замещенные 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1н-имидазолы и 4-(2,3-дигидро-1н-инден-1-ил)-1н-имидазолы, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Замещенные 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолы и 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолы, их оптические изомеры и их рацемические смеси общей формулы I



где n = 1 или 2;

R₁, R₂, R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или галоида, гидроксильной группой, алкильным или алкоксильным радикалом;

R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, при условии, что R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ не могут быть одновременно водородом, если n = 2, причем алкильные и алкоксильные радикалы имеют 1-4 атома углерода, а также их аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

2. Соединение по п.1, представляющее собой (+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

3. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

4. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(2,3-дигидро-5-метокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (+)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-нафталинол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

8. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-5-ол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)-1H-имидазол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2,3-нафталиндиол и его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

13. Замещенные 1H-имидазолы по любому из пп.1 - 12 или их аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами, проявляющие противоишемическую и противогипертензивную активность.

14. Способ получения 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазола общей формулы I, в которой n = 2, R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, имеющих 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол формулы II



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше;

R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, имеющим 1-4 атома углерода,

подвергают циклизации с выделением целевого соединения в свободном виде и, в случае необходимости, полученный незамещенный 1H-имидазол превращают в его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

15. Способ получения замещенных 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолов общей формулы I, в которой n = 1 и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, имеющих 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что 4-(1H-инден-1-ил)-1H-имидазол формулы III



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные ранее;

R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, имеющим 1-4 атома углерода,

подвергают каталитическому гидрированию и, в случае необходимости, полученный замещенный 1H-имидазол превращают в его аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

16. Способ получения замещенных 1H-имидазолов общей формулы I, в которой по крайней мере один из символов R₁, R₂, R₃ и R₄ являются гидроксильной группой, отличающийся тем, что замещенный 1H-имидазол общей формулы IV



где n = 1 или 2;

R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ являются атомами водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, причем алкильные или алкоксильные радикалы имеют 1-4 атома углерода, и по крайней мере один из символов R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ является алкоксильным радикалом;

R₅ имеет указанные выше в п.1 значения,

подвергают селективному дезалкилированию алкокси группы(групп) и, в случае необходимости, полученный замещенный 1H-имидазол превращают в их аддитивные соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая противоишемическим и антигипертензивным действием, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение по пп. 1 - 13 или одну из его солей присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым замещенным 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолам и 4-(2,3-дигидро-1H -инден-1-ил)-1H-имидазолам и их аддитивным солям, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе.

K.Matsumoto с сотр. (203-ий АС Национальный конгресс, постер N МЕД1-164, Сан-Франциско, 5 - 10 апреля 1992 г.) синтезировали 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-1-нафталинил)- 1H-имидазол и его диметилированное в положении 1 производное. Эти соединения были изучены на их свойства агонистов ₂-адренергических рецепторов. Однако в этом сообщении упоминается только об их слабом сродстве к -адренергическим рецепторам в отношении метильного производного.

В европейском патенте N 341231 на имя заявителя описаны 1-(1H-имидазол-4-ил)алкилбензамиды, обладающие противоишемическими сердечными свойствами и мощной активностью агониста альфа₂-адренергических пре-синаптических рецепторов. Эти соединения обладают также диуретической активностью.

Развивая исследовательские работы в этой области, заявитель синтезировал новые замещенные 1H-имидазолы, которые неожиданно обладают одновременно свойствами ₂-пре-синаптических агонистов и ₁-пост-синаптических антагонистов.

Соединения настоящего изобретения обладают не только высокой противоишемической активностью в связи с их пре-синаптическими ₂-агонистическими свойствами, но также антигипертензивной активностью по отношению к периферическим сосудам в связи с их антагонистическими свойствами по отношению к ₁-адренергическим рецепторам.

Эти новые соединения, следовательно, могут быть использованы на ряду с другими для профилактики и лечения расстройств, приводящих в общем к острой ишемии миокарда. В частности, приступ стенокардии является клиническим выражением острой ишемии миокарда, которая является результатом мгновенного нарушения равновесия между потребностью миокарда в кислороде и снабжением его кислородом за счет коронарной циркуляции, нарушение равновесия может привести в тяжелых случаях к инфаркту миокарда. Поэтому эти соединения хорошо подходят для лечения стенокардии и инфаркта миокарда. Эти патологические ишемические состояния часто являются причиной и синдромом артериальной гипертонии, что является отягощающим фактором, потому что сопротивляемость сосудов, противолежащих сердечной мышце, увеличивает работу по снабжению кислородом и усиливает нарушение равновесия между снабжением и потребностью в кислороде с помощью коронарной циркуляции.

Неожиданное сочетание этих двух свойств придает соединениям настоящего изобретения новый терапевтический профиль, особенно полезный в условиях ишемии, сопровождающейся артериальной гипертонией, которая сама по себе является или причиной или следствием.

Следовательно, новые соединения представляют интерес для лечения ишемических гипертензивных кардиологий, при которых до настоящего времени чаще всего прибегали к сочетаниям таких лекарств, как например, -блокаторы и нитропроизводные или дигидропиридины и нитропроизводные, или к соединениям, сочетающих оба дополнительных свойства, таких как лабетатол ( -антагонист и -блокатор).

Преимущество соединений согласно изобретению заключается таким образом в сочетании в одной и той же молекуле ₁-антагонист-пост-синаптического и ₂-агонист-пре-синаптического свойств.

Помимо действий на ишемию и артериальное давление, благоприятность конкретного сочетания этого типа свойств заключается в том, что в отличии от -блокаторов устраняется любая опасность обострения астмы у чувствительных субъектов. Также устраняются вредные воздействия на липидный профиль, вызываемые -блокаторами. Напротив, можно даже ожидать благоприятное действие в этой области, такое, о котором говорится в литературных источниках в отношении селективных ₁-антагонистов.

Новые соединения настоящего изобретения являются замещенными 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолами и замещенными 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолами, отвечающими общей формуле:



в которой n = 1 или 2;

R₁, R₂, R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или галоида, гидроксильной группой, алкильным или алкоксильным радикалом; и

R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, в тем ограничением, что R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ одновременно не могут быть водородом, если

n = 2, причем алкильные или алкоксильные радикалы имеют 1 - 4 атома углерода,

а также их аддитивными солями с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

Соединения настоящего изобретения являются 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолами, если n = 2, и 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолами, если n = 1.

Молекула содержит асимметричный атом углерода. Следовательно, соединения формулы I могут находиться или в рацемической форме, или в форме того и другого энантиомера. Эти различные формы также входят в рамки изобретения.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются:

(+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол,

4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол,

4-(2,3-дигидро-5-метокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол,

(+)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинол,

4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол,

5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-нафталинол,

4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол,

2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-5-ол,

4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол,

4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)-1H-имидазол,

5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2,3-нафталиндиол.

Настоящее изобретение также относится к аддитивным солям с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами замещенных 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолов и 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолов формулы I. В качестве примеров фармацевтически приемлемых кислот можно привести минеральные кислоты, например соляную кислоту, бромистоводородную, серную, азотную, фосфорную и т.п., и органические кислоты, например уксусную, лимонную, винную, бензойную, салициловую, малеиновую и т.п.

Общий способ получения 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)- 1H-имидазолов формулы:



в которой R₁, R₂, R₃, R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, причем алкильные и алкоксильные радикалы содержат 1 - 4 атома углерода,

заключается в циклизации 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол- 4-ил)-1-бутанола формулы:



в которой R₁, R₂, R₃, R₄ имеют указанные выше значения, и R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, имеющим 1 - 4 атома углерода.

Эту циклизацию обычно проводят в присутствии органической кислоты, такой как муравьиная кислота (которая служит одновременно и растворителем), при температуре кипения растворителя.

Для получения замещенных 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолов формулы:



в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, причем алкильные и алкоксильные радикалы имеют 1 - 4 атома углерода,

проводят каталитическое гидрирование молекулярным водородом 4-(1H-инден-3-ил)-1H-имидазола формулы:



в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения;

R₅ является атомом водорода или алкильным радикалом, имеющим 1 - 4 атома углерода.

Эту реакцию обычно проводят под давлением водорода 1 - 10 кг в автоклаве, в растворителе, в присутствии такого катализатора, как "палладий на угле", при температуре, обычно лежащей между 20 и 80^oC.

В соответствии с другим вариантом получения замещенных 1H-имидазолов формулы I, в которой по крайней мере один из символов R₁, R₂, R₃ и R₄ является гидроксильной группой, проводят селективное дезалкилирование одного или нескольких алкокси радикалов, имеющих 1 - 4 атома углерода, в замещенным 1H-имидазоле, соответствующем формуле:



в которой n = 1 или 2;

R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ являются атомами водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, причем алкильные и алкоксильные радикалы имеют 1 - 4 атома углерода, и по крайней мере один из символов R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ является алкоксильным радикалом, и

R₅ имеет указанные выше значения,

растворенном в растворителе, путем обработки этого соединения формулы IV бромистоводородной кислотой или трибромидом бора (BBr₃).

Соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот могут быть получены из 1H-имидазолов формулы I известными способами.

Соединения формулы I, которые находятся в виде рацемической смеси, могут быть разделены на их энантиомеры традиционными способами или фракционной кристаллизацией солей диастереоизомеров, полученных при добавлении к рацемической смеси оптически активной кислоты, или хроматографией рацемической смеси на хиральном носителе, таком как, например, оксид кремния, к которому привит ковалентно бычий сывороточный альбумин (БСА) или фаза, содержащая -гликопротеин или -циклодекстрин. Для улучшения разделения энантиомеров иногда бывает необходимо сделать несколько последовательных проходов через хроматографическую колонку.

Исходные 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанолы формулы II могут быть получены из бромированных производных, соответственно замещенных, формулы V и 1-трифенилметил-1H-имидазол-4- карбоксальдегидов формулы VI по реакции Гриньяра в присутствии магниевых опилок согласно уравнению:



в этих формулах R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, и

R₅ имеет указанные выше значения.

Бромированные производные формулы V, использованные в качестве исходных продуктов, являются известными продуктами или коммерчески допустимыми.

1-Трифенилметил-1H-имидазол-4-карбоксальдегиды формулы VI могут быть получены окислением соответствующих 1H-имидазол-4-метанолов с помощью активного MnO₂ по методике, описанной J.L.Kelley, C.A.Miller et E.W.McLean (J. Med. Chem. 20, 721 - 723 (1977)).

Исходные 4-(1H-инден-3-ил)-1H-имидазолы формулы III могут быть получены по способу, состоящему из нескольких стадий:

(1) конденсация Кляйзена-Шмидта соответствующего бензальдегида формулы III и 1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-этанона формулы VIII с получением 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-она формулы XI по следующей схеме:



(2) гидрирование под давлением 4 кг водорода в присутствии оксида платины 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-она формулы IX до соответствующего производного 1-пропанона формулы X согласно схеме:



(3) последующее детритилирование при нагревании в муравьиной кислоте соединения формулы X до 1-(1H-имидазол-4-ил)-3-фенил-1-пропанона формулы:



(4) циклизация соединения формулы XI в кислой среде для получения 4-(1H-инден-3-ил)-1H-имидазола формулы III:



в этих формулах R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый является атомом водорода или галоида, алкильным или алкоксильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, и R₅ имеет указанные выше значения.

1-(1-Трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-этаноны формулы VIII, использованные в качестве исходного продукта, могут быть получены из -метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-метанолов, которые окисляют с помощью MnO₂ по методике, описанной J.L.Kelley et al. (J. Med. Chem. 20, 721 - 723 (1977)), а также европейский патент N 269599, стр. 15.

Как было указано выше, замещенные 1H-имидазолы формулы I, а также их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности было обнаружено, что они обладают отличными противоишемическим сердечным действием в сочетании с ценным противогипертензивным действием.

Фармакологические опыты, приведенные ниже, доказывают эти различные свойства.

Следующие продукты настоящего изобретения были подвергнуты фармакологическим испытаниям in vitro и in vivo:

(+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт A),

4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт B),

4-(2,3-дигидро-5-метокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол (продукт C),

(+)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинол (продукт D),

4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт E),

хлоргидрат 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-1-нафталинола (продукт F),

4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт G),

хлоргидрат 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-5-ола (продукт H),

4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт I),

4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)-1H-имидазол (продукт J), и

хлоргидрат 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2,3-нафталиндиола (продукт K).

1. Противоишемическая и противогипертензивная активность

Противоишемическая сердечная активность соединений проявляется в их способности противостоять повышению зубца T электрокардиограммы, вызванному коронарной закупоркой у крыс. Последующее постоянное наблюдение за артериальным давлением позволяет также выявить противогипертензивные эффекты.

Для опытов использовали самцов белых крыс породы Спраг-Доули, весом 220 - 280 г. В день эксперимента животное анестезируют интраперитонеальным введением пентобарбитала (60 мг/кг), потом помещают под эндотрахеальную интубацию. Накладывают систему лигатур вокруг предшествующей коронарной левой нисходящей артерии по методике Johnston et al., (Can. J. Physiol. Pharmacol., 61, 1340 - 1353 (1983)). После закрытия грудной клетки на теле животного располагают 3 электрода (предсердечное отделение "V4"), чтобы непрерывно регистрировать форму электрокардиографического сигнала (а именно, зубца T). Вводят катетеры в правую сонную артерию и в правую яремную вену для измерения артериального давления и осуществляют внутривенное введение испытуемого соединения или раствора носителя.

Проводят четыре коронарных закупорки по 45 секунд, между которыми осуществляют реперфузию по 30, 35 и 30 минут соответственно. Изучаемое соединение или носитель вводят внутривенно в большой пилюле за 30 минут до лигатуры 3. Измеряют непрерывно электрокардиографический сигнал T и артериальное давление в течение всего опыта.

Действие соединений согласно изобретению оценивают, сравнивая амплитуду увеличения зубца T при закупорке 3 и 4 (т.е. через 30 минут и 60 минут после введения) по отношению в его величине при закупорке 2 (т.е. перед введением).

Результаты суммированы в табл. 1, где:

- в первой колонке указан испытуемый продукт;

- во второй колонке указана доза введенного продукта, выраженная в моль/кг;

- в третьей и четвертой колонках приведено противоишемическое действие, вызванное введением испытуемого продукта. Противоишемическое действие представлено снижением увеличения зубца T, названного коронарными закупорками 3 и 4, выраженным в % по отношению к закупорке 2, предшествующей введению соединения (T3 и T4 соответственно);

- в пятой и шестой колонках приведено противогипертензивное действие, вызванное введением испытуемого соединения. Противогипертензивное действие выражено через максимальное падение артериального давления, измеренного а) между 5 и 30 минутами и б) 30 и 60 минутами после внутривенной инъекции испытуемого соединения (Pa и Pb соответственно). Это падение выражено в % по отношению к величине, измеренной перед инъекцией.

В качестве стандартов для сравнения используют следующие продукты:

- оксиметазолин: 3[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-2,4-диметилфенол, пре-синаптический ₂-агонист;

- мивазерол: хлоргидрат 2-окси-3-[(1H-имидазол-4-ил)метил] -бензамид, пре-синаптический ₂-агонист (европейский патент N 341231);

- празозин: 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2- фуранилкарбонил)пиперазин, пост-синаптический ₁-антагонист;

- пропанолол: 1-[(1-метилэтил)амино]-3-(1-нафталинилокси)- 2-пропанол, классический противогипертензивный агент, -блокатор.

За исключением величин, показывающих снижение увеличения зубца T, измеренных с празозином, все величины, приведенные в табл. 1, являются статистически значимыми (p<0,05).T-80%) при дозах между 10^-6 и 3,210^-8 моль/кг. Это свойство сопровождается падением артериального давления (-14% P -46%) при тех же дозах.

Соединения, взятые для сравнения, показывают отсутствие влияния на артериальное давление (0 P -6%) у типичных пре-синаптических ₂-агонистов, таких как оксиметазолин или мивазерол, и отсутствие значимого противоишемического эффекта у противогипертензивных средств типа ₁-антагонистов, таких как празозин. Наконец, следует отметить, что продукты согласно изобретению являются более активными как с точки зрения противоишемического эффекта, так и с точки зрения противогипертензивного действия, чем пропранолол (лекарственное средство, обычно используемое в клинике для лечения сердечной ишемии).

2. Стимуляция подвздошной кишки морской свинки.

Фрагменты продольных мышц, прикрепленные к индикатору изометрической силы, погружают в раствор Тирода и вытягивают с силой 1 г (G.M.Drew, Brit. J. Pharmacol, 64, 293 - 300 (1978); M.Andrejak et al., Naunyn-Schmiedeberg"s Arch Pharmacol, 314, 83 - 87 (1980)).

Электрическая стимуляция парасимпатических нервов, афферентных к фрагментам подвздошной кишки, вызывает сокращение мышцы. Это сокращение уменьшается в присутствии пре-синаптического ₂-агониста и снижение зависимости от концентрации использованного агониста. Этот эффект антагонизируется одновременным присутствием ₂-антагониста, такого как альфа-иохимбин. Исследуемые соединения были использованы в возрастающих концентрациях, лежащих между 10^-10 и 10^-4 моль/л.

Определяют концентрацию ИК₃₀ (в моль/л), которая на 30% снижает интенсивность сокращения мышцы.

В табл. 2 приведены концентрации ИК₃₀ (в моль/л), полученные для соединений изобретения.

В присутствии альфа-иохимбина в концентрации 10^-6 моль/л, концентрация соединений, которая необходима для снижения на 30% интенсивности сокращения мышцы, является более высокой и превышает 10^-6 моль/л, что подтверждает, что соединения согласно изобретению действуют на уровне пре-синаптических ₂-адренергических рецепторов. Из табл. 2 также видно, что соединения согласно изобретению являются по крайней мере такими же активными, если не более, как типичный пре-синаптический ₂-агонист, такой как оксиметазолин.

3. Пост-синаптическая антагонистическая активность.

Неселективное -агонистическое вещество, например норепинефрин, вызывает непрерывное сокращение изолированной аорты крысы (J.M. Van Rossum Arch. Int. Pharmacodyn, 143, 299 - 330 (1963)). Это сокращение может быть ингибировано ₁-адренергическими блокаторами, например прозазином.

В этом тесте было проведено контрольное сокращение с помощью норепинефрина при концентрации 3,210^-8 моль/л. После промывки и стабилизации препарата в ванну добавляют испытуемое соединение. Норепинефрин прибавляют через 5 минут после испытуемого продукта и измеряют ингибирование сокращения, вызванное норепинефрином. Затем ингибирование сокращения, вызванное норепинефрином, оценивают во второй и в третий раз в присутствии возрастающей концентрации испытуемого продукта.

В табл. 3 приведена концентрация в моль/л, которая вызывает 30%-ое ингибирование сокращения, вызванного норепинефрином.

Соединения согласно изобретению, хотя и менее активные, чем празазин, который не обладает противоишемическим действием, тем не менее они обладают ₁-антагонистическим действием, чаще всего в концентрациях порядка микромолей или менее. Это действие и ₂-агонистические пре-синаптические свойства объясняют одновременное наличие противоишемической и противогипертензивной активности соединений согласно изобретению.

4. Токсичность.

Токсичность соединений изобретения была определена на самцах мышей NMRI с помощью теста Ирвина (S.Irwin, Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222 - 257 (1968)).

Возрастающие дозы изучаемого продукта вводят интраперитонеальным путем трем группам мышей до тех пор, пока не будет достигнута летальная доза (доза, вызывающая гибель двух животных из трех в течение 48 часов). В табл. 4 приведены летальные дозы, полученные для соединений изобретения. Из этой таблицы можно сделать вывод, что соединения изобретения являются очень мало токсичными.

Фармацевтические композиции, содержащие продукты изобретения, могут быть введены орально, перарентерально или ректально.

Фармацевтические композиции, используемые для орального введения, могут быть твердыми или жидкими, в виде таблеток (покрытых оболочкой или нет), пилюль, драже, желатиновых капсул, растворов, сиропов и т.п.

Кроме того, композиции, используемые для введения парентеральным путем, представляют собой фармацевтические формы, известные для этого типа введения лекарств, например водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии. Для ректального введения композиции, содержащей продукты изобретения, обычно находятся в виде свечей.

Фармацевтические формы, такие как растворы для инъекций, суспензии для инъекций, таблетки, капли, свечи и т.п., готовят по методикам, обычно используемым фармацевтами.

Смешивают соединения изобретения с твердым или жидким носителем, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, и возможно с диспергатором, дезинтегрирующим агентом, стабилизатором и т.п. В некоторых случаях могут быть добавлены подслащивающие агенты, красители и т.п.

Содержание активного продукта в фармацевтических композициях можно варьировать в очень широких пределах в зависимости от пациента и способа введения, в частности от частоты введения.

Что касается ежедневной позологии, она может варьироваться в широкой гамме единичных доз в зависимости от способа введения. Так, например, она может составлять от 2 до 250 мкг активного продукта, один или два раза в день, когда соединение вводят внутривенно, или от 20 мкг до 5 г активного продукта один или два раза в день, когда соединение вводят орально.

В качестве неограничивающего примера ниже приведена композиция, содержащая соединение изобретения.

(а) Пример стерильного раствора для внутривенной инъекции.

Активное соединение - 0,25 мг

Ацетат натрия - 19,15 мг

Уксусная кислота - 3,59 мг

Хлорид натрия - 81,0 мг

Вода для инъекций - До 10 мл

(хранить в темных ампулах на 10 мл после стерильной фильтрации раствора).

(б) Пример рецептуры таблетки.

Активное соединение - 0,5 мг

Кукурузный крахмал - 38,0 мг

Лактоза - 63,0 мг

Стеарат магния - 1,2 мг

Поливинилпирролидон - 2,5 мл

Ниже приводятся не ограничивающие примеры получения 1H-имидазолов согласно изобретению, а также промежуточных соединений для них.

Пример 1.

Получение 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазолов формулы I (n = 2, R₁, R₂, R₃, и R₄ = H, галоид или алкильный или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, и R₅ = H или C₁ - C₄-алкил).

1.1 Получение исходных бромпроизводных формулы V

1.1.a. 1-(3-бромпропил)-2-метилбензол.

Это соединение получают по методике, описанной R.Durand-Dran в Ann. Chim.(Paris), 4, 45 - 86 (1959).

1.1.b. 1-(3-бромпропил)-3-метилбензол.

Это соединение получают по методике, описанной M.T.Bogert et al., J.Am. Chem.Soc. 56, 959 - 963 (1934).

1.1.c. 1-(3-бромпропил)-3-хлорбензол.

Это соединение получают по методике, описанной H.Konig et al., Chem. Ber., 92, 429 - 433 (1959).

1.1.d. 1-(3-бромпропил)-3-(1-метилэтокси)бензол.

1.1.e. 1-(3-бромпропил)-2,3-диметоксибензол.

1.1.f. 1-(3-бромпропил)-3,4-диметоксибензол.

1.1.g. 1-(3-бромпропил)-3-метоксибензол.

1.1.h. 1-(3-бромпропил)-2-метоксибензол.

1.1.j. 1-(3-бромпропил)-2-хлор-5-метоксибензол.

Последние шесть соединений получают по методике, описанной T.Horaguchi et al., J.Het.Chem., 26, 365 - 369 (1989).

1.2. Получение 1-трифенилметил-1H-имидазол-4-карбоксальдегидов, исходных соединений формулы VI.

1.2.a. 1-трифенилметил-1H-имидазол-4-карбоксальдегид.

Получают это соединение по методике, описанной J.L.Kelley et al., J.Med. Chem., 20, 721 - 723 (1977).

1.2.b. 5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-карбоксальдегид.

Получают это соединение по методике, описанной в европейском патенте N 269599 в примере 1.B.3.c.

1.3. Получение 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанолов формулы II.

Получают эти соединения по следующей рабочей методике: готовят раствор, содержащий 0,235 моля бромпроизводного, полученного в примере 1.1, в 140 мл сухого диэтилового эфира. Вводят в атмосфере азота в 4-горлую колбу емкостью 4 л, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, при постоянном давлении 0,25 моля магниевых опилок, 140 мл диэтилового эфира, высушенного над сплавом натрий/свинец, кристалл йода и примерно 14 мл (10%) раствора бромпроизводного, полученного выше. Нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником до тех пор, пока не начнется реакция, потом постепенно прибавляют, с таким расходом, чтобы поддерживать смесь при температуре кипения с обратным холодильником, остальные 90% раствора бромпроизводного. Выдерживают еще 1 час при температуре кипения с обратным холодильником, потом охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям раствор 0,23 моля 1-трифенилметил-1H-имидазол-4-карбоксальдегида, полученного в примере 1.2, в 1,25 л сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 - 4 часов, следя за прохождением реакции с помощью ВЭЖХ. Когда установлено, что реакция завершилась, охлаждают смесь на ледяной бане и прибавляют по каплям 600 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Выдерживают полчаса при перемешивании при комнатной температуре, потом декантируют.

Водную фазу промывают три раза 250 мл диэтилового эфира и объединяют органические фазы, которые сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель и очищают полученное масло препаративной ВЭЖХ хроматографией (носитель: оксид кремния 15 - 40 мкм; элюент - смесь 98 : 2 по объему дихлорметан-метанол).

1.3.a. 4-(2-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. a и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(2-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 65%, т.пл. 125,1^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₃₂N₂O, в %:

Вычислено: C 83.86, H 6.83, N 5.93

Найдено: C 83.68, H 6.91, N 5.99

1.3.b. 4-(3-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1- бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. b и 1.2.a. Перекресталлизовывают 4-(3-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 53%, т.пл. 105,6^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₃₂N₂O, в %:

Вычислено: C 83.86, H 6.83, N 5.93

Найдено: C 84.00, H 7.07, N 6.08

1.3.c. 4-(3-хлорфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1- бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. c и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(3-хлорфенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 45%, т.пл. 127,6^oC.

Элементный анализ для C₃₂H₂₉ClN₂O, в %:

Вычислено: C 77.96, H 5.92, N 5.68

Найдено: C 78.08, H 6.02, N 5.46

1.3. d. 4-(3-(1-метилэтокси)фенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол- 4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. d и 1.2.a. Продукт используют как таковой на следующей стадии (пример 1.4.d). Выход 25%. Масс-спектр: 516 (M⁺), 498 (M⁺-H₂O), 273 (катион трифенилметила), 243 (M⁺-катион трифенилметила).

1.3. e. 4-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. e и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из диэтилового эфира. Выход 32,4%, т.пл. 95-99^oC.

Элементный анализ для C₃₄H₃₄N₂O₃, в %:

Вычислено: C 78.76, H 6.56, N 5.40

Найдено: C 78.47, H 6.58, N 5.47

1.3. f. 4-(3,4-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных продуктов, полученных в примерах 1.1. f и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(3,4-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 25,5%, т. пл. 145-146^oC.

Элементный анализ для C₃₄H₃₄N₂O₃, в %:

Вычислено: C 78.73, H 6.60, N 5.40

Найдено: C 78.98, H 6.70, N 5.40

1.3. g. 4-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол- 4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. g и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 42,4%, т.пл. 105-112^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₃₂N₂O₂, в %:

Вычислено: C 81.15, H 6.56, N 5.74

Найдено: C 80.55, H 6.65, N 5.60

1.3. h. 4-(2-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол- 4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. h и 1.2.a. Перекресталлизовывают полученный 4-(2-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанол из этилацетата. Выход 20%, т.пл. 161^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₃₂N₂O₂, в %:

Вычислено: C 81.11, H 6.60, N 5.73

Найдено: C 81.40, H 6.62, N 5.78

1.3. i. 4-(2-метоксифенил)-1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол- 4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. g и 1.2.b. Перекресталлизовывают полученный 4-(3-метоксифенил)-1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)- 1-бутанол из этилацетата. Выход 7%, т.пл. 155^oC.

Элементный анализ для C₃₄H₃₄N₂O₂, в %:

Вычислено: C 81.24, H 6.82, N 5.57

Найдено: C 80.95, H 6.84, N 5.39

1.3. j. 4-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H- имидазол-4-ил)-1-бутанол.

Это соединение получают из исходных соединений, полученных в примерах 1.1. j и 1.2.a. Продукт используют как таковой на следующей стадии (пример 1.4). Выход 57%.

1.4. Циклизация 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)- 1-бутанолов формулы II.

Эту циклизацию проводят по следующей методике: растворяют при комнатной температуре 1 г 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-бутанола, полученного в примере 1.3, в 10 мл 99%-ной муравьиной кислоты. Нагревают реакционную смесь при температуре кипения реакционной среды в течение 1 - 12 часов, наблюдая за развитием реакции с помощью ВЭЖХ хроматографии с обратной фазой. Когда определяют, что реакция закончилась, отгоняют муравьиную кислоту при пониженном давлении и обрабатывают остаток от перегонки смесью толуол-вода. Декантируют и промывают водную фазу равным объемом толуола. Подщелачивают водную фазу до pH 9 добавлением водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном или этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое очищают препаративной ВЭЖХ хроматографией.

1.4.a. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Это соединение получают из соединения, полученного в примере 1.3.a. Реакционную смесь оставляют при температуре кипения на 8 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 97,5:2,5:0,25 (по объему) дихлорметана-метанола-водного раствора 12 моль/л аммиака. Перекресталлизовывают полученный 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метил-1- нафталинил)-1H-имидазол из этилацетата. Выход 79,4%, т. пл. 134,9^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂, в %:

Вычислено: C 79.2, H 7.6, N 13.2

Найдено: C 79.15, H 7.86, N 13.55

1.4. b. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Получают эти два изомера из соединения, полученного в примере 1.3.b. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 95:5:0,5 (по объему) дихлорметана-2-пропанола-водного раствора 12 моль/л аммиака. Перекресталлизовывают 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-1-нафталинил)-1H- имидазол из этилацетата. Выход 8%, т.пл. 138,8^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂, в %:

Вычислено: C 79.2, H 7.6, N 13.19

Найдено: C 79.14, H 7.99, N 13.22

и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метил-1-нафталинил)-1H-имидазол перекристаллизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир. Т.пл. 162^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂, в %:

Вычислено: C 79.20, H 7.60, N 13.19

Найдено: C 79.48, H 7.98, N 13.42

1.4. c. 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазол и 4-(8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Получают эти два соединения из соединения, полученного в примере 1.3.c. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 90: 10:5 (по объему) этилацетата-гексана-водного раствора 12 моль/л аммиака, разбавленного до 10% этанолом. Полученные продукты перекресталлизовывают из этилацетата. 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазол, т.пл. 151,7^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₃N₂, в %:

Вычислено: C 67.10, H 5.63, N 12.04

Найдено: C 67.0, H 5.70, N 12.59

и 4-(8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазол: т.пл. 182,9^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₃ClN₂, в %:

Вычислено: C 67.10, H 5.63, N 12.04

Найдено: C 67.04, H 5.68, N 12.26

1.4. d. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-(1-метилэтокси)-1-нафталинил)- 1H-имидазол и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-(1-метилэтокси)-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Получают эти два изомера из соединения, полученного в примере 1.3.d. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 96:4:0,5 (по объему) дихлорметана-этанола-водного раствора 12 моль/л аммиака. Полученные продукты перекресталлизовывают из смеси этилацетат-диэтиловый эфир. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-(1-метилэтокси)-1-нафталинил)-1H-имидазол; выход 13%, т.пл. 11,9^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₂₀N₂O, в %:

Вычислено: C 74.96, H 7.90, N 10.93

Найдено: C 74.75, H 8.14, N 10.85

и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-(1-метилэтокси)-1-нафталинил)-1H- имидазол; т. пл. 133,5^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₂₀N₂O, в %:

Вычислено: C 74.96, H 7.90, N 10.93

Найдено: C 74.93, H 8.14, N 10.91

1.4.e. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-1-нафталинил)-1H- имидазол.

Получают это соединение из соединения, полученного в примере 1.3.e. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-1-нафталинил)-1H-имидазол выделяют кристаллизацией из этилацетата. Выход 60%, т.пл. 160^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₈N₂O₂, в %:

Вычислено: C 69.76, H 6.97, N 10.85

Найдено: C 70.00, H 7.03, N 10.77

1.4.f. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)-1H- имидазол.

Получают это соединение из соединения, полученного в примере 1.3.f. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)-1-имидазол получают кристаллизацией из этилацетата. Выход 73%, т.пл. 140^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₈N₂O₂, в %:

Вычислено: C 69.76, H 6.97, N 10.85

Найдено: C 69.39, H 7.41, N 10.50

1.4. g. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H- имидазол и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Получают эти два изомера из соединения, полученного в примере 1.3.g. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 97,5:2,5 (по объему) дихлорметана-метанола. Перекристаллизовывают 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6- метокси-1-нафталинил)-1-имидазол из этилацетата. Выход 33%, т.пл. 160-165^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂O, в %:

Вычислено: C 73.65, H 7.06, N 12.27

Найдено: C 73.70, H 7.05, N 12.27

и 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 46%, т.пл. 135-140^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂O, в %:

Вычислено: C 73.65, H 7.06, N 12.27

Найдено: C 73.30, H 7.12, N 12.27

1.4.h. 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Получают это соединение из соединения, полученного в примере 1.3.h. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 95:5 (по объему) дихлорметана-метанола. Полученный 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5- метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол перекристаллизовывали из толуола. Выход 20%, т.пл. 156^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂O, в %:

Вычислено: C 73.65, H 7.06, N 12.27

Найдено: C 73.43, H 7.09, N 12.10

1.4.i. 5-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол и 5-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Эти изомеры получают из соединения, полученного в примере 1.3.i. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Препаративную хроматографию проводят в следующих условиях: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 97: 3 (по объему) дихлорметана-метанола. 5-метокси-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6- метокси-1-нафталинил)-1Н-имидазол перекристаллизовывают из 2-пропанола. Т.пл. 216^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₈N₂O, в %:

Вычислено: C 74.34, H 7.49, N 11.56

Найдено: C 74.01, H 7.58, N 11.22

и 5-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H- имидазол перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола-ди(1-метилэтилового)эфира; т.пл. 135^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₈N₂O, в %:

Вычислено: C 74.34, H 7.49, N 11.56

Найдено: C 73.61, H 7.70, N 11.36

1.4. j. 4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-нафталинил)-1H- имидазол.

Это соединение получают из соединения, полученного в примере 1.3.j. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Экстрагируют 4-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол из реакционной среды хлороформом и перекристаллизовывают из этого растворителя. Выход 81%, т.пл. 204^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₅N₂O, в %:

Вычислено: C 64.00, H 5.75, N 10.66

Найдено: C 63.82, H 5.82, N 10.53

1.5. Получение 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H- имидазолов, оптически активных.

(+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазолов и (-)4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол.

Рацемический 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол, полученный в примере 1.4.g, разделяют на оптические изомеры хроматографией на хиральном носителе (CHIRACEL OJ фирмы DAICEL - параметилбензоат целлюлозы), используют в качестве элюента смеси 80:20:0,1 (по объему) гексана-2-пропанола-диэтиламина. (+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол элюируется первым; выход после перекристаллизации из этилацетата 66%, т.пл. 183^oC.

()²_D⁵: +13,85^o (c = 1, метанол)

(-)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазол элюируется потом; выход после перекристаллизации из этилацетата 62%, т.пл. 183^oC.

()²_D⁵: -14,0^o (c = 1, метанол)

Пример 2.

Получение 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазолов формулы I (n = 1; R₁, R₂, R₃ и R₄ = H, галоид или алкильный или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода; и R₅ = H или C₁-C₄-алкильный радикал).

2.1. Получение исходных 1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-этанонов формулы VIII.

1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-этанон.

Это соединение получают по методике, описанной в европейском патенте N 269599 в примере 1.B.4.

2.2. Получение 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-онов формулы IX.

2.2. a. 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-он.

Вводят 0,149 моля 2,3-диметоксибензальдегида в течение 5 часов при комнатной температуре в раствор 0,149 моля 1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-этанона, полученного в примере 2.1, в смеси 800 мл этанола и 186 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Затем устанавливают pH реакционной смеси 7.5 добавлением 5 н. водного раствора соляной кислоты. Отгоняют этанол и образуется твердый продукт, который осаждается. Этот твердый продукт отфильтровывают и промывают водой перед отсасыванием. Твердый продукт повторно растворяют в 2 л 2-пропанола при температуре кипения и отфильтровывают нерастворимые соли. 2-пропанол наполовину выпаривают и перекристаллизовывают 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-он. Выход 75%, т.пл. 175^o-186^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₂₈N₂O₃, в %:

Вычислено: C 79.20, H 5.60, N 5.6

Найдено: C 78.25, H 5.70, N 5.37

2.2. b. 3-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)- 2-пропен-1-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 2.2.a, из 3-метоксибензальдегида. Выход 98%, т.пл. 173-175^oC.

Элементный анализ для C₃₂H₂₆N₂O₂, в %:

Вычислено: C 81.68, H 5.56, N 5.95

Найдено: C 81.65, H 5.62, N 5.99

2.3. Получение 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1- пропанонов формулы X.

2.3. a. 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон.

Гидрируют под давлением 4 кг водорода и в присутствии 3 г оксида платины при 20^oC 0,108 моля 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-2-пропен-1-она, полученного в примере 2.2.a, в 800 мл уксусной кислоты. По окончании реакции отфильтровывают катализатор и выпаривают уксусную кислоту при пониженном давлении. Очищают остаток хроматографией: носитель - оксид кремния; элюент - смесь 99:1:0,1 (по объему) дихлорметана-метанола-водного раствора 12 моль/л аммиака. Сначала выделяют 3-(2,3-диметоксифенил)-2-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон, который используют как таковой на следующей стадии (пример 2.4.a), а затем продолжая хроматографию (элюент - смесь 95:5:0,5 (по объему) дихлорметана-метанола и водного раствора 12 моль/л аммиака), выделяют 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон, который также используют как таковой на следующей стадии (пример 2.5.a).

2.3. 3-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 2.3.a. Выделяют хроматографией сначала 3-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон, который используют как таковой на следующей стадии (пример 2.4. ), и затем, продолжаю хроматографию, выделяют 3-(3-метоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон, который кристаллизуют из этилацетата перед использованием на следующей стадии (пример 2.5.).

2.4. Получение 1-(1H-имидазол-4-ил)-3-фенил-1-пропанонов формулы XI.

2.4.a. 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанон.

Нагревают в течение 0,5 часа при 80^oC 17,88 г (0,0687 моля) 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1-трифенилметил)-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона, полученного в примере 2.3. a, в 100 мл муравьиной кислоты. Затем охлаждают реакционную среду до комнатной температуры и фильтруют трифенилметилметанол, который охлаждается при охлаждении. Отгоняют муравьиную кислоту и обрабатывают остаток водой. Водную фазу затем подщелачивают до pH 9 добавлением водного раствора 12 моль/л аммиака. Фильтруют и сушат осадок, который образуется, и получают 8,35 г 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона.

Выход 90%, т.пл. 120-125^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₆N₂O₃, в %:

Вычислено: C 64.60, H 6.20, N 10.76

Найдено: C 64.04, H 6.21, N 10.33

2.4.b. 3-(3-метоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона.

Работают по методике примера 2.4.a, исходя из 10,28 г (0,0127 моля) 3-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона, полученного в примере 2.3., получают после кристаллизации из этилацетата 3,68 г 3-(3-метоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона. Выход 73%, т.пл. 127-129^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O₂, в %:

Вычислено: C 67.82, H 6.08, N 12.17

Найдено: C 67.18, H 6.10, N 11.70

2.5. Получение 4-(1H-инден-3-ил)-1H-имидазола формулы III.

2.5.a. 4-(6,7-диметокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазол.

Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов 5 г (0,0206 моля) 3-(2,3-метоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона, полученного в примере 2.4. a (и/или в примере 2.3.a), в 100 мл 50:50 (по объему) 85%-ой фосфорной кислоты и 95%-ой серной кислоты. Затем выливают реакционную смесь на лед, подщелачивают смесь до pH 7.5 добавлением водного раствора гидроксида натрия, охлажденного до температуры ниже 10^oC, потом экстрагируют смесь дихлорметаном. Выпаривают растворитель из органической фазы, потом хроматографируют остаток (носитель - оксид кремния; элюент - смесь 95:5 (по объему) дихлорметана-метанола). Получают 2,3 г 4-(6,7-диметокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазола. Выход 41%, т.пл. 150^oC.

2.5.b. 4-(6-метокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазол.

Работают по методике примера 2.5.a, исходя из 12,93 г (0,0562 моля) 3-(3-метоксифенил)-1-(1H-имидазол-4-ил)-1-пропанона, полученного в примере 2.4. (и/или в примере 2.3.b.), после кристаллизации из ацетонитрила получают 3,76 г 4-(6-метокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазола. Выход 31,5%, т.пл. 170^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₂N₂O, в %:

Вычислено: C 73.56, H 5.70, N 13.20

Найдено: C 73.50, H 5.70, N 13.23

2.6. Гидрирование 4-(1H-инден-3-ил)1H-имидазола формулы III.

2.6.a. 4-(2,3-дигидро-4,5-диметокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол.

Гидрируют под давлением 2 кг водорода в присутствии 10% палладия на угле при 40^oC 2,3 г (0,0095 моля) 4-(6,7-диметокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазола, полученного в примере 2.5. a, в 200 мл метанола. По окончании реакции фильтруют катализатор и отгоняют метанол. Кристаллизуют остаток из этилацетата и получают 4-(2,3-дигидро-4,5-диметокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол. Т. пл. 156-158^oC.

Элементный анализ для C₁₄H₁₆N₂O₂, в %:

Вычислено: C 68.83, H 6.60, N 11.47

Найдено: C 68.94, H 6.63, N 11.34

2.6.b. 4-(2,3-дигидро-5-метокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 2.6.a, исходя из 4-(6-метокси-1H-инден-3-ил)-1H-имидазола, полученного в примере 2.5.b. Выход 81,2%, т.пл. 180-182^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O, в %:

Вычислено: C 72.89, H 6.54, N 13.08

Найдено: C 73.14, H 6.58, N 12.68

Пример 3.

Получение 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-нафталинов и 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инденолов формулы I (n = 1 или 2; R₁, R₂, R₃ и/или R₄ = OH, и R₅ = H или C₁-C₄-алкил).

Это соединение получают по следующей методике: нагревают в течение получаса 1 г 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1H-имидазола, имеющего по крайней мере один алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, в 20 мл бромистоводородной кислоты, азеотропной при температуре кипения. Затем отгоняют бромистоводородную кислоту при пониженном давлении, обрабатывают остаток водой и подщелачивают до pH 10 добавлением водного раствора гидроксида натрия. Отгоняют воду при пониженном давлении и экстрагируют остаток 2-пропанолом при температуре кипения. Отфильтровывают нерастворимые соли и частично выпаривают растворитель до появления кристаллов. В случае, если эти соединения не могут быть выделены таким образом, то получают соответствующий хлоргидрат по следующей методике: растворяют газообразный хлористый водород в 2-пропаноле и вводят неочищенное соединение, образовавшееся выше, в этот раствор. Отфильтровывают осадок, который образуется, и очищают перекристаллизацией при необходимости.

3.a. (+)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинол.

Получают 0,7 г (+)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2- нафталинола из 1,5 г (+)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)- 1H-имидазола, полученного в примере 1.5. Т.пл. 243-246^oC. ()²_D⁵: +5,11^o (c = 1, метанол)

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O, в %:

Вычислено: C 72.87, H 6.58, N 13.07

Найдено: C 72.23, H 6.80, N 12.64

3.b. (-)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинол.

Получают 0,6 г (-)-5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)-2-нафталинола и из 1,5 г (-)-4-(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазола, полученного в примере 1.5. Т.пл. 243-246^oC. ()²_D⁵: -5,5^o (c = 1, метанол).

3. c. Хлоргидрат 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)- 2,3-нафталиндиол.

Получают 0,63 г хлоргидрата 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол- 4-ил)-2,3-нафталиндиола из 1,5 г 4-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нафталинил)- 1H-имидазола, полученного в примере 1.4.f. Т.пл. 238-242^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O₂ HCl, в %:

Вычислено: C 58.54, H 5.67, N 10.50

Найдено: C 57.21, H 5.73, N 10.17

3.d. Хлоргидрат 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)- 1,2-нафталиндиола.

После перекристаллизации из смеси 2-пропанола с ди-(1-метилэтил) эфиром получают 6,93 г хлоргидрата 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол- 4-ил)-1,2-нафталиндиола из 10,18 г 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси- 1-нафталинил)-1H-имидазола, полученного в примере 1.4.e. Выход 66%, т.пл. 245-250^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O₂ HCl, в %:

Вычислено: C 58.53, H 5.63, N 10.50, Cl^- 13.32

Найдено: C 58.47, H 5.66, N 10.53, Cl 12.86

3.e. Хлоргидрат 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол-4-ил)- 1-нафталинола.

После кристаллизации из смеси 2-пропанола с ди-(1-метилэтил) эфиром получают 1,28 г хлоргидрата 5,6,7,8-тетрагидро-5-(1H-имидазол- 4-ил)-1-нафталинола из 1,66 г 4-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)-1H-имидазола, полученного в примере 1.4.h. Выход 85%, т.пл. 215^o-222^oC.

Элементный анализ для C₁₃H₁₄N₂O HCl, в %:

Вычислено: C 62.27, H 6.03, N 11.17

Найдено: C 60.36, H 6.07, N 10.39

3.f. Хлоргидрат 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-4,5-диола.

Получают 0,5 г хлоргидрата 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)- 1H-инден-4,5-диола из 0,4 г 4-(2,3-дигидро-4,5-диметокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазола, полученного в примере 2.6.a. Выход 83%, т.пл. 240-245^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₂N₂O² HCl, в %:

Вычислено: C 57.04, H 5.19, N 11.09

Найдено: C 56.96, H 4.84, N 19.93

3.g. Хлоргидрат 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден- 5-диола.

Получают 0,36 г хлоргидрата 2,3-дигидро-1-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-5-диола из 2 г 4-(2,3-дигидро-5-метокси-1H-инден-1-ил)-1H-имидазола, полученного в примере 2.6.b. Т.пл. 170^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₂N₂O₂ HCl, в %:

Вычислено: C 60.88, H 5.53, N 11.83, Cl^- 14.98

Найдено: C 60.99, H 5.60, N 11.55, Cl 14.46