Изобретение относится к биодоступной -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической форме цефуроксимаксетила, полученной в результате обработки известной кристаллической или аморфной формы цефуроксимаксетила водой или смешивающегося с водой органическим растворителем или их смесью при температуре 20-100oС, с последующим охлаждением и выделением кристаллического продукта. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.
1. Биодоступная -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма цефуроксимаксетила, имеющая следующий рентгеновский спектр: Угол (20o) - Отн. интенсивность (%) 7.585 - 35.7 8.200 - 15.3 9.195 - 62.9 9.405 - 6.3 10.385 - 21.5 11.875 - 23.6 12.530 - 62.0 12.605 - 53.6 12.840 - 19.5 13.960 - 19.0 14.460 - 7.2 14.870 - 2.8 15.535 - 10.1 15.895 - 29.4 16.270 - 17.1 16.545 - 12.8 16.910 - 68.4 18.270 - 71.2 18.830 - 21.5 19.135 - 25.8 19.680 - 14.0 20.500 - 28.8 21.260 - 100.0 21.930 - 28.8 22.495 - 31.8 22.785 - 36.4 23.080 - 19.0 23.565 - 14.4 24.865 - 46.5 25.425 - 42.7 26.225 - 15.7 26.880 - 14.4 27.950 - 10.1 28.910 - 11.2 30.270 - 8.8 30.965 - 10.5 31.990 - 8.4 32.405 - 5.0 33.340 - 3.6 34.820 - 17.6 36.355 - 5.5 37.500 - 4.3 38.560 - 5.0 39.320 - 6.6 40.590 - 3.4 41.300 - 3.0 42.360 - 4.3 43.410 - 5.0 44.840 - 2.3 46.605 - 2.6 49.615 - 1.1 51.045 - 1.2 52.620 - 2.3 2. Биодоступная -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма цефуроксимаксетила по п.1, отличающаяся тем, что является смесью R/S диастереоизомеров в отношении от 0 : 1,0 до 1,0 : 0. 3. Биодоступная -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма цефуроксимаксетила по п.2, отличающаяся тем, что соотношение диастереоизомеров в смеси составляет величину от 0,9 : 1,1 до 1,1 : 0,9. 4. Способ получения биодоступной -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической формы цефуроксимаксетила по п.1, отличающийся тем, что цефуроксимаксетил в -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической форме или по существу аморфной форме обрабатывают смесью воды и смешивающегося с водой органического растворителя в весовом отношении от 100 : 0 до 0 : 100 при температуре 20 - 100oC в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких часов, с последующим охлаждением и выделением кристаллического соединения.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к биодоступной кристаллической форме цефуроксимаксетила, т. е. к (6R, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7-[(Z)-2-(фур-2-ил)-2- метоксииминоацетамидо] -3-цефем-4-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтиловому сложному эфиру. Цефуроксим является известным продуктом, его получение описано в патенте США А-3974153. Он отличается широким спектром антибактериальной активности, распространяясь как на грам-положительные, так и на грам-отрицательные микроорганизмы. Цефуроксим невозможно использовать как таковой для орального введения, так как он не абсорбируется, и не попадает в циркулирующие в организме жидкости. Цефуроксимаксетил представляет собой пролекарство для орального введения, которое отличается высокой стабильностью относительно штаммов, продуцирующих -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамазу. В этом плане, после того, как сложный эфир абсорбируется и попадает в циркулирующие жидкости организма, он гидролизуется с высвобождением цефуроксима, который на самом деле и отвечает за антибактериальную активность. В примере 1 GB-А-1571683 впервые раскрыто получение цефуроксимаксетила в кристаллической форме, известную далее как "-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл": далее приводится характеристика -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалла с помощью ИК полностью по данным примера 1 GB-А-2145409 Glaxo Group Ltd. Однако -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма цефуроксимаксетила не обладает необходимыми характеристиками биодоступности, тогда как известно, что вводимые перорально цефалоспорины (и вообще медикаменты) должны быть в высокой биодоступной форме. В этом отношении коммерчески доступный цефуроксимаксетил, зарегистрированный по всему миру, находится в по-существу аморфной форме, как заявлено и раскрыто в патенте США US-А-4562181 от имени Glaxo Group Ltd, в которой указывается, что "кристаллический продукт" (-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл) "не обладает наилучшим балансом свойств для коммерческого использования" (колонка 2, строки 3-6), тогда как "по-существу аморфная форма имеет более высокую биодоступность после перорального введения, нежели кристаллическая форма" (колонка 2, строки 10-15). В этом плане следует отметить, что, как указывают Glaxo в своем патенте US-А-4562181, вообще, кристаллические формы имеют наилучший баланс между физико-химическими и биологическими свойствами и хорошую стабильность как в процессе хранения, так и при продаже (колонка 1, строки 57-61). Как следует из дальнейшего примера 1, который составляет часть настоящего описания, процедура, раскрытая в примере 1 GB-А-2145409 и в примере получения 2 US-А-4562181, была повторена, чтобы получить цефуроксимаксетил в -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической форме, для которого ИК анализ был проведен в KBr. Этот ИК анализ подтвержден, особенно в интервале частот между 1000 и 500 см-1, спектром, опубликованным в упомянутом патенте, показывая значительную идентичность между двумя ИК спектрами. Таким образом, даже сегодня, несмотря на исследования, проводимые во всем мире в этой области, известны только -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма цефуроксимаксетила (который не является биодоступным) и по-существу аморфная форма (которая является биодоступной). В соответствии с настоящим изобретением было неожиданно обнаружено, что, если цефуроксимаксетил в -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической форме или в по-существу аморфной форме обработать смесью воды и смешивающегося с водой органического растворителя, в весовом отношении от 100:0 до 0:100 при температуре от +20oC до 100oC с последующим охлаждением, можно получить цефуроксимаксетил в кристаллической форме, которая отличается от -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллической формы, и будет обозначаться здесь, как -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическая форма, или -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл. И снова было неожиданно обнаружено, что -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл отличается прекрасными характеристиками биодоступности, что обеспечивает возможность его применения в терапии, при прекрасном балансе между физико-химическими и биологическими свойствами и хорошей стабильностью при хранении и продаже, о чем заявлено Glaxo в их патенте US-А-4562181. Как будет видно из экспериментальной части, ИК спектр -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалла получают тем же способом, что и для -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалла. Обнаружено, что два ИК спектра существенно отличаются друг от друга, особенно в интервале частот между 1000 и 5000 см-1. Для большей определенности были также получены рентгеновские спектры для -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- и -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллов, которые отчетливо свидетельствуют о различии их структур. Реакции, приводимые в нижеследующих примерах, контролировали с помощью ВЭЖХ (подвижная фаза: 30% ацетонитрил, 70% 0,03 М фосфатный буфер; колонка Lichrospher RP60 Select В 5 мк, температура 45oC; детектор УФ 270 нм; скорость элюирования 1,7 мл/мин). ИК спектр снят в твердом состоянии (в таблетках KBr) на спектрофотометре FT-JR 8101 М SHIMADZU. Дифракционный спектр рентгеновских лучей получен для измельченных в порошок кристаллов на дифрактометре PHILIPS PW 1710 с излучением при длине волны 1,54051 -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155767/2155767-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и 1,54433 -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155767/2155767-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, производимых рентгеновской трубкой с медным анодом, напряжением генератора 40 кB и силой тока в генераторе 40 мА. Образцы, подвергавшиеся исследованию, устанавливали в NISKAMEN на держатель образца, чтобы избежать предпочтительной ориентации. Данные получены после калибровки прибора с помощью внешнего стандарта, показания и графическое построение спектра получены с помощью ADP 3.6 PC программы. ПРИМЕР 1 -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристаллическую форму синтезировали в соответствии со способом получения, представленным в примере 1 GB-А-2145409 и в примере получения 2 US-А-4562181. Таким образом получили 12,5 г (R,S)-1-ацетоксиэтилбромида путем взаимодействия 3,30 г ацетальдегида с 9,20 г ацетилбромида в 30 мл DMAC и 12 мг безводного хлорида цинка в течение 4 часов при -10oC. Полученный раствор добавляют к перемешенной суспензии 20 г цефуроксима натрия в 80 мл DMAC. Реакцию ведут в течение 90 минут при -1oC с добавлением 0,5 г карбоната калия и оставляют для завершения реакции еще на два часа при температуре от +1 до +3oC. Затем полученную смесь быстро добавляют к смеси 200 мл этилацетата и 200 мл 3% раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение одного часа органическую фазу отделяют, снова промывают 100 мл нормального раствора соляной кислоты и затем 30 мл 20% раствора NaCl, содержащего 2% бикарбоната натрия. Собирают все водные фазы и снова экстрагируют 100 мл этилацетата, собранные органические фазы обесцвечивают углем (2 г) при температуре окружающей среды в течение 30 минут. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме при 20oC, систему концентрируют до 150 г и перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды до получения значительной кристаллизации. Медленно добавляют 250 мл диизопропилового эфира (45 минут) и перемешивание продолжают в течение одного часа. Полученный продукт отфильтровывают в вакууме и промывают смесью 1:2 ацетат/простой эфир. Затем полученный продукт сушат в вакууме при 50oC, в результате чего получают продукт, образец которого (идентифицированный как 115/5 FP) исследуют для получения ИК спектра и рентгеновского спектра, показанных на фиг. 1 и 2, соответственно, характеристика -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалла. На фиг. 1 по горизонтальной оси отложены см-1, а по вертикальной - процент пропускания (%Т). На фиг. 2 по горизонтальной оси отложены величины углов, а по вертикальной - пиковые интенсивности. Из фиг. 2 видно, что спектр дифракции рентгеновских лучей -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалла имеет следующие характеристики. Угол (20o) - Относительная интенсивность (%) 5.555 - 18.1 5.850 - 7.7 7.770 - 100.0 8.765 - 39.6 9.055 - 42.0 11.120 - 23.2 11.855 - 34.4 12.525 - 26.2 14.160 - 13.3 15.695 - 23.2 17.950 - 63.4 18.170 - 45.3 18.725 - 66.4 19.140 - 85.7 19.590 - 37.3 20.025 - 49.5 20.600 - 36.6 20.860 - 38.1 21.485 - 27.5 22.565 - 67.4 23.815 - 47.8 24.900 - 50.4 26.075 - 23.8 26.700 - 35.1 28.015 - 13.3 29.170 - 11.5 30.235 - 10.3 30.830 - 6.7 31.780 - 15.1 33.120 - 9.9 33.735 - 6.7 36.695 - 6.7 40,850 - 8.1 43.870 - 4.7 46.505 - 3.2 54,590 - 0.0 55.640 - 14.4 57.215 - 3.2 58.135 - 4.4 ПРИМЕР 2 -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл, полученный в примере 1, переводят в -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-форму следующим способом: 15 г цефуроксимаксетила суспендируют в 150 мл воды, систему нагревают до 40oC в течение трех часов, продукт отфильтровывают в вакууме и промывают водой. Полученный продукт сушат в вакууме при 40oC для получения 14 г твердого вещества (-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл), имеющего соотношение R/S такое же, что и в исходном продукте. Образец кристаллического продукта -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-формы, полученного таким образом (идентифицированный как 104/5 FP) анализируют, и полученные спектры представлены на фиг. 3 (ИК спектр) и 4 (XR спектр). По горизонтали и вертикали отложены те же величины, что и на фиг. 1 и 2. Видно, что спектр дифракции рентгеновских лучей -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -кристалла имеет следующие характеристики: Угол (20o) - Относительная интенсивность (%) 7.585 - 35.7 8.200 - 15.3 9.195 - 62.9 9.405 - 6.3 10.385 - 21.5 11.875 - 23.6 12.530 - 62.0 12.605 - 53.6 12.840 - 19.5 13.960 - 19.0 14.460 - 7.2 14.870 - 2.8 15.535 - 10.1 15.895 - 29.4 16.270 - 17.1 16.545 - 12.8 16.910 - 68.4 18.270 - 71.2 18.830 - 21.5 19.135 - 25.8 19.680 - 14.0 20.500 - 28.8 21.260 - 100.0 21.930 - 28.8 22.495 - 31.8 22.785 - 36.4 23.080 - 19.0 23.565 - 14.4 24.865 - 46.5 25.425 - 42.7 26.225 - 15.7 26.880 - 14.4 27.950 - 10.1 28.910 - 11.2 30.270 - 8.8 30.965 - 10.5 31.990 - 8.4 32.405 - 5.0 33.340 - 3.6 34.820 - 17.6 36.355 - 5.5 37.500 - 4.3 38.560 - 5.0 39.320 - 6.6 40.590 - 3.4 41.300 - 3.0 42.360 - 4.3 43.410 - 5.0 44.840 - 2.3 46.605 - 2.6 49.615 - 1.1 51.045 - 1.2 52.620 - 2.3 ПРИМЕР 3 20 г цефуроксимаксетила (полученного по способу GB-А-1571683) растворяют в 500 мл метанола при 40oC; поддерживая этот раствор в горячем состоянии, 1000 мл воды с температурой 40oC медленно добавляют. После завершения добавления систему охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют в вакууме, промывая продукт водой. Высушенный продукт (13,5 г) имеет соотношение R/S 0,85:1, тогда как исходный продукт имел соотношение R/S 0,94:1. Твердое вещество (-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл) дает спектры ИК и XR, отличающиеся от спектров исходного продукта, что представлено на фиг. 3 и 4. ПРИМЕР 4 50 г высушенного распылением цефуроксимаксетила в по-существу аморфной форме суспендируют в 500 мл воды и нагревают до 40oC, продолжая перемешивание в течение трех часов. Систему охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют, промывая продукт водой. Высушенное твердое вещество дает 46 г продукта, ИК и XR спектры которого показывают превращение в -кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-кристалл. При этом соотношение R/S составляет величину 1,2:1,0. ПРИМЕР 5 5 г аморфного цефуроксимаксетила (полученного по способу примера 22 US-А-4562181) обрабатывают при 40oC в течение 3 часов 50 мл воды. Высушенный продукт (4,8 г) имеет соотношение R/S 0,64, и его ИК спектр аналогичен спектру, представленному на фиг. 3 (-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения, патент № 2155767" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- кристалл).
-кристаллическая форма цефуроксимаксетила и способ ее получения