)арил-(C1-C8)алкокси; или R3 представляет собой CO NHR14, причем -NH R14 представляет собой остаток
-аминокислоты, ее 
-амино-(C2-C8)алкиламид или ее (C1-C8)алкиловый эфир либо ее (C6-C14)-арил-(C1-C4)алкиловый эфир и предпочтительно R3 представляет собой CONHR14, где -NHR14 представляет собой остаток -аминокислот: валин, лизин, фенилглицин, фенилаланин или триптофан или их (C1-C8)-алкиловый эфир либо (C6-C14)-арил(C1-C4)алкиловый эфир. 5. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по одному или нескольким пп. 1-4, где одновременно W представляет собой R1-A-C(R13); Y представляет собой карбонильную группу; Z представляет собой N(R0); A представляет собой 1,4-фениленовый радикал; B представляет собой метиленовый радикал; D представляет собой C(R2) (R3); E представляет собой R10CO; R и R0 независимо друг от друга представляют собой водород или (C1-C4)алкил, прежде всего водород, метил или этил; R1 представляет собой H2N-C(=NH)2, H2-N-C(=NH)- или H2N-CH2; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой CO NH R14; R10 представляет собой гидрокси или (C1-C8)-алкокси, предпочтительно (C1-C4)-алкокси; R13 представляет собой (C1-C6)-аклкил, (C3-C7)-циклоалкил или бензил, прежде всего метил; R14 представляет собой метил, замещенный на фенил и гидроксикарбонил, или метил, замещенный на фенил и (C1-C8)алкоксикарбонил, предпочтительно (C1-C4)алкоксикарбонил; b, c и d обозначают 1 и e, f, g обозначают 0; h = 1 или 2. 6. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1 и/или 2, где одновременно W представляет собой R1-A-C(R13); где A представляет собой двухатомный радикал из группы, включающей фенилен или фениленметил; B представляет собой двухатомный радикал из группы: метил, этилен, триметилен, тетраметилен; E представляет собой R10CO; R и R0 независимо друг от друга представляет собой водород или (C1-C6)-аклкил; R1 представляет собой X-NH-C(=NH) или X1NH-CH2; X и X1 имеют указанные в п.1 значения; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой радикал CO NH R15; где R15 представляет собой адамантиловый или адамантилметиловый радикал; b, c и d обозначает 1 и e, g и h независимо друг от друга обозначают целые числа от 0 до 3;7. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1 или 2, где одновременно W представляет собой R1-A-C(R13); Y представляет собой карбональную группу; Z представляет собой N(R0); A представляет собой 1,4-фениленовый радикал; B представляет собой метиловый радикал; D представляет собой C(R2) (R3); E представляет собой R10CO; R и R0 независимо друг от друга представляют собой водород или (C1-C4)алкил, прежде всего водород, метил или этил; R1 представляет собой H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH или H2N-CH2; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой CONHR15; R10 представляет собой гидрокси или (C1-C8)алкокси, предпочтительно (C1-C4) алкокси; R13 представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил или бензил, прежде всего метил; R15 представляет собой адамантиловый или адамантилметиловый радикал; b, c и d обозначают 1 и e, f и g обозначает 0; h обозначает 1 или 2, предпочтительно 1. 8. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.1 или п.2, где одновременно W представляет собой R"-A-C(R13); Y представляет собой карбонильную группу; Z представляет собой N(R0); А представляет собой 1,4-фениленовый радикал; В представляет собой метиленовый радикал; D представляет собой (C(R2)(R3); E представляет собой R10CO; R и R0 независимо друг от друга представляют собой водород или (C1-C4)алкил, прежде всего водород, метили или этил; R1 представляет собой H2N-C=NH)2, H2-N-C(=NH)-NH или H2N-CH2; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой незамещенный фенильный радикал или нафтильный радикал либо фенильный радикал или нафтильный радикал, замещенные на один, два или три идентичных либо разных радикала из группы, включающий (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, метилендиокси, гидроксикарбонил, (C1-C4)алкоксикарбонил, аминокарбонил, циано, фенил, фенокси и бензилокси, пиридиловый радикал, (C1-C4)алкильный радикал, (C2-C4)алкенильный радикл, (C2-C4)алкинильный радикал или (C5-C6)циклоалкильный радикал, предпочтительно фенильный радикал; R10представляет собой гидрокси или (C1-C8)алкокси, прежде всего (C1-C4)алкокси и предпочтительно представляет собой радикал из группы, включающей гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси; R13 представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил или бензил, прежде всего метил; b, c и d обозначает 1 и е, f и g обозначают 0; h обозначает 1 или 2, предпочтительно - 1. 9. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по одному или нескольким пп.1 2 и 8, где одновременно W представляет собой R1-A-C(R13); R13 представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил или бензил, прежде всего метил; Y представляет собой карбонильную группу; Z представляет собой NH; A представляет собой 1,4-фениленовый радикал; R1 представляет собой аминоиминометиловый радикал; В представляет собой метиленовый радикал; D представляет собой СН (фенил); Е представляет собой гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил; R представляет собой водород; b, c, d и h обозначают 1 и е, f и g обозначают 0, и предпочтительно у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца и хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена соответственно единая конфигурация. 10. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по одному или нескольким пп. 1, 2 и 8, где одновременно W представляет собой R1-A-C(CH3); Y представляет собой карбональную группу; Z представляет собой NH; -A представляет собой 1,4-фениленовый радикал; R1 представляет собой аминоиминометиловый радикал; В представляет собой метиленовый радикал; D представляет собой СН (фенил); Е представляет собой гидроксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил; R представляет собой водород; b, c, d и h обозначают 1 и е, f и g обозначают 0, и предпочтительно у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца и хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена соответственно единая конфигурация. 11. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.10, где E представляет собой гидроксикарбонил, у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца представлена S-конфигурация и у хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена S-конфигурация, и их физиологически приемлемые соли. 12. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.10, где E представляет собой гидроксикарбонил, у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца представлена R-конфигурация и у хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена S-конфигурация, и их физиологически приемлемые соли. 13. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.10, где E представляет собой этоксикарбонил, у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца представлена S-конфигурация и у хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена S-конфигурация, и их физиологически приемлемые соли. 14. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по п.10, где E представляет собой этоксикарбонил, у центра хиральности в положении 4 имидазолидинового кольца представлена R-конфигурация и у хирального атома углерода, являющегося значением D, представлена S-конфигурация, и их физиологически приемлемые соли. 15. Способ получения соединения общей формулы I по одному или нескольким пп. 1 - 14, отличающийся тем, что осуществляют фрагментарную конденсацию соединения общей формулы II
с соединением общей формулы III
причем W, Y, Z, B, D, E и R, а также b, d, e, f, g и h имеют значения, указанные в пп. 1 - 8, а G представляет собой гидроксикарбонил, (C1 - C6)алкоксикарбонил, активированные производные карбоновых кислот, такие, как хлориды кислот, активные сложные эфиры либо смешанные ангидриды, или изоцианаты. 16. Пятичленные гетероциклы общей формулы I по пп.1 - 14 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие свойствами ингибиторов агрегации тромбоцитов. 17. Фармацевтический перпарат, обладающий способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, содержащий действующее вещество и физиологически приемлемые наполнители и добавки, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он содержит одно или несколько соединений формулы I по пп.1 - 14, или одну или несколько из их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве. Приоритет по пунктам:
15.11.93 - по п.1, за исключением R3=CONR15, где R15-адамантиловый или адамантилметиловый радикал; п.2, за исключением R3=CONHR16; пп.4, 5, 8 - 11;
08.08.94 - по п.1, где R3=CONR15, где R15-адамантиловый, адамантилметиловый радикал; п.2, R3=CONHR16; пп.6 и 7.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к замещенным 5-членным гетероциклам, их получению и их применению в качестве лекарственных средств, прежде всего в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов. В Европейских патентных заявках EP-A 449079, EP-A 530505, EP-A 566919 и в Международной заявке WO-A-93/18057 описываются производные гидантоина, обладающие ингибирующим действием по отношения к агрегации тромбоцитов. В Европейской патентной заявке EP-A 512831 упоминаются производные пирролидона, препятствующие связыванию фибриногена с тромбоцитами и тем самым агрегации тромбоцитов. Проведенные исследования показали, что соединения согласно настоящему изобретению также представляют собой эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Предметом настоящего изобретешь являются 5-членные гетерециклы общей формулы I
где Y представляет собой карбонильную группу;
Z представляет собой N(R0);
W представляет собой R1-A-C(R13) или R1-A- CH=С; причем
A представляет собой двухатомный радикал, представленный фениленом, фенилен-(C1-C6) алкилом;
B представляет собой двухатомный радикал: (C1-C6)алкилен;
R13 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C6-C14)арил- (C2-C8)алкил или (C3-C8)циклоалкил;
R и R0 независимо друг от друга обозначают водород, (C1-C8) алкил, в арильном остатке необязательно замещенный (C6-C14) арил-(C1-C8)алкил;
R1 представляет собой X-NH-С(=NH)-(CH2), где p может обозначать целое число от 0 до 1;
X представляет собой водород, (C1-C6)алкоксикарбонил или (C6-C14)-арил-(C1-C6)алкоксикарбонил; или
R1 представляет собой X1-NH-(CH2)p, где p может означать целое число от 0 до 1;
X1 имеет одно из значений, указаны для X, или представляет собой R"-NH-С(=NH)-, где R" имеет значения, указанные для X;
D подставляет собой С(R2) (R3) или NR3;
R2представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C6-C14)арил, в арильном остатке необязательно замещенный (C6-C14) арил-(C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, пиридил; или
R3 представляет собой R11NH, где
R11 представляет собой водород, (C1-C8) алкил-SO2, R12CO, причем
R12 представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкокси, (C6-C14)арил-(C1-C8)алкокси; или
R3 представляет собой COOR4, где
R4 представляет собой (C1-C8) алкил, который необязательно может быть замещен (C6-C14)арилом; или
R3 представляет собой CONHR14, где
R14 представляет собой (C1-C8), который необязательно может быть одно- либо многократно замещен на идентичные или разные радикалы из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-((C1-C18)алкил) аминокарбонил, амино-(C2-C18)алкиламинокарбонил, амино-(C1-C3)алкилфенил-(C1-C3) алкиламинокарбонил, (C1-C18) алкилкарбониламино-(C1-C3)алкил-фенил-(C1-C3) алкиламинокарбонил, (C1-C18) алкилкарбониламино-(C2-C18) алкиламинокарбонил, (C6-C14)арил-(C1-C8)алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, амино, меркапто, (C1-C18)алкокси, (C1-C18)алкоксикарбонил, необязательно замещенный (C3-C8)циклоалкил, HOS(O)2-(C1-C3)алкил;
R3 представляет собой CONHR15, где
R15 представляет собой адамантиловый или адамантилметиловый радикал;
E представляет собой R10CO, R9NHSO2, где
R10 представляет собой гидрокси, амино или (C1-C8)алкоксигруппу;
R9 представляет собой необязательно замещенный (C6-C14) арил-аминокарбонил;
b, c, d и f независимо друг от друга могут обозначать 0 или 1, но не все одновременно могут обозначать 0;
e, q и h независимо друг от друга могут обозначать целые числа от 0 до 6; причем, однако, если одновременно W представляет собой R1-A-CH или R1-A-CH= C, D представляет собой N(R3) и c, d и f обозначают 0, то R3 не может быть COORa или CONHRb, где Ra представляет собой метил, замещенный на 9-флуоренильный радикал, а Rb представляет собой метил, замещенный на фенильный радикал и метоксикарбонильную группу; и причем, если одновременно представляет собой R1-A-CH или R1-A-CH=C,
D представляет собой C(R2)(R3), R2 является водородом и e, f и g обозначают 0, то R3 не может быть водородом, COOR3, CONHR14, а также их физиологически приемлемые соли. Циклоалкильными радикалами являются прежде всего циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые, однако, также могут быть замещены, например, (C1-C4)алкилом. Примерами замещенных циклоалкильных радикалов служат, в частности, 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. То же относится к циклоалкиленовым радикалам. Алкильные радикалы могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они несут заместители либо выступают в роли заместителей других радикалов, например, в алкоксильных, алкоксикарбонильных или аралкильных остатках. То же относится к алкиленовым радикалам. Примерами соответствующих C1-C28-алкильных радикалов являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, эйкозил, докозил, трикозил, пентакозил, гексакозил, гептакозил, октакозил, изопропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными радикалами являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примерами алкиленовых радикалов являются: метилен, этилен, три-, тетра-, пента- и гексаметилен. Алкенильные и алкениленовые радикалы, равно как и алкинильные радикалы также могут быть линейными или разветвленными. Примерами алкенильных радикалов являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил; примерами алкениленовых радикалов - винилен или пропенилен; примерами алкинильных радикалов являются этинил, 1-пропинил или пропаргил. Указанные в расшифровке значений R16 6-24-членные бициклические и трициклические радикалы получают формально изъятием одного атома водорода из бициклов, соответственно трициклов. Лежащие в основе бициклы и трициклы могут содержать в качестве звеньев кольца только атомы углерода, таким образом, речь может идти о бициклоалканах и трициклоалканах, однако они могут содержать от одного до четырех идентичных либо различных гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и серу, следовательно, речь может идти об аза-, окса- и тиабицикло- и -трициклоалканах. При наличии гетероатомов число последних предпочтительно составляет один или два, прежде всего это атомы азота или кислорода. Гетероатомы в бициклическом, соответственно трициклическом, скелете могут находиться в любом положении. Они могут располагаться в мостиках или, если речь идет об атомах азота, в местах присоединения мостиков. Как би- и трициклоалканы, так и их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными либо могут содержать одну или несколько двойных связей; предпочтительно они содержат одну или две двойных связи или же прежде всего являются полностью насыщенными. Как би- и трициклоалканы, так и их гетероаналоги, и как насыщенные, так и ненасыщенные заместители могут быть незамещенными либо в любых соответствующих положениях могут быть замещены на одну или несколько оксогрупп и/или на одну или несколько идентичных либо разных (C1-C4)алкильных групп, например на метиловые или изопропиловые группы, предпочтительно метиловые группы. Свободная связь би- или трициклического радикала может находиться в любом положении молекулы, таким образом, радикал может быть присоединен через узловой атом мостиковой системы или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любом стереохимическом положении, например в экзо- или эндоположении. Примерами основных структурных элементов бициклических кольцевых систем, производным которых может быть бициклический радикал, указанный в расшифровке значений R16, являются норборнан (= бицикло [2.2.1]-гептан), бицикло[2.2.2] октан и бицикло [3.2.1] октан; примерами ненасыщенных или замещенных систем, содержащих гетероатомы, являются 7-азабицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2] окт-5-ен и камфора (= 1,7,7-триметил-2-оксобицикло [2.2.1]гептан). Примерами систем, производным которых может быть трициклический радикал, указанный в расшифровке значений R16, являются твистан (= трицикло[4.4.0.03,8] декан), адамантан (= трицикло [3.3.1.13,7] декан), норадамантан (= трицикло [3.3.1.03,7]нонан), трицикло[2.2.1.02,6] гептан, трицикло[5.3.2.04,9]додекан, трицикло[5.4.0.02,9]ундекан или трицикло[5.5.1.03,11] тридекан. Предпочтительно бициклические или трициклические радикалы, указанные в расшифровке значений R16, производят из соединенных мостиковой связью бициклов, соответственно трициклов, т.е. из систем, в которых кольца имеют два или более общих атомов. Предпочтительными являются далее также бициклические и трициклические радикалы с 6-18 звеньями, особенно предпочтительны те из них, которые имеют 7-12 звеньев. Конкретно к наиболее предпочтительным би- или трициклическим радикалам относятся 2-норборнил как со свободной связью в экзоположении, так и со свободной связью в эндоположении, 2-бицикло[3.2.1]октил, 1-адамантил, 2-адамантил и 3-норадамантил. Особенно предпочтительны из них 1- и 2-адамантил. (C6-C14)арильные группы представляют собой, например, фенил, нафтил, бифенилил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и в первую очередь фенил являются предпочтительными. Арильные радикалы, прежде всего фенильные, могут быть одно- либо многократно, предпочтительно одно-, дву- или трехкратно, замещены на идентичные либо разные радикалы из группы, включающей (C1-C8)алкил, прежде всего (C1-C4)алкил, (C1-C8)алкокси, прежде всего (C1-C4)алкокси, галоген, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, тетразолил. Указанное относится также к таким радикалам, как аралкил или арилкарбонил. К аралкильным радикалам относятся в первую очередь бензил, а также 1- и 2-нафтилметил и 9-флуоренилметил, которые также могут быть замещены. Замещенными аралкильными радикалами являются, например, галобензил или (C1-C4)алкоксибензил. В качестве примеров пиридила можно привести 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. В однозамещенных фенильных радикалах заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем положения 3 и 4 предпочтительны. Если фенил замещен дважды, то заместители могут быть расположены в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга. В двукратно замещенных фенильных радикалах оба заместителя предпочтительно расположены в положении 3 и 4 по отношению к месту соединения. Сказанное выше относится также к фениленовым радикалам. Фенилен-(C1-C6)алкил представляет собой прежде всего фениленметил и фениленэтил. Фенилен-(C2-C6)алкенил представляет собой прежде всего фениленэтенил и фениленпропенил. Моно- или бициклические 5-12-членные гетероциклические системы представляют собой, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или бензанеллированное циклопента-, циклогекса- либо циклогепта-анеллированное производное этих радикалов. Эти гетероциклы могут быть замещены по одному атому азота на (C1-C7)алкил, например метил либо этил, на фенил или фенил-(C1-C4)алкил, например бензил, и/или по одному или нескольким атомам углерода на (C1-C4)алкил, галоген, гидрокси, (C1-C4)алкокси, например метокси, фенил-(C1-C4)алкокси, например бензилокси, или оксо и могут быть ароматическими или частично, либо полностью насыщенными. Азотистые гетероциклы могут быть представлены также в виде N-оксидов. К радикалам подобного типа относятся, например, 2- или 3-пирролил, фенилпирролил, например 4- или 5-фенил-2-пирролил, 2-фурил, 2-тиенил, 4-имидазолил, метилимидазолил, например 1-метил-2-, 4- или 5-имидазолил, 1,3-тиазол-2-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксид, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 5-индолил, замещенный 2-индолил, например 1-метил-, 5-метил-, 5-метокси, 5-бензилокси, 5-хлор или 4,5-диметил-2-индолил, 1-бензил-2- или -3-индолил, 4,5,6,7- тетрагидро-2-индолил, циклогепта[b] -5-пирролил, 2-, 3- или 4- хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинолил, 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил, 2-бензоксазолил или бензотиазолил. Частично либо полностью гидрированными гетероциклическими системами являются, например, дигидропиридинил, пирролидинил, например 2-, 3- или 4-(N-метилпирролидинил),пиперазинил,морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, бензодиоксоланил. Под галогеном имеются в виду фтор, хлор, бром или иод, в первую очередь фтор или хлор. Природные и неприродные аминокислоты в случае их хиральности могут быть представлены в D- либо L-форме. Предпочтение отдают
-аминокислотам. В качестве примеров можно назвать следующие (ср. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, том XV/1 и 2, Штутгарт, 1974): Aad, Abu, 
Abu, ABz, 2ABz, 
Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, 
Aib, Ala, Ala, 
Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hCln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Lys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(пара-толил)-1-фениламиноуксусная кислота, 2-(пара-хлорфенил)аминоуксусная кислота. Под боковыми цепями аминокислот имеются в виду боковые цепи природных или неприродных кислот. Азааминокислоты представляют собой природные либо неприродные аминокислоты, в которых центральный структурный фрагмент
заменен на 
В качестве остатка иминокислоты могут рассматриваться прежде всего остатки гетероциклов из следующей группы: пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1] гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.2] октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло [4.3.0.16,9]декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b] пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[c]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3a,4,5,7a-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2- карбоновая кислота; которые, все без исключения, необязательно могут быть замещенными (см. следующие формулы):
Лежащие в основе вышеназванных остатков гетероциклы известны, например, из следующих публикаций: патенты США US-A 4344949; US-A 4374847; US-A 4350704; европейские патентные заявки EP-A 29488; EP-A 31741; EP-A 46953; EP-A 49605; EP-A 49658; EP-A 50800; EP-A 51020; EP-A 52870; EP-A 79022; EP-A 84164; EP-A 89637; EP-A 90341; EP-A 90362; EP-A 105102; EP-A 109020; EP-A 111873; EP-А 271865 и EP-A 344682. Дипептиды могут содержать в качестве структурных фрагментов природные и неприродные аминокислоты, иминокислоты, а также азааминокислоты. Далее, природные или неприродные аминокислоты, иминокислоты, азааминокислоты и дипептиды могут быть представлены также в виде сложных эфиров, соответственно амидов, таких, например, как метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, этиламид, семикарбазид или (
-амино-(C2-C8)алкиламид. Функциональные группы аминокислот, иминокислот и дипептидов могут быть представлены в защищенной форме. Соответствующие защитные группы, как, например, уретановые защитные группы, карбоксильные защитные группы и защитные группы, функцию которых выполняют боковые цепи, описаны у таких авторов, как Hubbich, Kontakte (Merck) 1979, N 3, стр.14-23 и Buellesbach, Kontakte (Merck) 1980, N 1, стр.23-35. В первую очередь следует назвать: Aloс, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Piс, Trt. Физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I представляют собой прежде всего фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Такие соли образуются, например, взаимодействием соединений общей формулы I, содержащих кислые группы, например карбоксильные группы, с щелочными или щелочноземельными металлами, такими, например, как Na, K, Mg и Ca, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Соединения общей формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, амидиновую группу или гуанидиновую группу, образуют с помощью неорганических кислот, таких, например, как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и с помощью органических карбоновых или сульфоновых кислот, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, соли. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- либо S-конфигурацию, и тем самым эти соединения могут быть представлены в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров либо в виде смесей энантиомеров, соответственно в виде смесей диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров, так и диастереомеры и смеси диастереомеров являются предметом настоящего изобретения. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I могут содержать, кроме того, мигрирующие атомы водорода, иными словами они могут быть представлены в различных таутомерных формах. Эти таутомеры также являются предметом настоящего изобретения. Как уже указывалось выше, во всех предпочтительных вариантах выполнения настоящее изобретение включает, естественно, также физиологически приемлемые соли заявленных соединений. Соединения формулы I могут быть получены, например, путем фрагментарной конденсации соединения общей формулы II
с соединением общей формулы III
где W, Y, Z, B, D, E и R, а также b, d, e, f, g и h имеют указанные выше значения, а G представляет собой гидроксикарбонил, (C1-C6)алкоксикарбонил, активированные производные карбоновых кислот, такие как хлориды кислот, активные сложные эфиры либо смешанные ангидриды, или изоцианато. Для осуществления конденсации соединений общей формулы II с соединениями общей формулы III применяют преимущественно известные методы сочетания, используемые в химии пептидов (см. , например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, тома 15/1 и 15/2, Штутгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо имеющиеся, не реагирующие аминогруппы защищать во время проведения конденсации обратимыми защитными группами. То же относится и к карбоксильным группам соединений формулы III, представленным предпочтительно в виде (C1-C6)алкиловых, бензиловых или трет-бутиловых эфиров. Необходимость в защите аминогрупп отпадает, если генерируемые аминогруппы представлены еще в виде нитро- или цианогрупп и образуются лишь после реакции сочетания путем гидрирования. После завершения реакции сочетания имеющиеся защитные группы отщепляют по соответствующей методике. Так, например, NO2-группы (защита гуанидиновых групп), бензилоксикарбонильные группы и бензиловые эфиры могут быть удалены путем гидрирования. Защитные группы типа трет-бутила отщепляют в кислой среде, тогда как 9-флуоренилметилоксикарбонил удаляют с помощью вторичных аминов. Соединения общей формулы I, в которых 5-членные гетероциклы представляют собой диоксо- или тиоксооксозамещенное имидазолидиновое кольцо, в котором W представляет собой R1-A-C(R13), могут быть получены следующим путем:
Взаимодействием
-аминокислот либо N-замещенных - аминокислот или предпочтительно их эфиров, таких как, например, метиловый, этиловый, трет-бутиловый или бензиловый эфир, например, взаимодействием соединения общей формулы IV
где R0, R1, R13 и A имеют указанные выше значения с изоцианатом либо изотиоцианатом, например, общей формулы V
где B, D, E и R, а также b, с, d, e, f, g и h имеют указанные выше значения, a U обозначает изоцианато, изотиоцианато или трихлорметилкарбониламино, получают производные мочевины или тиомочевины, например, общей формулы VI
для которой действительны значения в приведенной выше расшифровке и в которой V обозначает кислород или серу, которые нагреванием с кислотой при одновременном омылении эфирных функций циклизуют до соединений общей формулы Ia
где V обозначает кислород или серу, W представляет собой R1-A-C(R13), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке. Во время циклизации гуанидиновые группы могут блокироваться защитными группами, такими как NO2 или Mtr. Точно так же аминогруппы в боковой цепи могут быть представлены в защищенной форме (например, в виде Boc- либо Z-производного) или могут быть представлены еще в виде функциональной NO2-группы или цианогруппы, которые затем могут быть восстановлены до аминогруппы или при использовании цианогруппы могут быть трансформированы также в амидиновую группу. Другой метод получения соединений общей формулы Ia, в которой V обозначает кислород или серу, W представляет собой R2-A-C(R13), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке, состоит в том, что соединения общей формулы VII
в которой W представляет собой R1-A-C(R13), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке, подвергают взаимодействию с фосгеном, тиофосгеном либо с соответствующими эквивалентами (см. аналогичную методику у авторов S.Goldschmidt и M.Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), стр.217-231, и C.Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), стр.1431-1439). Для гуанилирования и нитрогуанилирования функциональных аминогрупп могут использоваться следующие реагенты:
1. O-метилизомочевина (S.Weiss и H.Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618);
2. S-метилизотиомочевина (R.F.Borne, M.L.Forrester и I.W.Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776);
3. нитро-S-метилизотиомочевина (L.S.Hafner и R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959), 1157);
4. формамидинсульфоновая кислота (K.Kim, Y.-T.Lin и H.S.Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988), 3183- 3186);
5. 3,5-диметил-1-пиразолилформамидинийнитрат (F.L.Scott, D.G.O"Donovan и J.Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053- 4054);
6. N,N"-ди-трет-бутилоксикарбонил-S-метилизотиомочевина (R.J.Bergeron и J.S.McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703);
7. N-алкоксикарбонил-, N, N"-диалкоксикарбонил-, N-алкилкарбонил- и N, N"-диaлкилкapбoнил-S-мeтилизoтиoмoчeвинa (H.Wollweber, H.Koelling, E.Niemers, A.Widding, P.Andrews, H.-P.SchuIz и H.Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542). Амидины могут быть получены из соответствующих циановых соединений присоединением спиртов (например, метанола или этанола) в кислой безводной среде (например, диоксане, метаноле или этаноле) и последующим аминолизом, например, путем обработки аммиаком в спиртах, как, например, изопропанол, этанол или метанол (см. G.Wagner, P.Richter и Ch.Garbe, Pharmazie 29 (1974), стр. 12-15). Другой метод получения амидинов состоит в присоединении H2S к цианогруппе с последующим метилированием образовавшегося тиоамида, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком (см. патент ГДР N 235866). Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут назначаться для введения животным, предпочтительно теплокровным, и прежде всего человеку в качестве лекарственных средств как каждое индивидуально, так и в смесях между собой или же в виде фармацевтических композиций, пригодных для энтерального или парентерального введения и содержащих в качестве активного ингредиента действенную дозу по крайней мере одного соединения общей формулы I или его соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми наполнителями и добавками. Композиции содержат обычно примерно от 0,5 до 90 мас.% терапевтически активного соединения. Лекарственные средства могут вводиться орально, например, в форме пилюль, таблеток, драже, гранулятов, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий либо аэрозольных смесей. Введение может проводиться также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций или растворов для внутривенного введения, микрокапсул или стержней, чрескожно, например, в форме мазей или настоек, или через нос, например, в форме носовых аэрозолей. Изготовление фармацевтических препаратов осуществляют по известной методике, используя при этом фармацевтически инертные неорганические либо органические эксципиенты. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и твердожелатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал либо его производные, тальк, стеариновую кислоту либо ее соли и т.п. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул и суппозиториев могут использоваться, например, жиры, воск, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.п. В качестве эксципиентов для приготовления растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, полиолы и т.п. Для использования в качестве эксципиентов при приготовлении растворов для инъекций пригодны вода, спирты, глицерин, полиолы, растительные масла и т.п. В качестве эксципиентов для микрокапсул, имплантатов или стержней могут служить сополимеры из гликолевой кислоты и молочной кислоты. Наряду с действующими веществами и эксципиентами фармацевтические препараты могут содержать также добавки других веществ, как, например, наполнители, сухие разбавители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие, мягчители, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, сладкие вещества, красители, вкусовые добавки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, далее растворители, либо агенты растворения, или средства для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксиданты. Они могут иметь в своем составе два или более соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, а также одно либо несколько других терапевтически эффективных веществ. К таким обладающим терапевтическим действием веществам относятся, например, средства, способствующие кровообращению, такие как, дигидроэргокристин, ницерголин, буфенин, никотиновая кислота и ее эфиры, пиридилкарбинол, бенциклан, циннаризин, нафтидрофурил, раубазин и винкамин; обладающие положительным инотропным действием соединения, такие как дигоксин, ацетилдигоксин, метилдигоксин и ланато-гликозиды; коронародилатирующие средства, такие как карбохромен, дипиридамол, нифедипин и пергексилин; антиангинозные соединения, такие как изосорбиддинитрат, изосорбидмононитрат, глицеролнитрат, молсидомин и верапамил;
-блокаторы, такие, как пропанолол, окспренолол, атенолол, метопролол и пенбутолол. Кроме того, можно комбинировать соединения с обладающими, например, также ноотропным действием субстанциями, такими как пирацетам, или с активными по отношению к ЦНС субстанциями, такими как пирлиндол, сульпирид и т.п. Дозировку можно варьировать в широких пределах, но в каждом отдельном случае необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента. В принципе для достижения положительного эффекта суточная доза при оральном введении составляет от приблизительно 0,1 до 1 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,3 до 0,5 мг/кг; при назначении для внутривенного введения суточная доза составляет, как правило, приблизительно 0,01-0,3 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,05-0,1 мг/кг. Суточную дозу, прежде всего при назначении больших количеств, можно вводить с разбивкой на несколько разовых доз, например на 2, 3 или 4 дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, может оказаться необходимым назначать суточную дозу выше или соответственно ниже указанных пределов. Фармацевтические препараты содержат обычно от 0,2 до 50 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг действующего вещества общей формулы I или одной из его фармацевтически приемлемых солей на одну дозу. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I обладают способностью ингибировать адгезию клетка-клетка, обусловленную взаимодействием протеинов, содержащих Arg-Gly-Asp, таких как фибронектин, фибриноген, или фактора Виллебранда с так называемыми интегринами. Интегрины представляют собой трансмембранные гликопротеины, рецепторы для содержащих Arg-Gly-Asp протеинов (см. E.Ruoslahti и M.D.Pierschbacher, Science 238 (1987), стр. 491-497; D.R.Phillips, I.F.Charo, L.V.Parise и L.A.Fitzgerald, Blood 71 (1988), стр. 831-843). Кроме того, они ингибируют связывание других адгезивных протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности клеток различных типов. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I ингибируют агрегацию тромбоцитов, метастазирование раковых клеток, а также связывание остеокластов с поверхностью костей. Соединения общей формулы I могут применяться для достижения быстрого эффекта при появившейся опасности тромбоза, а также вводиться в течение продолжительного периода времени для предупреждения артериосклероза и тромбоза, например, при терапии и профилактике заболеваний кровеносных сосудов, в частности при остром инфаркте миокарда, при вторичной профилактике инфаркта миокарда, при профилактике реокклюзии после лизиса и дилатации (PTCA), при непостоянной стенокардии, при кратковременных приступах ишемии, при инсульте, при наложении коронарного байпаса, включая профилактику реокклюзии, при эмболии легочной артерии, при закупорке периферийных кровеносных сосудов, при расслаивающей аневризме; при терапии заболеваний венозных и микроциркуляционных сосудов, в частности при глубоком тромбозе вен, при распространенном внутрисосудистом свертывании, при послеоперационных и послеродовых травмах, при хирургическом или инфекционном шоке, при септицимии или заболеваниях со сверхчувствительными тромбоцитами, при тромбоцитарной, сопровождаемой тромбоцитопенией пурпуре, при преэклампсии, при предменструальном синдроме, диализе или экстракорпоральном кровообращении. Спектр применения может быть расширен за счет лечения рака, например, во время раковых операций, а также при профилактике раковых заболеваний. Кроме того, благодаря ингибированию связывания остеокластов с поверхностью костей можно предотвратить остеопороз. Соединения испытывали в первую очередь на их ингибирующее действие при агрегации тромбоцитов и сцеплении фибриногена с тромбоцитами (в экспериментах использовали гель-фильтрованные тромбоциты донорской крови человека, активированные АДФ или тромбином), а также на их эффективность in vivo для подавления агрегации тромбоцитов и ингибирования тромбоза. Метод тестирования 1При тестировании на функциональное действие выявляли эффективность соединений по изобретению при подавлении агрегации гель-фильтрованных тромбоцитов человека, стимулированных АДФ или тромбином. Ниже указано значение ингибирования IC50 [литература: Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 254. 5357-5363 (1979); Marguerie, G. A. et al. , J. Biol. Chem. 255. 154-161 (1980)]. С этой целью тромбоциты человека выделяли из богатой тромбоцитами плазмы (БТП) посредством гель-фильтрации на Sepharose 2B. Полученную суспензию гель-фильтрованных тромбоцитов (ГФТ), содержавшую 3
108 тромбоцитов/мл, активировали в присутствии 1 мг/мл фибриногена либо 10 мкМ АДФ, либо 0,1 ед. /мл тромбина и затем при температуре 37oC и скорости 1000 об/мин перемешивали в агрегометре (прибор типа РАР 4, фирма Biodata, Хэтборо, Пенсильвания, США). Величиной измерения агрегации служило максимальное увеличение светопроницаемости. Испытуемые субстанции при температуре 37oC за 2 мин до начала активирования АДФ или тромбином добавляли к ГТФ. Степень подавления агрегации представлена в виде значения IC50, т.е. в виде средней концентрации испытуемой субстанции, необходимой для 50%-ного ингибирования в ГТФ-пробах, взятых у 2-4 различных доноров (полулогарифмическое отношение доза:действие). При этом тестировании соединений из приведенных в таблице 1 примеров были получены результаты, представленные в табл. 1. Метод тестирования 2Этим методом испытывали ингибирующее действие соединений по изобретению на связывание фибриногена с его рецептором (гликопротеин llb/llla) на интактных, гель-фильтрованных тромбоцитах человека. Ниже указано значение Ki ингибирования связывания 125I-фибриногена после стимулирования АДФ (10 мкм) [литература: Bennett, J. S. ; Vilaire, G. J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979); Kornecki, E. et al., J. Biol, Chem. 256. 5696-5701 (1981)]. С этой целью тромбоциты человека выделяли из богатой тромбоцитами плазмы (БТП) посредством гель-фильтрации на Sepharose 2B. Затем получали суспензию из гель-фильтрованных тромбицитов (ГФТ), содержавшую 4
108 тромбицитов/мл. Тромбоциты в присутствии 40 нмолей/л 125I-фибриногена, 10 мкМ АДФ и различных концентраций испытуемой субстанции инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли аликвотные части 100 мкл на 20%-ную сукрозу и тромбициты осаждали посредством центрифугирования в течение 2 мин при скорости 12000 об/мин. Остаток тщательно и полностью декантировали и на оставшемся донном осадке проводили измерения с помощью гамма-счетчика. Вычитанием связывания в присутствии избытка (10 мкМ) немеченного фибриногена из общей связанной радиоактивности определяли удельное связывание. Связывание указано в фммолях 125I-фибриноген /108 тромбоцитов. Константу диссоциации Ki для испытуемой субстанции определяли на опытах по вытеснению 125I-фибриногена по отношению к немеченой испытуемой субстанции с помощью компьютерного анализа соответствующих данных связывания (программное обеспечение Sigma Plot). При этом тестировании соединении из приведенных в табл. 2 примеров были получены результаты, представленные в табл. 2Метод тестирования 3
Этим методом испытывали обусловленное применением соединений по изобретению ингибирование связывания фибриногена с его рецептором (гликопротеин llb/llla), проводившееся на изолированном рецепторе, выделенном из тромбоцитов человека и иммобилизированном в планшетах для микротитрования. Ниже указано значение Ki ингибирования связывания 125I-фибриногена [литература: Fitzgerald, L. A. et al., Anal. Biochem. 151, 169-177 (1985); Pytela, R. et al. , Science 231. 1559-1562 (1986); Charo, I.F. et al., J. Biol. Chem. 266. 1415-1421 (1991); Scarborough, R. M. et al., J. Biol. Chem. 266. 9359-9362(1991)]. При этом тестировании соединений из приведенных в табл. 3 примеров были получены результаты, представленные в табл. 3. ПРИМЕРЫ
Продукты идентифицировали с помощью масс-спектрометрии и/или ЯМР. Пример 1
((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
1a. (R,S)-4-(4-цианфенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин
20 г (138 ммолей) п-ацетилбензонитрила, 115,6 г карбоната аммония (1,21 моля) и 11,6 г цианида калия (178 ммолей) растворяют в 600 мл смеси, состоящей из 50% этанола и 50% воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 55oC и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем раствор с помощью 6 H HCl устанавливают на pH 6,3, после чего в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора под высоким вакуумом. Выход: 22,33 г (75%). 1б. Метиловый эфир ((R,S)-4-(4-цианфенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
1,068 г натрия (46,47 ммолей) растворяют в атмосфере азота в 110 мл абсолютного метанола. Прозрачный раствор смешивают с 10 г (R,S)-4-(4-цианфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидина (46,47 ммолей) и смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют 7,75 г (46,68 ммолей) иодида калия, после чего в течение 1 ч по каплям добавляют раствор из 4,53 мл (51,3 ммоля) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 5 мл метанола. Далее нагревают в течение 6 ч до кипения, оставляют на ночь при комнатной температуре и концентрируют. Маслянистый остаток хроматографируют над силикагелем с помощью метиленхлорида/этилового эфира уксусной кислоты (9:1). Выход: 8,81г (66%). 1в. Гидрохлорид метилового эфира ((R,S)-4-(4- (этоксииминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -уксусной кислоты
Суспензию из 4 г метилового эфира ((R,S)-4-(4- цианфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (13,92 ммолей) в 60 мл абсолютного этанола охлаждают до 0oC. В суспензию подают сухую газообразную HCl, причем температуру постоянно поддерживают на уровне ниже 10oC до тех пор, пока в ИК-спектре не будет зафиксировано полное отсутствие нитрильной полосы. Этанольный раствор смешивают с 200 мл диэтилового эфира и оставляют на ночь при температуре 4oC. Осадок отсасывают и сушат под высоким вакуумом. Выход: 3,96 г (77%). 1г. Гидрохлорид метилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
3,96 г гидрохлорида метилового эфира ((R,S)-4-(4-(этоксииминометил)-фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (10,7 ммолей) суспендируют в 40 мл изопропанола и смешивают с 11,9 мл 2H раствора аммиака в изопропаноле. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 50oC, после чего ее охлаждают и затем смешивают с 200 мл диэтилового эфира. Осадок отсасывают и сушат под высоким вакуумом. Выход: 3,27 г (89%). 1д. Гидрохлорид ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- уксусной кислоты
3,27 г гидрохлорида метилового эфира ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- уксусной кислоты (9,6 ммолей) растворяют в 50 мл концентрированной соляной кислоты. Затем раствор нагревают в течение 6 ч до кипения, после чего концентрируют. Выход: 2,73 г (87%). 1e. Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
К раствору из 1 г гидрохлорида ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (3,06 ммоля), 1,27 г гидрохлорида H-Asp(OBut)-Phg-OBut (3,06 ммоля) и 413 мг ГОБт в 10 мл диметилформамида добавляют при 0oC 673 мг ДЦК (дициклогексилкарбодиимид) (3,06 ммоля). Затем перемешивают в течение 1 ч при 0oC и в течение 4 ч при комнатной температуре. После этого смесь оставляют на выходные дни в холодильнике, затем отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола/ледяного уксуса/воды (8,5:1,5:0,15:0,15). Выход: 920 мг масла (с остаточным содержанием уксусной кислоты). 1ж. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил-4-метил - 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
920 мг гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина растворяют в смеси из 5,4 мл трифторуксусной кислоты, 0,6 мл воды и 0,6 мл димерного каптоэтана. Затем оставляют на 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в водоструйном вакууме. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 390 мг. [
]D = +1,3 (с=1, в метаноле, 25oC). Пример 2((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
2а. Метиловый эфир ((R,S)-4-(4-цианфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
3 г метилового эфира ((R,S)-4-(4- цианфенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (10,4 ммолей) растворяют в атмосфере аргона в 15 мл безводного диметилформамида. В противотоке аргона добавляют 275,5 мг дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (11,4 ммолей). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем смешивают с 721 мкл метилиодида (11,4 ммолей). Перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/этанолового эфира уксусной кислоты (9,5:0,5). Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Выход: 2,14 г масла (68%). 2б. Гидрохлорид метилового эфира ((R,S)-4-(4- (этоксииминометил)фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -уксусной кислоты
Раствор из 2,56 г метилового эфира ((R,S)-4-(4-цианфенил)-3,4-диметил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (8,5 ммолей) в 40 мл абсолютного этанола охлаждают до 0oC. Затем в раствор подают сухую газообразную HCl, причем температуру постоянно поддерживают на уровне ниже 10oC до тех пор, пока в ИК-спектре не будет зафиксировано полное отсутствие нитрильной полосы. Этанольный раствор концентрируют до объема 20 мл, после чего смешивают с 200 мл диэтилового эфира. Суспензию концентрируют и сушат под высоким вакуумом. Выход: 2,27 г (76%). 2в. Гидрохлорид метилового эфира ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -уксусной кислоты
2,26 г гидрохлорида метилового эфира ((R,S)-4-(4- (этоксииминометил)-фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -уксусной кислоты (6,4 ммоля) суспендируют в 25 мл изопропанола и смешивают с 7,2 мл 2H раствора аммиака в изопропаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре 50oC, после чего ее охлаждают и затем смешивают с 200 мл диэтилового эфира. Осадок отсасывают и сушат под высоким вакуумом. Выход:1,03 г (45%). 2г. Гидрохлорид ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
1 г гидрохлорида метилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)- 3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (3,14 ммоля) растворяют в 20 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор в течение 6 ч нагревают до кипения и затем концентрируют. Выход: 770 мг (81%). 2д. Гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3,4- диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L- фенилглицина
К раствору из 340 мг гидрохлорида ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -уксусной кислоты (1 ммоль), 415 мг гидрохлорида H-Asp(OBut)-Phg-OBut (1 ммоль) и 135 мг ГОБт в 7 мл диметилформамида добавляют при 0oC 220 мг ДЦК (1 ммоль). Затем добавляют 0,13 мл N-этилморфолина до достижения значения pH 5,0, после чего оставляют перемешиваться в течение одного часа при 0oC и в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее смесь оставляют на выходные дни в холодильнике и затем осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 377 мг (57%). 2е. ((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
370 мг гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3,4-диметил - 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина (0,53 ммоля) растворяют в смеси из 3,6 мл трифторуксусной кислоты, 0,4 мл воды и 0,4 мл димерного каптоэтана. Затем оставляют на один час при комнатной температуре и концентрируют в водоструйном вакууме. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 210 мг белого твердого вещества (72%). [
]D = -2,8o (с=1, в метаноле, 23oC). Пример 3Гидрохлорид диметилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
К раствору из 1,47 г гидрохлорида ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил) фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (4,4 ммоля), 1,45 г гидрохлорида H-Asp(OMe)-Phg-OMe (4,4 ммоля) и 600 мг ГОБт в 15 мл диметилформамида добавляют при 0oC 977 мг ДЦК (5,66 ммолей). Затем оставляют для перемешивания на 1 ч при 0o и на 8 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле сначала с помощью смеси метиленхлорид/метанол/ледяной уксус/вода (8:2:0,15:0,15), а затем с помощью смеси метиленхлорид/метанол/ледяной уксус (30: 10:0,5). Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 437 мг белого твердого вещества (16%). Пример 4
Гидрохлорид диизопропилового эфира ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
4а. Изопропиловый эфир (N-бензилоксикарбонил)-L-фенилглицина
20 г Z-Phg-OH (70 ммолей) растворяют в смеси из 26 мл изопропанола и 26 мл пиридина. Затем добавляют раствор из 31,5 мл 50%-ного ангидрида пропанфосфоновой кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты и 350 мг ДМАП и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют под вакуумом и остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия (100 г сульфата калия и 50 г гидросульфата калия, растворенных в 1 л воды), растворе гидрокарбоната натрия и воде. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 16,74 г масла (73%). 4б. Гидрохлорид изопропилового эфира-L-фенилглидина
16,74 г (51 ммоль)изопропилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-фенилглицина растворяют в метаноле и с помощью автобюретки, добавляя раствор 2H HCl в метаноле, при pH 4,6 в присутствии Pd на активированном угле осуществляют каталитическое гидрирование. Катализатор отсасывают через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире. Выход: 9,21 г белого твердого вещества (79%). 4в. Гидрохлорид C
- изопропилового эфира L-аспарагиновой кислоты1000 мл изопропанола охлаждают до температуры - 10oC и медленно смешивают с 31 мл (0,16 моля) тионилхлорида. В раствор вводят 40 г (0,3 моля) L-аспарагиновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 40oC. Затем смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Раствор концентрируют до объема 250 мл и смешивают с 500 мл диэтилового эфира. Осадок отсасывают. Фильтрат продолжают концентрировать и полученный далее сырой продукт осаждают добавками диэтилового эфира. Для очистки 20 г сырого продукта используют колонну с 1 кг кислого оксида алюминия. Выход: 8,55 г. 4г. Циклогексиламиновая соль C
- изопропилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты8,55 г (48,8 ммолей) гидрохлорида C
- изопропилового эфира L-аспарагиновой кислоты растворяют в смеси, состоящей из 110 мл воды и 110 мл диоксана, и смешивают с 4,1 г (48,8 ммолей) гидрокарбоната натрия. Затем добавляют 13,4 г (53,8 ммоля) N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавками 10 г гидрокарбоната натрия значение pH устанавливают на 8. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют. Остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и 2H HCl. Органическую фазу экстрагируют встряхиванием в воде, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное масло (12,35 г) растворяют в 300 мл диэтилового эфира. К раствору по каплям добавляют циклогексиламин до достижения pH 8,0. Осадок отсасывают и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 12,84 г (64%). 4д. C- изопропиловый эфир (N-бензилоксикарбонил)-L- аспарагиновой кислоты12,84 г циклогексиламиновой соли C
-изопропилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты (31,4 ммоля) суспендируют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты. Суспензию экстрагируют встряхиванием в 15,7 мл 2H серной кислоты (31,4 ммоля) и воде до образования прозрачного раствора. Органическую фазу промывают раствором гидросульфата калия (100 г сульфата калия и 50 г гидросульфата калия, растворенных в 1 л воды), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 8,22 г масла (85%). 4е. C- изопропиловый эфир (N-бензилоксикарбонил)-L- аспарагиновой кислоты - изопропиловый эфир L-фенилглицинаК раствору из 8 г Z-L-Asp(OiPr)-OH (25,86 ммолей), 5,94 г H-Phg-OiPr (25,86 ммолей) и 3,49 г ГОБт в 100 мл диметилформамида добавляют при 0oC 3,36 мл N-этилморфолина и 5,69 г ДЦК (25,86 ммолей). Затем оставляют для перемешивания на один час при 0oC и на 4 ч при комнатной температуре. После этого смесь оставляют на ночь, отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и органическую фазу экстрагируют встряхиванием в растворе гидросульфата калия (100 г сульфата калия и 50 г гидросульфата калия, растворенных в 1 л воды), растворе гидрокарбоната натрия и воде. Далее сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси н-гептан/этиловый эфир уксусной кислоты (7:3). Выход: 10,28 г (82%). 4ж.
- изопропиловый эфир L-аспарагиновой кислоты - гидрохлорид изопропилового эфира L-фенилглидина10,28 г C
- изопропилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L- (аспарагиновой кислоты - изопропилового эфира L-фенилглицина (21,2 ммоля) растворяют в 250 мл метанола и с помощью автобюретки, добавляя 2H раствор HCl в метаноле, при pH 4,6 в присутствии Pd на активированном угле осуществляют каталитическое гидрирование. Катализатор отсасывают через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 6,56 г белого твердого вещества (80%). 4з. Гидрохлорид диизопропилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицинаК раствору из 2 г гидрохлорида (R,S)-4-(4-аминоиминометил)фенил)- 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты (6,12 ммолей), 2,37 г гидрохлорида H-Asp(OiPr)-Phg-OiPr (6,12 ммолей) и 826,3 мг ГОБт в 15 мл диметилформамида добавляют при 0oC 1,35 г ДЦК (6,12 ммолей). Для перемешивания оставляют на один час при 0o и на 5 ч при комнатной температуре. Далее смесь оставляют на ночь в холодильнике, осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола/ледяного уксуса/воды (8,5:1,5:0,15:0,15). Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 1,03 г белого твердого вещества (27%). [
]D= -9,3
(с=1, в метаноле, 24oC).)Пример 5
Диизопропиловый эфир ((R,S)-4-(4- (метоксикарбониламиноиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
700 мг гидрохлорида диизопропилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L- аспартил-L-фенилглицина (1,1 ммоля; см. пример 4) растворяют в 15 мл диметилформамида и смешивают с 457,4 мкл (3,3 ммоля) триэтиламина и 212,6 мкл метилового эфира хлормуравьиной кислоты (2,75 ммоля). Для перемешивания оставляют на 8 ч при комнатной температуре и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу трижды экстрагируют встряхиванием в этиловом эфире уксусной кислоты. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для очистки аморфную субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола (20:1). Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Маслянистый остаток растирают в диэтиловом эфире и осадок отсасывают. Выход: 410 мг белого твердого вещества (55%). Пример 6
3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-2-бензилоксикарбониламинопропионовая кислота
6а. Трет-бутиловый эфир 3-амино-2-L-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты
5 г 3-амино-2-L-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (21 ммоль; Bachem Chemie) суспендируют в 50 мл диоксана и при охлаждении смешивают с 5 мл концентрированной серной кислоты. Бледножелтоватый раствор охлаждают сухим льдом и смешивают с 50 мл конденсированного изобутилена. В течение 3 дней при комнатной температуре встряхивают в автоклаве в атмосфере азота при давлении 20 атм. Затем избыточный изобутилен удаляют с помощью потока азота. Раствор с помощью 2М раствора карбоната натрия (приблизительно 70 мл) устанавливают на pH 10 и трижды экстрагируют встряхиванием в 200 мл диэтилового эфира соответственно. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 4,31 г масла (70%). 6б.Гидрохлорид трет-бутилового эфира 3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты
К раствору из 600 мг гидрохлорида ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты (1,84 ммоля; см. пример 1), 542 мг трет-бутилового эфира 3-амино-2- L -бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (1,84 ммоля) и 249 мг ГОБт в 5 мл диметилформамида добавляют при 0oC 405 мг ДЦК (1,84 ммоля). Для перемешивания оставляют на один час при 0oC и на 6 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь в холодильнике, после чего отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола/ледяного уксуса/воды (8,5:1,5:0,15:0,15). Выход: 680 мг масла (с остаточным содержанием уксусной кислоты). 6в. 3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бензилоксикарбониламинопропионовая кислота
670 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира 3-(((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-амино)-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты растворяют в смеси, включающей 3,6 мл трифторуксусной кислоты, 0,4 мл воды и 0,4 мл димерного каптоэтана. Через 1 ч при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растворяют в воде и водную фазу трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу один раз промывают водой, а объединенные водные фазы сушат сублимированием. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат сублимированием. Выход: 350 мг. [
]D= -12,4 (с=1, в метаноле, 25oC). Пример 7Гидрохлорид 2-амино-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)пропионовой кислоты
7а. Дигидрохлорид трет-бутилового эфира 2-амино-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)пропионовой кислоты
930 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира 3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5 - диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (см. пример 6б) растворяют в 25 мл метанола и с помощью автобюретки, добавляя 2H раствор HCl в метаноле, при pH 4,6 в присутствии Pd на активированном угле осуществляют каталитическое гидрирование. Катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат сушат сублимированием. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола/ледяного уксуса/воды (9:4:0,3:0,65). Выход: 300 мг белого твердого вещества (42%). 7б. Гидрохлорид 2-амино-3-(((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)пропионовой кислоты
290 мг дигидрохлорида трет-бутилового эфира 2-амино-3-(((R,S)-4-(4-(аминоимино метил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-пропионовой кислоты растворяют в смеси, включающей 3,6 мл трифторкусусной кислоты, 0,4 мл воды и 0,3 мл димерного каптоэтана. Затем перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растворяют в воде и водную фазу трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают один раз водой и объединенные водные фазы сушат посредством сублимации. Для очистки субстанции хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 39 мг белого твердого вещества (15%). Пример 8
((R, S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
8а. Ацетат метилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты
1 г метилового эфира ((R,S)-4-(4-цианфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (3,48 ммоля; см. пример 1) растворяют в смеси из 8 мл этанола и 2 мл 50%-ной уксусной кислоты. Раствор смешивают с 200 мг 10%-ного Pd/C и в течение 2 ч при комнатной температуре гидрируют в вибрационном автоклаве при давлении 3 бара. Катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрируют. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола (8:2). Выход: 800 мг (79%). 8б. Гидрохлорид ((R,S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
750 мг ацетата метилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (2,57 ммоля) растворяют в 15 мл концентрированной HCl. Раствор нагревают в течение 6 ч до кипения и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 700 мг (87%). 8в. ((R,S)-4-(4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусная кислота
300 мг гидрохлорида ((R,S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)-уксусной кислоты (0,96 ммоля) растворяют в смеси из 2 мл диоксана и 1 мл воды. Раствор с помощью 1H NaOH (приблизительно 1 мл) устанавливают на pH 8,0, после чего охлаждают до 0oC. При перемешивании добавляют 230 мг ди-трет-бутилдикарбоната (1,05 ммоля). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание еще в течение 3 ч. При этом непрерывными добавками 1H NaOH (примерно 1,2 мл) поддерживают значение pH на уровне 8,0. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток при охлаждении до 0oC с помощью раствора гидросульфата калия (100 г сульфата калия и 50 г гидросульфата калия, растворенных в 1 л воды) устанавливают на pH 2,0. Водную фазу трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы экстрагируют встряхиванием в воде и сушат над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и сушат посредством сублимации. Выход: 340 мг (94%). 8г. Ди-трет-бутиловый эфир ((R,S)-4-(4-(трет- бутоксикарбониламинометил)(фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
К раствору из 300 мг ((R,S)- 4-(4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (0,8 ммоля), 332 мг гидрохлорида H-Asp(OBut)-Phg-OBut (0,8 ммоля и 108 мг ГОБт в 3 мл диметилформамида добавляют при 0oC 104 мкл N-этилморфолина и 176 мг ДЦК (0,9 ммоля). Для перемешивания оставляют на один час при 0oC и на 4,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь в холодильнике, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида/метанола (20:1). Выход: 320 мг масла (54%). 8д. ((R, S)-4-(4-(аминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
270 мг ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина (0,51 ммоля) растворяют в смеси, состоящей из 1,8 мл трифторуксусной кислоты, 0,2 мл воды и 0,2 мл димерного каптоэтана. Через один час при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 160 мг (59%). [
]D= +1,7 (с=1, в метаноле, 23oC). Пример 93-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)бензил)-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бензилоксикарбониламинопропионовая кислота
9а. Трет-бутиловый эфир 3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты
К раствору из 726 мг гидрохлорида ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (2,5 ммоля; см. Европейскую патентную заявку EP-A- 0530505), 736 мг трет-бутилового эфира 3-амино-2-L- бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (2,5 ммоля) и 338 мг ГОБт в 10 мл диметилформамида добавляют при 0oC 550 мг ДЦК (2,7 ммоля). Затем для перемешивания оставляют на один час при 0oC и на 3 ч при комнатной температуре. Далее смесь оставляют на ночь в холодильнике, после чего отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Остаток растирают сначала в растворе гидрокарбоната натрия, а затем в воде. Оставшееся масло растворяют в метаноле, а нерастворимый остаток (мочевину) отфильтровывают. Раствор концентрируют. Выход: 1,2 г (85%). 9б. 3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) ацетиламино)-2-бензилоксикарбониламинопропионовая кислота
1,2 г трет-бутилового эфира 3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1 -ил)ацетиламино)-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты растворяют в смеси из 10,8 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл воды. Через один час при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире. Осадок отсасывают. Для очистки субстанцию (380 мг) хроматографируют на Sephadex LH20 в смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 56 мг (5%). Пример 10
((R,S)-4-(4-гуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
10а. Ди-трет-бутиловый эфир ((R,S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин- 1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
300 мг (0,625 ммоля) ((R,S)- 4-(4-бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (пример 11д) растворяют в 50 мл диметилформамида и смешивают при 0oC со 145 мг (0,7 ммоля) ДЦК и 85 мг (0,625 ммоля) ГОБт. Затем перемешивают в течение 1 ч, добавляют 260 мг (0,625 ммоля) гидрохлорида H-Asp(OBut)-Phg-OBut и 86,4 мг (0,75 ммоля) N-этилморфолина. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, концентрируют, остаток растворяют в уксусном эфире, отсасывают и органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия и раствором гидросульфата калия, сушат и концентрируют. Остаток тщательно смешивают с простым эфиром и отсасывают. Выход: 370 мг (74%). 10б. ((R,S)-4-(4-гуанидинфенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
370 мг (0,46 ммоля) ди-трет-бутилового эфира ((R,S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин- 1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина перемешивают с 3,7 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего раствор концентрируют под высоким вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл метанола, смешивают с 50 мг 10%-ного Pd на угле и гидрируют при комнатной температуре. После полного завершения реакции отфильтровывают от катализатора, концентрируют и остаток для очистки хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 123 мг (48%). Тпл 180oC. Пример 11
Диметиловый эфир ((R, S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин -1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
11а. (R,S)-4-(4-нитрофенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин
20,8 г (0,32 моля) цианида калия и 96,1 г (1 моль) карбоната аммония растворяют в 250 мл воды и осторожно добавляют к 49,5 г (0,3 моля) 4-нитроацетофенона, растворенных в 250 мл этанола. Затем перемешивают в течение 5 ч при температуре 50oC, охлаждают и после отсасывания выпавшего в осадок продукта последний промывают диэтиловым эфиром. Выход: 56,2 г (80%). Tпл 237-240oC. 11б. Метиловый эфир ((R,S)-4-(4-(нитрофенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
3,5 г (0,15 моля) натрия растворяют в атмосфере азота в 400 мл метанола. Затем добавляют 35,3 г (0,15 моля) (R,S)-4-(4-нитрофенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидина и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После добавки 24,9 г (0,15 моля) иодида калия и 16,3 г (0,15 моля) метилового эфира хлоруксусной кислоты продолжают в течение 6 ч дальнейший нагрев с обратным холодильником, после чего охлаждают и отсасывают. Фильтрат концентрируют и остаток тщательно смешивают с трет-бутилметиловым эфиром, отсасывают и сушат. Выход: 37,9 г (82%). Тпл 177-178oC. 11в. Метиловый эфир ((R,S)-4-(4-(аминофенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты
К суспензии, состоящей из 7,4 г хлорида кальция, 37 г цинковой пыли, 11 мл воды и 7,4 мл уксусной кислоты, осторожно добавляют 22,2 г (72,2 ммоля) метилового эфира ((R,S)-4-(4-(нитрофенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты в 600 мл этанола. Смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником, после чего ее при этой высокой температуре фильтруют, фильтрат концентрируют и образовавшийся остаток смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты и гидрокарбонатом натрия. Органическую фазу отделяют и концентрируют. Выход: 12,2 г (61%). 11г. Метиловый эфир ((R,S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин -1-ил)уксусной кислоты
3,0 г (10,8 ммолей) метилового эфира ((R,S)-4-(4-(аминофенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- уксусной кислоты и 2,4 г (10,8 ммолей) бензилоксикарбонил-8- метилизотиомочевины перемешивают в 30 мл метанола и 2,2 мл уксусной кислоты в течение 24 ч при комнатной температуре. После концентрирования остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, органическую фазу экстрагируют кислой водой, промывают до нейтрального состояния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью уксусного эфира/метанола в соотношении 9:1. Выход: 2,85 г (58%). 11д. ((R, S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин- 1-ил)-уксусная кислота
2,81 г (6,2 ммолей) метилового эфира ((R,S)-4-(4-бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты перемешивают с 23 мл воды, 15 мл 6H соляной кислоты и 60 мл уксусной кислоты в течение 3 ч при температуре 85oC. После концентрирования остаток сушат сублимацией. Для очистки продукт хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью гомогенной смеси бутанол/ледяной уксус/вода. Выход: 850 мг (31%). 11е. Диметиловый эфир ((R,S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
500 мг (1,13 ммоля) ((R,S)-4- (4-бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты растворяют в 30 мл диметилформамида. После охлаждения до 0oC добавляют 153 мг (1,13 ммоля) ГОБт и 256 мг (1,24 ммоля) ДЦК. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0oC, после чего добавляют 374 мг (1,13 ммоля) гидрохлорида H-Asp(OMe)-Phg-OMe и 0,17 мл (1,36 ммоля) N-этилморфолина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат концентрируют под высоким вакуумом, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия и раствором гидросульфата калия, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1. Фракции с чистой субстанцией концентрируют и сушат посредством сублимации. Выход: 620 мг (77%). Пример 12
Гидрохлорид метилового эфира (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
К раствору из 653 мг гидрохлорида ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) - уксусной кислоты (2 ммоля), 358 мг метилового эфира (R,S)-3-амино- 3-фенилпропионовой кислоты (2 ммоля) и 270 мг ГОБт в 10 мл диметилформамида при 0oC добавляют 440 мг ДЦК (2 ммоля). Для перемешивания оставляют на один час при 0oC и на 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь, после чего осадок удаляют отсасыванием и фильтрат концентрируют. Для очистки субстанцию (1,8 г) хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 597 мг (61%). Пример 13
Гидрохлорид (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
580 мг гидрохлорида метилового эфира (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5 -диоксоимидазолидин-1-ил) ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (1,19 ммоля) растворяют в 55 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на 5,5 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют. Для очистки субстанцию (540 мг) хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 477 мг (85%). [
]D= +2,5 (с=1, в воде, 23oC). Пример 14Гидрохлорид диметилового эфира ((R, S)-4-(4- гуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L- аспартил-L-фенилглицина
Пример 15
Диэтиловый эфир ((R, S)-4-(4- метоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилаланина
Пример 16
N
-трет-бутилоксикарбонил-N- (((R, S)-4-(4-гуанидинфенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-гидразинуксусная кислотаПример 17
Метиловый эфир N
-бензилоксикарбонил-N- (((R,S)-4-(4- бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил)-гидразинуксусной кислотыПример 18
N
-трет-бутоксикарбонил-N- ((R, S)-4-(4-бензилоксикарбонилгуанидинфенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-гидразинуксусная кислотаПример 19
(S)-2-трет-бутилоксикарбониламино-6-((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -гексановая кислота
Пример 20
N
- ((4-(4-аминоиминометил)бензилиден)-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил) -N- (трет-бутилоксикарбонил)- гидразинуксусная кислотаСоединения из примеров 21 и 22 представляют собой диастереомеры. Пример 21
((S или R)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)- 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L- фенилглицин
Диастереомер I
Смесь диастереомеров ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина (пример 1) разделяют посредством хроматографии на колонне с обращенной фазой LiChroprep-RP-18 (10 мкм) с использованием смеси вода/ацетонитрил (880 мл воды; 120 мл ацетонитрила; 1 мл трифторуксусной кислоты) в качестве системы растворителей. Фракции, содержащие элюируемый первым с колонны вышеуказанный диастереомер, концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и сушат сублимацией. [
]D= -14 (c = 1, в воде, 30oC). БТЯ-МС:539(М+Н)+Пример 22
((R или S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
Диастереомер II
Аналогично примеру 21 диастереомер II выделяют из смеси диастереомеров ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина посредством хроматографии на колонне с обращенной фазой LiChroprep-RP-18 (10 мкм). Для этого концентрируют фракции, содержащие второй элюируемый с колонны диастереомер. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и сушат путем сублимации. [
]D= +20 (с = 1, в воде, 30o). БТЯ-МС:539 (М+Н)+. Пример 23Метиловый эфир ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицина
БТЯ-МС:553 (М+Н)+. Пример 24
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3- этил-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L- фенилглицин
БТЯ-МС: 466 (М+Н)+. Пример 25
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3-бензил-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
БТЯ-МС: 629 (М+Н)+. Пример 26
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L- фенилглицин
26а. 4-цианфенилциклопропилметанон
22,5 г 4-бромфенилциклопропилметанона (100 ммолей) и 10,3 г CuCN (100 ммолей) растворяют в 15 мл ДМФ и в течение 4 ч при перемешивании нагревают с обратным холодильником. Затем охлаждают до 70oC и сливают суспензию в раствор из 40 г хлорида железа (III), 10 мл концентрированной HCl и 60 мл воды, после чего перемешивают в течение 20 мин при 70oC. Затем трижды экстрагируют порциями по 90 мл толуола соответственно. Объединенные органические фазы промывают 250 мл 2H соляной кислоты и 250 мл 2H едкого натра и концентрируют. Твердый остаток растирают в петролейном эфире и отсасывают. Выход: 14,57 г (85%). БТЯ-МС: 172 (М+Н)+. 26б. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-циклопропил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
Синтез осуществляют исходя из 4-цианфенилциклопропилметанона аналогично примеру 1. БТЯ-МС: 565 (М+Н)+. Пример 27
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-этил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
Синтез осуществляют исходя из 1-(4-бромфенил)-1-пропанона аналогично примеру 26. БТЯ-МС: 553 (М+Н)+. Пример 28
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-бензил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
Синтез осуществляют исходя из 2-фенил-1-(4-бромфенил)-1-этанона аналогично примеру 26. БТЯ-МС: 615 (М+Н)+. Пример 29
((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-трет- бутил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L- фенилглицин
29а. 4-бромфенил-трет-бугилметанон
21 г свежеизмельченного в порошок, безводного гидроксида калия (375 ммолей) покрывают слоем безводного толуола (50 мл). Затем добавляют 20 мг 18-краун-6 (0,75 ммоля) и 9,95 г 4-бромацетофенона (50 ммолей). Далее нагревают до 70oC. Реакционный раствор медленно смешивают с 24,94 мл иодметана (395 ммолей) и перемешивают в течение 3,5 ч при 70oC. Органическую фазу экстрагируют водой. Водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт (11,46 г) повторно алкилируют по описанному выше способу, так как обменная реакция еще полностью не завершилась. Полученный продукт (10,86 г) очищают высоковакуумной отгонкой с помощью колонны с серебряной рубашкой. Выход: 3,9 г (32%). БТЯ-МС: 242 (М+Н)+. 29б. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-трет-бутил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
Синтез осуществляют исходя из 4-бромфенил-трет-бутилметанона аналогично примеру 26. БТЯ-МС: 581 (М+Н)+. Пример 30
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- пентилкарбониламинопропионовая кислота
БТЯ-МС: 475 (М+Н)+. Пример 31
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- пентилкарбониламинопропионовая кислота
БТЯ-МС: 489 (М+Н)+. Пример 32
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) - 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бутилсульфониламинопропионовая кислота
БТЯ-МС:497 (М+Н)+. Пример 33
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-2- бутилсульфониламинопропионовая кислота
БТЯ-МС:511 (М+Н)+. Пример 34
2-((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)-N-((R,S)-1-бензилоксикарбонил-2- (3-фенилуреидосульфонил)этил)ацетамид
БТЯ-МС:650(М+Н)+. Пример 35
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3-гидрокси-4- метоксифенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС: 484 (М+Н)+. Пример 36
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(4-гидрокси-3- метоксифенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС: 484 (М+Н)+. Пример 37
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(4-этоксифенил) - пропионовая кислота
БТЯ-МС: 482 (М+Н)+. Пример 38
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил) - 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(1-нафтил) - пропионовая кислота
БТЯ-МС:488 (М+Н)+. Пример 39
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3-нитрофенил) -пропионовая кислота
БТЯ-МС: 483 (М+Н)+. Пример 40
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(4-гидроксикарбонилфенил)- пропионовая кислота
БТЯ МС: 482 (М+Н)+. Пример 41
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3-бензилоксифенил) - пропионовая кислота
БТЯ-МС: 544 (М+Н)+. Пример 42
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3- гидроксикарбонилфенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС: 482 (М+Н)+. Пример 43
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3-феноксифенил) - пропионовая кислота
БТЯ-МС: 530 (М+Н)+. Пример 44
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)- 4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3,4,5- триметоксифенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС:528 (М+Н)+. Пример 45
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(4-гидроксифенил)- пропионовая кислота
БТЯ-МС: 454 (М+Н)+. Пример 46
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(4-фенилфенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС: 514 (М+Н)+. Пример 47
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3-пиридил) - пропионовая кислота
БТЯ-МС: 439 (М+Н)+. Пример 48
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-масляная кислота
БТЯ-МС: 376 (М+Н)+. Пример 49
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3- циклогексилпропионовая кислота
БТЯ-МС: 444 (М+Н)+. Пример 50
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
БТЯ-МС: 452 (М+Н)+. Пример 51
Гидрохлорид этилового эфира (R,S)-3-(((R,S)- 4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин- 1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
БТЯ-МС: 480 (М+Н)+. Пример 52
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -3-этил-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3- фенилпропионовая кислота
БТЯ-МС: 466 (М+Н)+. Пример 53
Гидрохлорид этилового эфира (R,S)-3-этил-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)- 3-этил-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3- фенилпропионовой кислоты
БТЯ-МС: 494 (М+Н)+. Пример 54
Гидрохлорид этилового эфира (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты. БТЯ-МС: 466 (М+Н)+. Пример 55
Гидрохлорид этилового эфира (S)-3-(((R или S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
Это соединение является производным диастереомера II из примера 58. 340 мг (S)-3-(((R или S)-4-(4-(aминoиминoмeтил)фeнил)-4-мeтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (0,78 ммоля) (пример 58) растворяют в 60 мл 2H этанольного раствора HCl и выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем концентрируют и остаток растворяют в воде. Раствор фильтруют и сушат посредством сублимации. Выход: 375 мг белого твердого вещества (96%). [
]D= -55,5 (с=1, в воде, 21oC). БТЯ-МС: 466 (М+Н)+. Пример 56Гидрохлорид (S)-3-(((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
12,37 г гидрохлорида этилового эфира (S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3- фенилпропионовой кислоты (26,6 ммолей) (пример 71) растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают в течение 7,5 ч при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют. Остаток смешивают с 200 мл концентрированной соляной кислоты, выдерживают в течение 7,5 ч при комнатной температуре, после чего раствор концентрируют. Таким путем получают 11,6 г неочищенного продукта. Для очистки часть этого вещества (255 мг) хроматографируют на Sephadex LH20 с помощью смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 232 мг. БТЯ-МС: 438 (М+Н)+. Пример 57
Диастереомер I
(S)-3-(((S или R)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4- метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Смесь диастереомеров гидрохлорида (S)-3-(((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (пример 56) разделяют посредством хроматографии на колонне LiChroprep-RP-18 с обращенной фазой (10 мкм) с помощью смеси вода/ацетонитрил (920 мл воды; 80 мл ацетонитрила; 1 г ацетата аммония), используемой в качестве системы растворителей. С этой целью на колонну с объемом заполнения 450 мл наносят соответственно по 500 мг смеси диастереомеров. Фракции, содержащие указанный диастереомер, элюируемый с колонны первым, концентрируют. Трехкратной сушкой путем сублимации удаляют ацетат аммония. Выход на каждый колоночный цикл: 245 мг (49%). [
]D= -110,4 (c = 1, в воде, 30oC). БТЯ-МС: 438 (М+Н)+. Пример 58Диастереомер II
(S)-3-(((R или S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Аналогично примеру 57 диастереомер II выделяют из смеси диастереомеров гидрохлорида (S)-3-(((R, S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (пример 56) посредством хроматографии на колонне LiChroprep-RP-18 с обращенной фазой (10 мкм). С этой целью фракции, содержащие указанный диастереомер, элюируемый с колонны вторым, концентрируют. Трехкратной сушкой путем сублимации удаляют ацетат аммония. Выход на каждый колоночный цикл: 200 мг (40%). [
]D= -62,8 (с = 1, в воде, 30oC). БТЯ-МС: 438 (М+Н)+. Пример 59Диастереомер III
(R)-3-(((S или R)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
145 мг смеси диастереомеров гидрохлорида (R)-3-(((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (пример 61) разделяют посредством хроматографии на колонне LiChroprep-RP-18 с обращенной фазой (10 мкм) аналогично примеру 57. Фракции, содержащие указанный диастереомер, элюируемый с колонны первым, концентрируют. Трехкратной сушкой путем сублимации удаляют ацетат аммония. Выход: 60 мг (41%). [
]D= +92,7 (с = 1, в воде, 30oC). БТЯ-МС: 438 (М+Н)+. Пример 60Диастереомер IV
(R)-3-(((R или S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Аналогично примеру 59 диастереомер IV выделяют из смеси диастереомеров гидрохлорида (R)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпрорпионовой кислоты (пример 61) посредством хроматографии на колонне LiChroprep-RP-18 с обращенной фазой (10 мкм). С этой целью фракции, содержащие указанный диастереомер, элюируемый с колонны вторым, концентрируют. Трехкратной сушкой путем сублимации удаляют ацетат аммония. Выход: 63 мг (43%). [
]D= +51,4 (с = 1, вводе, 30oC). БТЯ-МС:438 (М+Н)+. Пример 61Гидрохлорид (R)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
Субстанцию получают аналогично примерам 71 и 56. При осуществлении синтеза исходят при этом из (S)-фенилглицина. БТЯ-МС:438(М+Н)+. Пример 62
Соединение представляет собой производное диастереомера 1 из примера 57. Гидрохлорид этилового эфира (S)-3-(((S или R)-4-(4- (аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
БТЯ-МС: 466 (М+Н)+. Пример 63
Соединение представляет собой производное диастереомера II из примера 58. Гидрохлорид метилового эфира (S)-3-(((R или S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
БТЯ-МС: 452 (М+Н)+. Пример 64
Соединение представляет собой производное диастереомера II из примера 58. Гидрохлорид изопропилового эфира (S)-3-(((R или S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5 - диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
БТЯ-МС: 480 (М+Н)+. Пример 65. (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-(N-метиламино))-3-(3-пиридил) -пропионовая кислота
БТЯ-МС: 453 (М+Н)+. Пример 66
(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-(N-метиламино))-3-фенилпропионовая кислота
БТЯ-МС: 452 (М+Н)+. Пример 67
(R, S)-3-(((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-(3,4- метилендиоксифенил)-пропионовая кислота
БТЯ-МС: 482 (М+Н)+. Пример 68
(2-((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-l-аспартил-адамантиламид
68a. 1-aдaмaнтилaмид C
- тpeт-бутилoвoгo эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислотыК суспензии из 4,2 г Z-L-Asp(OBut-OH (13 ммолей), 1,97 г 1-аминоадамантана (13 ммолей) и 1,76 г ГОБт (13 ммолей) и в 140 мл диметилформамида добавляют при 0oC 1,69 мл N-этилморфолина (13 ммолей) и 2,86 г ДЦК (13 ммолей). Суспензию оставляют для перемешивания сначала в течение 1 ч при 0oC, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее смесь оставляют на ночь, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют путем встряхивания в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия (100 г сульфата калия и 50 г гидросульфата калия, растворенных в 1 литре воды), растворе гидрокарбоната натрия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 6,21 г (неочищенный продукт). 68б. Гидрохлорид 1-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты6,21 г 1-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты (неочищенный продукт) растворяют в 50 мл метанола и подвергают каталитическому гидрированию с помощью автобюретки с добавками 2H HCl в метаноле при pH 4,6 в присутствии Pd на активированном угле. Затем катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Выход: 4 г (85% по отношению к используемому Z-L-Asp(OBut)-ОН);БТЯ-МС (М+Н)+=323. 68в. Гидрохлорид 1-адамантиламида (2-((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил-L-аспартил-C
-трет-бутилового эфираК суспензии из 654 мг гидрохлорида 2-((R,S)- 4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- уксусной кислоты (2 ммоля; см. пример 1), 718 мг гидрохлорида 1-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2 ммоля) и 270 мг ГОБт (2 ммоля) в 20 мл диметилформамида добавляют при 0oC 0,26 мл N-этилморфолина (2 ммоля) и 440 мг ДЦК (2 ммоля). Суспензию оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют путем встряхивания в пентаноле. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Выход: 1,35 г (неочищенный продукт). 68г. (2-((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-L-аспартил-1- адамантиламид1,35 г гидрохлорида 1-адамантиламида (2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) ацетил-L-аспартил-C
трет-бутилового эфира растворяют в смеси из 12,15 мл трифторуксусной кислоты, 1,35 мл воды и 1,35 мл димерного каптоэтана. Через 1 ч при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 в смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде, добавляя небольшое количество уксусной кислоты, после чего сушат посредством сублимации. Выход: 1,02 г;БТЯ-МС (М+Н)+ = 539. Пример 69
(2-((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-L-аспартил-2-адамантиламид
69а. 2-адамантиламид- C
--трет-бутилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислотыК суспензии из 4,2 г Z-L-Asp(OBut)-OH (13 ммолей), 2,44 г гидрохлорида 2-аминоадамантана (13 ммолей) и 1,76 г ГОБт (13 ммолей) в 40 мл диметилформамида добавляют при 0oC 1,69 мл N-этилморфолина (13 ммолей) и 2,86 г ДЦК (13 ммолей). Суспензию оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь, после чего отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют встряхиванием в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия, растворе гидрокарбоната натрия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 6,32 г (неочищенный продукт). 69б. Гидрохлорид 2-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира-L-аспарагиновой кислоты6,32 г 2-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты (неочищенный продукт) растворяют в 50 мл метанола и с помощью автоматической бюретки подвергают каталитическому гидрированию, добавляя 2H раствор HCl в метаноле при pH 4,6 в присутствии Pd на активированном угле. Затем катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и концентрируют. В результате получают аморфное твердое вещество. Выход: 4 г (85% по отношению к используемому Z-L-Asp(OBut)-ОН);БТЯ-МС(М+Н)+ = 323. 69в. Гидрохлорид 2-адамантиламида (2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) ацетил)-L-аспартил C
- трет-бутилового эфираК суспензии из 654 мг гидрохлорида 2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- уксусной кислоты (2 ммоля; см. пример 1), 718 мг гидрохлорида 2-адамантиламида C
- трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2 ммоля) и 270 мг ГОБт (2 ммоля) в 20 мл диметилформамида добавляют при 0oC 0,26 мл N-этилморфолина (2 ммоля) и 440 мг ДЦК (2 ммоля). Суспензию оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют путем встряхивания в пентаноле. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Выход: 1,27 г (неочищенный продукт). 69г. (2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-L-аспартил-2-адамантиламид1,27 г гидрохлорида 2-адамантиламида (2-((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил-L- аспартил C
- трет-бутилового эфира растворяют в смеси из 11,43 мл трифторуксусной кислоты, 1,27 мл воды и 1,27 мл димерного каптоэтана. Через 1 ч при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 в смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде, добавляя небольшое количество уксусной кислоты, после чего сушат посредством сублимации. Выход: 615,8 мг;БТЯ-МС (М+Н)+ = 539. Пример 70
(2-((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил) -4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-L-аспартил- (1-адамантилметил)амид
70а. (1-адамантилметил)амид C
- трет-бутилового эфира (N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислотыК суспензии из 3,91 г Z-L-Asp(OBut-OH (12,1 ммолей), 2 г 1-аминометиладамантана (12,1 ммолей) и 1,63 г ГОБт (12,1 ммолей) в 60 мл диметилформамида добавляют при 0oC 2,66 г ДЦК (12,1 ммолей). Суспензию оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь, после чего отсасывают осадок и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют встряхиванием в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия, растворе бикарбоната натрия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 6 г (неочищенный продукт). 70б. Гидрохлорид (1-адамантилметил)амида C
- трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты6 г (1-адамантилметил)амида C
- трет-бутилового эфира(N-бензилоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты (неочищенный продукт) растворяют в 50 мл метанола и с помощью автобюретки, добавляя 2H раствор HCl в метаноле, при pH 4,6 подвергают каталитическому гидрированию в присутствии Pd на активированном угле. Затем катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Выход: 3,85 г (85% по отношению к используемому Z-L-Asp(OBut)-ОН);БТЯ-МС (М+Н)+ = 337. 70в. Гидрохлорид (1-адамантилметил)амида (2-((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)ацетил)-L-аспартил C
- трет-бутилового эфираК суспензии из 654 мг гидрохлорида 2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (2 ммоля; см. пример 1), 746 мг гидрохлорида (1-адамантилметил)амида C
- трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2 ммоля) и 270 мг ГОБт (2 ммоля) в 20 мл диметилформамида добавляют при 0oC 0,26 мл N-этилморфолина (2 ммоля) и 440 мг ДЦК (2 ммоля). Суспензию оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в растворе гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагируют путем встряхивания в пентаноле. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания в растворе гидросульфата калия и воде. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Выход: 1,28 г (неочищенный продукт). 70г. (2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил -L-аспартил-(1- адамантилметил)амид1,28 г гидрохлорида (1-адамантилметил)амида (2-((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-L-аспартил -C
- трет-бутилового эфира растворяют в смеси из 11,52 мл трифторуксусной кислоты, 1,28 мл воды и 1,28 мл димерного каптоэтана. Через 1 ч при комнатной температуре концентрируют в водоструйном вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают и сушат. Для очистки субстанцию хроматографируют на Sephadex LH20 в смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде с добавками небольшого количества уксусной кислоты, после чего сушат путем сублимации. Выход: 841,1 мг;БТЯ-МС (M+H)+ = 553. Пример 71
Гидрохлорид этилового эфира (S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил- 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
71а. (R)-2-амино-2-фенилэтанол
20 г (920 ммолей) борогидрида лития растворяют в 420 мл абсолютного тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют по каплям 233,5 мл (1,84 моля) триметилхлорсилана, после чего в течение 4 ч порциями добавляют 69,5 г (0,46 моля) (R)-фенилглицина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем вводят добавки 690 мл метанола, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют при перемешивании в 690 мл 20%-ного водного раствора гидроксида калия. Водную фазу трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Выход: 41,2 г (65,3%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 138. 71б. (R)-2-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтанол
40,5 г (295 ммолей) (R)-2-амино-2-фенилэтанола растворяют в 385 мл абсолютного диметиформамида. Затем при перемешивании при 0oC добавляют 73,5 г N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (295 ммолей) и перемешивают в течение 1 ч при 0oC. Ледяную баню удаляют и смесь оставляют на 48 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют под вакуумом, после чего остаток растворяют в 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу дважды промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и один раз водой. Далее сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный кристаллический сырой продукт (82,3 г) повторно растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу дважды промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и один раз водой. Затем перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира. Выход: 74,6 г (93,3%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 272. 71в. ((R)-2-бензилоксикарбониламино-2-(фенилэтил) -4-метилфенилсульфонат
53,9 г (R)-2-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтанола (198,7 ммолей) растворяют в смеси из 500 мл метиленхлорида и 80,3 мл (993,5 ммолей) пиридина. При перемешивании при 0oC добавляют 45,5 г (238,4 ммолей) тозилхлорида в 240 мл метиленхлорида и оставляют для перемешивания в течение 7 ч при комнатной температуре. Затем добавляют еще 11,36 г тозилхлорида (59,61 ммолей) и оставляют для перемешивания в течение 5 ч при 0oC. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу трижды промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и дважды водой и затем сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат над пятиокисью фосфора. Выход: 60,9 г (72%). Маточный раствор концентрируют, растворяют в смеси н-гептан/этиловый эфир уксусной кислоты (6:4) и хроматографируют на силикагеле. Выход: 3,5 г (4,2%). Общий выход: 64,4 г (76,2%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 426. 71г. (S)-3-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропионитрил
60,5 г ((R)-2-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтил)-4-метилфенил- сульфоната (142,2 ммоля) растворяют в 675 мл диметилформамида. Затем добавляют 13,9 г цианида калия (213,3 ммолей), 5,64 г 18-краун-6 (21,33 ммоля) и 520 мг иодида калия (3,13 ммоля) и перемешивают в течение 20 ч при 50oC. Реакционный раствор сливают в 500 мл ледяной воды и перемешивают после этого в течение 5 ч при 0oC. Затем отсасывают и осадок растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат над пятиокисью фосфора. Выход: 25,3 г (63,5%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 281. 71д. Этиловый эфир (S)-3- бензилоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты
15 г (S)-3-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропионитрила (53,51 ммоля) суспендируют в смеси из 110 мл абсолютного этанола и 30 мл диоксана. При перемешивании и охлаждении при температуре 10-15oC вводят газообразную HCl. Через короткий промежуток времени образуется прозрачный раствор. При охлаждении продолжают вводить газообразную HCl до тех пор, пока тонкослойная хроматограмма не покажет полное отсутствие исходного материала. Затем в течение 15 мин через реакционный раствор пропускают азот, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток смешивают с водой до появления помутнения. Далее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и водную фазу экстрагируют трижды этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в смеси этиловый эфир уксусной кислоты/петролейный эфир (1:1) и хроматографируют на силикагеле. Выход: 10,55 г (60%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 328. 71e. Гидрохлорид этилового эфира (S)-3-амино-3- фенилпропионовой кислоты
10,29 г этилового эфира (S)-3-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (31,44 ммоля) растворяют в 125 мл этанола и с помощью автобюретки, добавляя 2H раствор HCl в этаноле, при pH 4 подвергают каталитическому гидрированию в присутствии Pd на активированном угле. Затем катализатор удаляют отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат над пятиокисью фосфора. Выход: 5,05 г (70%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 194. 71ж. Гидрохлорид этилового эфира (S)-3-(((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5- диоксоимидазолидин-1-ил)ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
К раствору из 26,14 г гидрохлорида ((R,S)-4-(4- (аминоиминометил)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-уксусной кислоты (80 ммолей) (пример 1), 18,37 г гидрохлорида этилового эфира (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (80 ммолей) и 10,8 г ГОБт в 400 мл диметилформамида добавляют при 0oC 10,4 мл N-этилморфолина (80 ммолей) и 17,6 г ДЦК (80 ммолей). Затем оставляют для перемешивания в течение 1 ч при 0oC и еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Для очистки маслянистый остаток (89 г) хроматографируют на Sephadex LH20 в смеси из ледяного уксуса, н-бутанола и воды. Фракции с чистой субстанцией концентрируют. Остаток растворяют в воде и сушат посредством сублимации. Выход: 35 г (94%);
БТЯ-МС (М+Н)+ = 466. Пример A. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)фенил)-3-(3,5- диметилбензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 657,3 (М+Н)+ IC50 : 0,048 мкМ. Пример B. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(4- третбутилбензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 685,4 (М+Н)+ IC50 : 0,11 мкМ. Пример C. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(2,3, 4,5,6-пентафторбензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) - ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 719,3 (M+H)+ IC50 : 0,1 мкМ. Пример D. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(4- нитробензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 674,3 (М+Н)+ IC50 : 0,069 мкМ. Пример E. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-((2- нафтил)метил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 679,2 (М+Н)+ IC50 : 0,15 мкМ. Пример F. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-((2- (фенилсульфонилметил)бензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1- ил)-ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 783,2 (М+Н)+ IC50 : 0,039 мкМ. Пример G. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-((2- (бифенил)метил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 705,2 (М+Н)+ IC50 : 0,14 мкМ. Пример H. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(4- метилбензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолндин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 643,3 (М+Н)+ IC50 : 0,0046 мкМ. Пример I. ((R, S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(1- нафталин)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглидин
FAB-MS: 679,3 (М+Н)+. Пример J. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-((4- бифенилил)метил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L- аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 705,3 (М+Н)+. Пример K. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(4- (трифторметил)бензил)-4-метил-2, 5-диоксоимидазолидин-1-ил) - ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин FAB-MS: 697,3 (М+Н)+ IC50 : 0,12 мкМ. Пример L. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(3,5- бис(трифторметил)бензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)- ацетил-L-аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 765,2 (М+Н)+. Пример M. ((R,S)-4-(4-(аминоиминометил)-фенил)-3-(2,3,4,5, 6-пентаметилбензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил- L-аспартил-L-фенилглицин
FAB-MS: 699,3 (M+H)+ IC50 : 0,35 мкМ .
Класс C07D233/76 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с третьим атомом углерода кольца
Класс C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные
Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
