композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом

Формула изобретения

1. Композиция для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 15 до 95 мас.% легочного ПАВ и от 1 до 30 мас.% глюкортикостероида.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероидов она содержит бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и/или циклесонид.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве легочного ПАВ она содержит смеси фосфолипидов.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит фосфолипиды, встречающиеся в природных легочных ПАВ.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит белки легочных ПАВ.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит белки SP-B, и/или SP-C, и/или их модифицированные производные.

8. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит легочные ПАВ, полученные путем лаважа легких.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новой композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Известно, что лечение глюкокортикостероидами (ГКС) матерей, склонных к преждевременным родам, может смягчить последствия респираторного дистресс-синдрома у их новорожденных (см., например, H.R. Gamsu, B.М. Mullinger, P. Donai и C. H. Dash, Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants: report of a UK multicentretrial, Brit. J. Obst. Gyn., 1989, 96: 410-10; Review: A.N. Papageorgiou и L. Stern, J. Perinat. Med. 1986, 14: 75-86). При этом матери получают глюкокортикостероиды. Затем делается попытка задержать роды по меньшей мере на 24 ч, чтобы завершилось обусловленное глюкокортикостероидами полное развитие легких. Также в течение многих лет недоношенным детям вводят путем внутритрахеального или внутрибронхиального закапывания легочные поверхностно-активные вещества (легочные ПАВ) для предупреждения и/или лечения РДСН (A. Jobe и M. Ikegami, Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136: 1256-75; M.S. Reynolds и K.A. Wallender, Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clin. Pharm. 1989, 8: 559-76). В последнее время растет число фундаментальных исследований, в которых легочное ПАВ с успехом применяется для терапии острого респираторного дистресс-синдрома другого происхождения (обзор, например, B. Lachmann, D. Gommers и E.P. Eijking, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; T. J. Gregory и др., Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome [ARDS], Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: A567). При ОРДС кортикостероиды применяются менее успешно (G.R. Bernard и др., High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 1987, 317: 1565-70).

Неожиданно было установлено, что при введении комбинации глюкокортикостероидов и легочных ПАВ может быть достигнут синергический эффект при лечении РДСН и ОРДС.

Предметом настоящего изобретения является в соответствии с этим композиция для лечения РДСН и ОРДС, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ.

Другие варианты изобретения вытекают из формулы изобретения.

В качестве глюкокортикостероидов могут рассматриваться те из них, которые пригодны для введения в легкое. Например, можно назвать бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и циклесонид.

Под легочными ПАВ понимаются согласно изобретению многочисленные известные композиции, обладающие функцией природного легочного ПАВ. При этом речь идет о композициях, прежде всего фосфолипидов, которые могут содержать, в частности, еще и белки легочных ПАВ. Из коммерческих продуктов следует назвать Curosurf (Serona, Pharma GmbH, 85716 Унтершляйсхайм), высокоочищенное природное ПАВ из гомогенизированных свиных легких, Survanta (Abbott GmbH, Висбаден) и Alveofact (Dr. Karl Thomae GmbH, Биберах), оба являются экстрактами из легких крупного рогатого скота, а также Exosurf (Deutsche Wellcome GmbH, Бургведель), являющийся синтетическим фосфолипидом сo вспомогательными веществами. В качестве белков легочных ПАВ пригодны как белки, полученные из природных источников, например путем легочного лаважа или экстракции из околоплодных вод, так и белки, полученные методами генной инженерии. Представляют интерес согласно изобретению, в частности, белки легочных ПАВ, обозначаемые как SP-B и SP-C, и их модифицированные производные. Аминокислотные последовательности этих белков легочных ПАВ, их выделение, соответственно получение методами генной инженерии известны (WO-88/03408, EP-A-0251449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0368823 и EP-A-0348967). В EP-B-0100910, EP-A-0110498, EP-B-0119056, EP-B-0145005 и EP-B-0286011 описаны фосфолипидные композиции с белками легочных ПАВ и без таковых, которые могут рассматриваться, например, в качестве компонентов препаратов согласно изобретению.

Композиции согласно изобретению приготавливают либо в виде порошка для ингаляционного применения, либо в жидком виде для внутритрахеального или внутрибронхиального введения. Композиции в виде порошка получают путем лиофилизации жидких препаратов легочного ПАВ, например до или после добавления глюкокортикостероида, с последующей микронизацией. Композиции согласно изобретению содержат от 1 до 30 мас.% глюкокортикостероида (в зависимости от активности глюкокортикостероида; таблица с относительными активностями глюкокортикостероидов приведена в Goodman/Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, стр. 1447, 8-е изд.) и от 15 до 95 мас.% легочного ПАВ в пересчете на сухую массу (например, 7% бетаметазона и 92% легочного ПАВ или 37% метилпреднизолона и 63% легочного ПАВ).

Препараты согласно изобретению вводят пациенту 3-4 раза в день в течение 2-4 дней. Например, препараты, содержащие 4 мг бетаметазона и 50 мг фосфолипидов, вводят 6 раз с интервалом 6 ч ингаляционным путем или внутритрахеально либо внутрибронхиально.

Фармакология

Взрослых крыс Sprague Dawley подвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ; с целью обеспечить насыщение кислородом крыс) и промывают до тех пор, пока их собственное легочное ПАВ не будет вымыто (B. Lachmann, B. Robertson и J. Vogel, In vivo lung-lavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth. Scand. 1980, 24: 231-6; D. Hafner, U. Kilian и R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome, Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Hafner, P. -G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332). Это проявляется в том, что у животных артериальное парциальное давление кислорода (P_aO₂) падало с первоначальных значений 500-550 мм рт.ст. (при вентиляции легких чистым кислородом и положительном давлении в конце выдоха) до значений 50-110 мм рт.ст. У животных контрольной группы, которым не дают легочное ПАВ, величина P_aO₂ в течение всего времени наблюдения сохраняет эти низкие значения. Через 5 мин после того как величина P_aO₂ упала до этих значений, животным закапывают внутритрахеально легочное ПАВ, соответственно легочное ПАВ совместно с глюкокортикостероидом. Определяют газы крови через 5, 30, 60, 90 и 120 мин после закапывания. Затем ПДКВ снижают с 8 до 6 см вод.ст. (первое снижение ПДКВ). Еще через 15 мин снова снижают ПДКВ до 3 см вод. ст. (второе снижение ПДКВ). Газы крови определяют через 5 мин после каждого из указанных двух снижений ПДКВ.

В таблице 1 в строке А указаны средние значения ( стандартное отклонение) величины P_aO₂ в мм рт.ст. в течение периода времени от 5 до 120 мин (постоянное ПДКВ 8 см вод.ст.) после внутритрахеального закапывания. В строке Б представлены средние значения ( стандартное отклонение) величины P_aO₂ после первого снижения ПДКВ после внутритрахеального закапывания. В строке В приведены средние значения величины P_aO₂ ( стандартное отклонение) во время второго снижения ПДКВ после закапывания. Из таблицы следует, что введение одного лишь глюкокортикостероида (в данном случае будесонида) не оказывает никакого влияния на P_aO₂. Это видно из сравнения с необработанными контрольными животными. Введение легочного ПАВ (25 или 100 мг/кг) приводит к повышению P_aO₂. Добавление 600 мкг будесонида к соответствующей дозировке легочного ПАВ значительно улучшает показатели P_aO₂ в сравнении с этими дозировками легочного ПАВ. Отсюда следует, что при совместном введении глюкокортикостероидов и легочного ПАВ достигается неожиданный эффект, превышающий суммарный эффект отдельных компонентов. Поэтому можно либо сэкономить часть очень дорогостоящих легочных ПАВ, либо получить усиленное действие каждого отдельного компонента.

Проведенные непосредственно за экспериментом гистологические исследования легких этих животных показали образование в большом количестве так называемых стекловидных мембран (СМ) и сильный приток воспалительных клеток (например, полиморфно-ядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПМНЛ) как выраженное развитие острого синдрома одышки.

При исследовании на этой модели препаратов согласно изобретению, содержащих дексаметазон или циклесонид и смесь фосфолипидов с белками ПАВ или без таковых, было установлено, что насыщение кислородом и гистологические изменения (подавление образования СМ и подавление притока ПМНЛ) улучшаeтся синергически в сравнении с введением одного лишь легочного ПАВ или глюкокортикостероида. Отсюда следует, что благодаря этому неожиданному синергическому эффекту период лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома может быть сокращен, а обусловленная этими синдромами высокая смертность снижена.