способ кристаллизации метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора
Классы МПК:
C07K5/075 Asp-Phe; их производные, например аспартам A23L1/236 искусственные вещества для подслащивания пищевых продуктов
Автор(ы):
Маринус Петрус Вильхельмус Мария РЕЙКЕРС (NL), Александр Петер Мария ВРИНЗЕН (NL)
Патентообладатель(и):
ХОЛЛАНД СВИТЕНЕР КОМПАНИ В.о.Ф (NL)
Приоритеты:
подача заявки: 1996-06-28
публикация патента: 10.09.2000
Предлагается усовершенствованный способ кристаллизации метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина(аспартама) из водного раствора посредством кондуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе, где кристаллизацию проводят при охлаждении до температуры не ниже 10°С в присутствии по крайней мере 0,1 вес.% C3-8 кетона, при этом количество кетона и температуру выбирают для каждого индивидуального кетона таким образом, что в начале кристаллизации присутствует гомогенная система растворителей, и получают открытый дренируемый каркас кристаллов аспартама. 12 з. п. ф-лы, 1 табл.
1. Способ кристаллизации метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина из водного раствора посредством кондуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют охлаждением до температуры не ниже чем 10oC в присутствии, по крайней мере, 0,1 вес.% относительно общего веса кристаллизационной системы кетона, выбранного из группы С3-8 кетонов, при этом количество кетона и температуру выбирают для каждого индивидуального кетона таким образом, что в начале кристаллизации присутствует гомогенная система растворителей и получают открытый дренируемый каркас кристаллов метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по крайней мере 30 вес.% маточной жидкости, присутствующей после кристаллизации, удаляют из полученных кристаллов метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина с открытым дренируемым каркасом посредством силы гравитации. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что через полученную кристаллическую структуру дополнительно пропускают инертный газ, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне 60 - 100oC. 4. Способ по любому из пп.2 и 3, отличающийся тем, что данную обработку проводят при пониженном давлении. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что температура водного раствора, из которого кристаллизуют метиловый эфир -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина, составляет перед началом кристаллизации по крайней мере 40oC и раствор содержит по крайней мере 2,5 вес.% метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что рН водного раствора находится в диапазоне 3,5 - 6,5, предпочтительно около 5,2. 7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что кондуктивное охлаждение проводят до тех пор, пока температура не достигнет величины в диапазоне 15 - 30oC. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что кондуктивное охлаждение проводят по крайней мере в течение 15 мин после начала кристаллизации. 9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что кетон выбирают из группы 2-пропанона, 2-бутанона, метилизобутилкетона и 2,5-гександиона. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что кетон является ацетоном, взятым в количестве примерно 1,0 - 20,0 вес.%, или метилизобутилкетоном, взятым в количестве 1,0 - 2,0 вес.% относительно общего веса кристаллизационной системы. 11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что к кристаллизационной системе перед началом кристаллизации добавляют по крайней мере 0,1 вес.% кетона (относительно общего веса кристаллизационной системы). 12. Способ по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что каркас, полученный после стекания по крайней мере 30 вес.% маточной жидкости, охлаждают дополнительно до температуры 0oC или выше. 13. Способ по любому из пп.1 - 12, отличающийся тем, что собранную маточную жидкость охлаждают для выделения посредством кристаллизации дополнительного количества метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-L-аспартил-L-фенилаланина и полученные при этом из маточной жидкости кристаллы аспартама рециркулируют в раствор для использования в способе п.1.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к способу кристаллизации метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- L-аспартил-L-фенилаланина (здесь далее обозначен аспартам или "АРМ") из водного раствора способом индуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе. Аспартам, эфир -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- дипептида, метиловый эфир -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- L-аспартил-L-фенилаланина ("АРМ"), является важным синтетическим низкокалорийным подслащивающим агентом, который приблизительно в 200 раз слаще сахара и обладает исключительно хорошим вкусом, не давая, например, горького послевкусия. Этот подслащивающий агент используют как таковой в широком наборе продуктов, таких как безалкогольные напитки, конфеты, столовые подслащивающие приправы, фармацевтические изделия и подобное. Аспартам можно получить различными известными способами. Существуют, например, способы, посредством которых (N-защищенная) L-аспарагиновая кислота или ее ангидрид и (L)-фенилаланин или его метиловый эфир химически связываются, затем защитную группу необязательно удаляют и, если необходимо, получают АРМ путем этерификации. Примеры таких способов раскрыты, например, BUS-A-3786039. В процессах химического связывания аспартама обычно в качестве побочного продукта образуются относительно большие количества -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155050/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- АРМ, и получение необходимого -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- АРМ часто происходит через образование, например, АРМ.HCl-соли и кристаллизацию за счет нейтрализации (neutralization crystallization). Такие способы неизбежно ведут к получению большого количества соли. Существуют также ферментативные способы получения АРМ, в которых, например, N-защищенная L-аспаргиновой кислоты и метиловый эфир (DL-)-фенилаланина селективно связываются с образованием производного LL--l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-дипептида и затем конвертируются в АРМ. Такой способ описан, например, в US-A-4116768. В любом коммерческом способе производства АРМ одной из последних стадий является получение АРМ в кристаллической форме из растворителя, в котором он присутствует, а также находятся другие побочные продукты реакции и/или продукты разложения. Обычно растворитель является водным растворителем, т.е. водой или смешанным растворителем воды и смешивающегося с водой органического растворителя (с содержанием последнего до примерно 25 вес. %), в частности, низшего спирта с от одного до трех атомов углерода. Использованный здесь термин "водный", следовательно, имеет конкретное значение: "вода или вода, содержащая до примерно 25 вес. % C1-3 спирта". Способ кристаллизации АРМ из водных растворов описан в Европейском патенте ЕР-A-91787 (здесь далее обозначен как 787). Согласно этому способу АРМ кристаллизуют, по крайней мере в большей части кристаллизации, используя для охлаждения кондуктивный перенос тепла, не вызывая принудительного течения, т.е. в условиях, когда в водной системе избегают турбулентности. Этот способ требует специального оборудования и приводит, при соответствующем охлаждении, к образованию псевдотвердой фазы, похожей на щербет, когда исходят из водных растворов АРМ с концентрацией АРМ около 1 вес. % и выше. Такая псевдотвердая фаза всегда образуется при концентрации кристаллов АРМ после кристаллизации 1 вес. % или выше. Это можно легко продемонстрировать, когда (горячий) водный раствор АРМ (содержание АРМ равно 1 вес. % или более) кристаллизуют в химическом стакане, оставляя раствор стоять в холодильнике или даже при температуре окружающей среды для кристаллизации АРМ. Переворачивая стакан вверх дном после кристаллизации, можно видеть, что весь растворитель остался в псевдотвердой фазе, и его нельзя оттуда удалить, не разрушая этой фазы. Образование псевдотвердой фазы делает этот способ статической кристаллизации достаточно неблагоприятным для промышленного применения. В частности, он не позволяет проводить в одном сосуде кристаллизацию, разделение твердой и жидкой фаз, промывание и сушку кристаллов. Кроме того, до сих пор считают, что обезвоживание полученных таким образом кристаллов является неудовлетворительным; например, посредством центрифугирования при 800 G можно добиться удаления воды примерно только на 30-35%. Это существенные недостатки данного способа уровня техники. Согласно этому предметом настоящего изобретения является обеспечение улучшенного способа кристаллизации АРМ из водного раствора посредством индуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе, который дает возможность проведения в одном сосуде кристаллизации, разделения твердой и жидкой фаз, промывания и сушки кристаллов. Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение кристаллов АРМ, которые лучше ведут себя при центрифугировании в смысле деления твердой и жидкой фаз. Этих целей достигают способом кристаллизации метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- L-аспартил-L-фенилаланина из водного раствора посредством кондуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе, проводя охлаждение до температуры не ниже 10oC в присутствии, по крайней мере, 0,1 вес. % (относительно общего веса кристаллизационной системы) кетона, выбранного из группы C3-8 кетонов, при этом количество кетона и уровень температуры выбирают индивидуально для каждого кетона таким образом, что в начале кристаллизации присутствует гомогенная система растворителей, и получают открытый дренируемый каркас кристаллов метилового эфира -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- L-аспартил-L-фенилаланина. Этот способ обеспечивает усовершенствованный и изящный путь кристаллизации АРМ посредством охлаждения из его водного раствора, предлагающий преимущества статической кристаллизации АРМ в отношении свойств кристаллов при той же, или даже лучшей, степени кристаллизации, давая дополнительные преимущества в отношении промышленного применения способа статической кристаллизации АРМ, в частности, в том, что теперь можно проводить кристаллизацию, разделение жидкой и твердой фаз, промывание кристаллов и сушку АРМ в одном, хотя и специально предназначенном для этого сосуде, и что такого улучшенного разделения жидкой и твердой фаз можно достичь в центрифуге. Следовательно, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу кристаллизации АРМ из водного раствора посредством кондуктивного охлаждения, избегая турбулентности в кристаллизационной системе, когда кристаллизацию осуществляют при охлаждении до температуры не ниже 10oC в присутствии, по крайней мере, 0,1 вес. % (от веса всей кристаллизационной системы) кетона, выбранного из группы C3-8 кетонов, при этом количестве кетона и температуру выбирают для каждого индивидуального кетона таким образом, что в начале кристаллизации присутствует гомогенная система растворителей, и получают открытый дренируемый каркас кристаллов АРМ. Использованный здесь термин "открытый дренируемый каркас" (open drainable network) относится к общей структуре кристаллического аспартама, полученного согласно настоящему способу. Он относится к новому продукту - аспартаму и его характеристикам, которые ранее не были описаны. В способах кристаллизации аспартама уровня техники образуется либо так называемая "псевдотвердая фаза, похожая на щербет" (которая, как описано выше, вообще не дренируется); или получают суспензию кристаллов, из которой после фильтрования, центрифугирования или подобного можно выделить существенные количества маточной жидкости, а кристаллическая масса затем превращается в более или менее уплотненную кристаллическую лепешку. В противоположность этому открытый дренируемый каркас согласно настоящего изобретения может быть дренирован (то есть большую часть, в частности, более 30 вес. % маточной жидкости, можно удалить из нее чисто гравитационной силой, а если через полученную кристаллическую структуру пропускать инертный газ при соответствующем пониженном атмосферном или даже более высоком давлении, можно удалить существенно более высокий процент), сохраняя при этом "видимый общий объем кристалла": полученный (после дренирования) каркас кристаллического продукта имеет очень открытую структуру, которая с успехом может быть использована при сушке продукта путем пропускания через продукт инертного газа повышенной температуры, обычно в диапазоне 60-100oC, и не разрушая общую структуру и ее видимый общий кристаллический объем. Это относится к специфическому способу кристаллизации согласно настоящему изобретению. Конечно, вместо пропускания инертного газа через каркас кристаллического продукта, полученного после дренирования, можно применять другие способы сушки, например, введение тепла в систему в условиях пониженного давления (вакуума), или микроволновую сушку, или подобное. Обнаружено, что дополнительными преимуществами настоящего способа являются следующие: значительно снижено время растворения кристаллического продукта и в значительной степени улучшены его электростатические свойства, что можно видеть, например, в так называемом " spoon test" (детали которого описаны здесь в экспериментальной части). Последнее может быть преимуществом для некоторых специфических применений аспартама, таких как его применение в жевательной резинке. Отмечено, что в уровне технике описаны различные способы кристаллизации аспартама, в частности с целью получения больших монокристаллов (для определения структуры кристаллов с помощью рентгеновского излучения или подобного), которые имеют место в присутствии определенных кетонов и других органических и/или неорганических соединений. Однако ни в одном из этих способов не наблюдают образование "открытого дренируемого каркаса", и обычно способы дают в результате предельно тонкие иглы или волокна кристаллов аспартама. Первая ссылка делается здесь на статью Hatada и др. (J.Am. Chem.Soc., 1985, с. 4279-4282), которые преуспели в получении больших кристаллов аспартама, подходящих для рентгеновского кристаллографического исследования (при объеме в несколько мл и давая кристаллам расти в течение двух недель), только из специфического четырехкомпонентного растворителя (вода, этанол, ацетон и диметилсульфоксид); как оказалось, другие системы растворителей, бинарная и тройная, не подходят для получения подходящих кристаллов. Кроме того, предлагают присутствие органических сорастворителей, в частности, низших спиртов для увеличения растворимости аспартама и, таким образом, повышения выхода кристаллов аспартама после охлаждения; или для улучшения физических характеристик кристаллизационной смеси. В патенте АТ-8601597-А (опубликованном 15.12.1991) описан достаточно сложный способ получения аспартама; в пункте с) экспериментальной части которого между прочим описана кристаллизация аспартама в присутствии ацетона; однако в этом способе суспензию солянокислой соли аспартама в смеси вода/ацетон нейтрализуют до pH 4.7 для образования суспензии аспартама, которую хранят в течение 12 часов при охлаждении на ледяной бане. Свойства кристаллов такого аспартама достаточно бедны и во время процесса не наблюдают кристаллов аспартама "открытого дренируемого каркаса". Использованное здесь выражение "кристаллизация в присутствии кетона..." означает, что до начала кристаллизации должен присутствовать кетон. Этого можно добиться или начиная кристаллизацию из горячего раствора аспартама в смешанном растворителе воды, необязательно содержащем до примерно 25 вес. % C1-3 спирта, и кетона, выбранного в подходящем количестве, или добавляя кетон, не вызывая значительной турбулентности в растворе аспартама, до того как начнется образование центров кристаллизации и образуются первые кристаллы аспартама. Конечно, во время кристаллизации можно осторожно добавить дополнительное количество кетона так, чтобы не вызвать существенной турбулентности. Однако предпочтительно, чтобы все необходимое количество кетона присутствовало до начала кристаллизации и система растворителя была гомогенной. Кетоны, подходящие для использования в способе настоящего изобретения, выбирают из группы C1-8 кетонов. В основном эти кетоны имеют растворимость, по крайней мере, 1 грамм на 1000 г воды при температуре окружающей среды и способны образовывать гомогенные смеси растворителей с водными растворами АРМ, если количество кетона превышает 0.1 вес. % относительно веса всей кристаллизационной системы. Кристаллизационную систему определяют здесь как общее количество раствора (или, во время кристаллизации, суспензии), из которого (или в которой) происходит кристаллизация, что является общим количеством растворителя, АРМ и всех других присутствующих веществ. Эта группа среди прочего состоит из 2-пропанона (ацетона), 2-бутанона, метилэтилкетона (МЕК), 2-пентанона, 3-пентанона, метилизопропилкетона, 2-гексанона, 3-гексанона, этилизопропилкетона, метил-втор-бутилкетона, метилизобутилкетона (MIBK), метил-трет-бутилкетона, метилизопентилкетона, метил-трет-пентилкетона, метилнеопентилкетона, этил-втор-бутилкетона, этилизобутил-кетона, этил-трет-бутилкетона, 2-гептанона, 3-гептанона, 4-гептанона, диизопропилкетона, этилизопентилкетона, этил-трет-пентилкетона, этилнеопентилкетона и различных C8 кетонов. Циклические кетоны, например, циклопентанон и циклогексанон, а также дикетоны, например, 2,4-пентадион ("асас"), 2,5-гексадион, 1,4-циклогексадион, 1,3-циклогексадион, и ненасыщенные кетоны, например, циклопентенон, 3-циклогексенон и 4-октен-2-он, или их смеси, являются также подходящими в контексте настоящего изобретения. Подходящие для использования кетоны могут также содержать один или более других заместителей, например, гидрокси, метоксигруппу или галоген. В частности, ацетон, МЕК, (MIBK) и 2,5-гексадион являются подходящими, причем предельно подходят ацетон и MIBK вследствие своей доступности и простоты обращения, а также потому, что получают "открытые дренируемые каркасы" очень хорошего качества. MIBK наиболее предпочтителен потому, что благоприятные результаты получают даже при очень низкой концентрации MIBK в кристаллизационной системе, конкретнее, при концентрации около 0.1-2.0 вес. %. При использовании ацетона предпочтительно иметь большую его концентрацию в кристаллизационной системе, около 1.0 даже до 20.0 вес.%. Специалист может легко определить, какое количество кетона дает наилучшие результаты. Самым удивительным является то, что согласно способу настоящего изобретения получают подходящие "открытые дренируемые каркасы" аспартама. Если, например, осуществляют кристаллизацию, аналогичную процессу настоящего способа, из раствора АРМ в смеси вода/метанол = 75/25 в отсутствие кетона во время кристаллизации, образуется недренируемый осадок типа щербета. Использование вместо кетона альдегидов, эфиров и др. дает плохие результаты; необходимо отметить, что в случае применения альдегидов кристаллизация действительно имеет место, однако вместо кристаллов аспартама образуются кристаллы оснований Шиффа аспартама и альдегида. Как объяснено выше, термин "водный растворитель" относится к воде или смешанному растворителю воды и до примерно 25 вес. % смешивающегося с водой органического растворителя, например C1-3 спирта. Кроме того, присутствие низшего спирта может быть полезным на следующих стадиях процесса, таких как дополнительная обработка суспензии, например, путем удаления растворителя в вакууме. Однако основным преимуществом использования смешанных растворителей является то, что можно достичь более высокой концентрации (растворенного) АРМ в исходном растворе. Для достижения хороших результатов температура горячего водного (исходного) раствора АРМ предпочтительно должна составлять по крайней мере 40oC, а концентрация АРМ в нем - по крайней мере 2.5 вес. %. Если температура горячего водного раствора меньше 40oC, выход продукта кристаллизации становится очень низким; также, если концентрация АРМ в нем очень мала, получают нежелательные результаты в отношении качества окончательно получаемого открытого дренируемого каркаса или даже очень плохие кристаллические характеристики полученных кристаллов игольчатого типа (см., например, J.Chem. Biotech, 43, 71-82 (1988)). Если концентрация АРМ в исходном растворе очень высока, дренируемость существенно снижается. Это, однако, зависит от состава исходного раствора. В основном дренируемость остается хорошей до концентрации АРМ 7%. pH водного (исходного) раствора АРМ не имеет решающего значения и предпочтительно должен быть в диапазоне от 3.5 до 6.5, более предпочтительно - рядом с изоэлектрической точкой АРМ, т.е. при pH 5.2. Отмечено, что величина pH точно определена для раствора в воде как таковой и менее точно определена в случае, когда присутствует один или более дополнительных растворителей. Полезно осуществлять охлаждение до температуры примерно 15-30oC, но не ниже 10oC. Предпочтительно проводить охлаждение непрямым способом, так как это дает наименьшую турбулентность в системе. Использованное здесь выражение "непрямое охлаждение" означает охлаждение на теплообменной площади поверхности, образованной частью или всеми стенками кристаллизационного аппарата, предпочтительно использовать сосуд, наиболее предпочтительно цилиндрический сосуд, содержащий водный раствор АРМ с кетоном. Будет очевидно, что можно применять другие типы аппаратов, например, охлаждаемый ленточный кристаллизатор, имеющий зону кристаллизации и другие зоны для дренирования и/или фильтрации и промывания полученной кристаллической структуры, и необязательно, пропуская через кристаллический продукт инертный газ. При осуществлении этого процесса также можно применять вакуум. Аппарат или сосуд, в котором проводят кристаллизацию, предпочтительно устроен таким образом, чтобы обеспечить достаточно большую площадь переноса холода/тепла, например, стенки и/или внутренние части; необходимо также иметь устройства для сохранения открытого дренируемого каркаса в аппарате или сосуде при дренировании; необязательно могут быть обеспечены средства для пропускания инертного газа через кристаллический каркас и/или средства для сушки и разрушения открытого дренируемого каркаса после дренирования и необязательных последующих стадий. В частности, когда используют сосуд, предпочтителен вариант, в котором охлаждающие внутренние части (если присутствуют) можно удалить из кристаллической массы, избегая проблем, связанных с образованием накипи, и в котором перед выгрузкой из сосуда можно удалить средства для сохранения открытого дренируемого каркаса в сосуде. Температура хладагента, используемого в аппарате для охлаждения кристаллизационной системы, обычно должна быть от -10 до +20oC. Специалист может легко определить оптимальные условия в зависимости от применяемого оборудования, температуры горячего водного раствора АРМ и типа и количества кетона. Количество используемого кетона зависит от типа хетона и должно быть таким, чтобы при осуществлении способа настоящего изобретения эффективно способствовать получению открытого дренируемого каркаса кристаллов АРМ. Если количество используемого кетона очень мало, получают псевдотвердую фазу, "похожую на щербет", или в лучшем случае кристаллический каркас с плохими характеристиками в смысле дренирования, то есть каркас, из которого посредством только силы гравитации можно извлечь менее 30% маточной жидкости. При использовании слишком большого количества кетона образуется двухслойная система со всеми присущими ей проблемами. Предпочтительно использовать кетон в таком количестве, чтобы система растворителя была гомогенной. Кристаллизационную систему предпочтительно поддерживают в условиях слабого очень незначительного перемешивания или механического возмущения, давая достаточное время для кристаллизации. Водную фазу предпочтительно поддерживать без механического перемешивания или подобного в течение среднего времени по крайней мере 15 минут после того, как температура системы достигнет температуры образования центров кристаллизации и будет продолжаться кристаллизация. В течение указанного промежутка времени образуется тип каркаса кристаллов АРМ, который среди прочего может в большей или меньшей степени зависеть от количества присутствующего аспартама, но который, согласно настоящему изобретению, можно легко дренировать, так что по крайней мере 25 вес. % растворителя удаляют из кристаллов посредством приложения только гравитационных сил; при необходимости, оставшийся кристаллический каркас после дренирования можно легко разрушить путем механической обработки. Во всех случаях образованный согласно данному способу каркас отличается от псевдотвердой фазы, похожей на щербет, получаемой при статической кристаллизации: последняя, когда образуется в стакане, будет удерживать весь водный растворитель, если стакан перевернуть вверх дном. Как указано выше, дренированный каркас можно, после разрушения каркасной структуры, необязательно охлаждать дополнительно прямым или непрямым охлаждением. Посредством такого дополнительного охлаждения можно увеличить выход получаемых кристаллов. Это можно сделать либо путем дополнительного охлаждения донной части кристаллизационного аппарата, либо удаляя кристаллическую суспензию из аппарата в другой сосуд, охлажденный до более низкой температуры в диапазоне 0-20oC и проводя дополнительную кристаллизацию в указанном дополнительном сосуде. Предпочтительно затем проводить дополнительную кристаллизацию при перемешивании, так как это повышает скорость охлаждения и выход кристаллов в единицу времени. Замечательно, что этот более высокий выход кристаллов получают без какого-либо неблагоприятного влияния на размер и характеристики кристаллов. Полученная на первой стадии дренирования маточная жидкость тоже может быть охлаждена дальше для извлечения из нее АРМ (но, конечно, в этом случае кристаллы этой второй стадии кристаллизации имеют менее подходящие характеристики); однако этот АРМ затем можно повторно растворить и снова использовать в способе изобретения для увеличения общего выхода кристаллизации. После кристаллизации АРМ и дренирования, необязательно с дополнительной обработкой инертным газом согласно изобретению, полученную кристаллическую пасту АРМ можно промыть и, если требуется, высушить в том же сосуде, а любой оставшийся в водной фазе органический растворитель можно удалить из нее известным способом, таким как выпаривание. Далее приведены эксперименты и сравнительные эксперименты, которые дополнительно объясняют настоящее изобретение, но не ограничивают его. Эксперименты и сравнительные эксперименты 1-22 Серии экспериментов (номера 1-13) по кристаллизации из различных водных растворов аспартама в присутствии кетонов проводят в 200 мл химических стаканах (диаметр 5.8 см; стекло) с целью проверки способности к дренированию полученных открытых решеток (каркасов). В каждом эксперименте готовят теплую, около 65oC, смесь растворителей, добавляя известное количество выбранного кетона к известному количеству деминерализованной воды (или смеси деминерализованной воды и спирта), уже нагретой до данной температуры; сразу после этого добавляют предварительно рассчитанное количество кристаллического аспартама и растворяют в смеси растворителей при интенсивном перемешивании, стакан накрывают листом пластика для минимизации эффекта испарения растворителя. Полученные таким образом гомогенные растворы аспартама имеют составы, показанные в таблице . Кристаллизацию из каждого такого раствора осуществляют, помещая стаканы на одну ночь в кондиционируемую комнату с температурой 21oC. Затем проводят тесты на способность к дренированию следующим образом: после удаления покровного листа пластика каждый стакан помещают под углом в 30o к горизонтальной поверхности открытой частью вниз и дают вытекать маточной жидкости из полученной кристаллической массы, при этом стакан время от времени поворачивают вокруг его центральной оси примерно на 90o. После того как вытекание маточной жидкости (M.L.) из кристаллической массы в основном прекращается, что обычно случается через промежуток времени в пределах 30 мин, оставшуюся кристаллическую массу взвешивают. Затем оставшуюся кристаллическую массу сушат в печи при 60oC. Способность к дренированию рассчитывают в процентах делением количества вытекшей М.L. на общее количество удаленной дренированием М.L. и удаленного на стадии сушки растворителя. Результаты представлены в таблице. Для сравнения представлены также некоторые эксперименты (сравнительные эксперименты 14-22), которые осуществляют таким же образом, но с изменением некоторых условий: эксперименты без добавления кетона, или с использованием избыточно большой концентрации аспартама, или с охлаждением до температуры ниже 10oC. Эти эксперименты также сведены в таблицу. Так как в этих экспериментах дренирования не наблюдается, то и дополнительных исследований не проводили. Примечание: все эксперименты включают охлаждение до 21oC, за исключением сравнительных экспериментов NN 19-22, которые включают охлаждение до 3oC. В таблице "ас" обозначает ацетон, "MIBK" обозначает метилизобутилкетон, "MeOH" обозначает метанол, и "IPA" обозначает изопропиловый спирт. Эксперимент и сравнительный эксперимент 23/23А Химический стакан на 2.5 литра (диаметр 14.4 см, стекло), из которого можно производить выгрузку через дно через 24-мм отверстие, расположенное в центре стакана и снабженное пробкой, наполняют смесью растворителей при температуре 65oC (2350 г деминерализованной воды и 25 г MIBK) и растворяют в ней 125 г АРМ при интенсивном перемешивании; стакан накрывают листом пластика для минимизации эффекта испарения растворителя. Кристаллизацию из этого раствора осуществляют, оставляя стакан на одну ночь при комнатной температуре (21oC) без перемешивания. После этого вынимают пробку и собирают маточную жидкость, стекающую под действием только гравитационной силы. Количество маточной жидкости, полученной таким образом примерно за 30 минут, составляет 1656 г. В стакане остается влажная кристаллическая масса с "открытым дренируемым каркасом", занимающая приблизительно такой же объем, как исходная кристаллизационная система. Затем сверху вниз через кристаллическую массу продувают интенсивный поток азота, нагретого примерно до 65oC, таким образом кристаллическую массу сушат в течение ночи и на этой стадии удаляют еще 740 г растворителя. Процент дренирования составляет 69,12%. Полученный таким образом продукт имел очень малое время растворения, менее чем 3 мин для 99% кристаллов. Для смачивания продукта почти не требуется времени. (Время растворения определяют для продуктов этого эксперимента и сравнительного эксперимента непрямым способом, а именно измерением электропроводности. 200 мл деминерализованной воды загружают в сосуд на 250 мл, который термостатируют при 20oC, туда добавляют 1.40 г АРМ при перемешивании посредством 40 мм магнитной мешалки со скоростью 700 об/мин. Электропроводность измеряют, применяя датчик "Lauda type Pt. 80" и ячейку "Philips 9510/65" (константа ячейки 1.0). Хотя абсолютные величины электропроводности могут меняться в зависимости от концентрации ионных примесей в образце, этот способ обеспечивает легкий непрямой путь определения времени растворения. Степень растворения 99% соответствует 99% предельного изменения электропроводности). В противоположность этому, когда такой же эксперимент осуществляют в отсутствие MIBK (23А), наблюдают лишь очень слабое дренирование, менее 10%, и нельзя добиться высушивания в том же аппарате. Время полного растворения согласно аналогичному тесту на растворение составляет значительно большую величину, 99% примерно за 6 минут. Кроме того, электростатическое поведение высушенных продуктов, полученных в экспериментах 23 и 23А, исследовали так называемым "spoon test". В этом тесте 30 г АРМ (предварительно выдержанного в течение 24 часов при 20oC и имеющего относительную влажность 30%) загружают в пластиковый пакет из полиэтиленовой пленки. В пакет вводят чистую ложку из нержавеющей стали и перемешивают АРМ в течение 10 секунд. Затем ложку вынимают, наполняют порошком, после чего содержимое ложки выгружают обратно в пакет, интенсивно встряхивая ложку в течение 5 секунд. Гравиметрически определяют количество АРМ, оставшегося прилипшим к ложке, и ложку очищают. Этот тест повторяют несколько раз. Обнаружено, что среднее количество АРМ, прилипшего к ложке, равно 9.2 -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155013/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3.8 мг для продукта эксперимента 23 и 21.5 -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155013/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5.9 мг для продукта эксперимента 23А. Это очень значительная и удивительная разница. Два химических стакана на 1 литр (диаметр 9.0 см, стекло) наполняют смесью растворителей при температуре 65oC (752 г деминерализованной воды и 8 г MIBK) и растворяют в ней 40 г АРМ при интенсивном перемешивании; стакан накрывают листом пластика для минимизации эффекта испарения растворителя. Кристаллизацию из этого раствора осуществляют, оставляя стакан на одну ночь при температуре 22oC в кондиционированной комнате без перемешивания. Полученную таким образом кристаллическую массу с "открытым дренируемым каркасом" разрушают и путем интенсивного перемешивания ложкой в течение 5 минут при 22oC получают из нее суспензию. Суспензию из первого стакана используют для определения удельного сопротивления лепешки полученных кристаллов способом исследования листа (leaftest method) при -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155067/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">p = 0.1 бар и температуре 22oC; обнаружено, что она составляет 4.27-l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155017/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">107 м/кг. Суспензию из второго стакана охлаждают дополнительно до 10oC в сосуде с перемешиванием в течение примерно одного часа и определяют удельное сопротивление лепешки кристаллов, полученных после указанной дополнительной стадии охлаждения, которая составляет 7.0-l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155017/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">107 м/кг при -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155067/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">p = 0.1 бар и температуре 10oC, таким образом, кристаллы после дополнительного охлаждения сохраняют превосходное качество в смысле удельного сопротивления лепешки. Эксперимент и сравнительный эксперимент 25/25А Готовят 7510 г раствора АРМ (прозрачного и гомогенного) при температуре 65oC, который имеет следующий состав: 7058 г деминерализованной воды, 75 г MIBK и 377 г АРМ. Этот раствор делят на три порции, примерно по 2.5 литра в каждой, которые загружают в химические стаканы на 2.5 литра (диаметр 14.4 см, стекло). Стаканы накрывают листами пластика для минимизации эффекта испарения растворителя. Кристаллизацию из этого раствора осуществляют, оставляя стаканы без перемешивания на одну ночь при температуре 21oC в кондиционированной комнате. Полученную таким образом кристаллическую массу с "открытым дренируемым каркасом" разрушают и путем интенсивного перемешивания ложкой в течение 5 минут при 22oC получают из нее суспензию. Эти суспензии исследуют на их фильтрационные свойства на 0.01 м2 воронке Бюхнера при -l-аспартил-l- фенилаланина из водного раствора, патент № 2155771" SRC="/images/patents/316/2155067/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">p = 0.5 бар и в центрифуге (тип: СЕРА; диаметр: 20 см; высота: 11 см; скорость вращения 2677 об/мин в течение 5 минут) соответственно. Для сравнения аналогичный эксперимент осуществляют в отсутствие MIBK при других равных условиях (25А). Наблюдают, что способом фильтрации на воронке Бюхнера можно удалить растворитель из суспензий, полученных в этом и сравнительном эксперименте, до содержания влаги в сырой лепешке 74.3 и 70% соответственно. Этот показатель несколько лучше для суспензий, полученных в отсутствие MIBK. Однако при исследовании на центрифуге обнаружена удивительная и существенная разница в пользу способа настоящего изобретения: сырая лепешка после центрифугирования продукта, полученного с использованием MIBK, имеет влажность 24%, при этом обнаружено, что сырая лепешка, полученная без использования MIBK, имеет влажность 31%. Таким образом, продукт способа настоящего изобретения очень подходит для центрифугирования; это ведет к эффективной экономии на промывании и дополнительной сушке.