замещенные бензолсульфонилтиомочевины, обладающие антиаритмическим действием, способ их получения и фармацевтический препарат на их основе

Формула изобретения

1. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I



где R(1) представляет алкил с 1 - 6 С-атомами;

R(2) представляет алкил с 1 - 6 С-атомами или алкокси с 1 - 6 С-атомами;

R(3) и R(4), одинаковые или различные, представляют водород, алкил с 1 - 6 С-атомами или вместе образуют цепь -(CH₂)_2-5-;

Е представляет собой атом серы;

Х представляет собой атом кислорода;

Y представляет цепь -(CH₂)_1-2-;

Ar представляет фенил или нафтил, которые соответственно могут быть незамещены или замещены одним или двумя заместителями из группы алкил с 1 или 2 С-атомами и алкокси с 1 или 2 С-атомами.

2. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по п.1, где радикалы имеют следующие значения: R(1) - алкил с 1 или 2 С-атомами; R(2) - алкокси с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород, алкил с 1 - 6 С-атомами;

Е - сера;

Х - кислород;

Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2;

Ar - фенил или нафтил, которые соответственно могут быть незамещены или замещены 1 - 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами.

3. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 и 2, где радикалы имеют следующие значения: R(1) - алкил с 1 или 2 С-атомами; R(2) - алкокси с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород или метил; Е - сера; Х - кислород; Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2; Ar - нафтил, который может быть соответственно незамещен или замещен 1 - 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами.

4. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по одному из пп.1 - 3, где радикалы имеют следующие значения: R(1) - алкил с 1 или 2 С-атомами; R(2) - алкокси с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород или метил; Е - сера; Х - кислород; Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2; Ar - нафтил, который незамещен или замещен 1 - 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами.

5. Способ получения производных бензолсульфонилтиомочевины формулы I по п.1, отличающийся тем, что бензолсульфонамид формулы II



или его соль формулы III



вступает во взаимодействие с R(1)-замещенным изотиоцианатом VI

R(1) - N = C = S,

где R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y, Ar имеют указанные в п.1 значения;

М - ион щелочного или щелочноземельного металла, аммониевый или тетраалкиламмониевый ион.

6. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 - 4, обладающие антиаритмическим действием.

7. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 - 4, пригодные для получения фармацевтического препарата, обладающего антиаритмическим действием.

8. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 - 4, пригодные для получения фармацевтического препарата, предотвращающего от внезапной смерти от остановки сердца.

9. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 - 4, обладающие свойством тормозить каналы калия сердца с повышенной чувствительностью к АТР.

10. Фармацевтический препарат, обладающий антиаритмическим действием, содержащий активное вещество и обычные инертные добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 4 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к замещенным бензолсульфонилтиомочевинам формулы I



где R(1) представляет алкил с 1-6 C-атомами;

R(2) представляет алкил с 1-6 C-атомами или алкокси с 1-6 C-атомами;

R(3) и R(4), одинаковые или различные, представляют водород, алкил с 1-6 C-атомами или вместе образуют цепь -(CH₂)_2-5-;

E представляет собой атом серы;

X представляет собой атом кислорода;

Y представляет цепь -(CH₂)_1-2-;

Ar представляет фенил или нафтил, которые соответственно могут быть незамещены или замещены одним или двумя заместителями из группы алкил с 1 или 2 C-атомами и алкокси с 1 или 2 C-атомами.

Понятие алкил описывает, если нет других указаний, насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью.

Далее, иногда в алкильных цепях Y, R(2), R(3) и R(4) могут появляться соединения с центрами хиральности. В этом случае к изобретению относятся как отдельные антиподы сами по себе, так и смесь обоих энантиомеров в различных отношениях, а также принадлежащие сюда мезосоединения или смеси из мезосоединений, энантиомеров или диастереомеров.

Подобные сульфонилмочевины со снижающим содержанием сахара в крови действием известны из патента Бельгии 754454.

Соединения 1 служат как активные вещества лекарственных средств в медицине и в ветеринарии. Далее, их можно применять как промежуточные продукты для изготовления других активных веществ лекарственных средств.

Предпочтительными являются соединения 1, в которых обозначают:

R(1) - алкил с 1 или 2 C-атомами;

R(2) - алкокси с 1,2,3,4,5 или 6 C-атомами;

R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород, алкил с 1-6 C-атомами;

E - сера;

X - кислород;

Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2;

Ar - фенил или нафтил, которые соответственно могут быть незамещены или замещены 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 C-атомами, алкокси с 1 или 2 C-атомами.

Особенно предпочитают соединения 1, в которых обозначают:

R(1) - алкил с 1 или 2 C-атомами;

R(2) - алкокси с 1,2,3,4,5 или 6 C-атомами;

R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород или метил;

E - сера;

X - кислород;

Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2;

Ar - нафтил, который может быть соответственно незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 C-атомами, алкокси с 1 или 2 C-атомами.

Далее, предпочтительную группу образуют соединения 1, в которых обозначают:

R(1) - алкил с 1 или 2 C-атомами;

R(2) - алкокси с 1,2,3,4,5 или 6 C-атомами;

R(3) и R(4) - одинаковые или различные и представляют водород или метил;

E - сера;

X - кислород;

Y - углеводородная цепь формулы (CH₂)_1-2;

Ar - фенил, который незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1 или 2 C-атомами, алкокси с 1 или 2 C-атомами.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют ценные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма самого различного генеза и для предотвращения обусловленной аритмией скоропостижной смерти от остановки сердца, поэтому они могут применяться в качестве антиаритмических средств. Примерами аритмических нарушений сердца являются супражелудочковые расстройства ритма сердца, как например, предсердные тахикардии, трепетание предсердий или пароксизмальные супражелудочковые расстройства ритма или желудочковые расстройства ритма, как желудочковые экстрасистолы, но особенно угрожающие жизни желудочковые тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. Они применяются особенно для таких случаев, где аритмии являются следствием сужения коронарного сосуда, как например, при стенокардии, или во время острого инфаркта миокарда, или как хроническое последствие инфаркта миокарда. Поэтому их применяют особенно для пациентов с постинфарктом для предотвращения скоропостижной смерти от остановки сердца. Другие клинические картины, где играют роль расстройства ритма и/или скоропостижная, обусловленная аритмией смерть от остановки сердца, представляют, например, недостаточность сердца или гипертрофию сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления.

Кроме того, соединения могут оказывать положительное влияние на уменьшенную сократимость сердца. При этом может идти речь об обусловленном болезнью ослаблении сократимости сердца, как например, при недостаточности сердца, но также об острых случаях, как сердечная недостаточность при воздействиях шока. Точно также при трансплантации сердца после проведенной операции сердце может быстрее и надежнее снова возобновлять свою работоспособность. То же самое относится к операциям на сердце, которые делают необходимой временную приостановку сердечной активности благодаря кардиоплегическим растворам.

Далее, изобретение относится к способу соединений 1, отличающемуся тем, что ароматические сульфонамиды формулы II



или их соли формулы III



вступают во взаимодействие с R(1)-замещенным изотиоцианатом (VI):

R(1) - N = C = S, (VI)

где R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y, Ar имеют указанные выше значения.

В качестве катионов M в солях формулы III принимают во внимание щелочные, щелочноземельные, аммониевые и тетраалкиламмониевые ионы.

Незамещенную бензолсульфонилтиомочевину 1 б [R(1) = H, X = S] можно получать превращением ароматического бензолсульфонамида II или его соли III с триметилсилилизотиоцианатом или тетраизотиоцианатом кремния и расщеплением (гидролизом) первично образующейся кремнийзамещенной бензолсульфонилмочевины. Далее, ароматический бензолсульфонамид II или его соль III может вступать во взаимодействие с бензоилизотиоцианатом и промежуточная бензоилзамещеная бензолсульфонилтиомочевина может вступать во взаимодействие с водным раствором минеральной кислоты в 1 б [R(1) = H, E = S]. Подобные способы описаны в J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144.

Соединения 1 и их физиологически не вызывающие опасений соли представляют ценные терапевтические средства, которые применяют не только как противоаритмические, но и как профилактические при расстройствах сердечно-сосудистой системы, недостаточности сердца, трансплантации сердца или при заболеваниях мозговых сосудов у людей или млекопитающих (например, обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки и кошки). Под физиологически не вызывающими опасений солями соединений 1 подразумевают по Реммингтону Pharmaceutical Science 17 издание, 1985, стр. 14 - 18, соединения формулы XII,



которые можно получать из нетоксических органических и неорганических оснований и замещенных бензолсульфонилмочевины 1. При этом предпочитают соли, в которых M в формуле XII представляют ионы натрия, калия, рубидия, кальция, магния, аммония, а также продукты присоединения основных аминокислот, как например, лезин или аргинин.

Исходные соединения для упомянутых способов синтеза бензолсульфонилмочевин 1 получают известными методами, которые описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах, как Houben-Weyl. Методы органической химии, издательство Георг Тиме, Штутгарт; Органические реакции, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных заявках на патенты), а именно в условиях реакций, которые известны и подходят для названных превращений. При этом можно использовать также известные, но не упомянутые здесь подробнее варианты. Исходные вещества можно по желанию образовывать также в месте нахождения, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше.

Так, соответственно замещенные карбоновые кислоты формулы XIII



можно подвергать галогенному сульфонированию и полученный последующим аммонолизом сульфонамид XIV



вступает во взаимодействие с соответствующим амином R(3)R(4)NH после активирования группы карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты формулы II



В качестве методов активирования подходят получение хлорангидрида карбоновой кислоты или сложного эфира или смешанных ангидридов карбоновой кислоты с галогенидами муравьиной кислоты. Затем можно применять известные для получения амидных связей реактивы, как например, карбонилбисимидазол, дициклогексилкарбодиимид и ангидрид пропанфосфорной кислоты.

Сульфонамиды XIV получают известными методами, а именно в условиях реакции, которые известны и пригодны для названных превращений. При этом можно использовать также известные, но не упомянутые здесь подробнее варианты. Синтезы по желанию можно осуществлять в одну, две или несколько стадий. Особенно предпочитают способы, в которых кислоту формулы XIII при помощи электрофильных реагентов, в присутствии или при отсутствии инертных растворителей, переводят при температурах от -10^oC до 120^oC, преимущественно от 0^oC до 100^oC, в ароматические сульфокислоты и их производные, как галогениды сульфокислоты. Например, можно осуществлять сульфирования с серными кислотами или дымящей серной кислотой, галоидные сульфирования с галогенсульфокислотами, реакции с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов или с тионилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов с последующими, проводимыми известным образом окислениями до ароматических хлорангидридов сульфокислоты. Если сульфокислоты представляют первичные продукты реакции, то последние или непосредственно, или обработкой третичными аминами, как например, пиридином или триалкиламином, или гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов, или реактивами, которые эти основные соединения образуют в месте нахождения, можно переводить известным образом через галоидангидриды кислоты, как фосфортригалогениды, фосфорпентагологениды, фосфороксихлориды, тионилгалогениды, оксалилгалогениды, в галоидангидриды сульфокислоты. Перевод производных сульфокислоты в сульфонамиды осуществляют известным из литературы способом, преимущественно хлорангидриды сульфокислоты превращают в инертные растворители при температурах от 0^oC до 100^oC с водным раствором аммиака в ацетоне или ТНГ. Кроме того, ароматические сульфонамиды формулы XIV по описанным в литературе способам можно синтезировать из кислот формулы XIII или их сложных эфиров путем превращения с органическими реагентами щелочных или щелочноземельных металлов в инертных растворителях и в атмосфере инертного газа, при температурах от -100^oC до 50^oC, предпочтительно от -100^oC до 30^oC, с двуокисью серы и последующей термообработкой NH₂-донором, как например, амидосульфокислотой.

Соединения формулы I по изобретению и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, особенно нехимическим путем. При этом они вместе по меньшей мере с твердым, жидким носителем или вспомогательным веществом, одни или в комбинации с другими активными лекарственными средствами для кровообращения сердца, как например, антагонисты кальция, NO-доноры или ACE-ингибиторы могут образовывать подходящую форму дозировки. Эти препараты можно применять как лекарственные средства в гуманной или ветеринарной медицине. В качестве веществ-носителей применяют органические или неорганические вещества, которые используются для кишечного (например, орального), парентерального, как например, внутривенного назначения, или для местных применений и которые не реагируют с новыми соединениями, например, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантанты, для местного применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, разбрызгиватели, пены, аэрозоли, растворы (например, в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом или с водой) или пудра. Новые соединения можно также подвергать лиофилизации, и полученные продукты лиофилизации применять, например, для изготовления препаратов для инъекций. В частности, для местного применения используют также липосомальные препараты. Препараты могут содержать стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы соли и/или вспомогательные вещества, как смазывающие средства, консерванты, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Они могут в случае необходимости содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Дозировки, которые необходимы для лечения нарушений сердечного ритма соединениями формулы I, зависят от того, проводят ли терапевтическое лечение или профилактическое. Обычно обходятся диапазоном дозы приблизительно минимально 0,1 мг, преимущественно минимально 1 мг, максимально от 100 мг, преимущественно 10 мг, на 1 кг и 1 день, если проводят профилактику. При этом доза может быть разделена на оральную или парентеральную разовую дозу или же на четыре разовых дозы. Если лечат острые случаи нарушений сердечного ритма, например, в стационаре интенсивной терапии, может быть выгодным парентеральное назначение. В этом случае предпочтительный диапазон дозы может составлять в критических ситуациях от 10 до 100 мг и назначают, например, длительное внутривенное вливание.

Кроме описанных в примерах осуществления соединений, согласно изобретения можно получать представленные в следующей таблице соединения 1:

1). N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-пропоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевину;

2). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

3). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

4). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

5). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

6). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

7). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

8). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

9). N-5-(1-(3-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

10). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

11). N-5-(1-(3-фурил)-этил) аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

12). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метосифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

13). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

14). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

15). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

16). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

17). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

18). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

19). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

20). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

21). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

22). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-мочевину;

23). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

24). N-5-(1-(3-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

25). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

26). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

27). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

28). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

29). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

30). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

31). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

32). N-5-(1-(3-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

33). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

34). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

35). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

36). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

37). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

38). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N-метилтиомочевину;

39). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

40). N-5-(1-(3-тиазолил-)этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

41). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

42). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

43). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

44). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

45). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

46). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

47). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

48). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

49). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

50). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

51). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

52). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

53). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочеину;

54). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

55). N-5-(1-(3-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

56). N1-5-(1-(2-фурил-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

57). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

58). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

59). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

60). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

61). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

62). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

63). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

64). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

65). N-5-(1-(2-тиенил)-этиламинокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

66). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

67). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

68). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

69). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

70). N-5-(1-(3-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

71). N-5-(1-(2-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

72). N-5-(1-(3-фурил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

73). N-5-(1-(2-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

74). N-5-(1-(3-тиенил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

75). N-5-(1-(2-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

76). N-5-(1-(3-пирролил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

77). N-5-(1-(2-тиазолил)-этил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

78). N-5-(1-фенилпропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

79). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

80). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N-метилтиомочевину;

81). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

82). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

83). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

84). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

85). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

86). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

87). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

88). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

89). N-5- (1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

90). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

91). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

92). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

93). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

94). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

95). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

96). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

97). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

98). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевну;

99). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

100). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

101). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

102). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

103). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

104). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

105). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

106). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

107). N-5- (1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

108). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

109). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

110). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

111). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

112). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

113). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

114). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевну;

115). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

116). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

117). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

118). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

119). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

120). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

121). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

122). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

123). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

124). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

125). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

126). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

127). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевну;

128). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

129). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

130). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

131). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

132). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

133). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

134). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

135). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

136). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этосифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

137). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

138). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

139). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

140). N-5-(1-(2-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

141). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

142). N-5-(1-(2-тиенил)пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

143). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

144). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

145). N-5-(1-(3-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

146). N5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

147). N-5-(1-(3-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевну;

148). N-5-(1-(2-фурил)-пропиламинокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

149). N-5-(1-(3-фурил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

150). N-5-(1-(2-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

151). N-5-(1-(3-тиенил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

152). N-5-(1-(2-пирролил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

153). N-5-(1-(3-пирролил) пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

154). N-5-(1-(2-тиазолил)-пропил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

155). N-5-(1-фенил-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

156). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

157). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

158). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

159). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

160). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

161). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

162). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

163). N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

164). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

165). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

166). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

167. N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

168. N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

169). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

170). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

171). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбониллметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

172). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

173). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

174). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

175). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

176). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

177). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

178). N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

179). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

180). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

181). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

182). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

183). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

184. N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N-метилмочевину;

185). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилмочевину;

186). N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

187. N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

188). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

189). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

190. N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

191). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

192). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

193). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

194. N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

195). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

196). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

197). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

198). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

199). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

200). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

201). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- метилтиофенилсульфонил-N"-метилмочевину;

202). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

203). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбониметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

204). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

205). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

206). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

207). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

208). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

209). N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

210). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

211). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

212). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

213). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

214). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

215). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

216). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- этоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

217). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

218). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

219). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

220). N-5-(1-(3-тиенил-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

221). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

222). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

223). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

224). N-5-(1-(3-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевину;

225). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

226). N-5-(1-(2-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

226). N-5-(1-(3-фурил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

227). N-5-(1-(2-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

228). N-5-(1-(3-тиенил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

229). N-5-(1-(2-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

230). N-5-(1-(3-пирролил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину;

231). N-5-(1-(2-тиазолил)-1-метилэтил)аминокарбонилметил-2- пропоксифенилсульфонил-N"-метилмочевину.

Получение исходных материалов

Получение 3-сульфамилфенилалканкарбоновых кислот

4-замещенные фенилалканкарбоновые кислоты добавляют частями при перемешивании к избытку хлорсульфокислоты. Перемешивают 30 минут при комнатной температуре, затем выливают на лед и отсасывают образованный хлорангидрид сульфокислоты. Последний растворяют в аммиачном растворе, перемешивают 30 минут при комнатной температуре, и раствор нейтрализуют при помощи 2 н. соляной кислоты. Полученный продукт отсасывают.

По этому методу получают:

3-сульфамил-4-метоксифенил-3-пропионовую кислоту.

Точка плавления 172-176^oC.

3-сульфомил-4-метоксифенилуксусную кислоту.

Точка плавления 164^oC.

Получение 3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил)-4- метоксифенилуксусной кислоты

5 г 3-сульфамил-4-метокси-фенилуксусной кислоты растворяют в 3 мл диметилформамида и перемешивают с 245 мг гидроокиси натрия в течение 30 минут при 40^oC. Добавляют 328 мг метилизотиоцианата и перемешивают еще 2 часа при 70^oC. К охлажденному раствору добавляют 2 н. соляную кислоту и отсасывают продукт. Точка плавления 174^oC.

Получение N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксисульфамоилбензола

2,45 г (0,01 мол) 3-сульфамил-4-метоксифенил-3-уксусной кислоты и 4,0 г триэтиламина растворяют в 25 мл диметилформамида и смешивают при охлаждении льдом с ангидридом пропанфосфоновой кислоты (0,15 мол; 50% в NF) и затем с 1,2 г (0,01 мол) 1-фенилэтиламином. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре и засылают смесь в воду. Через некоторое время продукт кристаллизуется и может применяться много раз без дальнейшей очистки для других превращений.

Аналогичным образом получают:

N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-этоксисульфамилбензол;

N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-метилсульфамилбензол;

N-5-(1-фенилбутил)аминокарбонилметил-2-этоксисульфамилбензол;

Точка плавления: 156-158^oC.

N-5-(1-фенилбутил)аминокарбонилметил-2-метилсульфамилбензол;

Точка плавления: 117 - 118^oC.

N-5-(1-фенилпентил)аминокарбонилметил-2-метоксисульфамилбензол.

Точка плавления: 143 - 145^oC.

Общая рабочая методика для получения сульфонил (тио)мочевин 1 из сульфонамидов 2: А).

0,01 мол сульфонамида II растворяют в 25 мл диметилформамида и смешивают с 0,006 мол K₂CO₃. При перемешивании добавляют 0,011 мол изо(тио)цианата и нагревают смесь около 2 - 6 часов при 60 - 80^oC. Выливают смесь на ледяную воду и подкисляют 2 н. HCl. Осажденные кристаллы отсасывают и в случае необходимости очищают перекристаллизацией или хроматографией на силикагеле. Однако во многих случаях взаимодействие количественное, и продукт выкристаллизовывается после подкисления в чистом виде. В).

К сульфонамиду 2 добавляют CS₂ и KOH в диметилформамиде, затем к дикалиевой соли добавляют трифосген. В заключение добавляют аммиак, и раствор подкисляют.

ПРИМЕРЫ:

Пример 1:

N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-метоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевива.

Точка плавления: 175 -176^oC.

Пример 2:

N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-этоксифенилсульфонил-N"- метилтиомочевина.

Точка плавления: 156 - 158^oC.

Пример 3:

N-5-(1-фенилэтил)аминокарбонилметил-2-метилфенилсульфонил- N"-метилтиомочевина.

Пример 4:

N-5-(1-нафтилэтил)аминокарбонилметил-2-метоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 188 - 190^oC.

Пример 5:

N-5-(фенилпропил)аминокарбонилметил-2-метоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 125 - 127^oC.

Пример 6:

N-5-(1-ферилбутил)аминокарбонилметил-2-метоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевива.

Точка плавления 128-130^oC.

Пример 7:

N-5-(1-фенилциклобутилметил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 195 - 197^oC.

Пример 8:

N-5-(1-фенилциклогексилметил)аминокарбонилметил- 2-метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 181 - 183^oC.

Пример 9:

N-5-(1-(2-метоксифенил)этил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 178 - 179^oC.

Пример 10:

N-5-(1-фенилпентил)аминокарбонилметил-2-метоксифенилсульфонил- N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 143 - 145^oC.

Пример 11:

N-5-(1-фенилпропил)аминокарбонилметил-2-метилсульфонил-N"- метилтиомочевина.

Точка плавления: 117 - 118^oC.

Пример 12:

N-5-(1-фенил бутил)аминокарбонилметил-2-метилсульфонил-N"- метилтиомочевина.

Точка плавления: 112 - 113^oC.

Пример 13:

N-5-(1-фенилциклобутилметил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 130 - 131^oC.

Пример 14:

N-5-(1-фенилциклогексилметил)аминокарбонилметил-2- метилфенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 145 - 147^oC.

Пример 15:

N-5-(2-(1,1R-фенилэтил)аминокарбонил)этил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 88^oC.

Пример 16:

N-5-(2-(1,1S-фенилэтил)аминокарбонил)этил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 85^oC.

Пример 17:

N-5-(1,1R-фенилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 150 - 152^oC.

Пример 18:

N-5-(1,1S-фенилэтил)аминокарбонилметил-2- метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 150 - 152^oC.

Пример 19:

N-5-(1,1S-фенилбутил)аминокарбонил)этил- 2-метоксифенилсульфонил-N"-метилтиомочевина.

Точка плавления: 171^oC.

Фармакологические данные:

Терапевтические свойства соединений формулы 1 становятся очевидными на основе следующих моделей:

(1). Продолжительность потенциала действия на сосочковой мышце сердца морской свинки:

(а). Введение

Состояния дефицита АТР (аденозинтрифосфорной кислоты), которые наблюдают во время ишемии в клетке сердечной мышцы, приводят к сокращению продолжительности потенциала действия. Их считают одной из причин так называемых Реентри-аритмий, которые могут вызывать внезапную смерть от остановки сердца. Причиной для этого считают открытие чувствительных к АТР К-каналов в результате снижения АТР.

(б). Метод.

Для измерения потенциала действия применяют стандартный метод с микроэлектродами. Для этого ударом в голову умерщвляют морских свинок обоего пола, вынимают сердца, отделяют сосочковые мышцы сердца и подвешивают в ванне для органов. Ванну для органов прополаскивают раствором Рингера (0,9 NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl₂, 0,02% NaHCO₃ и 0,1% Глюкозы) и обрабатывают смесью из 95% кислорода и 5 % двуокиси углерода при температуре 36^oC. Мышцу возбуждают через электрод с прямоугольными импульсами 1 В и с продолжительностью 1 мс при частоте 2 Гц. Потенциал действия измеряют и регистрируют введенным внутрь клетки стеклянным микроэлектродом, который наполнен раствором 3 ммол KCl. К испытываемым веществам добавляют раствор Рингера при концентрации 2.2 10^-5 мол на литр. Потенциал действия усиливают при помощи усилителя Хуго Сакса и регистрируют на осциллоскопе. Продолжительность потенциала действия определяют при степени реполяризации 95% (APD 95).

Сокращения продолжительности потенциала действия вызывают или добавкой 1 мкм-молярного раствора открывателя каналов калия Ное 234 (J. Kaiser, H.Gegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59) или добавкой 2-дезоксиглюкозы. Эффекту, сокращающему продолжительность потенциала действия этих веществ, препятствовали или снижали его одновременным приемом испытываемых веществ. Испытываемые вещества добавляли как маточные растворы в пропандиоле к раствору ванны. Указанные величины относятся к измерениям через 30 минут после добавки. Глибенкламид служит в этих измерениях как стандарт. Испытываемая концентрация составляет во всех случаях 210^-6 М.

(C). Результаты представлены в таблице.