производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство

Формула изобретения

1. Производные бензофуранона общей формулы I



в которой R₁ - R₅ каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1 - 7 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R₁ и R₂, R₂ и R₃, R₃ и R₄ или R₄ и R₅;

R₆ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1 - 7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1 - 7 углеродных атомов.

2. Способ получения производных бензофуранона общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что бензофураноновое соединение общей формулы II



где R₆ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1 - 7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1 - 7 углеродных атомов,

и бензальдегидное соединение общей формулы III



в которой R₁ - R₅ каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1 - 7 углеродных атомов, галоген или аминогруппу, растворяют в органическом растворителе и кипятят с обратным холодильником или проводят взаимодействие при комнатной температуре в кислых или щелочных условиях с последующей очисткой целевого соединения от реагентов.

3. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении 17-гидроксистероиддегидрогеназы и содержащее в качестве действующего компонента производное бензофуранона по п.1.

4. Терапевтическое средство для андроген- и эстрогензависимых заболеваний, содержащее в качестве действующего компонента производное бензофуранона по п.1.

Приоритет по пунктам:

14.01.97 - по пп.1 - 4;

08.08.97 - по пп.1 - 4 (разновидности радикалов).

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым бензофураноновым производным и к способу получения этих производных. Производные по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении 17 -гидроксистероиддегидрогеназы (далее сокращенно называемой как 17 -ГСД), поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время в Японии вызывает тревогу рост заболеваемости андрогензависимыми болезнями, такими, как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и эстрогензависимыми болезнями, такими, как рак молочной железы и эндометриоз. Так, например, по статистическим данным в 1984 г. смертность от рака предстательной железы составляла 3,9 человека на 100000 человек населения, что соответствовало приблизительно 1/10 для некавказцев в странах Запада. Однако увеличение продолжительности жизни благодаря улучшению медицинского обслуживания и характерному для западных стран пищевому рациону привело к росту этого показателя. В 1993 г. эта доля составила 6,7 человек на 100000 человек населения и приближается к уровню европейских стран и США. Предполагается, что смертность от рака предстательной железы в 2015 г. будет в четыре раза выше, чем в 1990 г. Этот показатель роста является наихудшим из всех раковых заболеваний.

Если проанализировать многочисленные точки зрения, то становится ясно, что снижение содержания андрогена в крови при андрогензависимых заболеваниях приводит, вероятно, к улучшению субъективного состояния и объективного состояния. Таким образом, лечение этих заболеваний состоит в снижении содержания андрогена в крови путем кастрации, введения в организм вещества, обладающего сродством к LH-RH, для снижения уровня андрогена в крови до кастрационного уровня и введения антиандрогенных агентов, являющихся антагонистами андрогенного рецептора, для регулирования действия андрогена. Действительно, клинические результаты широко известны. Однако, поскольку кастрация вызывает снижение QOL, к ней прибегают только при некоторых заболеваниях. Применение вещества, обладающего сродством к LH-RH, порождает проблемы, связанные с побочными эффектами, такими, как боль в костях или дизурия, вызванная явлением, специфическим для вещества, обладающего сродством к рецептору (временное повышение уровня андрогена), и возобновление постоянного присутствия андрогена, продуцируемого надпочечниками. Более того, показано, что влияние антиандрогенных средств ослабляется расширением диапазона форм андрогенного рецептора в период введения в организм лекарственного средства. Следовательно, для более эффективной эндокринной терапии предписывается "метод полной блокады андрогена". Целью такого метода является полное подавление андрогена в крови за счет сочетания нескольких методов эндокринного лечения, от которого ожидают более эффективного лечения.

С участием 17 -ГСД из андростендиона в качестве субстрата возможен синтез тестостерона, проявляющего наиболее эффективное андрогенное действие среди С₁₉ стероидов, обладающих андрогенным действием. Ингибирующее действие на эту 17 -ГСД приводит к такому непосредственному снижению концентрации тестостерона в крови, который, как предполагают, обеспечивает эффективное лечение вышеперечисленных андрогензависимых заболеваний. Кроме того, поскольку этот фермент представляет собой также фермент биосинтеза эстрадиола, проявляющего самое сильное эстрогенное действие среди С₁₈стероидов, обладающих эстрогенным действием, можно также рассчитывать на эффективное лечение эстрогензависимых заболеваний, таких, как рак молочной железы и эндометриоз.

В качестве ингибиторов 17 -ГСД предложены стероидные соединения и нестероидные соединения. В качестве нестероидных соединений известны, например, флавоны и изофлавоны, которые описаны в Biochemical and Biophysical Research Communications, том 215, 1137-1144 (1995), а также жирные кислоты, которые описаны в Journal of Steroid Biochemistry, том 23, 357-363 (1985). Однако, поскольку действие этих соединений оказывается неудовлетворительным, существует необходимость в получении веществ, обладающих более сильным действием.

Описание изобретения

Принимая во внимание вышеуказанные проблемы, при создании настоящего изобретения были проведены тщательные исследования, в ходе которых было установлено, что на 17 -ГСД превосходное ингибирующее действие оказывают новые бензофураноновые производные. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых бензофураноновых производных и разработка способа получения этих производных.

Настоящее изобретение относится к новым бензофураноновым производным и к способу получения этих производных. Предлагаемые по состоящему изобретению производные проявляют ингибирующее действие на 17 -гидроксистероиддегидрогеназу (далее 17 -ГСД), поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.

Предлагаемые по настоящему изобретению производные являются новыми бензофураноновыми производными следующей общей формулы (I):



в которой R₁-R₅ каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R₁ и R₂, R₂ и R₃, R₃ и R₄ или R₄ и R₅,

R⁶ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1-7 углеродных атомов.

Кроме того в настоящем изобретении предлагается способ получения нового бензофуранонового производного, согласно которому в органическом растворителе растворяют бензофураноновое соединение общей формулы (II) и бензальдегидное соединение общей формулы (III) и кипятят с обратным холодильником или проводят их взаимодействие при комнатной температуре в кислых или щелочных условиях, и полученное целевое соединение очищают от реагентов.

где R₆ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1-7 углеродных атомов;



в которой R₁-R₅ каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, галоген или аминогруппу.

В качестве примеров новых бензофураноновых производных, которые предлагаются в настоящем изобретении и отвечают общей формуле (1), можно привести следующие соединения (нумерация этих соединений и примеров, представленных на фиг.1-8, совпадают):

(1) 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(2) 2-[(3-хлор-6-аминофенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(3) 2-[(4-хлор-3-аминофенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(4)2-[(4,6-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(5) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(6) 2-[(2,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(7) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(8) 2-[(индол)-3-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(9) 2-[(4-изопропилфенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранон,

(10) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранон,

(11) 2-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(12) 2-[(3-метокси-4- этоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(13) 2-[(3-метокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(14) 2-[(4-метокси-3-бензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(15) 2-[(3,4-дибензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(16) 2-[(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(17) 2-[(3-этокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(18) 2-[(3-феноксифенил)метилен]- 6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(19) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(20) [E]-2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(21) 2-[(3-этокси-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(22) 2-[(3,4-диметилфенил) метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(23) 2-[(3-метил-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(24) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон,

(25) 6-ацетокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон,

(26) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон,

(27) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон,

(28) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон,

(29) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)- бензофуранон,

(30) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-бензоилокси- 3(2H)-бнзофуранон,

(31) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6- бензоилокси-3(2H)-бензофуранон,

(32) 6-бензоилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон,

(33) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон,

(34) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон,

(35) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон,

(36) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)- бензофуранон,

(37) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-пропионилокси- 3(2H)-бензофуранон,

(38) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6- пропионилокси-3(2H)-бензофуранон,

(39) 2-[(3-метил-4- метоксифенил)метилен]-6-пропионилокси-3(2H)-бензофуранон,

(40) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-пропионилокси-3(2H)- бензофуранон,

(41) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6- пропионилокси-3(2H)-бензофуранон,

(42) 6-пропионилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон,

(43) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6- метилен]-6-пропионилокси-3(2H)-)бензофуранон,

(44) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-)бензофуранон,

(45) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-)бензофуранон,

(46) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6- изопропилокси-3(2H)-бензофуранон,

(47) 2-[(3,5-диметоксифенил) метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-бензофуранон,

(48) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранон,

(49) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранон,

(50) 6-изопропилокси-2-пиперонилиден-3(2H)- бензофуранон,

(51) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6- метокси-3(2H)-бензофуранон,

(52) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-метокси-3(2H)-бензофуранон,

(53) 2-[(3-метоксифенил)метилен]- 6-метокси-3(2H)-бензофуранон,

(54) 2-[(2,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3 (2H)-бензофуранон,

(55) 2-[(3-метокси-4-пропилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3 (2H)- бензофуранон,

(56) 2-[(3-метокси-4-бутоксифенил)метилен] -6- гидрокси-3(2H)-бензофуранон,

(57) 2-[(3-метокси-4-пентилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H) -бензофуранон,

(58) 2-[(3-метокси-4-гексилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон,

(59) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-этокси- 3(2H)-бензофуранон,

(60) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6- пропилокси-3(2H)-бензофуранон,

(61) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-бутокси-3(2H)-бензофуранон,

(62) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-пентилокси-3(2H)-бензофуранон,

(63) 6-этокси-2-пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон,

(64) 6-пропилокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон,

(65) 6-бутокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон,

(66) 6-пентилокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон,

(67) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гексилокси- 3(2H)-бензофуранон,

(68) 6-гексилокси-2-пиперонилиден-3 (2H) - бензофуранон,

(69) метил-2-({2-[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 6-ил)метилиден]-3-оксо-2,3-дигидробензо [b] фуран-6-ил} окси)пропионат,

(70) 2-({ 2- [1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6- ил)метилиден]-3-оксо-2,3-дигидробензо[b]фуран-6-ил} окси)пропионовая кислота,

(71) метил-2-метокси-4- [(3-оксо-2,3- дигидробензо[b] фуран-2-илиден) метил] бензоат,

(72) 2-метокси-4-[(3-оксо-2,3-дигидробензо[b]фуран-2-илиден) метил] бензоат,

(73) 2-[1-(1H-5-индолил)метилиден]-2,3-дигидробензо [b] фуран-3-он.

Помимо вышеперечисленных соединений, производные по настоящему изобретению включают стереоспецифические изомеры этих соединений и их соли, образуемые кислотами и основаниями. В качестве примеров солей оснований можно упомянуть, в частности, соли неорганических оснований, образуемых натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием, соли органических оснований, образуемых низшими алкиламинами и низшими аминоспиртами, соли основных аминокислот, таких, как лизин, альгинин и орнитин, а также аммониевые соли. Далее эти производные могут образовывать гидраты, сольваты низших спиртов и кристаллические полиморфы.

Производные по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими способами. Так, например, вышеупомянутые бензофураноновые (II) и вышеуказанные бензальдегидные (III) соединения растворяют в растворителе, таком, как метанол, этанол или пропанол, добавляют концентрированную соляную кислоту, раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1-24 ч и охлаждают, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевое новое бензофураноновое производное (1), которое представляет собой производное по настоящему изобретению. Когда кристаллы не осаждаются, для осаждения кристаллов добавляют 100-400 мл воды, кристаллы отфильтровывают и сушат, получая целевое производное по настоящему изобретению. В другом варианте к соединениям формул (II) и (III) в растворителе, таком, как метанол, этанол или пропанол, добавляют гидроксид натрия или гидроксид калия, раствор перемешивают в течение 1-24 ч, подкисляют соляной кислотой, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевое производное по настоящему изобретению. Кроме того, целевые производные по настоящему изобретению могут быть получены растворением упомянутых соединений в насыщенном растворе газообразного хлористого водорода в органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол или диэтиловый эфир, после чего раствор охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре или раствор нагревают, перемешивают в течение 1-24 ч, добавляют воду для осаждения целевых производных в виде кристаллов и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают.

Производные по настоящему изобретению безопасны при пероральном или парентеральном введении в форме лекарственных средств людям и животным. В качестве примеров парентерального пути введения этих лекарственных средств можно назвать внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, подкожную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, введение через кожу, введение через легкие, интраназальное введение, введение через кишечник, введение через полость рта и введение через слизистую оболочку. В качестве примеров средств можно упомянуть препараты для инъекций, суппозитории, аэрозоли, пластыри для адсорбции кожей и т. п. В качестве примеров фармацевтически приемлемых препаративных лекарственных форм для перорального введения можно перечислить таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки в оболочке и таблетки для трансбуккального введения), порошки, капсулы (включая мягкие капсулы), гранулы (включая гранулы с покрытием), пилюли, пастилки, жидкие препараты или препараты с непрерывным высвобождением таких лекарственных средств. Примерами жидких препаратов для перорального введения являются суспензии, эмульсии, сиропы (включая сухие сиропы) и эликсиры. Эти фармацевтические препараты готовят по обычным методам приготовления фармацевтической продукции; их вводят в организм в виде лекарственных композиций совместно с фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями, добавками, способствующими механическому разрушению, замасливателями, красителями и т.п.

В качестве примеров носителей и наполнителей, используемых в составе этих фармацевтических препаратов, можно указать лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кристаллическую целлюлозу, порошкообразный лакричник и порошкообразную горечавку. Примерами связующих веществ могут служить крахмал, трагант, аравийская камедь, желатин, сироп, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. Примерами добавок, способствующих механическому разрушению, являются крахмал, агар, порошкообразная желатина, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат кальция и натрийальгиновая кислота. В качестве замасливателей можно использовать стеарат магния, тальк, гидрогенизованное растительное масло и макрогол (macrogol). В качестве красителей можно использовать вещества, которые приемлемы для введения в состав лекарственных средств.

Таблетки и гранулы можно покрывать сахарозой, желатиной, гидроксипропилцеллюлозой, очищенным шеллаком, глицерином, сорбитом, этилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, эфиром целлюлозы фталевой и уксусной кислот, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, метилметакрилатом, полимером метакриловой кислоты и т.п., причем можно наносить одно или несколько покрытий. Можно использовать капсулы из этилцеллюлозы и желатины. Более того, при приготовлении препаратов для инъекций в основу по обычному методу можно вводить, если это необходимо, агент для регулирования pH, буферный агент, стабилизатор, солюбилизирующую добавку и т.п.

Доза введения пациентам производных по настоящему изобретению не ограничена конкретными величинами и зависит от различных условий, таких, как состояние болезни, возраст пациента, относительное состояние здоровья и вес. Она составляет примерно 1-1000 мг/день для взрослого пациента, предпочтительно 50-200 мг, перорально или парентерально один или несколько раз в день.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 - 8 представлены результаты, полученные в примерах.

Предпочтительный вариант выполнения изобретения

Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем.

Пример 1

Синтез 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 0,813 г 3- гидроксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды и оставляли стоять в течение одного часа. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,20 г целевого соединения.

МС (FAB): 255 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,77 1H, d, J= 1,8 Гц), 6,83 (1H, ddd, J = 8,0, 2,5, 0,9 Гц), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Гц), 7,26 (1H, d, J= 9,4 Гц), 7,38 (1H, t, J = 2,1, 2,1 Гц), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Гц), 9,64 (1H, s), 11,20 (1H, s).

Пример 2

Синтез 2-[(3-хлор-6-аминофенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,24 г 3-хлор-6-аминобензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,42 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 7,05 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,14 (1H, d, J= = 1,5 Гц), 7,80 (1H, d, J = 8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Гц), 8,26 (1H, d, J= 9,6 Гц), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Гц), 8,63 (1H, s).

Пример 3

Синтез 2-[(3-хлор-4-аминофенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,24 г 3-хлор-4-аминобензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,75 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 7,05 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,64 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Гц), 8,26 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Гц), 8,70 (1H, s).

Пример 4

Синтез 2-[(4,6-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси- 2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 4,6-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,95 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,33 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 5

Синтез 2- [(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,23 г 3,5-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,42 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,77 (6H, s), 6,55 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,79 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,09 (2H, d, J = 2,1 Гц), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 6

Синтез 2-[(2,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 2,5-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,21 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,78 (1H, d, J= 1,8 Гц), 6,99 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (1H, d, J = 2,7 Гц), 11,16 (1H, s).

Пример 7

Синтез 2- [(1,4-бензодиоксан)-6- метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

Пример получения 1

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,21 г 1,4- бензодиоксан-6-карбоксиальдегида в 75 мл метанола добавляли 55 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,17 г целевого соединения.

МС (FAB): 297 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 4,28 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,96 (1H, s).

Пример получения 2

После растворения 50 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 60 г 1,4-бензодиоксан-6-карбоксиальдегида в 1000 мл уксусной кислоты добавляли 55 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивали в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oС в течение 18 ч с получением 97,6 г целевого соединения.

Данные масс- и ¹H-ЯМР-спектрограмм для продукта из примера получения 2 совпадали с соответствующими данными для продукта из примера получения 1.

Пример

Синтез 2-[(индол)-3-метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,15 г индол-3-карбоксиальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,495 г целевого соединения.

МС (FAB): 278 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 6,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,87 (1H, d, J= 2,1 Гц), 7,16 (1H, s), 7,19 (2H, m), 7,49 (1H, d, J= 7,9 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,99 (1H, d, J= 7,9 Гц), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Гц), 12,08 (1H, s).

Пример 9

Синтез 2-[(4-изопропилфенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,09 г коричного альдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,66 г целевого соединения.

МС (FAB): 281 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 1,20 (6H, d, J= 8,7 Гц), 2,91 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Гц), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Гц), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Гц), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,12 (1H, s).

Пример 10

Синтез 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2Н-бензофуран-3-она и 1,125 г 3- метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,22 г целевого соединения.

МС (FAB): 269 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 3,78 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,72 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Гц), 6,97 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Гц), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,46 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Гц), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,18 (1H, s).

Пример 11

Синтез 2-[(3,4-диэтоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,58 г 3,4-диэтоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,27 г целевого соединения.

МС (FAB): 326 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,33 (3H, t), 1,35 (3H, t), 4,06 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,50 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,08 (1H, s).

Пример 12

Синтез 2-[(3-метокси-4-этоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,33 г 3-метокси-4-этоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,55 г целевого соединения.

МС (FAB): 313 (М+1).

¹Н-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,33 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,05 (2H, q), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,09 (1H, s).

Пример 13

Синтез 2-[(3-метокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,79 г 3-метокси-4-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,63 г целевого соединения.

МС (FAB): 375 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,84 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,75 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Гц), 7,33-7,60 (8H, m), 11,11 (1H, s).

Пример 14

Синтез 2-[(4-метокси-3-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,79 г 4-метокси-3-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,69 г целевого соединения.

МС (FAB): 375 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,83 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,70 (1H, ddd, J = 8,2, 1,8, 0,6 Гц), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,33-7,64 (8H, m), 11,12 (1H, s).

Пример 15

Синтез 2-[(3,4-дибензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 2,35 г 3,4-дибензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,82 г целевого соединения.

МС (FAB): 451 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 5,20 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,71 (1H, ddd, J = 8,5, 1,8, 0,6 Гц), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,31-7,51 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Гц), 11,15 (1H, s).

Пример 16

Синтез 2- [(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,22 г 3-этокси-4-гидроксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,19 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,35 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, q), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,82 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,49 (1H, d, J = 1,9 Гц), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 17

Синтез 2- [(3-этокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,80 г 3-этокси-4-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,33 г целевого соединения.

МС (FAB): 389 (М+1).

¹Н-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,34 (3H, t), 4,08 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,70-6,73 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,39-7,60 (8H, m), 11,11 (1H, s).

Пример 18

Синтез 2-[(3-феноксифенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,27 г 3-феноксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,10 г целевого соединения.

МС (FAB): 331 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 6,67 (1H, d, J = 1,8 Гц), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Гц), 6,76 (1H, s), 7,02-7,21 (3H, m), 7,41-7,67 (6H, m), 11,23 (1H, s).

Пример 19

Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,11 г 3-метил-4-метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,75 г целевого соединения.

MC (FAB): 283 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,18 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Гц), 7,03 (1H, d, J= 8,5 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 11,11 (1H, s).

Пример 20

Синтез [E] -2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 3,4- диметоксибензальдегида в 20 мл уксусной кислоты добавляли 1,1 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли 15 мл метанола. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,82 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,8, 1,8 Гц), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,09 (1H, s).

Пример 21

Синтез 2- [(3-этокси-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,33 г 3-этокси-4-метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,99 г целевого соединения.

МС (FAB): 313 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 1,35 (3H, t, J= 6,7 Гц), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, q, J= 6,7 Гц), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 22

Синтез 2- [(3,4-диметилфенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,07 г 3,4-диметилбензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,21 г целевого соединения.

МС (FAB): 267 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (2H, m), 11,16 (1H, s).

Пример 23

Синтез 2-[(3-метил-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,00 г 3-метил-4-гидроксибензальдегида в 70 мл метанола добавляли 60 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,22 г целевого соединения.

МС (FAB): 268 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,18 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,76 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Гц), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (2H, m).

Пример 24

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6- ацетокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2- [(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,2 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл 2н. соляной кислоты и фракцию целевого соединения дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. После промывки этилацетатного раствора насыщенным водным раствором бикарбоната натрия этилацетатную фазу обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 400 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) сырой экстракт разделяли на фракции и целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Для осаждения кристаллов к остатку добавляли 2 мл этилацетата и 10 мл гексана. Кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 355,2 мг целевого соединения.

МС (FAB): 339 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,32 (3H, s), 4,27 (4H, m), 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Гц), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Гц), 7,47 (1H, d, J= 2,1 Гц), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 25

Синтез 6-ацетокси-2-пиперонилиден-3(2H) - бензофуранона

После растворения 0,5 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден-3 (2Н)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,2 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве растворителя) сырой экстракт разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 539,5 мг целевого соединения.

МС (FAB): 383 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,33 (3H, s), 6,02 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Гц), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,13 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,28 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,52 (1H, d, J= 1,5 Гц), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 26

Синтез 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,172 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 371,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 311 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 2,33 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,45 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 27

Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,2 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. После обезвоживания этилацетатной фазы безводным сульфатом магния ее концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 341,3 мг целевого соединения.

МС (FAB): 341 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,32 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Гц), 6,91 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 0,6 Гц), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,77 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 28

Синтез 2- [(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-ацетокси- 3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,2 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и этилацетатную фазу дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 249,1 мг целевого соединения.

МС (FAB): 341 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,32 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,50 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,02 (2H, d, J = 2,4 Гц), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 29

Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-ацетокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,2 мл ацетилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 436,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,24 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Гц), 6,90 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Гц), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Гц).

Пример 30

Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2- [(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 294,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 403 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,28 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,45 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Гц), 8,19 (2H, m).

Пример 31

Синтез 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и этилацетатную фазу дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После обезвоживания этилацетатного раствора безводным сульфатом магния его концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию концентрировали досуха под пониженным давлением при температуре 40^oC. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 388,5 мг целевого соединения.

МС (FAB): 403 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 3,83 (6H, s), 6,52 (1H, широкий), 6,81 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,29 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,53 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,66 (1H, t, J = 7,3 Гц), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Гц), 8,19 (2H, d, J = 7,3 Гц).

Пример 32

Синтез 6-бензоилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден- 3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл 2н. соляной кислоты. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Сырой экстракт растворяли в 10 мл этилацетата и 20 мл гексана, а выпадавшие в осадок кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение шести часов под пониженным давлением с получением 182,3 мг целевого соединения.

МС (FAB): 387 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 6,02 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Гц), 7,29 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Гц), 8,19 (2H, d, J = 7,9 Гц).

Пример 33

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6- бензоилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(1,4- бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь один раз промывали 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение двух часов под пониженным давлением с получением 411,2 мг целевого соединения.

МС (FAB): 401 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 4,30 (4H, s), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,62 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,83 (2H, dd, J = 8,2, 1,2 Гц).

Пример 34

Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Сырой экстракт растворяли в 10 мл гексана и 5 мл этилацетата, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 321,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 387 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,25 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,62 (2H, m), 7,76-7,84 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,83 (2H, dd, J = 7,9, 1,2 Гц).

Пример 35

Синтез 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали один раз 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный порошок растворяли в 10 мл гексана и 5 мл этилацетата, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 221,5 мг целевого соединения.

МС (FAB): 373 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 3,85 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Гц), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,28-7,67 (7H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,99 (2H, dd, J = 7,9, 1,2 Гц).

Пример 36

Синтез 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(4-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,282 мл бензоилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученные кристаллы

сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 200,5 мг целевого соединения.

МС (FAB): 373 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 3,84 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Гц), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,27 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,50-7,87 (6H, m), 7,99 (2H, m).

Пример 37

Синтез 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-пропионилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали один раз 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) сырой экстракт разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию при температуре 40^oC концентрировали под пониженным давлением досуха. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси 4 мл этилацетата с 10 мл гексана и отфильтровывали. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 251,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,6 Гц), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Гц), 3,85 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,1, 0,6 Гц), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,43 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 38

Синтез 2- [(3-метоксифенил)метилен]-6- пропионилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(3- метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и этот раствор промывали один раз 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 400 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) сырой экстракт разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси 5 мл этилацетата с 5 мл гексана и отфильтровывали. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 277,8 мг целевого соединения.

МС (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,27 (3H, t, J= 7,6 Гц), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Гц), 3,85 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,45 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 39

Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-пропионилокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 0,525 г 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного солевого раствора, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 350 мл гексана/этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси 2 мл этилацетата с 5 мл гексана и отфильтровывали. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 322,9 мг целевого соединения.

МС (FAB): 339 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 7,6 Гц), 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Гц), 3,86 (3H, dd, J = 8,2, 2,4 Гц), 7,15 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,69 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 40

Синтез 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-пропионилокси-3(2H)- бензофуранона

После растворения 0,525 г 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси 5 мл этилацетата с 10 мл гексана и отфильтровывали. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 275,1 мг целевого соединения.

МС (FAB): 355 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,6 Гц), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Гц), 3,82 (6H, s), 6,50 (1H, t, J = 2,4 Гц), 6,76 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,03 (2H, d, J = 2,1 Гц), 7,13 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 41

Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6-пропионилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,525 г 2- [(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 311,6 мг целевого соединения.

MC (FAB): 355 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,6 Гц), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Гц), 3,92 (3H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Гц), 7,43 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 42

Синтез 6-пропионилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден-3(2H)- бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл этилацетата и смесь промывали 50 мл 2н. соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси 1 мл этилацетата с 10 мл гексана и отфильтровывали. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 300,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 339 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,25 (3H, t, J= 7,6 Гц), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Гц), 5,98 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J= 7,9 Гц), 6,89 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Гц), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Гц), 7,24 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,50 (1H, d, J = 1,2 Гц), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 43

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] - 6-пропионилокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 0,5 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона в 5 мл пиридина добавляли 0,218 мл пропионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл 2н. соляной кислоты, смесь экстрагировали 50 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывали 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение двух часов под пониженным давлением с получением 272,9 мг целевого соединения.

МС (FAB): 353 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 7,6 Гц), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Гц), 4,26 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Гц), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 44

Синтез 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2-бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 1 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствору оставляли стоять при комнатной температуре в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 462,9 мг целевого соединения.

МС (FAB): 311 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,38 (6H, d, J = 7,6 Гц), 3,83 (3H, s), 4,64 (1H, q, 7,6 Гц), 6,67 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 7,0 Гц), 7,64 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,81 (2H, d, J = 7,0 Гц).

Пример 45

Синтез 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6- изопропилокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(3-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2- бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 187,2 мг целевого соединения.

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,38 (6H, d, J = 7,6 Гц), 3,84 (3H, s), 4,65 (1H, q, 7,6 Гц), 6,67 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,32 (1H, t, J= 7,9 Гц), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 46

Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(3,4-диметоксифенил) метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2- бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 5 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 622,7 мг целевого соединения.

МС (FAB): 341 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,36 (6H, d, J = 7,6 Гц), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,64 (1H, q, 7,6 Гц), 6,65 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,41 (1H, t, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Гц).

Пример 47

Синтез 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-изопропилокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2-бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 316,1 мг целевого соединения.

MC (FAB): 341 (M+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,38 (6H, d, J = 7,6 Гц), 3,83 (3H, s), 4,65 (1H, q, 7,6 Гц), 6,48 (1H, m), 6,67 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 2,1 Гц), 7,65 (1H, t, J = 8,8 Гц).

Пример 48

Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)-6-метилен]-6- изопропилокси-3 (2H)-бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(3-метил-4- метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона, 0,61 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2- бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 5 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 275,1 мг целевого соединения.

MC (FAB): 325 (M+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,40 (6H, d, J = 7,6 Гц), 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,66 (1H, q, 7,6 Гц), 6,48 (1H, d, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,69 (3H, m).

Пример 49

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранона

Пример получения 1

В раствор 0,5 г 2-[(1,4-бензодиоксан)метилен]-6-гидрокси-3(2H) -бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2-бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 4 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 422,7 мг целевого соединения.

МС (FAB): 339 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,39 (6H, d, J = 7,6 Гц), 4,28 (4H, m), 4,62 (1H, q, 7,6 Гц), 6,48 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример получения 2

В 100 мл диметилформамида вводили 10 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 27,6 г карбоната калия. Далее добавляли 11,8 мл 2-бромпропана и перемешивали в течение часа при температуре 60^oC. После охлаждения смеси добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали дважды 100 мл воды и дважды 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением при 40^oC с получением продукта в виде масла. Хроматографией в колонке с силикагелем (250 г силикагеля, элюировали смесью гексан/этилацетат в соотношении 1:1) остаток разделяли на фракции. В целевую фракцию добавляли 50 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение семи часов с получением 6,37 мг 6-изопропилокси-2H-бензофуран-3-она.

MC (FAB): 193 (M+1).

¹H-ЯМР (част. /млн, Гц, в CDCl₃): 1,29 (6H, d), 4,73-4,79 (3H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Гц).

После растворения 0,5 г полученного 6-изопропилокси-2H-бензофуран-3-она и 0,6 г 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегида в 10 мл уксусной кислоты добавляли 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивали в течение 18 ч. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и растворяли в 50 мл метанола. В метанольный раствор добавляли 100 мл воды и целевое соединение дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. После промывки этилацетатного раствора дважды 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и дважды 100 мл воды раствор обезвоживали безводным сульфатом магния. Раствор концентрировали под пониженным давлением при температуре 40^oC с получением продукта в виде масла. В это масло добавляли 20 мл метанола, выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов с получением 0,75 г целевого соединения.

Пример получения 3

После суспендирования в 10 мл этанола 0,5 г 6-изопропилокси-2H-бензофуран-3-она и 0,6 г 1,4- бензодиоксан-6-карбоксальдегида добавляли две капли пиперидина и смесь перемешивали в течение четырех часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, дважды промывали 10 мл этанола и сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов с получением 0,37 г целевого соединения.

Пример 50

Синтез 6-изопропилокси-2-пиперонилиден-3(2H) -бензофуранона

В раствор 0,5 г 6-гидрокси-2- пиперонилиден-3(2H)-бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,306 г 2-бромпропана. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2,5 ч добавляли 50 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) сырой экстракт разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 5 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 519,6 мг целевого соединения.

МС (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн, Гц, в CDCl₃): 1,39 (6H, d, J = 7,6 Гц), 6,00 (2H, s), 6,48 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 51

Синтез 2-[(3- метил-4-метоксифенил)метилен] -6-метокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,477 г 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона, 0,583 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,314 г метил-п-толуолсульфоната. После перемешивания смеси при температуре 60^oC в течение двух часов добавляли 100 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением при температуре 40^oC с получением сырого порошкообразного продукта. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 371,6 мг целевого соединения.

MC (FAB): 297 (M+1).

¹H-ЯМР (част. /млн, Гц, в CDCl₃): 2,23 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,71 (1H, d, J= 1,8 Гц), 6,73 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,64 (3H, m).

Пример 52

Синтез 2- [(1,4- бензодиоксан)-6-метилен] -6-метокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,5 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона, 0,58 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,314 г метил-п-толуолсульфоната. После перемешивания смеси при температуре 60^oC в течение двух часов добавляли 100 мл воды. Полученное соединение дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 226,2 мг целевого соединения.

MC (FAB): 311 (M+1).

¹H-ЯМР (част. /млн, Гц, в CDCl₃): 3,89 (3H, s), 4,28 (4H, m), 4,72 (3H, m), 6,88 (1H, d, J= 8,2 Гц), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Гц), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 53

Синтез 2- [(3-метоксифенил)метилен] -6-метокси-3(2H)-бензофуранона

В раствор 0,452 г 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона, 0,583 г карбоната калия и 5 мл диметилформамида добавляли 0,314 г метил-п-толуолсульфоната. После перемешивания смеси при температуре 60^oC в течение двух часов добавляли 100 мл воды и смесь дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением при температуре 40^oC с получением сырого порошкообразного продукта. Хроматографией в колонке с силикагелем (50 г силикагеля, элюировали 500 мл гексана/этилацетата в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции и для получения кристаллов целевую фракцию под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали досуха. Кристаллы растворяли в 2 мл этилацетата и 10 мл гексана и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 377,2 мг целевого соединения.

МС (FAB): 283 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн, Гц, в CDCl₃): 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, m), 6,72 (3H, m), 6,91 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 54

Синтез 2-[(2,4-диметоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 2,6-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 400 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,95 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 55

Синтез 2-[(3-метокси-4-пропилоксифенил)метилен] - 6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси- 2H-бензофуран-3-она и 1,55 г 3-метокси-4-пропилоксибензальдегида в 70 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,74 г целевого соединения.

МС (FAB): 327 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 0,97 (3H, t), 1,37 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H m), 6,70 (2H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,75 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,53-7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 56

Синтез 2- [(3- метокси-4-бутоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2Н-бензофуран-3-она и 1,66 г 3- метокси-4-бутоксибензальдегида в 60 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,97 г целевого соединения.

МС (FAB): 341 (М+1).

¹Н-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 0,90 (3H, t), 1,40 (2H, m), 1,68 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,98 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,50-7,53 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 57

Синтез 2- [(3-метокси-4-пентилоксифенил)метилен] - 6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,77 г 3-метокси-4-пентилоксибензальдегида в 60 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,25 г целевого соединения.

МС (FAB): 355 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 0,85 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,70 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,97 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,50-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 58

Синтез 2-[(3-метокси-4-гексилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона

После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,88 г 3-метокси-4-гексилоксибензальдегида в 60 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,34 г целевого соединения.

МС (FAB): 369 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 0,83 (3H, t), 1,26 (4H, m), 1,37 (4H, m), 1,67 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,50-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 59

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6- этокси-3(2H)-бензофуранона

После введения 1,0 г 2- [(1,4- бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,48 мл этилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 100 мл этилацетата и смесь промывали трижды 50 мл воды и дважды 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и при температуре 40^oC и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 40 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,74 г целевого соединения.

MC (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР(част. /млн в CDCl₃): 1,44 (3H, t), 4,10 (2H, q), 4,28 (4H, m), 6,68 (3H, m), 6,88 (1H, d, J= 8,5 Гц), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,49 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 60

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-пропилокси-3(2H)- бензофуранона

После введения 1,0 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6- метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,59 мл пропилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 100 мл воды и смесь дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали дважды 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и при температуре 40^oC и под пониженным давлением концентрировали. Образовывавшиеся кристаллы растворяли при температуре 60^oС в 15 мл добавляемого этилацетата и раствор оставляли стоять в течение двух часов при температуре 5^oC. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,68 г целевого соединения.

МС (FAB): 338 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,97 (3H, t), 1,77 (2H, m), 3,93 (2H, q), 4,22 (4H, m), 6,63 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 61

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-бутокси-3(2H)-бензофуранона

После введения 1,0 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,70 мл бутилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата и смесь дважды промывали 50 мл воды и дважды 50 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и при температуре 40^oC и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 40 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,74 г целевого соединения.

МС (FAB): 352 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,97 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,77 (2H, m), 4,03 (2H, q), 4,28 (4H, m), 6,68-6,71 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 62

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-пентилокси-3(2H)-бензофуранона

После введения 1,0 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,79 мл н-пентилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата и смесь трижды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и при температуре 40^oC и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 20 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,95 г целевого соединения.

МС (FAB): 366 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,92 (3H, t), 1,40 (4H, m), 1,80 (2H, m), 4,03 (2H, q), 4,28 (4H, m), 6,68-6,71 (3H, m), 6,88 (1H, d, J= 8,5 Гц), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 63

Синтез 6-этокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранона

После введения 1 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,48 мл этилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 40 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,65 г целевого соединения.

МС (FAB): 311 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,45 (3H, t), 4,10 (2H, q), 6,00 (2H, s), 6,68-6,70 (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,24 (1H, ddd, J = 8,2 Гц), 7,49 (1Н, J= 1,5 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 64

Синтез 6-пропилокси-2-пиперонилиден-3 (2H) -бензофуранона

После введения 1 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,59 мл пропилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 40 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,61 г целевого соединения.

МС (FAB): 325 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,82 (2H, m), 3,99 (2H, q), 6,00 (2H, s), 6,70 (3H, m), 6,83 (1H, d, J= 7,9 Гц), 7,24 (1H, d, J= 7,6 Гц), 7,51 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Гц).

Пример 65

Синтез 6-бутокси-2-пиперонилиден-3 (2H) -бензофуранона

После введения 1 г б-гидрокси-2-пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,70 мл бутан-1-иодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 10 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,84 г целевого соединения.

МС (FAB): 339 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,97 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,78 (2H, m), 4,03 (2H, q), 5,99 (2H, s), 6,68-6,70 (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Гц), 7,51 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 66

Синтез 6-пентилокси-2-пиперонилиден-3 (2H) - бензофуранона

После введения 1 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,79 мл н-пентилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 15 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,97 г целевого соединения.

МС (FAB): 353 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,93 (3H, t), 1,43 (4H, m), 1,82 (2H, m), 4,03 (2H, q), 6,00 (2H, s), 6,69-6,71 (3H, m), 6,83 (1H, d, J= 8,2 Гц), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Гц), 7,51 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 67

Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-гексилокси-3 (2H)-бензофуранона

После введения 1 г 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,89 мл н-гексилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор трижды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния, под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали до остаточного объема 20 мл и добавляли 100 мл гексана. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,83 г целевого соединения.

MC (FAB): 381 (M+l).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,89 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,78 (2H, m), 4,01 (2H, q), 4,27 (4H, m), 6,68-6,70 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 68

Синтез 6-гексилокси-2-пиперонилиден-3 (2H) - бензофуранона

После введения 1 г 6-гидрокси-2-пиперонилиден- 3(2H)бензофуранона и 1,95 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,89 мл н-гексилиодида и при температуре 100^oC в течение двух часов в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния, под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 40 мл и добавляли 100 мл гексана. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,82 г целевого соединения.

MC (FAB): 367 (M+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 0,89 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,80 (2H, m), 4,04 (2H, q), 6,01 (2H, s), 6,69-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,26 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Гц), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Гц).

Пример 69

Синтез метил-2-({ 2- [1-(2,3- дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метилиден] -3-оксо-2,3-дигидробензо [b] фуран-6-ил} окси)пропионата

После введения 1,0 г 2-[(1,4- бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3 (2H)-бензофуранона и 1,16 г карбоната калия в 10 мл диметилформамида добавляли 0,67 г метил-2- бромпропионата и при температуре 110^oC в течение 16 ч в смеси проводили реакцию. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 150 мл этилацетата. Этилацетатный раствор дважды промывали 150 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия.

Этилацетатный раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали с получением концентрированного продукта в виде масла. Хроматографией в колонке с силикагелем (100 г силикагеля, элюировали смесью гексан/этилацетат в соотношении 1:1 в качестве растворителя) остаток разделяли на фракции, получая целевой материал в виде масла. Этот остаток растворяли в 20 мл этилацетата и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали с получением 0,421 г целевого соединения.

МС (FAB): 383 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 1,65 (3H, d), 3,78 (3H, s), 4,28 (4H, m), 4,84 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 1,8 Гц), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Гц).

Пример 70

Синтез 2- ({2-[1-(2,3-дигидро -1,4-бензодиоксин-6-ил) метилиден]-3-оксо-2,3-дигидробензо[b](фуран-6-ил} окси)пропионовой кислоты

После растворения 100 мг 2-({ 2-[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метилиден] -3-оксо-2,3-дигидробензо[b]фуран-6-ил}окси)пропионата в смеси 10 мл метанола и 15 мл 1,4-диоксана добавляли 10 мл 4н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавлением 2н. соляной кислоты рH реакционного раствора доводили до 4 и экстрагировали 150 мл этилацетата с получением целевого материала. Этилацетатный раствор дважды промывали 100 мл воды и дважды 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, обезвоживали безводным сульфатом магния и под пониженным давлением при температуре 40^oC концентрировали до остаточного объема 20 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре 60^oC под пониженным давлением с получением 47,7 мг целевого соединения.

МС (FAB): 369 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в DMCO-d₆): 1,55 (3H, d), 4,28 (4H, m), 5,13 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 71

Синтез метил-2-метокси-4- [(3-оксо-2,3-дигидробензо[b] фуран-2-илиден)метил] бензоата

1 г 2H-бензофуран-3-она и 2,17 г ванилинацетата растворяли в 25 мл дихлорметана, добавляли 24,3 г оксида алюминия (выпускаемого на фирме Merck Co. , категории N 1076), смесь перемешивали в течение 1,5 ч и оксид алюминия отфильтровывали с получением реакционного раствора. Оксид алюминия трижды промывали 100 мл дихлорметана. Полученный раствор и реакционный раствор объединяли и при температуре 40^oC концентрировали под пониженным давлением. Концентрат растворяли в 40 мл метанола и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и полученные кристаллы сушили при температуре 60^oC в течение двух часов под пониженным давлением с получением 1,44 мг целевого соединения.

МС (FAB): 311 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в CDCl₃): 2,28 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,32 (1H, t, J= 7,6 Гц), 7,54 (1H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Гц), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,78-7,81 (3H, m).

Пример 72

Синтез 2-метокси-4-[(3-оксо-2,3-дигидробензо[b] фуран-2-илиден) метил] бензоата

После растворения 0,6 г 2-метокси-4-[(3-оксо-2,3-дигидробензо [b]фуран-2-илиден)метил] бензоата в смеси 5 мл метанола и 10 мл 1,4- диоксана добавляли 2 мл 4н. гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение пяти часов. Добавлением 2н. соляной кислоты pH реакционного раствора доводили до 2, а выпадавшие кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы сушили при температуре 60^oC под пониженным давлением в течение четырех часов с получением 0,45 мг целевого соединения.

МС (FAB): 297 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,87 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,29 (1H, t, J= 7,3 Гц), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,74-7,77 (2H, m).

Пример 73

Синтез 2-[1-(1H-5-индолил)метилиден]-2,3-дигидробензо[b]фуран-3-она

1 г 2H- бензофуран-3-она и 1,29 г 4-формилиндола растворяли в 25 мл дихлорметана, добавляли 24,0 г оксида алюминия (выпускаемого на фирме Merck Co., категории N 1076), смесь перемешивали в течение двух часов и оксид алюминия отфильтровывали с получением реакционного раствора. Оксид алюминия дважды промывали 150 мл дихлорметана. Дихлорметановый раствор и реакционный раствор объединяли и при температуре 40^oC концентрировали под пониженным давлением. Концентрат растворяли в 20 мл метанола и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и полученные кристаллы сушили при температуре 60^oC в течение двух часов под пониженным давлением с получением 1,22 мг целевого соединения.

МС (FAB): 262 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 6,56 (1H, d, J = 3,0 Гц), 7,08 (1H, s), 7,30 (1H, t, J= 7,3 Гц), 7,44 (1H, d, 3,0 Гц), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,58 (1H, m), 7,76-7,83 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 1,5 Гц).

Пример испытания 1

Тест на ингибирующее действия на 17 -ГСД in vitro

Оценивали ингибирующее действие на 17 -ГСД соединений, полученных в примерах 1-73 (в дальнейшем сокращенно называемых испытываемым материалом). Конкретно каждый испытываемый материал растворяли в этаноле с получением раствора в конечной концентрации 260 нМ, который помещали в пробирку и упаривали досуха в газообразном азоте. К этому материалу добавляли 590 мкл буферного раствора 10 мМ фосфата (при pH 7,5), содержавшего 100 мМ хлорида калия, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,5 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфата восстанавливающего типа (все химикаты приобретены у фирмы Wako Junyaku Company) и 1 мкМ [4-¹⁴С]эстрона (фирмы NEN Research Products Company), и 10 мкл микросомовой фракции, полученной из человеческой плаценты в соответствии с методом Е.А. Thompson и др. [J. Biol. Chem., том 249, 5364-5372 (1974)] , и при температуре 37^oC при встряхивании в течение 30 мин в этой смеси вели реакцию. Сразу же по завершении реакции добавляли 2 мл дихлорметана. Смесь тщательно перемешивали и центрифугировали в течение пяти минут при скорости вращения 3000 об/мин. Образовавшийся нижний слой (дихлорметановый слой) удаляли в другую пробирку и упаривали досуха. В эту пробирку добавляли 100 мкл этанола, содержавшего 20 мкг эстрона, и 20 мкг эстрадиола и 20 мкл этой смеси в качестве пробы наносили на пластинку для тонкослойной жидкостной хроматографии (силикагель 60 F₂₅₄, фирма Merck Company). После проявления пластинки для тонкослойной жидкостной хроматографии смесью бензол/ацетон (4:1) под ультрафиолетовым облучением отсекали пятна, которые соответствовали эстрону и эстрадиолу, затем добавляли жидкий сцинтилляционный коктейль [Filter count (товарный знак), фирма Hewlett Packard Company] для определения количества остаточного [4-¹⁴С]эстрона и количества полученного [4-¹⁴С] эстрадиола по активности фермента 17 -ГСД с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Более того, в качестве контрольного эксперимента аналогичный процесс проводили без добавления испытываемых материалов. Степень ингибирования активности фермента 17 -ГСД в контрольном эксперименте принимали равной 0% и в процентах определяли степень ингибирования фермента 17b-ГСД испытываемыми материалами. Результаты представлены на фиг. 1-8.

Пример испытания 2

Тест in vivo для определения количества эстрадиола в сыворотке крови

Количество эстрадиола в сыворотке крови определяли на молодых самках крысы, которых обрабатывали гонадотропным гормоном. Конкретно 14-дневных самок крысы линии SD вначале содержали вместе с их родителями и отнимали на 20-й день, а на 21-й день подкожной инъекцией в дозе 600 МЕ/кг массы вводили гонадотропин сыворотки крови беременной кобылы, растворенный в физиологическом растворе. По прошествии 24 ч перорально в дозе 100 мг/кг массы вводили испытываемый материал, суспендированный в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе, которую растворяли в физиологическом растворе. По истечении 4 и 24 ч в условиях эфирной анестезии из кавальной полой вены отбирали цельную кровь и центрифугированием в течение 30 мин при скорости вращения 3000 об/мин отделяли сыворотку. Количество эстрадиола в сыворотке крови животных, которым вводили испытываемый материал, определяли с помощью прибора E2 "Daiichi" II (фирмы Daiichi Radioisotope Kenkyusho Co.). В каждую пробирку вводили по 100 мкл сыворотки крови животных и эстрадиола, содержавшегося в известной концентрации, для построения эталонной кривой, добавляли 3 мл диэтилового эфира, смесь тщательно перемешивали и оставляли на минуту стоять. Когда происходило четкое разделение эфирного слоя и водяного слоя, дно пробирки погружали в смесь сухого льда с метанолом для замораживания только водяного слоя, а эфирный слой переносили в другую пробирку и упаривали досуха в газообразном азоте при температуре 37^oC. В эту пробирку добавляли 100 мкл ¹²⁵I-эстрадиола и антиэстрадиоловое антитело, которые содержались в приборе, и при комнатной температуре в течение 90 мин в смеси проводили реакцию. По завершении реакции добавляли 1 мл вторичного антитела, в смеси вели реакцию в течение дальнейших 15 мин и ее центрифугировали в течение 15 мин при скорости вращения 3000 об/мин. Поверхностный слой с помощью аспиратора тщательно удаляли и с помощью счетчика гамма-квантов в остатке определяли ¹²⁵I-эстрадиол. По количеству ¹²⁵I-эстрадиола благодаря известной концентрации эстрадиола строили эталонную кривую и рассчитывали количество эстрадиола, содержавшегося в сыворотке крови животных, которым вводили испытываемый материал. Результаты представлены на фиг. 1-8.

Промышленная применимость

Существует возможность разработки способа получения производных, который приемлем для промышленного внедрения. Производные по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием на 17 -ГСД, поэтому действие этих производных может быть использовано при создании терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.