композиция для ухода за кожей лица

Формула изобретения

1. Инъекционная композиция для ухода за кожей лица, представляющая собой раствор гиалуроновой кислоты в водном изотоническом растворе хлорида натрия, отличающаяся тем, что гиалуроновая кислота (ее натриевая соль) взята в нативной форме, присутствует в концентрации, достаточной для сообщения раствору вязкости 80 - 90 мПас и что раствор последовательно пропущен через половолоконный фильтр Amicon с верхней границей отсекания по молекулярным массам 100000 и мембранный фильтр "Владипор".

2. Инъекционная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит нативную гиалуроновую кислоту (ее Na-соль), хлорид натрия и воду при следующих соотношениях компонентов, на 1 мл:

Гиалуроновая кислота (Na-соль) - 15 - 25 мг

Хлорид натрия - 9 мг

Вода - До конечного объема 1 мл

3. Инъекционная композиция по п.2, отличающаяся тем, что соотношение между компонентами выбрано следующим:

Гиалуроновая кислота (Na-соль) - 20 мг

Хлорид натрия - 9 мг

Дистиллированная вода - До конечного объема 1 мл

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к композициям на основе гиалуроновой кислоты, предназначенным для введения под кожу лица с целью придания последней тургора (упругости), улучшения формы губ, устранения морщин и складок, предотвращения старения кожи. Изобретение может найти применение, например, в кометологии, в частности, при оснащении косметических кабинетов, отделений пластической хирургии и т.п.

Гиалуроновая кислота, представляющая собой природный высокомолекулярный мукополисахарид, извлекаемый из пупочных канатиков, трахей, стекловидного тела глаза, синовиальной жидкости убойного скота, гребней петухов или, в последнее время, - из генетически трансформированных бактерий, ныне рассматривается едва ли не в качестве Великого Магистерия, иными словами, философского камня, который, как известно, не только способен превращать свинец в золото, но и исцеляет любые болезни. Действительно, спектр терапевтического действия гиалуроновой кислоты необычайно широк. Так, в заявке ЕПВ 715852 для лечения кожных заболеваний: контактного дерматита, старческой сухости кожи, потницы, экземы, кератоза, - предложена мазь, содержащая от 0,05 до 1% гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярную массу от 800 тыс. до 4 млн. Дальтон. Композиция, содержащая, согласно заявке PCT 94/15623, от 0,05 до 25% гиалуроновой кислоты (наряду с мочевиной), служит для лечения эртитематоза, пустулеза, псориаза, экземы, дерматита. В заявке PCT 92/22585 описаны лекарственные формы: гели, пасты, лосьоны, кремы, мази, присыпки, - содержащие 1,0 - 10% гиалуроновой кислоты и предназначенные для лечения геморроя и других аноректальных заболеваний (трещин заднего прохода и т.д.). С другой стороны, введением гиалуроновой кислоты (совместно с антибиотиком гентамицином) лечат заболевания среднего и внутреннего уха (болезнь Меньера; заявка PCT 97/38698), а бронхит, астма, эмфизема, отек и фиброз легких оказываются чувствительными, в соответствии с заявкой PCT 95/26735, к ингаляциям аэрозоля, содержащего гиалуроновую кислоту. Далее, при родовспоможении гиалуроновая кислота благоприятствует расширению канала шейки матки (заявка ЕПВ 867452). Более того, пероральное или внутривенное введение гиалуроновой кислоты эффективно в терапии рака (заявка PCT 97/40841).

Известно также лечебное применение водных растворов (гелей) гиалуроновой кислоты (или ее солей). Так, при проведении фотокератотомии (иссечение роговицы глаза лучом) с использованием эксимерного лазера для возмещения потерь стекловидного тела предложен 0,1-0,4%-ный водный раствор Na-соли гиалуроновой кислоты с молек. массой от 1,2 до 2,2 млн. Д, имеющий динамическую вязкость 30-43 мПас/ 10 сек (заявка ЕПВ 719559). В заявке PCT 96/25168 воспаление мочевого пузыря лечат внутрипузырным введением 2%-ного раствора гиалуроновой кислоты в водном хлориде натрия, забуференном фосфатами. Матрица для клеточной пролиферации, используемая в терапии переломов костей, варикозного расширения вен голени, диабетических язв и пролежней, представляет собой, согласно заявке Швеции 501217 и заявке ЕПВ 560845, 0,1-2,0%-ный раствор гиалуроната натрия в воде или водном хлориде натрия, забуференном фосфатами, причем гиалуронат Na не содержит нуклеиновых кислот и имеет молек. массу от 1,2 до 2,5 млн. Д.

Гелевая композиция по заявке PCT 97/04012 (фирма "QMED", г. Уппсала, Швеция) содержит гиалуроновую кислоту, стабилизированную за счет поперечных сшивок, создаваемых при помощи диглицидилового эфира 1,4-бутандиола; такая композиция служит в качестве депо для замедленного (контролируемого) высвобождения различных лекарственных начал (впервые поперечносшитые гели гиалуроновой кислоты были описаны 35 лет назад, см.: "Acta Chem, Scand" - 1964. - т. 18/1. - Стр. 274-275).

Выбранная в качестве наиболее близкого аналога инъекционная композиция, выпускаемая упомянутой выше шведской фирмой "QMED" под названием "Restylane" ("рестилайн" - в транскрипции производителя) и используемая для коррекции деформаций кожного рельефа лица (морщин и складок), а также для улучшения формы и увеличения объема губ, содержит, в 1-м мл:

20 мг (т. е. 2%) гиалуроновой кислоты, стабилизированной благодаря поперечному сшиванию;

9 мг (т.е. 0.9%) хлорида натрия;

0,3 мг фосфатного буфера (pH 7).

К недостаткам известной инъекционной композиции (отмеченным, впрочем, уже самим производителем) следует отнести:

- низкую эффективность в отношении уплотненных складок и морщин, располагающихся близко к поверхности кожи;

- наличие определенных ограничений, например, невозможность использования на воспаленной коже;

- большая вероятность возникновения припухлостей в месте инъекции, сохраняющихся до 7 дней;

- частые покраснения и угревидные высыпания.

Цель изобретения заключается в создании инъекционной композиции - водного раствора гиалуроновой кислоты (ее Na-соли), служащей для коррекции дефектов кожи лица, обусловленных утратой тургора и образованием морщин и складок, которая была бы лишена перечисленных выше недостатков, расширяющей терапевтическую палитру аналогичных композиций.

Поставленная цель достигнута благодаря созданию инъекционной композиции для ухода за кожей лица, представляющей собой раствор гиалуроновой кислоты в форме натриевой соли, в водном изотоническом (0,9%-ном) растворе хлорида натрия, при этом гиалуроновая кислота взята в своей нативной форме в концентрации, достаточной для сообщения раствору вязкости 80-90 (согласно Государственной Фармакопее Российской Федерации, XI-е издание, выпуск 1, стр. 87) и раствор последовательно пропущен через полые волоконные мембраны "Amicon" с верхней границей отсекаемых молек. масс. 100000 и затем через мембраны "Владипор".

Указанная совокупность существенных признаков: использование именно нативной гиалуроновой кислоты (в форме ее Na-соли) и пропускание раствора через фильтры в указанных сочетании и последовательности, - обеспечивает достижение поставленной цели, а именно, снижение числа побочных эффектов в процессе применения.

Хотя известно, что ультрафильтрация через Amicon приводит к отделению белковых примесей и крупных механических включений, а фильтрация через "Владипор" позволяет отделять споры и бактерии, а также мелкодисперсные примеси, неожиданно было обнаружено, что раствор гиалуроновой кислоты, прошедший две эти фильтрационные стадии, приобретает свойство повышенной устойчивости при хранении, что, по-видимому, можно отнести на счет конформационных изменений в структуре клубка нативной гиалуроновой кислоты в ионном окружении (ранее считалось, что присутствие белка стабилизирует молекулу кислоты).

Фильтрационная обработка растворов гиалуроновой кислоты известна. В заявке ЕПВ 228698 описана имеющая низкую вязкость (500 сСт дня 1%-ного раствора Na-соли, 37^oC) высокомолекулярная (1,2 млн. Д) гиалуроновая кислота, стерилизуемая пропусканием через фильтр с размером пор 0,22 мкм до содержания белка < 1,25 мг/мл и содержания нуклеиновых кислот < 0,45 мкг/мл, а в заявке ЕПВ 867453 говорится о фильтрации через положительно заряженный фильтр с размером пор 0,2-5 мкм раствора Na-соли гиалуроновой кислоты из расчета 25 г кислоты на 10 л воды в присутствии 10 г/л NaCl. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что ни в одном из этих случаев не шла речь о приготовлении устойчивых композиций-растворов - напротив, целью являлась очистка в процессе осаждения.

Чаще всего заявляемая композиция имеет следующий состав, на 1 мл:

- гиалуроновая кислота (Na-соль) 15-25 мг

- хлорид натрия 9 мг

- вода остальное.

Предпочтительное содержание Na-соли гиалуроновой кислоты - 2%, что объясняется следующими причинами.

Нижний предел - 1,5% - выбран в силу тех соображений, что при меньшем значении концентрации косметический эффект становится маловыраженным. Относительно верхнего предела, т.е. 2,5%, установлено, что при больших концентрациях истечение раствора через иглу (канюлю) затрудняется и, кроме того, инъекция оставляет после себя уродующие пациента желваки и т.п.

Изобретение поясняется с привлечением примеров его практически осуществления.

Пример 1. Приготовление инъекционной композиции в соответствии с изобретением.

20 г натриевой соли гиалуроновой кислоты, выпускаемой заявителями под названием "ГИАПЛЮС" (ТУ 9358-005-12466809-96), оставляет набухать, осторожно помешивая и избегая усилий сдвига, в 600 мл дистиллированной воды в течение 2 час при температуре 22 2^oC, затем прибавляют еще 200 мл дистиллированной воды и перемешивают, избегая встряхивания, до полного перехода вещества в раствор (водяная баня, 95^oC). К полученному прозрачному, слегка опалесцирующему раствору прибавляют 9 г хлорида натрия в 100 мл воды. После непродолжительного перемешивания с соблюдением перечисленных выше мер предосторожности прибавляют 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор подвергают фильтрации последовательно через установку К-24 с полыми волокнами Amicon и установку УСФ-24 с мембранами "Владипор-ДС-30" (ТУ 6-05-1924-82) и разливают во флаконы по 2,0 мл ( 10%).

Пример 2. Практическое использование композиции в соответствии с изобретением.

В Центр эстетической реконструктивной хирургии при 79-ой больнице г. Москвы обратилась гр-ка М., 61 года, с просьбой убрать носогубные складки и складки в углах рта. В дермальный слой кожи инъицирован 1 мл композиции, приготовленной согласно примеру 1. По завершении процедуры жалоб на образование припухлостей или появление покраснений не предъявлялось. Спустя 6 месяцев все еще отмечался выраженный косметический эффект в виде сглаживания морщин и складок без каких-либо побочных эффектов.

Пример 3 (сравнительный).

Почти одновременно с гр-кой М. (см. пример 2) в Центр эстетической реконструктивной хирургии обратилась гр-ка З., 59 лет, с аналогичной просьбой. В дермальный слой кожи ей была сделана инъекция 1 мл препарата "Рестилайн". В течение нескольких дней после инъекции в местах введения отмечались припухлость и покраснение. Спустя 6 месяцев выявлена необходимость повторной инъекции.

Пример 4. В медицинском центре косметологической коррекции на протяжении полугода (июль-декабрь 1998 г.) проводились испытания композиции согласно изобретению, в которых приняли участие 103 человека, в большинстве своем (99 человек) - женщины. Спустя 2 недели после инъекции 1 мл композиции эффективность коррекции, по оценкам специалистов, составила 98%, а через 12 месяцев результаты были удовлетворены 90% пациентов и 85% косметологов.

Пример 5 (сравнительный).

В медицинском центре косметологической коррекции в 1998-1999 г.г. были проведены клинические испытания препарата "Рестилайн" (фирма "QMED", Швеция), с участием 117 человек, среди которых 106 женщин и 11 мужчин. Спустя 2 недели после инъекции, часто сопровождавшейся покраснением и припухлостью, эффективность коррекции, по оценкам косметологов и пациентов, составила почти 100%, однако уже через полгода лишь половина врачей и пациентов остались довольными результатами инъекции. Всем пациентам через 7-12 месяцев пришлось повторно провести инъекцию препарата "Рестилайн".

Пример 6. Композиция согласно изобретению и препарат "Рестилайн" были заложены на хранение в затемненном месте при +6^oC (в холодильнике). Визуальный осмотр, произведенный спустя месяц, не выявил каких-либо изменений в случае композиции согласно изобретению, в то время как препарат "Рестилайн" обнаружил заметное помутнение.