композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом
Классы МПК: | A61K35/42 легкие A61K38/17 из животных; из человека A61K31/17 имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин A61K31/57 замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон A61K31/58 с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин A61P5/44 глюкокортикостероиды; лекарственные средства, увеличивающие или потенциирующие активность глюкокортикостероидов |
Автор(ы): | Дитрих ХЭФНЕР (DE), Пауль-Георг ГЕРМАНН (DE), Клаус АЙШТЕТТЕР (DE), Ульрих КИЛИАН (DE) |
Патентообладатель(и): | БЫК ГУЛЬДЕН ЛОМБЕРГ ХЕМИШЕ ФАБРИК ГмбХ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-09-27 публикация патента:
10.10.2000 |
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома. Изобретение заключается в том, что предложенная композиция для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) содержит по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ. Изобретение позволяет значительно сократить продолжительность лечения и снизить обусловленную этими синдромами смертность. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Композиция для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 15 до 95 мас.% легочного ПАВ и от 1 до 30 мас.% глюкортикостероида. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероидов она содержит бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и/или циклесонид. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве легочного ПАВ она содержит смеси фосфолипидов. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит фосфолипиды, встречающиеся в природных легочных ПАВ. 6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит белки легочных ПАВ. 7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит белки SP-B, и/или SP-C, и/или их модифицированные производные. 8. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит легочные ПАВ, полученные путем лаважа легких.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новой композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Известно, что лечение глюкокортикостероидами (ГКС) матерей, склонных к преждевременным родам, может смягчить последствия респираторного дистресс-синдрома у их новорожденных (см., например, H.R. Gamsu, B.М. Mullinger, P. Donai и C. H. Dash, Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants: report of a UK multicentretrial, Brit. J. Obst. Gyn., 1989, 96: 410-10; Review: A.N. Papageorgiou и L. Stern, J. Perinat. Med. 1986, 14: 75-86). При этом матери получают глюкокортикостероиды. Затем делается попытка задержать роды по меньшей мере на 24 ч, чтобы завершилось обусловленное глюкокортикостероидами полное развитие легких. Также в течение многих лет недоношенным детям вводят путем внутритрахеального или внутрибронхиального закапывания легочные поверхностно-активные вещества (легочные ПАВ) для предупреждения и/или лечения РДСН (A. Jobe и M. Ikegami, Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136: 1256-75; M.S. Reynolds и K.A. Wallender, Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clin. Pharm. 1989, 8: 559-76). В последнее время растет число фундаментальных исследований, в которых легочное ПАВ с успехом применяется для терапии острого респираторного дистресс-синдрома другого происхождения (обзор, например, B. Lachmann, D. Gommers и E.P. Eijking, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; T. J. Gregory и др., Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome [ARDS], Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: A567). При ОРДС кортикостероиды применяются менее успешно (G.R. Bernard и др., High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 1987, 317: 1565-70). Неожиданно было установлено, что при введении комбинации глюкокортикостероидов и легочных ПАВ может быть достигнут синергический эффект при лечении РДСН и ОРДС. Предметом настоящего изобретения является в соответствии с этим композиция для лечения РДСН и ОРДС, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ. Другие варианты изобретения вытекают из формулы изобретения. В качестве глюкокортикостероидов могут рассматриваться те из них, которые пригодны для введения в легкое. Например, можно назвать бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и циклесонид. Под легочными ПАВ понимаются согласно изобретению многочисленные известные композиции, обладающие функцией природного легочного ПАВ. При этом речь идет о композициях, прежде всего фосфолипидов, которые могут содержать, в частности, еще и белки легочных ПАВ. Из коммерческих продуктов следует назвать Curosurf![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157079/174.gif)
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157079/174.gif)
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157079/174.gif)
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157079/174.gif)
Взрослых крыс Sprague Dawley подвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ; с целью обеспечить насыщение кислородом крыс) и промывают до тех пор, пока их собственное легочное ПАВ не будет вымыто (B. Lachmann, B. Robertson и J. Vogel, In vivo lung-lavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth. Scand. 1980, 24: 231-6; D. Hafner, U. Kilian и R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome, Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Hafner, P. -G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332). Это проявляется в том, что у животных артериальное парциальное давление кислорода (PaO2) падало с первоначальных значений 500-550 мм рт.ст. (при вентиляции легких чистым кислородом и положительном давлении в конце выдоха) до значений 50-110 мм рт.ст. У животных контрольной группы, которым не дают легочное ПАВ, величина PaO2 в течение всего времени наблюдения сохраняет эти низкие значения. Через 5 мин после того как величина PaO2 упала до этих значений, животным закапывают внутритрахеально легочное ПАВ, соответственно легочное ПАВ совместно с глюкокортикостероидом. Определяют газы крови через 5, 30, 60, 90 и 120 мин после закапывания. Затем ПДКВ снижают с 8 до 6 см вод.ст. (первое снижение ПДКВ). Еще через 15 мин снова снижают ПДКВ до 3 см вод. ст. (второе снижение ПДКВ). Газы крови определяют через 5 мин после каждого из указанных двух снижений ПДКВ. В таблице 1 в строке А указаны средние значения (
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157024/177.gif)
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157024/177.gif)
![композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и острого респираторного дистресс-синдрома, содержащие по крайней мере, один глюкокортикостероид в сочетании с легочным поверхностно-активным веществом, патент № 2157222](/images/patents/314/2157024/177.gif)
Класс A61K38/17 из животных; из человека
Класс A61K31/17 имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин
Класс A61K31/57 замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
Класс A61K31/58 с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин
Класс A61P5/44 глюкокортикостероиды; лекарственные средства, увеличивающие или потенциирующие активность глюкокортикостероидов