Терминология и общие сведения
Как получить патент на изобретение
Роспатент - методические рекомендации
Международная патентная классификация

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида -диэтиламинопропионовой кислоты с его применением

Классы МПК:C07C233/09 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета
C07C237/40 с атомом азота карбоксамидной группы, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Институт технической химии Уральского отделения РАН
Приоритеты:
подача заявки:
1999-06-07
публикация патента:

Изобретение относится к получению биологически активного химического соединения и может быть использовано в производстве местно-анестизирующего средства Анилокаина - гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты. Описывается новое промежуточное соединение для получения Анилокаина - ортоброманилид акриловой кислоты (формула I), также описывается способ получения Анилокаина из ортоброманилида акриловой кислоты, который заключается во взаимодействии его с диэтиламином и с последующей обработкой раствором соляной кислоты в ацетоне. Получение Анилокаина из ортоброманилида акриловой кислоты обеспечивает упрощение технологии, уменьшение количества отходов и позволяет расширить сырьевую базу. 2 с.п.ф-лы.

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Формула изобретения

1. Ортоброманилид акриловой кислоты формулы

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

2. Способ получения гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты путем взаимодействия ортоброманилида карбоновой кислоты с диэтиламином и с последующей обработкой полученного продукта хлористым водородом, отличающийся тем, что реакции с диэтиламином подвергают ортоброманилид акриловой кислоты, а последующую обработку производят раствором соляной кислоты в ацетоне.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в производстве гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты (Анилокаина), проявляющего анестезирующее действие [ВФС 42-2846-97].

Известен ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-хлорпропионовой кислоты, использующийся в качестве промежуточного соединения при синтезе Анилокаина [Патент РФ 1146989 от 10.04.96].

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Недостатком этого соединения является сложность его получения, связанная с использованием в качестве исходного соединения хлорангидрида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-хлорпропионовой кислоты.

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-хлорпропионовой кислоты содержит в молекуле атом хлора, который затем при получении Анилокаина необходимо выводить из процесса в виде отхода.

Известен способ применения ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-хлорпропионовой кислоты в качестве промежуточного соединения при получении Анилокаина [Патент РФ 1146989 от 10.04.96].

Способ заключается во взаимодействии ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-хлорпропионовой кислоты с диэтиламином в среде сухого бензола с последующей обработкой полученного продукта сухим хлористым водородом в среде эфира.

К недостаткам этого способа следует отнести сложность получения исходного сырья и сложность проведения процесса синтеза Анилокаина, связанную с использованием безводных пожаро- и взрывоопасных растворителей (бензола, эфира) и газообразного хлористого водорода, требующего либо применения баллонного хозяйства, либо получения его на месте и, следовательно, расхода дополнительного химического сырья.

Задача изобретения - синтез нового промежуточного соединения для получения Анилокаина более простого по способу получения и по способу применения его в процессе синтеза конечного продукта.

Для решения поставленной задачи синтезирован ортоброманилид акриловой кислоты формулы

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Способ получения гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты заключается во взаимодействии ортоброманилида акриловой кислоты с диэтиламином.

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Затем синтезированный ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты обрабатывают раствором соляной кислоты в ацетоне, получая гидрохлорид орторброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты.

Использование ортоброманилида акриловой кислоты в качестве исходного сырья для получения Анилокаина позволяет уменьшить количество вредных отходов вследствие отсутствия в молекуле атома хлора, который необходимо вывести из процесса в виде отхода. Кроме того, отпадает необходимость использования пожаро- и взрывоопасных органических растворителей (бензола, эфира).

Описание ортоброманилида акриловой кислоты в источниках информации не обнаружено. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Использование ортоброманилида акриловой кислоты в синтезе гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты неизвестно и не является очевидным. Таким образом, заявляемый способ применения нового соединения тоже соответствует критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Получение ортоброманилида акриловой кислоты

Ортоброманилид акриловой кислоты получают из ортоброманилина и хлорангидрида акриловой кислоты в водно-органической среде, используя в качестве акцептора хлористого водорода растворы ацетатов щелочных металлов или гидроокисей этих же металлов.

Пример N 1.

В 5-литровую колбу, снабженную термометром и мешалкой, загружали 275 г (1,6 м) ортоброманилина, 1,4 л уксусной кислоты. После 30 мин перемешивания содержимое колбы охлаждали до 10oC и загружали 227 г хлорангидрида акриловой кислоты. Затем в колбу дозировали предварительно полученный водный раствор ацетата натрия (2 л воды, 0,5 кг 3-водного уксуснокислого натрия). Реакционную смесь перемешивали при 8-13oC в течение 45 мин.

Полученную суспензию ортоброманилида акриловой кислоты фильтровали на воронке Бюхнера, промывали 2 раза водой (по 400 мл) и сушили на воздухе. Получили 288 г сырца, который перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход чистого ортоброманилида акриловой кислоты 280 г (68% от теории). Т.пл=110- 111oC. Вычислено: C - 47,79; H - 3,54; N - 6,19. C9H8BrON. Найдено: C - 47,26; H - 3,93; N - 6,28 C - 47,52 H - 3,87 N - 6,50

Строение соединения подтверждено данными ИК- и ПМР-спектроскопии.

Пример N 2.

17,2 г (0,1 М) ортоброманилина растворили в 70 мл ацетона, охладили до -10 - -15oC и постепенно при перемешивании добавили 10,86 г (0,12 М) хлорангидрида акриловой кислоты. Затем при названном температурном интервале дозировали 5,6 г (0,14 М) гидроокиси натрия в виде 40% водного раствора. Температуру реакционной массы постепенно в течение 1 часа подняли до комнатной. Прилили 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли дважды водой по 30 мл, сушили на воздухе. После перекристаллизации получили 16,95 г (75% от теории) ортоброманилида акриловой кислоты.

Получение гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты с применением ортоброманилидаакриловой кислоты

Получение ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты

Смесь ортоброманилида акриловой кислоты и диэтиламина кипятят, а затем отгоняют избыток диэтиламина и выделяют ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты.

Пример N 3.

В колбу, снабженную обратным холодильником и термометром, поместили 42 г (0,18 моль) ортоброманилида акриловой кислоты, 100 мл диэтиламина. Смесь кипятили в течение 8-10 часов, затем отогнали избыток диэтиламина. Остаток - ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты (основание).

Выход 45 г (81% от теории).

Идентичность основания подтверждена данными ПМР-спектроскопии:

ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158730/2158730-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

ЯМРН, ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (ГМС): 0,93; (1) 6H;

2,16ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158226/247.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">2,20 (2,3,4), 8H

10,61(5); 1H; 8,77-8,87, (6), 1H;

6,90-7,36 (7,8) 2H; 6,44-64(9); 1H

Спектр зарегистрирован на спектрометре WP80SY, внутренний эталон - гексаметилдисилоксан. Растворитель - дейтерированный бензол.

Пример N 4. Получение гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- диэтиламинопропионовой кислоты

К ортоброманилиду ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты прикапывают раствор соляной кислоты в ацетоне и после определенной выдержки разбавляют ацетоном. При этом выпадает гидрохлорид ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопрорпионовой кислоты (Анилокаин).

В колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загрузили 300 г (0,99 М) ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты и при температуре 5-10oC прикапали заранее приготовленный раствор соляной кислоты в ацетоне (80 мл 35% HCl в 300 мл ацетона). Дозировку раствора соляной кислоты в ацетоне вели так, чтобы температура реакционной массы не превышала 10oC, после окончания прибавления перемешивали при этой температуре еще в течение 1 часа. Затем реакционную массу при перемешивании разбавили ацетоном в количестве 1,0 л. Выпавший кристаллический продукт - ортоброманилид ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты отфильтровали и высушили на воздухе.

Выход 229 г (68% от теории).

Т.пл. 113-115oC (из пропанола-2).

Идентичность субстанции ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты подтверждена данными ИК и ПМР-спектроскопии. Инфракрасный спектр поглощения препарата в вазелиновом масле снят на спектрофотометре Specord-MSO, капиллярный слой между окнами KBr.

Характеристические частоты в см-1: 1688 (C=0), 1592, 1532 (C6H5), 3150

(N-H), 3020 CH D C6H5, 1440 (CH2 рядом с N), 752 (О-).

Использование предлагаемого способа получения гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты обеспечивает следующие преимущества:

упрощение технологии из-за исключения из процесса синтеза пожаро- и взрывоопасных растворителей, газообразного хлористого водорода;

уменьшение количества отходов;

расширение сырьевой базы для получения гидрохлорида ортоброманилида ортоброманилид акриловой кислоты и способ получения гидрохлорида ортоброманилида <img src=-диэтиламинопропионовой кислоты с его применением, патент № 2158730" SRC="/images/patents/313/2158001/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтиламинопропионовой кислоты.

Класс C07C233/09 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода ациклического ненасыщенного углеродного скелета

дистилляционная обработка ацетонциангидрина и способ получения алкиловых эфиров метакриловой кислоты и производных продуктов -  патент 2495868 (20.10.2013)
способ получения ацетонциангидрина и его производных продуктов путем целенаправленного охлаждения -  патент 2491272 (27.08.2013)
способ адсорбционной очистки сложных алкиловых эфиров метакриловой кислоты -  патент 2460718 (10.09.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
применение транс-пеллиторина в качестве ароматического вещества -  патент 2356886 (27.05.2009)
способ получения серно-кислого метакриламида -  патент 2298546 (10.05.2007)
геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2294323 (27.02.2007)
амиды ненасыщенных кислот или их соли, способ их получения и инсектицидная или акарицидная композиция -  патент 2086539 (10.08.1997)
способ получения поверхностной смазки к полимерным материалам -  патент 2058301 (20.04.1996)
способ получения n,n-ди(циклогексил)амида сорбиновой кислоты -  патент 2053225 (27.01.1996)

Класс C07C237/40 с атомом азота карбоксамидной группы, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

3,5-динитро-2-(ариламино)-n-(4-нитроарил)бензамиды, обладающие родентицидной активностью -  патент 2528419 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
бисамидные производные и их применение в качестве инсектицидных соединений -  патент 2515966 (20.05.2014)
способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных -  патент 2469028 (10.12.2012)
производные n-фенил-2-пиримидинамина -  патент 2370493 (20.10.2009)
ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью -  патент 2364589 (20.08.2009)
производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2333198 (10.09.2008)
амиды антраниловой кислоты и их применение в фармацевтике -  патент 2315756 (27.01.2008)
соединения и композиции для доставки активных средств -  патент 2233835 (10.08.2004)
производные азотистого иприта, связанные с аминокислотами, которые являются пролекарственными субстратами для ферментов карбоксипептидазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и двухкомпонентная система для доставки цитотоксического лекарства -  патент 2129542 (27.04.1999)
Наверх