производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав
Классы МПК: | C07D455/03 содержащие хинолизиновые циклические системы, непосредственно конденсированные по меньшей мере с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например протоберберин;алкилендиоксипроизводные дибензо [а, g] хинолизинов, например берберин A61K31/4745 конденсированные с циклическими системами, содержащими азот в качестве гетероатома, например фенантролины A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении A61P21/02 миорелаксанты, например для лечения столбняка или судорог |
Автор(ы): | СЕВРЕН Мирей (FR), ФРУАССАН Жак (FR), МАРАБУ Бенуа (FR), ДАШАРИ Эмманюэлль (FR) |
Патентообладатель(и): | СИНТЕЛЯБО (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-12-28 публикация патента:
10.09.2000 |
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764t.gif)
в которой Х представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильную группу, одну или две (С1-С3)алкокси-группы, или трифторметильную группу, У - атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильная или (С1-С3)алкоксигруппа, R представляет собой гидрокси-группу, метоксигруппу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксиэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-2-илэтил, или R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил, в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты. Соединения формулы I обладают активностью связывания
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
Формула изобретения
1. Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты общей формулы I![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-3t.gif)
в которой X представляет собой атом водорода или галогена, (C1-C3)алкильную группу, одну или две (C1-C3)алкокси-группы, или трифторметильную группу;
Y представляет собой атом водорода или галогена, (C1-C3)алкильную группу или (C1-C3)алкокси-группу;
R представляет собой гидрокси-группу, метокси-группу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, 2-метоксоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-1-илэтил, или же R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил,
в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты. 2. Способ получения производных 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты по п.1, отличающийся тем, что ангидрид общей формулы II
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-4t.gif)
в которой X такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с имином общей формулы III
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-5t.gif)
в которой Y такой, как определено в п.1, с получением кислоты общей формулы IV
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-6t.gif)
которую этерифицируют тионилхлоридом в метаноле, а затем превращают полученный таким образом сложный эфир общей формулы V
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-7t.gif)
в спирт общей формулы VI
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-8t.gif)
а затем этот спирт окисляют в альдегид, общей формулы VII
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-9t.gif)
затем этот альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметокси-фосфинил)уксусной кислоты, и выделяют полученный таким образом сложный эфир общей формулы VIII
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-10t.gif)
затем окисляют этот сложный эфир в сложный эфир общей формулы IX
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-11t.gif)
и, наконец, этот эфир подвергают каталитической гидрогенизации с получением сложного эфира общей формулы Ia
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-12t.gif)
которая соответствует общей формуле I, в которой R представляет собой метоксигруппу, затем, если хотят получить соединение общей формулы I, в которой R представляет собой гидроксигруппу, сложный эфир общей формулы Ia подвергают гидролизу с получением кислоты общей формулы Ib
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-13t.gif)
и, если хотят получить соединение общей формулы I, в которой R представляет собой группу общей формулы NR2R3, кислоту общей формулы Ib обрабатывают амином общей формулы HNR2R3. 3. Фармацевтический состав для связывания
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
Описание изобретения к патенту
Предметом настоящего изобретения являются производные 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-пропановой кислоты, их получение и применение в терапии. Соединение в соответствии с настоящим изобретением отвечает общей формуле (I)![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155764/2155764-2t.gif)
в которой X представляет собой атом водорода или галогена или (C1-C3)алкильную группу, одну или две (C1-C3)алкокси-группы или трифторметильную группу,
Y представляет собой атом водорода или галогена, (C-C3)алкильную группу или (C1-C3)алкокси-группу,
R представляет собой гидрокси-группу, метокси-группу или группу общей формулы NR2R3, где R2 и R3, независимо один от другого, каждый представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-1-илэтил, или же R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь заместитель в положении 4 в виде метильной группы или (1,1-диметилэтокси)карбонильной группы. Эти соединения могут в известных случаях существовать виде оснований или солей, образованных присоединением кислот. В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно получить по способу, показанному на схеме 1 (см. в конце описания). Ангидрид общей формулы (II), в котором X такой, как определено ранее, приводят во взаимодействие с имином формулы (III), в которой Y такой, как определено ранее, в ароматическом растворителе, например толуоле, при температуре от 70 до 100oC. Получают кислоту общей формулы (IV), которую этерифицируют действием тионилхлорида в метаноле при температуре от 20 до 50oC, затем полученный таким образом сложный эфир общей формулы (V) превращают в спирт общей формулы (VI), например с помощью смешанного гидрида, такого как борогидрид натрия, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Затем спирт окисляют в альдегид общей формулы (VII), например по методу Сверна, полученный альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметоксифосфинил)уксусной кислоты (МЭДФУК) в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20 до 75oC, выделяют полученный таким образом сложный эфир общей формулы (VIII) и окисляют его в сложный эфир общей формулы (IX) с помощью хинона, например 2,3-дихлор-5,6-дицианциклогекса-2,5-диен-1,4-диона, например в ароматическом растворителе, таком как толуол, при температуре от 70 до 110oC, и, наконец, сложный эфир общей формулы (IX) подвергают гидрогенизации в присутствии палладированного угля, с получением сложного эфира общей формулы (Ia), которая соответствует общей формуле (I), где R представляет собой метокси-группу. Этот сложный эфир затем может быть превращен, как показано на схеме 2 (см. в конце описания): если хотят получить соединение общей формулы (I), где R представляет собой гидрокси-группу, сложный эфир общей формулы (Ia) подвергают гидролизу в щелочной среде с получением кислоты общей формулы (Ib) и, если хотят получить соединение общей формулы (I), где R представляет собой группу общей формулы NR2R3, кислоту общей формулы (Ib) обрабатывают амином общей формулы HNR2R3, проходя через промежуточный имидазолид, полученный in situ с помощью N,N-карбонилдиимидазола. В случае соединения общей формулы (I), где X и Y отличаются от алкокси-группы, можно применить другой способ, показанный на схеме 3 (см. в конце описания). Дибензо[a, g] хинолизин общей формулы (X) подвергают обработке оксихлоридом фосфора в N,N-диметилформамиде при температуре от 20 до 130oC, с получением альдегида общей формулы (XI), затем этот альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметоксифосфинил)уксусной кислоты в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре от 20 до 65oC, с получением сложного эфира общей формулы (IX), который окончательно обрабатывают, как описано по этому поводу в схеме 1. Исходный ангидрид общей формулы (II) доступен в продаже, когда X представляет собой водород, и, в других случаях, его можно получить методом, таким как метод, описанный в Arch. Pharm. (1991) 324 509-518. Замещенные имины общей формулы (III) могут быть получены способами, аналогичными описанным в Synthesis (1974) 4 288-289 и Heterocycles (1982) 19(4) 653-656. Хинолизины общей формулы (X) могут быть получены методами, аналогичными описанным в Synthesis (1980) 10 845-847 и в Tetrahedron Lett. (1992) 33(38) 5653-5654. Приводимые далее примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Элементные микроанализы, ИК- и ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений. Цифры, указанные в скобках в заголовках примеров, соответствуют цифрам в первой колонке таблицы, приводимой далее. В названиях соединений тире "-" составляет часть слова, а тире "_" служит только для переноса в конце строки; его следует опустить при отсутствии переноса и нельзя заменять ни обычным тире, ни пробелом. Пример 1 (Соединение N 1)
Метиловый эфир 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты. 1.1. 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин- 13-карбоксальдегид. Охлаждают до 0oC, в атмосфере аргона, 150 мл сухого N,N-диметилформамида, добавляют по каплям 5 мл (53,6 ммоль) оксихлорида фосфора, смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 5 г (20,2 ммоль) 5,6-дигидро-8H-дибензо[a,g]хинолизин-8-она, смесь постепенно нагревают до 110oC и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Охлаждают ее до комнатной температуры, выпаривают растворитель при пониженном давлении, добавляют к остатку лед и 30%-ный раствор гидроксида натрия, экстрагируют смесь дихлорметаном, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/дихлорметан, меняя состав от 100/0 до 0/100, затем смесью дихлорметан/этилацетат состава от 100/0 до 80/20. После перекристаллизации из циклогексана выделяют 3,6 г (13,08 ммоль) альдегида в виде твердого белого вещества. Температура плавления: 209-210oC. 1.2. Метиловый эфир (E)-3-(8-окса-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты. В атмосфере аргона промывают 0,5 г (12,5 ммоль) 60%-ной суспензии гидрида натрия пентаном, затем приготовляют из него суспензию в 150 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждают смесь на ледяной бане, добавляют по каплям 2 г (11 ммоль) метилового эфира (диметоксифосфинил)уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин при 0oC, добавляют 2,78 г (10,1 ммоль) 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоксальдегида, смесь постепенно нагревают с обратным холодильником до кипения и кипятят в течение 6 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют несколько мл метанола, выпаривают растворители при пониженном давлении, добавляют к остатку лед, 200 мл дихлорметана и 1 М раствор соляной кислоты, отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат, меняя состав от 100/0 до 80/20, и перекристаллизовывают продукт из циклогексана. Выделяют 2,78 г (8,4 ммоль)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155050/946.gif)
8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты. В колбу емкостью 100 мл вводят 2,45 г (7,35 ммоль) метилового эфира 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, растворенной в 40 мл этанола, добавляют 2 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и 30%-ной соляной кислотой, собирают фильтрованием выпавшую твердую фазу, промывают ее водой и сушат. Получают 2,2 г (6,89 ммоль) кислоты. Температура плавления: 269-271oC (разложение). Пример 3 (Соединение N 12)
N,N-диметил-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропанамид. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона готовят суспензию 1,2 г (3,76 ммоль) 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-пропановой кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 1,2 г (7,4 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь насыщают газообразным диметиламином в течение 1 мин и оставляют при перемешивании в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл дихлорметана, промывают раствор 1 н. соляной кислотой, затем водой, затем 1 н. раствором гидроксида натрия, затем снова водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке из силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10. После перекристаллизации из смеси ацетонитрил/дихлорметан получают 0,93 г (2,68 ммоль) твердого белого вещества. Температура плавления: 192,5-193,5oC. Пример 4 (Соединение N 38)
10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-пропановая кислота. 4.1. 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоновая кислота. В колбу емкостью 500 мл вводят 8,1 г (42,15 ммоль) 7-метоксигомофталевого ангидрида в растворе в 350 мл толуола, добавляют 5,8 г (44,2 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Дают остыть до комнатной температуры и оставляют на ночь. Собирают образовавшиеся кристаллы, промывают их диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 12,75 г (39,43 ммоль) кислоты в виде смеси транс/цис приблизительно 90/10. Температура плавления: 227-232oC. 4.2. Метиловый эфир транс-10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоновой кислоты. В трехгорлой колбе емкостью 500 мл готовят суспензию 14 г (43,3 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоновой кислоты в 100 мл метанола, добавляют по каплям 3,2 мл (44,11 ммоль) тионилхлорида и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Оставляют ее при комнатной температуре на ночь. Образовавшиеся кристаллы собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 11,5 г (34,08 ммоль) чистого транс-эфира. Температура плавления: 154,5-157,5oC. 4.3. Транс-13-(гидроксиметил)-10-метокси-5,6,13,13a-тетрагидро-8H-дибензо[a,g]хинолизин-8-он. В колбе емкостью 250 мл приготовляют суспензию, исходя из 9,85 г (29,2 ммоль) метилового эфира транс-10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоновой кислоты и 75 мл тетрагидрофурана, добавляют последовательно 4,68 г (146 ммоль) метанола и 5,52 г (146 ммоль) борогидрида натрия и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Гидролизуют смесь, добавляя 100 мл воды, экстрагируют трижды дихлорметаном (150 мл), сушат органическую фазу над сульфатом натрия, упаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/этилацетат от 100/0 до 50/50. После выпаривания растворителей извлекают кристаллы этиловым эфиром и окончательно получают 8,3 г (26,83 ммоль) транс-спирта. Температура плавления: 180-181,5oC. 4.4. 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоксальдегид. В трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона вводят 20,2 г (159 ммоль) оксалилхлорида и 100 мл дихлорметана, охлаждают все до -70oC, добавляют по каплям 16,36 г (209 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 50 мл дихлорметана, и все перемешивают при -70oC в течение 15 мин. Добавляют на протяжении 30 мин 8,2 г (26,68 ммоль) транс-13-(гидроксиметил)-10-метокси-5,6,13,13а-тетрагидро-8H- дибензо[a, g] хинолизин-8-он в растворе в 150 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при -60oC в течение 30 мин. Добавляют 21,2 г (209 ммоль) триэтиламина, растворенного в 50 мл дихлорметана, и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры. Выливают ее в 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют трижды дихлорметаном (200 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворители при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/циклогексан 2/1, затем 1/0, затем смесью дихлорметан/этилацетат от 90/10 до 50/50. После кристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира получают 8,02 г (26,09 ммоль) альдегида в смеси транс/цис 80/20. Температура плавления: 146-149oC. 4.5. Метиловый эфир (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a- тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты. В трехгорлой колбе емкостью 500 мл промывают пентаном 1,3 г (32,5 ммоль) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле, приготовляют из него суспензию в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждают суспензию до 0oC, добавляют по каплям 5,2 г (28,55 ммоль) метилового эфира (диметоксифосфинил)уксусной кислоты и продолжают перемешивать при приблизительно 10oC в течение 20 мин. Добавляют 8 г (26 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоксальдегид и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин. Дают смеси остыть до комнатной температуры, добавляют несколько капель метанола, выпаривают растворители при пониженном давлении, добавляют к остатку 250 мл воды и экстрагируют трижды дихлорметаном (150 мл). Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью этилацетат/циклогексан от 1/2 до 3/1, и получают 6,55 г (18,02 ммоль) сложного эфира в виде масла, которое используют как есть на следующем этапе. 4.6. Метиловый эфир (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g] хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты. В колбе объемом 500 мл растворяют 5,5 г (15,13 ммоль) метилового эфира (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a, g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты в 150 мл толуола, добавляют 5,15 г (22,7 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дицианциклогекса-2,5- диен-1,4-диона и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Дают остыть до комнатной температуры, выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат состава от 100/0 до 80/20. Извлекают полученное масло с помощью смеси диэтилового эфира и петролейного эфира, и выделяют 3,31 г (9,2 ммоль) соединения в виде желто-оранжевых кристаллов. Температура плавления: 149-152oC. 4.7. Метиловый эфир 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты. К раствору 3,5 г (9,68 ммоль) метилового эфира (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты в 100 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г 5%-ного палладированного угля и суспензию гидрогенизируют в аппарате Парра при давлении около 0,32 МПа при температуре от 50 до 60oC в течение 3 ч. Дают остыть до комнатной температуры, отделяют катализатор фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют к остатку 250 мл дихлорметана, промывают раствор насыщенным водным раствором гидрокарбаната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворители при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметана/этилацетат состава от 100/0 до 50/50, и получают 3,4 г (9,36 ммоль) сложного эфира в виде масла, которое используют как есть на следующем этапе. 4.8. 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13- пропановая кислота. В колбу емкостью 100 мл вводят 3,4 г (9,36 ммоль) метилового эфира 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-пропановой кислоты в растворе в 50 мл этанола, добавляют 3 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривают растворители при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и 30%-ную соляную кислоту, собирают выпавшую в осадок твердую фазу, промывают ее водой и сушат. В результате получают 3,0 г (8.58 ммоль) кислоты. Температура плавления: 260-264oC. Пример 5 (Соединение N 40)
10-метокси-N-метил-8-оксо-5,8-дигидро-6H-ди6ензо[a, g]хинолизин-13- пропанамид. В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона приготовляют суспензию 1 г (2,86 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 0,93 г (5,72 ммоль) N, N"-карбонилдиимидазола и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь насыщают газообразным метиламином в течение 1 мин и продолжают перемешивание в течение 22 ч. Упаривают растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл дихлорметана, раствор промывают водой, затем 1 н. раствором соляной кислоты, затем 1 н. раствором гидроксида натрия, снова водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке из силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/метанол состава от 100/0 до 97/3. После перекристаллизации из этилацетата получают в результате 0,43 г (1,19 ммоль) твердого белого вещества. Температура плавления: 182-183oC. Таблица, приведенная в конце описания, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений в соответствии с изобретением. Соединения в соответствии с настоящим изобретением были подвергнуты фармакологическим испытаниям, которые показали их полезность в качестве терапевтически активных веществ. Исследование мембранного связывания по отношению к совокупности
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
- сильное к сайтам мембранного связывания [3H]флумазенила по отношению к совокупности
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
- сильное, среднее или слабое к подтипам
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
- сильное, среднее или слабое к совокупности
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155142/969.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
![производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13- пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав, патент № 2155764](/images/patents/316/2155028/945.gif)
Раствор для инъекций:
Действующее начало - 5 мг;
Глюкоза - 250 мг;
Вода для инъекций - сколько необходимо для получения 5 мл раствора на одну 5 мл ампулу. Желатиновая капсула:
Действующее начало - 100 мг;
Тальк - 24 мг;
Силикагель - 1 мг на одну 125 мг капсулу. Таблетка:
Действующее начало - 400 мг;
Силикагель - 10 мг;
Стеариновая кислота - 20 мг;
Кукурузный крахмал - 45 мг на одну 475 мг таблетку. Сироп:
Действующее начало - 5 г;
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты - 150 мг;
Сахароза - 50 г;
Дистиллированная вода - сколько необходимо для получения 100 мл раствора на один 100 мл флакон.
Класс C07D455/03 содержащие хинолизиновые циклические системы, непосредственно конденсированные по меньшей мере с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например протоберберин;алкилендиоксипроизводные дибензо [а, g] хинолизинов, например берберин
Класс A61K31/4745 конденсированные с циклическими системами, содержащими азот в качестве гетероатома, например фенантролины
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина
Класс A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
Класс A61P21/02 миорелаксанты, например для лечения столбняка или судорог