фармацевтические композиции терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения и способ их получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая противовоспалительная и болеутоляющая композиция для местного нанесения, содержащая, вес.%:

Нимезулид - 0,1 - 10

Усилитель чрескожной абсорбции - 0,5 - 60

Поверхностно-активное вещество - 0,0 - 12

Гелеобразующий агент/загуститель - 0,2 - 19

Один или несколько носителей/основ, включающий воду в количестве 1,0 - 15 - 5,0 - 97

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает, вес.%:

Нимезулид - 0,1 - 10

Усилитель чрескожной абсорбции - 6 - 15

Поверхностно-активное вещество - 0,5 - 12

Гелеобразующий агент/загуститель - 0,5 - 19

Один или несколько носителей/основ, включая воду - 5 - 60

3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает нейтрализующее средство/агент для регулирования рН в количестве 0,0 - 2,0%.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный усилитель чрескожной абсорбции выбирают из группы, включающей С₁₂-С₂₄ моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, такие, как вакценовая, цисвакценовая, линолевая, линоленовая, элаидиновая, олеиновая, петроселиновая, эруковая или ацетэруковая кислота или любые из соответствующих им спиртов, в частности олеиновая кислота, или олеиловый спирт, или 1-додецилазациклогептан-2-он; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид, н-децилметилсульфоксид; амиды, такие, как диметилацетамид, диметилформамид и N,N-диэтил-м-толуамид; пирролидоны, такие, как 2-пирролидон и N-метил-2-пирролидон.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что поверхностно-активным веществом является диметил-ацетамид.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей любые фармацевтически приемлемые гидрофильные или липофильные поверхностно-активные вещества или их смеси, продукты взаимодействия натуральных или гидрированных растительных масел и этиленгликолей, такие, как полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, в частности полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные касторовые масла, сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита и жирных кислот, в частности моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры; блок-сополимеры полиоксиэтилена полиоксипропилена; полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот; сложные эфиры пропиленгликоля и моно- и дижирных кислот, такие, как дикаприлат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля; липофильные поверхностно-активные вещества, такие, как продукты переэтерификации триглицеридов натурального растительного масла полиалкиленполиолами; сложные эфиры жирных кислот и сорбита; моноглицериды и моностеарат глицерина.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный гелеобразующий агент/загуститель выбирают из группы, включающей синтетические или полусинтетические полимерные соединения, полиакрилатные смолы и смолы на основе полиакрилатных сополимеров, в частности полиакриловую кислоту и сополимеры акриловой и метакриловой кислот; целлюлозу и производные целлюлозы, в том числе алкилцеллюлозы, такие, как метил-, этил- и пропилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилалкилцеллюлозу, такую, как гидроксипропил-метилцеллюлоза, ацилированные целлюлозы, такие, как ацетаты целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы и их соли, такие, как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; поливинильные смолы, в том числе поливинилацетаты и спирты, а также другие полимерные соединения, в том числе альгинаты, такие, как альгиновая кислота и ее соли, такие, как альгинат натрия и пропиленгликольальгинат.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание воды составляет 1 - 15 вес.%.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержание воды составляет 9 - 11 вес.%, более предпочтительно в интервале 9,5 - 10,5%.

10. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный нейтрализующий агент выбирают из группы, включающей бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, борную кислоту, динатрийгидрофосфат и натрийдигидрофосфат, полярные органические амины, такие, как диэтиламин, диизопропиламин, триэтиламин и триэтаноламин.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный носитель/основу выбирают из группы, включающей фармацевтически приемлемые низшие (с длиной цепочки С₁-С₅)алканолы, в частности этанол; водорастворимые макроголи, такие, как полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом 200 - 600 : 1,2-пропиленкарбонат, пропан-1,2-диол и 1,2-пропиленгликоль; триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин, низшие кетоны, в частности ацетон и 1,2,3-пропантриол, фармацевтически приемлемые (С₁-С₅)алкил или тетрагидрофурил, ди- или неполные эфиры низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола; в качестве основы - триглицериды жирных кислот, преимущественно триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; растительные масла, такие, как кокосовое масло, оливковое масло, касторовое масло и их производные; этиловый эфир олеиновой кислоты; масла и воски животного происхождения, такие, как пчелиный воск, спермацет, шерстяной жир, воски растительного происхождения или минерального происхождения, такие, как твердые, мягкие и жидкие парафины.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой водный гель для местного нанесения.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой эмульсию масла в воде или воды в масле или микроэмульсию или крем.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой раствор для местного нанесения.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой мазь.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой аэрозоль.

17. Фармацевтическая композиция терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения, содержащая, вес.%:

Нимезулид - 0,1 - 10

Усилитель чрескожной абсорбции - 0,5 - 60

Поверхностно-активное вещество - 0,0 - 12

Гелеобразующий агент/загуститель - 0,2 - 19

Один или несколько носителей/основ, включая воду - 5 - 97

18. Фармацевтическая композиция терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения, содержащая, вес.%:

Нимезулид - 0,1 - 10

Усилитель чрескожной абсорбции - 0,5 - 60

Поверхностно-активное вещество - 0,0 - 12

Гелеобразующий агент/загуститель - 0,2 - 19

Один или несколько носителей/основ, включая воду - 5 - 97

Нейтрализующее средство/агент для регулирования рН - 0,0 - 2,0

19. Способ приготовления терапевтической композиции антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения, который включает следующие стадии: (а) смешение 0,5 - 30 вес.% усилителя чрескожной абсорбции с 2,5 - 30 вес.% одного или нескольких носителей или основ; (b) добавление к смеси, полученной на стадии (а), 0,1 - 10 вес.% нимезулида с последующим перемешиванием до полного растворения; (с) отдельное смешение 0,5 - 12 вес.% поверхностно-активного вещества 0,2 - 50 вес.% гелеобразующего агента/загустителя и 2,5 - 30 вес.% одного или нескольких носителей/основ и смешивание всей смеси в гомогенизаторе до образования однородной массы, (d) добавление смеси, полученной на стадии (b), к гомогенизованной смеси, полученной на стадии (с), при перемешивании и получении целевой композиции болеутоляющего средства.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что на стадии (d) для нейтрализации смеси или регулирования ее рН в композицию добавляют нейтрализующее средство или агент для регулирования рН.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанное нейтрализующее средство/агент для регулирования рН добавляют в количестве 0,0 - 2,0 %.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой терапевтической антивоспалительной и болеутоляющей фармацевтической композиции, содержащей нимезулид, который представляет собой N-(4-нитро, 2- феноксифенил)метансульфонамид, для чрескожного введения, и способу ее изготовления.

Для того чтобы лекарство могло поглощаться чрескожно, оно должно прежде, чем достигнет места своего действия, проникнуть через различные слои кожи.

Слои кожи отличаются по своей природе: некоторые из них гидрофильны, в то время, как другие липофильны (Montagha W. Parrakhal PF: The Structure and Function of Skin, 3 rd ed. Academic Press, New York, 1974). Следовательно, любое лекарство, которое применяется чрескожно, должно обладать как гидрофильными, так и липофильными свойствами. Нимезулид, который представляет собой производное N-(4-нитро, 2-феноксифенил)метансульфонамида, является сильно гидрофобным лекарством и, следовательно, его следует считать плохим кандидатом на роль реагента для чрескожной абсорбции. При нанесении на кожу он поглощается лишь в незначительных количествах или не поглощается вовсе.

Чрескожный путь назначения антивоспалительных средств предоставляет различные преимущества по сравнению с оральным путем: позволяет использовать меньшие дозы, обладает меньшей токсичностью и дает меньше побочных эффектов, не раздражает желудочно-кишечный тракт, не проявляет вызванного дозой демпинг-синдрома в организме и обладает более специфичным действием (Chien YW: Novel Drug Delivery System, Marcel Dekker, New York, 1982).

Обзор литературных источников и анализ рынка показывает, что в настоящее время не существует по-настоящему эффективных чрескожных композиций нимезулида.

В патенте на лекарство нимезулид (Патент США 3840597) описывается использование нимезулида в качестве антивоспалительного средства в интервале доз от 1 мг до 500 мг на килограмм веса тела в форме крема, геля, липких пластырей и т. п. Проведенные нами исследования показывают, что лекарство либо выпадает в осадок из обычных композиций или выпадает в осадок при нанесении на кожу человека в виде геля или крема с указанной выше дозой, так что практически никакой абсорбции не наблюдается. Трудность заключается в том, что нимезулид нерастворим в водной среде и, следовательно, сложно получить дозировочную форму, которая содержит нимезулид в достаточно высокой концентрации, позволяющей использовать ее обычным образом, и в то же время отвечает необходимым критериям с точки зрения биодоступности, в частности, обеспечивает эффективную абсорбцию с кожи.

В патенте США 5 446 070, выданном на имя Mantell et al., приводится гибкая, ограниченная биоадгезивная композиция. Настоящее изобретение однако не является ограниченной композицией или биоадгезивной композицией. В настоящем изобретении заявляется композиция, которая не является конечной, другими словами, может быть нанесена на большие площади тела с целью воздействия в местах воспалений, например, синовиальных жидкостей в суставах.

Во-вторых, в то время как патент, выданный на имя Mantell et al., ограничен областью концентраций в растворе от 5 до 70% вес., концентрация композиции по настоящему изобретению может достигать 99.99%, поскольку композиция по настоящему изобретению является распространяющейся неограниченной композицией.

Кроме того, в отличие от композиции по патенту Mantell et al., которая требует наличия пластификатора, пластификатор в настоящем изобретении не используется, поскольку он не нужен.

Что касается присутствия полисахаридов, то в настоящем изобретении они применяются вместе с неполисахаридными соединениями и полисахариды используются в значительно меньшем количестве, чем интервал от 20% вес. до 50% вес., который приводится в патенте Mantell et al.

Кроме того, полисахариды в патенте Mantell et al. необходимы в большем количестве, так как они обеспечивают биоадгезию, которая не требуется по настоящему изобретению.

В патенте Mantell et al. вода практически отсутствует, в то время как в настоящем изобретении она необходима в составе композиции.

Попытки применения нимезулида в качестве болеутоляющего средства путем внутримышечного назначения оказались безуспешными вследствие того, что нимезулид практически нерастворим в воде, а его композиции на обычной масляной основе или в виде суспензий приводят к образованию депо в мышечных тканях, что осложняет достижение цели, заключающейся в том, чтобы принести быстрое облегчение.

Анализ рынка и обзор литературных источников показывает, что парентеральные дозировочные формы нимезулида неизвестны (Drugs, 48(3), 431-454, 1994).

Целью настоящего изобретения является терапевтическая композиция, содержащая нимезулид в сочетании с другими веществами, которые изменяют гидрофобные свойства нимезулида и позволяют использовать указанную композицию для прямого нанесения на кожу при лечении воспалений путем чрескожной абсорбции, а также способ изготовления указанной композиции.

Еще одной целью настоящего изобретения является новая терапевтическая композиция, содержащая нимезулид в сочетании с другими веществами, которые изменяют физико-химические свойства нимезулида и позволяют использовать указанную композицию для прямого нанесения на кожу при лечении воспалений путем чрескожной абсорбции с дозами, меньшими, чем уровни дозировок, которые известны из области техники.

В настоящем изобретении заявляется новая фармацевтическая композиция терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения, содержащая:

1. Нимезулид от 0.1% до 10% вес

2. Носитель-основа, усиливающая чрескожную абсорбцию от 90% до 99.9% вес

Указанная носитель-основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, играет роль предконцентрата микроносителя или микроносителя и содержит:

1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 0.5% до 60% вес.

2. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению от 0.0% до 12% вес.

3. Гелеобразующий агент/загуститель по настоящему изобретению от 0.2% до 19% вес.

4. Одно или несколько носителей/основ, в том числе вода, по настоящему изобретению от 5% до 97% вес.

Предпочтительно основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, содержит:

1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 6% до 15% вес.

2. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению от 0.5% до 12% вес.

3. Гелеобразующий агент/загуститель по настоящему изобретению от 0.5% до 19% вес.

4. Одно или несколько носителей/основ по настоящему изобретению от 5% до 60% вес.

Вода необходима в композиции в количестве от 1% до 15% вес., предпочтительно от 9% до 11% вес. и более, предпочтительно в интервале от 9.5% до 10.5% вес.

Помимо вышеприведенных ингредиентов, композиция для местного нанесения включает также нейтрализующее средство/агент для регулирования pH по настоящему изобретению в количестве от 0.0% до 2.0% вес.

В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что можно солюбилизовать и доставить сильно гидрофобное лекарство, такое как нимезулид, к месту действия через кожу. В настоящем изобретении заявляется способ введения нимезулида в композицию, которая способна солюбилизовать лекарство и перенести его через кожные барьеры к месту действия в нетронутом виде.

Предпочтительно, основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, содержит:

1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 6% до 15% вес.

2. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению от 0.5% до 12% вес.

3. Гелеобразующий агент/загуститель по настоящему изобретению от 0.5% до 19% вес.

4. Одно или несколько носителей/основ по настоящему изобретению от 5% до 60% вес.

Содержание нимезулида преимущественно составляет от 1% до 5% вес. Более предпочтительно композиция для местного нанесения включает также нейтрализующее средство/агент для регулирования pH по настоящему изобретению в количестве от 0.0% до 2.0% вес.

Новую терапевтическую композицию антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения по настоящему изобретению готовят по способу, который включает следующие стадии:

(a) От 0.5% до 30% вес. усилителя чрескожной абсорбции по настоящему изобретению смешивают с от 2.5% до 30% вес. одного или нескольких носителей или основ по настоящему изобретению в контейнере при перемешивании, к полученной смеси добавляют от 0.1% до 10% вес. нимезулида и перемешивают до полного растворения.

(b) Смешивают в гомогенизаторе от 0.5% до 12% вес. поверхностно-активного вещества по настоящему изобретению, от 0.2% до 50% вес. гелеобразующего агента/загустителя по настоящему изобретению и от 2.5% до 30% вес. одного или нескольких носителей/основ по настоящему изобретению до образования однородной массы.

(c) Смесь, полученную на стадии (а), добавляют при перемешивании в гомогенизованную смесь, полученную на стадии (b), таким образом, чтобы не образовывалось воронок и не происходило насыщение смеси газом. Смесь нейтрализуют или регулируют ее pH, добавляя при перемешивании от 0.0% до 2.0% вес. нейтрализующего средства/агента для регулирования pH по настоящему изобретению, чтобы обеспечить кислую pH, и получают целевую композицию антивоспалительного и болеутоляющего средства.

В качестве усилителя чрескожной абсорбции могут использоваться любые усилители чрескожной абсорбции, предпочтительно C12-C24 моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, такие как вакценовая, цис-вакценовая, линолевая, линоленовая, элаидиновая, олеиновая, петроселиновая, эруковая или ацетэруконовая кислота или любой из соответствующих им спиртов, в частности, олеиновая кислота или олеиловый спирт или 1-додецилазациклогептан-2-он, известный также как азон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, н-децилметилсульфоксид; амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид и N,N-диэтил-м-тoлуaмид; пирролидоны, такие, как 2-пирролидон и N-метил-2-пирролидон.

В качестве поверхностно-активного вещества могут использоваться любые фармацевтически приемлемые гидрофильные или липофильные поверхностно-активные вещества или их смеси, в частности, наиболее пригодными для указанных целей являются продукты взаимодействия натуральных или гидрированных растительных масел и этиленгликолей, т. е. полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, в частности, полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные касторовые масла; различные вещества, понижающие поверхностное натяжение, которые поставляются под торговым названием CREMOPHOR, в частности, CREMOPHOR RH 40 и CREMOPHOREL. Пригодны для использования также различные поверхностно-активные вещества, поставляемые под торговым названием NIKKOL, в частности, NIKKOL HCO-60; сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита и жирных кислот, в частности, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, например, поставляемые под торговым названием TWEEN, преимущественно TWEEN 40 и TWEEN 80; блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, в частности, поставляемые под торговым названием POLOXAMER, предпочтительно POLOXAMER 188; полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, например, полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, поставляемые на рынок под торговым названием MYYRJ, а также полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, поставляемые на рынок под торговым названием CEIIOL НЕ; сложные эфиры пропиленгликоля и моно- и дижирных кислот, такие как дикаприлат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля; примерами подходящих липофильных поверхностно-активных веществ являются продукты переэтерификации триглицеридов натурального растительного масла полиалкиленполиолами; предпочтительные продукты получают переэтерификацией 2 молярных частей триглицеридов натурального растительного масла одной молярной частью полиэтиленгликоля (например, со средним молекулярным весом от 200 до 800); различные формы указанных продуктов переэтерификации поставляются на рынок под торговым названием LABRAFIL, предпочтительно LABRAFIL М 1994 CS; сложные эфиры жирных кислот и сорбита поставляются на рынок под торговым названием SPAN, в том числе, сложные эфиры сорбита с монолауриновой кислотой, монопальмитиновой кислотой, моностеариновой кислотой, тристеариновой кислотой, моноолеиновой кислотой и триолеиновой кислотой; моноглицериды, в частности, моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина и моностеарат глицерина, которые поставляются на рынок под торговыми названиями MYVATEX, MYVAPIEX и MYVEROL.

В качестве гелеобразующего агента/загустителя могут использоваться любые известные подобные фармацевтически приемлемые агенты, в том числе, синтетические или полусинтетические полимерные соединения, полиакрилатные смолы и смолы на основе полиакрилатных сополимеров, в частности, полиакриловая кислота и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, которые поставляются на рынок под торговым названием CARBOPOL, в частности, CARBOPOL 934, 940 и 941, и EUDRAGIT E, L, S, RL и RS; целлюлоза и производные целлюлозы, в том числе, алкилцеллюлозы, в частности, метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилметилцеллюлоза, ацилированные целлюлозы, в частности, ацетаты целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы и их соли, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; поливинильные смолы, в том числе, поливинилацетаты и спирты, а также другие полимерные соединения, в том числе, альгинаты, например, альгиновая кислота и ее соли, в частности, альгинат натрия и пропиленгликольальгинат.

В качестве нейтрализующего средства/агента для регулирования pH могут использоваться любые подобные обычно применяемые агенты, в том числе, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, борная кислота, динатрийгидрофосфат и натрийдигидрофосфат. Предпочтительно используют полярные органические амины, такие как диэтиламин, диизопропиламин, триэтиламин и триэтиноламин.

В качестве носителя/основы могут использоваться: фармацевтически приемлемые низшие (с длиной цепочки C1-C5) алканолы, в частности, этанол; водорастворимые макроголи, такие как полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом от 200 до 600: 1,2-пропиленкарбонат, пропан-1,2-диол и 1,2-пропиленгликоль; триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин; низшие кетоны, в частности, ацетон и 1,2,3-пропантриол; для придания композиции гидрофильности в различных количествах может добавляться вода; фармацевтически приемлемые (C1-C5)-алкил или тетрагидрофурил; ди- или неполные эфиры низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола, в частности, поставляемые под торговыми названиями TRANSCUTOL и COLYCOFUROL.

В качестве основы, имеющей липофильную фазу, для получения эмульсий могут использоваться триглицериды жирных кислот, преимущественно триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; растительные масла, такие как кокосовое масло, оливковое масло, касторовое масло и их производные; этиловый эфир олеиновой кислоты.

В качестве основы для приготовления указанных терапевтических композиций в форме мази могут использоваться жирные кислоты, жиры, масла и воски животного происхождения, такие как пчелиный воск, спермацет, шерстяной жир, воски растительного происхождения или минерального происхождения, такие как твердые, мягкие и жидкие парафины.

Дозировочные формы для местного нанесения готовят предпочтительно таким образом, чтобы полученный продукт был удобен в использовании и не пачкался. Для указанных терапевтических композиций в виде аэрозолей для местного нанесения в качестве фармацевтически приемлемых газов-вытеснителей можно использовать хлорфторуглеводороды, в частности, Propellant 11, Propellant 12, Propellant 114; углеводородные газы-вытеснители, такие как н-бутан, изобутан и пропан; сжатые газы-вытеснители, в частности закись азота, диоксид углерода и азот.

Новая терапевтическая композиция по настоящему изобретению может применяться в следующих формах:

1. Водный гель для местного нанесения.

2. Эмульсия масла в воде или воды в масле или микроэмульсия или крем.

3. Раствор для местного нанесения.

4. Мазь.

5. Аэрозольная композиция для местного нанесения.

Терапевтическая композиция по настоящему изобретению с целью обеспечения лучшей чрескожной абсорбции лекарства может наноситься на кожу при помощи различных физических форм энергии, таких как электрическая энергия или энергия ультразвука.

Изобретение поясняется примерами 1-5.

Болеутоляющая активность терапевтической композиции, приготовленной в соответствии со способом по настоящему изобретению, как было показано, зависит от дозы; она прошла испытания на подострую токсичность и неспецифическую токсичность.

Уровни дозировок новой антивоспалительной и болеутоляющей композиции в соответствии с настоящим изобретением при равных по эффективности результатах значительно меньше, чем уровни дозировок обычных композиций с нимезулидом.

Различные формы терапевтической композиции, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, подвергают испытаниям на in vitro выделение лекарства, используя модифицированный аппарат для растворения, приведенный в Фармакопее США, который присоединен к ячейке усилителя (Pharm. Tech. , Jan. 1995, 52-58). В качестве среды для растворения применяют фосфатный буфер с pH 7.4. Полученные результаты показывают, что общее выделение лекарства и проникающий поток пропорциональны дозе лекарства.

Указанные композиции подвергают также стандартным фармакологическим испытаниям с целью определения антивоспалительной активности, таким как при отеке лапы крысы и эритеме морской свинки. Указанные испытания свидетельствуют о значительной активности по сравнению с плацебо.

Указанные терапевтические композиции были также испытаны на шестидесяти здоровых добровольцах на предмет раздражения или других нежелательных побочных эффектов. Случаев раздражения или побочных эффектов не отмечено.

Поскольку, очевидно, могут быть осуществлены многие варианты настоящего изобретения, не противоречащие его сущности и не выходящие за рамки объема притязаний по настоящему изобретению, то следует понимать, что приведенное описание настоящего изобретения является лишь иллюстративным и ни в коем случае не ограничивает настоящее изобретение.