производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные оксазолидина формулы I



где R¹ обозначает



X обозначает O;

Y обозначает замещенный с помощью R² пиперазиновый остаток;

B обозначает H, A, Ar-C_kH_2k или аминодиногруппу;

R² обозначает C_rH_2r - COOR³;

R³ обозначает H, A или бензил;

A обозначает алкил с 1 - 6 C-атомами;

Ar обозначает фенил;

k обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

m обозначает 0;

r обозначает 0, 1 или 2,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Производные оксазолидина по п.1, представляющие собой

3-пиперидин-4-ил-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино-метил] -оксазолидин-2-он,

3-(1-амидино-пиперидин-4-ил)-5{ 4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино-метил]-оксазолидин-2-он,

3-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазинометил] -оксазолидин-2-он,

3-[(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-(2-бензилоксикарбонилэтил)-оксазолидин-2-он.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



где R¹ и X имеют указанные в п.1 значения;

Z обозначает реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу,

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

H - Y,

где Y имеет указанное значение.

4. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста рецептора адгезии, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного вещества, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве и обычный носитель или вспомогательное вещество.

5. Производные оксазолидина формулы I по пп.1 - 4 в качестве антагонистов рецептора адгезии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы I:



где X обозначает O, S, NH или NA;

Y обозначает замещенный с помощью R² азиридиновый, азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, гексагидроазепиновый или пиперазиновый остаток;

R¹ обозначает или

R² обозначает C_rH_2r-COOR³;

R³ обозначает H, A или Ar;

A обозначает алкил с 1-6 C-атомами;

B обозначает H, A, циклоалкил с 3-7 C-атомами, Ar-C_kH_2k- или амидиновый остаток;

Ar обозначает незамещенный или одно- или двухкратно замещенный с помощью A, Cl, Br, I, NO₂, CN, OA, OH, NH₂, NHA и/или NA₂ фенильный или бензильный остаток;

"k" обозначает 1, 2, 3 или 4;

"m" и "r", каждый, независимо друг от друга, обозначают 0, 1, 2, 3 или 4; и

"n" обозначает 2, 3 или 4,

а также к их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны из европейского патента EP-A1-0 381033.

В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в частности, таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.

Эта задача решается настоящим изобретением. Найдено, что соединения формулы (I), а также их сольваты и соли, при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами. В особенности они подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногеновым рецептором тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIa), как также связывание их и других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Соединения таким образом оказывают влияние на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрица. В особенности они предотвращают возникновение тромбоцитных тромбов и поэтому могут применяться для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта сердца, ишемий, воспалений, артериосклероза и острых почечных недостаточностей. Далее, соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки тем, что они подавляют их метастазирование. Таким образом их также можно использовать в качестве противоопухолевых средств.

Показано, что опухолевые клетки попадают в сосуды за счет микротромбов и таким образом защищены от распознавания клетками иммунной системы. Таким же образом микротромбы способствуют связыванию опухолевых клеток со стенками сосудов. Так как образование микротромбов связано со связыванием фибриногена с фибриногеновым рецептором (гликопротеин IIb/IIIa), то ингибиторы связывания фибриногена имеют значение также как ингибиторы метастаз.

К тому же соединения пригодны в качестве антимикробных биологически активных веществ, которые могут предотвращать инфекции, вызываемые, например, бактериями, грибами или дрожжами. Поэтому вещества могут выступать (вести себя) как сопутствующие антимикробные биологически активные вещества, когда осуществляют вмешательства в организмы, при которых используют чужеродные вещества, как, например, биоматериалы, имплантаты, катетеры или электростимуляторы сердца. Они воздействуют в качестве антисептических средств. Антимикробные активности соединений можно обнаружить, например, по методу P.Valentin-Weigand и др. , описанному в Infection and Immunity, 2851 - 2855 (1988).

Другие свойства соединений можно обнаруживать по методам, которые описываются в европейском патенте EP-A1-0462960. Подавление связывания фибриногена с фибриногеновым рецептором можно обнаружить по методу, который указывается в европейском патенте EP-A1-0381033. Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие можно обнаруживать ин витро по методу Борна (Nature, 4832, 927 - 929, 1962).

Предметом изобретения, далее, является способ получения соединения указанной формулы (I), а также его солей, отличающийся тем, что:

(а) соединение формулы (I) высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или

(б) соединение формулы (II):



где Z обозначает хлор, бром, иод или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу; и

R¹ и X имеют вышеуказанные значения,

вводят во взаимодействие с соединением формулы (III): H-Y (III), где Y имеет указанное значение; или

(в) соединение формулы (IV): R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y (IV), где R¹, X и Y имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты; или

(г) соединение формулы (V):



где X и Y имеют указанные значения,

вводят во взаимодействие с соединением формулы (VI):

(VI),

где B имеет указанное значение и L обозначает или причем

Z" обозначает хлор, бром, иод, OA, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу; или

(д) остаток (остатки) R¹ и/или Y превращают в другой остаток (другие остатки) R¹ и/или Y; и/или

(е) соединение формулы (I) путем обработки с помощью кислоты или основания переводят в одну из его солей.

Соединения формулы (I) обладают по меньшей мере одним хиральным центром и поэтому могут находиться в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы) и их смеси (например, DL-формы) охватываются формулой (I).

Указанные выше и указываемые ниже, остатки, соответственно, параметры A, B, L, X, Y, Z, Z", R¹ R³, Ar, "k", "m", "n" и "r" имеют указанные в случае формул (I) - (VI) значения, если не указано ничего другого. В случае, если имеется несколько одинаково обозначаемых групп в молекуле, то они, независимо друг от друга, могут иметь разные значения.

В вышеприведенных формулах группа A содержит 1 - 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 C-атома. В частности, A обозначает предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил; далее, также пентил; 1-, 2- или 3-метилбутил; 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил; 1-этилпропил; гексил; 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил.

R¹ предпочтительно обозначает 4-пиперидильный, 1-бензил-4-пиперидильный, 4-пиперидилметильный, 4-пиперидилэтильный, 1-амидино-4-пиперидильный, 1-амидино-4-пиперидилметильный, 4-пиперазинилэтильный, 4-пиперазинилпропильный, 4-пиперазинил бутильный, 1-амидино-4-пиперазинилэтильный или 1-амидино-4-пиперазинилпропильный остаток.

R² предпочтительно обозначает -(CH₂)₂-COOR³, -(CH₂)₃-COOR³ или -CH₂-COOR³, причем R³ предпочтительно обозначает водород, метил, этил или бензил.

Ar предпочтительно обозначает незамещенный бензил.

X предпочтительно обозначает кислород.

Y предпочтительно обозначает пиперазинил или пиперидил.

Параметры "k" и "m" предпочтительно обозначают 0 или 1. Параметр "n" предпочтительно обозначает 2 или 3, и параметр "r" обозначает предпочтительно 1, 2 или 3.

Из соединений формулы (I) предпочтительны те, в которых по меньшей мере один из указанных остатков, групп и/или параметров имеет одно из указанных предпочтительных значений. Некоторые группы предпочтительных соединений представляют собой таковые формулы (Ia) - (Ih), которые соответствуют формуле (I), однако, где:

в Ia: X обозначает кислород, a R¹ обозначает 4-пиперидил;

в Ib: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-амидино-4-пиперидил;

в Ic: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-бензил-4-пиперидил;

в Id: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 4-пиперидилметил, -этил или -пропил;

в Ie: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-амидино-4- пиперидилметил, -этил или -пропил;

в If: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-бензил-4- пиперидилметил, -этил или -пропил;

в Ig: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-пиперазинилэтил, 1-амидино-4-пиперазинилэтил или 1-бензил-4-пиперазинилэтил;

в Ih: X обозначает кислород, а R¹ обозначает 1-пиперазинилпропил, 1-амидино-4-пиперазинилпропил или 1-бензил-4-пиперазинилпропил.

Далее, предпочтительны соединения формул (Ii), а также (Iai) - (Ihi), которые соответствуют формулам (I), соответственно, (Ia) - (Ih), где, однако, дополнительно

Y обозначает 3-R²-азетидино-, 2-R²-пирролидино-, 2-R²-пиперидино-, 3-R²- пиперидино-, 4-R²-пиперидино-, 4-R²-пиперазино- или 3-R²-пиперазиногруппу; и

R² обозначает -COOR³, -CH₂COOR³, -(CH₂)₂COOR³ или - (CH₂)₃COOR³.

Соединения формулы (I) и также исходные вещества для их получения, получают само по себе известными способами, которые описываются в литературе (например, в справочнике, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт; далее, европейский патент EP-A1-0381033; европейский патент EP-A1-0462960), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом можно использовать также сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества, если желательно, также можно получать in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) можно получать тем, что их высвобождают из их функциональных производных путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно, гидролиза, являются такие, которые обычно соответствуют формуле (I), однако, вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, связанного с N-атомом, содержат защитную для амино-функции группу, в особенности такие, которые вместо HN-группы содержат R"N-группу, где R" обозначает защитную для амино-функции группу; и/или такие, которые вместо H-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильной функции группу, например, такие, которые соответствуют формуле (I), однако, вместо группы -COOH содержат группу -COOR"", где R"" обозначает защитную для гидроксильной функции группу.

В молекуле исходного вещества могут быть также несколько - одинаковых или разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. В случае, если имеющиеся защитные группы отличны друг от друга, то во многих случаях их можно отщеплять селективно.

Выражение "защитная для амино-функции группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) амино-группы от химических взаимодействий, но которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются в особенности незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил [DNP]), аралкоксиметильные (например, бензилоксиметил [BOM] ) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные для амино-функции группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их род и величина не являются критическими; однако, особенно предпочтительны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 8 C-атомами.

Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно включает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил (BOC), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными защитными для амино-функции группами являются BOC, DNP и BOM, далее, CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, но которые, однако, легко удаляются, после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, далее, также алкильные группы. Природа и величина защитных для гидроксильной функции групп не критические, так как их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтительны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 10 C-атомами. Примерами защитных для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы (I) можно получать обычными способами, которые описываются, например, в указанных стандартных работах и заявках на патенты, например, путем взаимодействия соединений, которые соответствуют формулам (II) и (III), причем, однако, по меньшей мере одно из этих соединений содержит защитную группу вместо H-атома.

Высвобождение соединений формулы (I) из их функциональных производных осуществляют, в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако, также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислоты. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, однако, не всегда необходимо.

В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота; простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, как дихлорметан; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); далее, также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Далее, применяют смеси вышеуказанных растворителей.

Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избытке без добавки растворителя; хлорную кислоту используют в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакции для отщепления целесообразно составляет примерно 0 - 50^oC; предпочтительно работают при 15 - 30^oC (комнатная температура).

BOC-группу предпочтительно можно отщеплять, например, с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3 - 5н. HCl в диоксане при 15 - 60^oC; FMOC-группу - с помощью примерно 5 - 20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 50^oC. Отщепление DNP-группы осуществляют, например, также с помощью примерно 3 - 10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15 - 30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей пригодны при этом вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах примерно 0 - 100^oC и давлениях примерно 1 - 200 бар, предпочтительно при 20 - 30^oC и давлении 1 - 10 бар. Гидрогенолиз CBZ-группы хорошо протекает, например, в присутствии 5 - 10%-ного Pd-C в метаноле при 20 - 30^oC.

Соединения формулы (I) можно получать предпочтительно также путем взаимодействия соединения формулы (II) с основанием формулы (III). При этом целесообразно используют сами по себе известные методы N-алкилирования.

Удаляемая группа Z предпочтительно обозначает Cl, Br, I; C₁-C₆-алкилсульфонилоксигруппу, как метан- или этансульфонилоксигруппа; или C₆-C₁₀-арилсульфонилоксигруппу, как бензол-, п-толуол- или 1- или 2-нафталинсульфонилоксигруппа.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии дополнительного основания, например, гидроксида щелочного или щелочноземельного металла или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как гидроксид натрия, калия или кальция; карбонат натрия, калия или кальция, в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом эфире, как ТГФ или диоксан; амиде, как ДМФ или диметилацетамид; нитриле, как ацетонитрил; при температурах примерно от -10^oC до 200^oC, предпочтительно при 0 - 120^oC. В случае, если удаляемая группа Z отлична от I, то рекомендуется добавка иодида, как иодид калия.

Исходные вещества формулы (II), как правило, являются новыми. Их можно получать, например, путем взаимодействия замещенного производного пиперидина или пиперазина формулы R¹-NH₂ с соединением формулы R⁵CH₂-CHR⁶-CH₂ОН (где R⁵ = Z; R⁶ = XR⁷, причем R⁷ обозначает защитную группу; R⁵ и R⁶ вместе также обозначают кислород) с получением соединения формулы R¹-NH-CH₂-CHR⁸-CH₂OH (где R⁸ = XR⁷ или OH), в случае необходимости отщепления защитной группы R⁷ с получением соединений формулы R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂OH, взаимодействия с производным угольной кислоты, как диэтилкарбонат, с получением 3-R₁-5-гидроксиметил-2-оксазолидинонов и превращения гидроксиметильной группы в CH₂Z-группу, например, с помощью SOCl₂, SOBr₂, метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида. Соединения формулы H-Y (III), как правило, известны или их получают по аналогии с известными соединениями.

Соединения формулы (I), далее, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV) (или его реакционноспособного производного) с реакционноспособным производным угольной кислоты.

В качестве производных угольной кислоты в особенности пригодны диалкилкарбонаты, как диэтилкарбонат, далее, также сложные алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, как этилхлорформиат. Производное угольной кислоты, которое целесообразно используется в избытке, предпочтительно также служит в качестве растворителя, предпочтительно, суспендирующего агента. Однако, также может присутствовать один из указанных растворителей, если он инертен при этом взаимодействии. Далее, рекомендуется добавка основания, в особенности алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия. Целесообразно работают при реакционных температурах 0 - 150^oC, предпочтительно при 70 - 120^oC.

Исходные вещества формулы (IV) как правило являются новыми. Их получают, например, путем функционализации вышеуказанных соединений формулы R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂OH с получением соединений формулы R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-E и реакции с соединениями формулы H-Y (III).

Для получения соединений формулы (I), где R¹ обозначает 1-амидино-пиперидильную или -пиперазинильную группу, соответствующие пиперидиновые или пиперазиновые соединения можно обрабатывать амидирующим агентом. В качестве амидирующего агента предпочтителен 1-амидино-3,5-диметилпиразол, который в особенности используют в форме его нитрата. Целесообразно работают при добавке основания, как триэтиламин или этилдиизопропиламин, в инертном растворителе или смеси растворителей, например, в смеси воды с диоксаном, при температурах 0 - 120^oC, предпочтительно 60 - 120^oC.

Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что соединение формулы (V) вводят во взаимодействие с пиперидиновым или пиперазиновым производным формулы (VI).

Соединения формулы (V) можно получать путем взаимодействия соединения формулы H₂N-CH₂-CH(XH)-CH₂Y, где X и Y имеют уже указанные значения, с реакционноспособным производным угольной кислоты. Реакционные условия и пригодные производные угольной кислоты соответствуют вышеуказанным.

Соединения формулы (VI) как правило известны или их можно получать само по себе известными способами; соединения с BH, например, можно получать путем функционализации соответствующих пиперидиновых или пиперазиновых производных формулы (VI) (B = H).

Взаимодействия можно целесообразно осуществлять само по себе известными методами N-алкилирования аминов, в особенности циклических аминов, которые описаны выше для соединений формулы (II) и формулы (III).

Далее, в соединении формулы (I) один или оба остатка R¹ и/или Y можно превращать в другой остаток (другие остатки) R¹ и/или Y.

В частности можно этерифицировать до сложноэфирных карбоксильные группы, отщеплять сложноэфирные группы, гидрогенолитически удалять бензильные группы или обрабатывать аминогруппы с помощью амидирующего агента. Далее, можно вводить или отщеплять обычные защитные для амино-функции или гидроксильной функции группы.

Для этерификации до сложного эфира, кислоту формулы (I) (R³ = H) можно обрабатывать с помощью избытка спирта формулы R³OH (R³ = A или бензил), целесообразно в присутствии сильной кислоты, как соляная кислота или серная кислота, при температурах 0 - 100^oC, предпочтительно 20 - 50^oC.

Наоборот, сложный эфир формулы (I) (R³ = A или бензил) можно превращать в соответствующую кислоту формулы (I) (R³ = H), целесообразно путем сольволиза по одному из вышеуказанных способов, например, с помощью NaOH или KOH в смеси воды с диоксаном при температурах 0 - 40^oC, предпочтительно 10 - 30^oC.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения в особенности принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -ди-сульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы (I).

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Также можно карбоновые кислоты формулы (I) (R³ = H) путем введения во взаимодействие с соответствующими основаниями превращать в их соли металлов или аммония, например, их натриевые, калиевые или кальциевые соли.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять на энантиомеры согласно само по себе известным методам химически или механически. Предпочтительно, из рацемической смеси за счет введения во взаимодействие с оптически активным разделительным средством образуются диастереомеры. В качестве разделительных средств пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфокислоты, как -камфорсульфокислота. Разделение энантиомеров также предпочтительно осуществлять с помощью заполненной оптически активным разделительным средством (например, динитробензоилфенилглицин) колонки; в качестве элюирующего средства пригодна, например, смесь гексана с изопропанолом и ацетонитрилом, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы (I) по вышеописанным способам, тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы (II)), которые уже оптически активны.

Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических препаратов, тем, что их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом и, в случае, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активными веществами доводят до пригодной дозировочной формы. Таким образом полученные композиции можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии, В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального введения или для введения в форме ингаляционных распылителей и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды жирных кислот, желатина, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; представляют интерес специальные покрытые лаком таблетки и капсулы с резистентными к желудочному соку покрытиями, соответственно, оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты.

Для применения в качестве ингаляционных распылителей применяют распылители, которые содержат биологически активное вещество либо растворенным, либо суспендированным в смеси рабочих газов. При этом биологически активное вещество целесообразно применяют в микронизированной форме, причем могут быть добавлены один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например, как этанол. Растворы для ингаляций могут вводиться с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты можно применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или они могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с другими известными, находящимися в продаже фармацевтическими средствами, в особенности, однако, по аналогии с описанными в европейском патенте EP-A-459256 соединениями, предпочтительно в дозах примерно 5 мг - 1 г, в особенности 50 - 500 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0.1 - 20 мг/кг, в особенности 1 - 10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, от момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.

Указанные выше и ниже, все температуры даются в ^oC. В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает: "добавляют, если необходимо, воду"; в зависимости от строения целевого продукта устанавливают pH-значение = 2 - 8; фильтруют через ионообменник; отделяют; сушат над сульфатом натрия; в случае необходимости лиофилизируют, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

ПРИМЕР 1

К раствору 1.6 г метилового эфира 3-пиперазино-пропановой кислоты ("A") [получают путем взаимодействия метилового эфира 3- хлорпропановой кислоты с пиперазином] в 20 мл ДМФ добавляют 3.0 г 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она [получают путем взаимодействия 1-BOC-4-амино-пиперидина с 2,3-эпоксипропан-1-оном с получением 4-(2,3-дигидрокси-пропиламино)-пиперидина, введения во взаимодействие с диэтилкарбонатом в присутствии трет. -бутилата калия с получением 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она и последующей этерификации до сложного эфира с метансульфонилхлоридом] , растворенные в 10 мл ДМФ, и перемешивают 60 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя и обычной обработки получают 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "A"

с 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино] -метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 86 - 87^oC;

с 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)-этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метил оксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)-пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипepидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)-бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(l-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)-этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)-этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)-этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)-этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-метан-сульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипepaзинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)-бутил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-трет. -бутил-4-пиперидинил-метил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-трет. -бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)-этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)-этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)-пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)-пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)-пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперидил)-бутил]-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-трет.-бутил-4-пиперидил)-бутил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)-бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклoпpoпил-4-пиперидил)-бутил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метил оксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 2

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 2.2 г бензилового эфира 3-пиперазинопропановой кислоты ("B") с 2.6 г 3-(1- бензил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она получают 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(2-бензилоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он с т.пл. 91 - 92^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "B"

с 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-бензилоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил) этил]-5-[4-(2-бензилоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метил оксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(2-бензилоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-бензилоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 3

Аналогично примеру 1, исходя из метилового эфира 2-пиперазинуксусной кислоты [получают путем взаимодействия метилового эфира -хлоруксусной кислоты с пиперазином], путем введения его во взаимодействие с 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном, после обычной обработки получают 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия метилового эфира 2-пиперазинуксусной кислоты

с 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин- 2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипeридил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)- 5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пиперидилметил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил) пропил]-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-метан-сульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперазино)бутил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-трет. -бутил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(метоксикарбонил-метил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия метилового эфира 4-пиперазинобутановой кислоты

с 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипepидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(l-N-ВОС-aмидинo-4-пипeридил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2- он;

с 3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипepидилмeтил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-N-BOC-aмидинo-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метил оксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипepидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил) бутил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]- метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-трет. -бутил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил) этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]- метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-трет.-бутил-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пипеpaзино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

с 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 4

0.6 г 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она [получают согласно примеру 1] суспендируют в 2 н. растворе хлороводорода в диоксане и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя и обычной обработки получают 3-(4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино] -метилоксазо-лидин-2-он-гидрохлорид.

Аналогичным образом, после удаления BOC-защитной группы из продуктов примера 1, получают:

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 5

Аналогично примеру 4, исходя из соединений примера 3, путем отщепления BOC-защитных групп получают следующие соединения в форме их гидрохлоридов:

3-(4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(метоксикарбонилметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3- метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(3-метоксикарбонилпропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 6

0.8 г 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она (получают согласно примеру 1) суспендируют в 60 мл метанола, смешивают с 4 мл 2 н. раствора NaOH и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток обрабатывают водой, устанавливают pH 3 путем добавки разбавленной HCl и реакционную смесь фильтруют через ионообменник. Фильтрат сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя и последующей сушки вымораживанием получают 3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]- метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем омыления продуктов примеров 1 - 5 получают:

3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-карбокси- этил)пиперазино]-метил-оксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(2- карбокси-этил)пиперазино]-метил-оксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперид ил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-BOC-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-трет. -бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксозолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-N-ВОС-aмидинo-4-пипеpидилметил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-бензил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3- карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-N-BOC-aмидинo-4-пипеpaзинил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-метил-4-пиперидил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-трет. -бутил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-этил-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-изопропил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклогексил-4-пиперидил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-циклопентил-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-трет. -бутил-4-пиперид ил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-метил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-циклопропил-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-этил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-циклогексил-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидинил-2-он;

3-(4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он, т.пл. = 217 - 218^oC;

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он, т.пл. > 300^oC;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 7

К раствору 0.3 г 3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-[4-(2-карбокси этил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-она в 20 мл ТГФ добавляют 10 мл 20%-ного раствора NaOH и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя и сушки выпораживанием получают натриевую соль 3-(1-амидино-4-пиперидил)- 5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она.

Аналогичным образом получают:

натриевую соль 3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил] -5-[4-(2- карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она;

натриевую соль 3-[2-(1-бензил-4-пиперидил)этил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она;

натриевую соль 3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она;

натриевую соль 3-[3-(4-пиперидил)пропил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она.

ПРИМЕР 8

1.13 г 3-[2-(1-(5-Оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)этил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-она (получают согласно примеру 1 путем взаимодействия метилового эфира 3-пиперазинопропановой кислоты с 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)этил]-5-метансульфонилметилоксазолидин-2-оном и последующего омыления продукта) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии никеля Ренея. После этого реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают с помощью 20 мл этилацетата при нагревании и после охлаждения выделившийся продукт отсасывают. Получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем восстановительного отщепления 5-оксо-1,2,4-оксадиазолиновой группы,

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5- [4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин- 2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин- 2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

из 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперазинил)этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил] 5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин- 2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

ПРИМЕР 9

Аналогично примеру 8, исходя из 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)-этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она (получают согласно примеру 1 путем взаимодействия метилового эфира 3-(1-пиперазинил)пропановой кислоты с 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)-этил] -5-метансульфонилметилоксазолидин-2-оном и последующего омыления продукта) путем каталитического гидрирования, получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)-этил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем восстановительного отщепления 5- оксо-1,2,4-оксадиазолиновой группы,

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)-пропил]-5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин- 2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)-бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(2-карбоксиэтил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)этил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)этил]-5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин- 2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(карбоксиметил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[2-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)этил]-5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[2-(1-амидино-4-пиперидил)-этил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино] -метилоксазолидин-2-он;

из 3-[3-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[3-(1-амидино-4-пиперидил)-пропил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он;

из 3-[4-(1-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4-пиперидил)бутил] -5-[4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-она получают 3-[4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил] -5- [4-(3-карбоксипропил)-пиперазино]-метилоксазолидин-2-он.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

ПРИМЕР А: Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции

В растворе 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды устанавливают pH 6.5 с помощью 2 н. соляной кислоты, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки для препаратов для инъекций, в стерильных условиях лиофилизируют и стерильно закрывают. Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.

ПРИМЕР Б: Свечи

Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) вместе со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.

ПРИМЕР В: Раствор

Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9.38 г NaH₂PO₄2H₂O, 28.48 г Na₂HPO₄12H₂O и 0.1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6.8, доливают до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

В примерах А - В в качестве биологически активного вещества использовано соединение формулы I с температурой плавления 86-87^oC, описанное в примере 1.

ПРИМЕР Г: Мазь

Смешивают 500 мг биологически активного вещества формулы (I) с 99.5 г вазелина в асептических условиях.

ПРИМЕР Д: Таблетки

Смесь 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.

В примерах Г - Д в качестве биологически активного вещества использовано соединение формулы I с температурой плавления 91 - 92^oC, описанное в примере 2.

ПРИМЕР Е: Драже

Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

ПРИМЕР Ж: Капсулы

2 кг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.

В примерах Е-Ж в качестве биологически активного вещества использовано соединение формулы I с температурой плавления 217 - 218^oC, описанное в примере 6.

ПРИМЕР З: Ампулы

Раствор 1 кг биологически активного вещества формулы (I) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

По аналогии с методом, описанным Smith и сотр. в J.Biol. Chem. 265, 12267 - 71 (1990) и Born, C.V.R., Nature, 194, 927 - 929 (1962) определены значения IC₅₀ для соединений формулы I (концентрация мкмоль/литр, обеспечивающая 50% ингибирования связывания фибриногена с выделенным рецептором, т.е. ингибирования агрегации тромбоцитов) (см. таблицу).