противогеморройные композиции и способ применения

Формула изобретения

1. Способ лечения геморроя у человека, страдающего им, который включает введение интраректального и/или в аноректальную область гелеобразной водной композиции, которая содержит одно или более лекарственных средств, эффективных при таком лечении и носитель, отличающийся тем, что композиция является водосодержащим гелем, включающим водорастворимое производное целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества в количестве 0,2 - 10 мас.% от массы композиции, пропиленгликоля в количестве 5 - 45 мас.% от массы композиции и воды в количестве до 94 мас.% от массы композиции.

2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что лекарственным средством является вода гамамелиса.

3. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что производное целлюлозы является одним из следующих: гидроксиэтилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, метилгидроксиэтилцеллюлозой, метилгидроксипропилцеллюлозой и карбоксиметилцеллюлозой или их комбинацией и присутствует в количестве 0,5 - 5 мас.% от массы композиции.

4. Гелеобразная водная композиция для интраректального введения при лечении геморроя и/или при лечении аноректального заболевания, которая содержит одно или более лекарственных средств, эффективных при таком лечении, и не являющихся кортикостероидами для местного применения, и носитель, отличающаяся тем, что она состоит из водорастворимого производного целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества в количестве 0,2 - 10 мас.% от массы композиции, пропиленгликоля в количестве 5 - 45 мас.% от массы композиции и воды в количестве до 94 мас.% от массы композиции.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарственным средством является вода гамамелиса и она присутствует в количестве 10 - 60 мас.% от массы композиции.

6. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она содержит фенилэфрина гидрохлорид в количестве до 0,35 мас.% от массы композиции.

7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что производное целлюлозы является одним из следующих: гидроксиэтилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, метилгидроксиэтилцеллюлозой, метилгидроксипропилцеллюлозой и карбоксиметилцеллюлозой или их комбинацией.

8. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что производное целлюлозы присутствует в количестве 0,5 - 5 мас.% от массы композиции.

9. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве 10 - 20 мас.% от массы композиции.

10. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что имеет вязкость 25000 - 150000 сП при температуре 20^oC.

11. Композиция для лечения геморроя, состоящая в основном из до 50 мас.% воды гамамелиса от общей массы композиции, 10 - 20 мас.% пропиленгликоля от общей массы композиции, 1 - 2,5 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы и остальное вода.

12. Композиция для лечения геморроя, состоящая по существу из воды гамамеллиса в количестве до 50 мас.% общей массы композиции; пропиленгликоля 10 - 18 мас.% от общей массы композиции; гидроксиэтилцеллюлозы 1 - 3 мас.%, фенилэфрина гидрохлорида в количестве 0,2 - 0,3 мас.% и остальное дистиллированная вода.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к противогеморроидальным композициям и к способу лечения геморроя и/или аноректума с использованием гелеобразных композиций. Более конкретно, это изобретение относится к гелеобразным композициям для интраректального введения при лечении геморроя и/или заболеваний аноректума и к способам получения указанных гелеобразных композиций.

Геморроидальные узлы являются набухшими варикозными венами в слизистой оболочке, внутри или снаружи прямой кишки. Они могут быть вызваны запором или напряжением, связанным с этим, в ходе опорожнения. Связанное с этим избыточное давление может вызывать соскальзывание складки слизистой оболочки, выстилающей прямую кишку, приводящее к ущемлению вен и последующему раздражению.

Женщины во время беременности также особенно подвержены заболеванию геморроем из-за давления на вены в животе. Другие случаи включают заболевания пищеварительного тракта, приводящие к инфекции ануса, и цирроз печени, когда может происходить затруднение кровотока, создающее повышенное давление на геморроидальные вены.

Однажды образовавшиеся геморроидальные узлы могут разрушаться или разрываться, когда они подвергаются дополнительному давлению при потугах при запоре и напряжении или из-за внешнего давления в результате сидения в течение какого-то продолжительного времени. Разорванные и кровоточащие геморроидальные узлы восприимчивы к инфекции, и набухание, вызванное воспалением, также может обострять геморрой путем давления на вены.

Поэтому проблемы, связанные с геморроем, постепенно ухудшаются, если не предприняты эффективные воздействия.

Методы лечения геморроя включают облегчение страданий путем погружения в теплую ванну, применение мазей и суппозиториев и хирургического вмешательства для борьбы с кровотечениями и удаления варикозных вен. При лечении этого заболевания может использоваться сочетание таких методов лечения.

Ряд предшествующих лекарственных форм для лечения геморроя предполагает возможность введения в гелеобразной форме. В патенте США N 4518583 описана композиция, включающая мочевину, перекись водорода или бензоилпероксид, анестетик и носитель на основе вязкого раствора поливинилпирролидона в глицерине. В патенте США N 4945084 сообщается о добавлении сукралфата в противогеморроидальные композиции и показана гелеобразная лекарственная форма на основе самуета. Никаких смазывающих и увлажняющих веществ не присутствует. В ЕР Publication N 225832 описана композиция в форме геля, содержащая кремнеземное гелеобразующее вещество и растительное масло природного происхождения, которое было гипероксигенировано. В патенте США N 4518583 сообщается о композиции, которая может быть в форме геля, для использования при лечении геморроя и заболеваниях прямой кишки и заднего прохода, включающей пероксид и содержащей глицерин в качестве увлажняющего, смягчающего и смазывающего вещества.

Присутствующие в настоящее время на рынке противогеморройные композиции для местного применения являются или мазями или свечами для применения непосредственно на пораженной части или области тела. Такие композиции обычно создаются на основе носителя, состоящего из одного или более компонентов из жира, масла или сала, которые используются для придания свойств смазывания этим композициям и тем самым облегчения применения композиции пользователем. Цель такого лечения состоит в том, чтобы обеспечить пользователю различную степень облегчения симптомов, в частности перед и во время дефекации.

Одним из главных недостатков композиций на основе компонентов из жира, сала или масла в качестве носителей является окрашивание или загрязнение одежды, которые могут сопровождать их использование. С другой стороны, водные композиции легче удаляются с одежды. Кроме того, когда композиции из сала наносятся на пораженные части рукой, пользователи могут сталкиваться с дополнительными трудностями при отмывании своих рук до безупречной чистоты. Еще один недостаток состоит в том, что гидрофильные лекарства не растворимы или слабо растворимы в носителях из жира, масла или сала, и поэтому абсорбция лекарства из таких композиций может быть плохой.

В то же время существует потребность в носителе для противогеморройных композиций с удовлетворительными смазывающими свойствами, одновременно обладающими сниженной способностью окрашивать или пачкать одежду, обеспечивающем улучшенную биодоступность лекарства.

Неожиданно было обнаружено, что гель на основе водорастворимого производного целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества, пропиленгликоль в качестве увлажняющего вещества и вода в определенных пропорциях обладают превосходными смазывающими свойствами, такими, чтобы обеспечить эффективное облегчение симптомов для страдающих геморроем. Такая основа из водного геля особенно совместима с ионными активными ингредиентами. Дополнительные преимущества указанной гелеобразной основы состоят в том, что она исключает компоненты из масла, сала и жира, смешивается с водой, и ясно, что тем самым устраняется окрашивание и загрязнение одежды. Она также может быть легко смыта с рук пользователя. Сочетание гелеобразующего вещества и увлажнителя также обеспечивает превосходные влагосохраняющие свойства после введения в анус, тем самым создавая долговременный эффект смазывания вплоть до и во время дефекации. Еще одно преимущество состоит в том, что большое содержание воды обладает охлаждающим и смягчающим действием у пользователя, создавая улучшенное облегчение симптомов.

В первом аспекте это изобретение представляет способ применения водной гелеобразной композиции, которая содержит одно или более лекарств, эффективных при лечении геморроя, и носитель, состоящий из водорастворимого производного целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества в количестве от примерно 0,2 до примерно 10 мас.% от массы композиции в целом, пропиленгликоль в количестве от примерно 5 до примерно 45 мас.% от массы композиции в целом и воду в количестве до примерно 94 мас.% от композиции в целом.

Это изобретение также представляет способ лечения геморроя у человека, страдающего от него, который включает введение интраректально и/или нанесение на аноректальную область водной гелеобразной композиции, которая содержит одно или более лекарств, эффективных при подобном лечении, и носитель, состоящий из водорастворимого производного целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества в количестве от примерно 0,2 до примерно 10 мас.% от массы композиции в целом, пропиленгликоль в количестве от примерно 5 до примерно 45 мас.% от массы композиции в целом и воды в количестве примерно до 94 мас. % к композиции в целом.

В еще одном аспекте это изобретение представляет водную гелеобразную композицию для интраректального введения при лечении геморроя и/или при лечении аноректального заболевания, которая содержит одно или более лекарств, эффективных при таком лечении, исключая кортикостероиды для местного применения, и носитель, состоящий из водорастворимого производного целлюлозы в качестве гелеобразующего вещества в количестве от примерно 0,2 до примерно 10 мас. % от массы композиции в целом, пропиленгликоль в количестве от примерно 5 до примерно 45 мас.% от массы композиции в целом и воду в количестве до 94 мас.% от массы композиции в целом.

Для обеспечения оптимальных свойств смазывания и распределения предпочтительно, чтобы отношение целлюлозного производного и увлажнителя к воде являлось таким, чтобы гель имел вязкость от примерно 25000 сП до примерно 150000 сП @ 20^oC (измеряли, используя стержень S96 @ 10 об/мин на Brookfield DVII+). Предпочтительно вязкость находится в интервале 40000-100000 сП @ 20^oC. В предпочтительном варианте гелеобразная готовая форма включает от около 0,5 до около 5,0 мас.% водорастворимых производных целлюлозы, предпочтительно от 1 до около 4 мас.%, более предпочтительно около 2 мас.%. Примерами производных целлюлозы, применяемых в качестве гелеобразующих веществ, являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза и их комбинации. Предпочтительным гелеобразующим веществом является гидроксиэтилцеллюлоза.

Также предпочтительными являются композиции, содержащие пропиленгликоль в количестве от примерно 10 до примерно 30 мас.%, предпочтительно примерно 12-18 мас.%, и наиболее предпочтительно, примерно 15 мас.%.

Вода, присутствующая в лекарственной форме, преимущественно обеспечивает охлаждающий эффект при применении, и ее количество может быть отрегулировано по отношению к количеству других ингредиентов, особенно гелеобразующего вещества так, чтобы получить удовлетворительную вязкость геля. Предпочтительно, чтобы вязкость была достаточно высокой, чтобы гель не был слишком подвижным, чтобы он оставался в заднем проходе, когда он туда наносится, но все же достаточно низкой, чтобы гель мог бы удовлетворительно выдавливаться из тюбика или другой упаковки. Дополнительное преимущество геля на основе воды состоит в том, что емкости для дозирования препарата могут заполняться без нагревания, в отличие от мазей на жировой основе, заполнение которыми обычно производится при нагревании для достижения более низкой вязкости, так что тюбики можно заполнять перед охлаждением.

Чтобы достичь желаемого содержания воды, воду можно включить путем добавления какого-то количества ее или всего количества в виде воды гамамелиса. Вода гамамелиса является прозрачной бесцветной жидкостью с вяжущими свойствами. Вяжущие вещества эффективны, когда наносятся на кожу или слизистые оболочки для оказания местного или ограниченного действия. Вяжущие вещества коагулируют белок в клетках кожи, защищая тем самым подлежащую ткань и снижая объем клеток. Когда они применяются соответствующим образом, вяжущие вещества снижают выделение слизи и других секретов и помогают облегчить местное аноректальное раздражение и воспаление.

Вода гамамелиса в концентрации, равной 10-50%, рекомендуется в качестве вяжущего вещества для наружного применения при аноректальных заболевания. Вода гамамелиса готовится путем мацерации недавно срезанных и частично подсушенных спящих побегов Hamamelis virginiana L в воде, дистилляции и добавления необходимого количества этанола к дистилляту, например примерно 13-15 об. %/об. Количество воды гамамелиса, используемое в композициях этого изобретения, составляют от примерно 10 до 60% по весу от композиции в целом, например, 35-55%, предпочтительно, примерно 50% по весу. Дополнительное количество воды может быть добавлено для доведения вязкости до желаемой. Соответственно вода гамамелиса функционирует и в качестве источника одного из активных ингредиентов для композиции (т.е. вяжущего вещества), и также для обеспечения части или всего количества воды. В воде гамамелиса присутствует спирт, и он поэтому может быть еще одним компонентом лекарственной формы этого изобретения. Присутствие этанола усиливает также растворимость активных компонентов, и его количество может составлять от 0 до 10 мас.% от массы композиции в целом.

В гелеобразную композицию этого изобретения могут включаться другие ингредиенты и активные компоненты, особенно другие вяжущие вещества, сосудосуживающие вещества, стероидные противовоспалительные вещества местного действия, такие как гидрокортизон или преднизолон, и/или местные анестетики для получения облегчения симптомов и/или уменьшения боли, сопровождающей дефекацию. Предпочтительно такие активные ингредиенты являются водорастворимыми (например, ионными), в случае которых основа носителя дает возможность более быстрого начала действия, так как активные вещества содержатся в растворе. Вязкость геля также снижает до минимума физический риск потери из-за вытекания.

Примерами вяжущих веществ, которые могут использоваться, являются оксид цинка и каламин. Однако вода гамамелиса особенно предпочтительна в качестве вяжущего средства, так как она является особенно подходящим раствором и обычно совместима с гидрофильной основой этого изобретения. Особенно предпочтительно использовать бесцветные ингредиенты и активные компоненты, и по этой причине вода гамамелиса также особенно предпочтительна, так как она обеспечивает прозрачность лекарственной формы. Кристально прозрачные лекарственные формы, которые представлены этим изобретением, также весьма предпочтительны, так как прозрачность геля воспринимается пользователем как отображение опрятности, что тем самым оптимизирует доверие пользователя и соблюдение им режима применения.

Примерами сосудосуживающих веществ, которые могут быть использованы, являются фенилэфрина гидрохлорид, эфедрина сульфат, эпинефрин и эпинефрина гидрохлорид. Предпочтительным сосудосуживающим веществом является фенилэфрина гидрохлорид в количестве до примерно 0,35% весовых от композиции в целом, например от примерно 0,1 до примерно 0,3%, предпочтительно примерно 0,25%.

ФенилэфринHCl, как полагают, облегчает зуд, вызываемый выделением гистамина, и снижает застой крови в аноректальной области. Он действует непосредственно на альфа-адренэргические рецепторы и вызывает сокращение сосудов путем прямого действия на рецепторы, а не путем замещения норэпинефрина. Рекомендуемая дозировка составляет 0,25%, при применении до 4 раз в день. Когда используется фенилэфрин, как мы обнаружили, особенно целесообразно для стабильности включать в лекарственную форму антиоксидантную систему.

Местные анестетики, которые могут включаться в композиции этого изобретения в качестве активных ингредиентов, включают бензокаин (например, 5-20% по весу), бензиловый спирт (например, 1-4% по весу); дибукаин (HCl) (например, 0,25-1% по весу); лидокаин (например, 0,5-5% по весу); прамоксина гидрохлорид (например, примерно 1% по весу) и тетракаин (HCl), например, 0,5-1% по весу.

В следующем аспекте это изобретение представляет композицию для лечения геморроя, состоящую в основном из воды гамамелиса до 50 маc.% от композиции в целом; пропиленгликоля от примерно 10 до примерно 20 маc.% от композиции; гидроксиэтилцеллюлозы от примерно 1 до примерно 2,5 маc.% и воды qs до 100 маc. %. Может также присутствовать фенилэфрина гидрохлорид в количестве от примерно 0,2 до 0,3 маc.%.

Композиция этого изобретения может также включать дополнительные наполнители, включая антиоксиданты и консерванты, которые необходимы. Когда в качестве активного ингредиента используется фенилэфринHCl, предпочтительными антиоксидантами являются цитрат натрия (0,3-20%), метабисульфит натрия (0,01-1%) и динатрий-эдетат (0,005-0,1%), причем цифры в скобках показывают предпочтительные концентрации. Консерванты, которые могут использоваться, включают метил- и/или пропил-п-гидроксибензоат.

В особенно предпочтительном аспекте это изобретение представляет противогеморройную композицию для местного применения, которая описана здесь, в форме водного прозрачного геля, включающую один или более растворимых активных веществ.

Композиции этого изобретения могут быть изготовлены путем смешивания ингредиентов в любом удобном порядке и образования геля. При предпочтительной последовательности композиции этого изобретения могут быть изготовлены путем диспергирования водорастворимого производного целлюлозы в пропорции, например примерно 2/3, пропиленгликоля и добавления к воде компонентов, включая воду гамамелиса, если необходимо, и любых активных лечебных компонентов и остатка пропиленгликоля. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока не образуется гель, например в течение срока до 1 часа.

Пример 1

Гелеобразные композиции данного изобретения на основе воды гамамелиса и фенилэфрина гидрохлорида в качестве активных веществ получают с помощью следующих основных процедур.

Любые соли, которые нужно включить (фенилэфрина гидрохлорид, цитрат натрия, метабисульфит натрия, динатрий-эдетат), растворяют в воде гамамелиса и деионизированной воде с получением прозрачного раствора. Метил- и пропил-п-гидроксибензоаты растворяют в примерно одной трети количества пропиленгликоля, которое должно быть использовано, и добавляют к раствору соли. Водорастворимое производное целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза) диспергируют в оставшемся (примерно две трети) пропиленгликоле и добавляют к раствору соли/п-гидроксибензоата. Полученную смесь перемешивают и гомогенизируют в сосуде Giusti (Джиусти) с рубашкой до образования прозрачного гомогенного геля. При производстве нет необходимости в нагревании, и поэтому все стадии могут проводиться при комнатной температуре.

По вышеизложенной процедуре получаются прозрачные гелеобразные лекарственные формы, представленные в табл. 1.

В случае готовой формы N 2, для производства партии 50 кг готовой формы были использованы количества, показанные ниже.

Натросол (250 HHX-Pharm) - 1,000 кг

Пропиленгликоль - 7,500 кг

ФенилэфринНС1 - 0,125 кг

Цитрат натрия - 0,150 кг

Метабисульфит натрия - 0,250 кг

Динатрий-эдетат - 0,050 кг

Метил-п-гидроксибензоат - 0,100 кг

Пропил-п-гидроксибензоат - 0,025 кг

Дистиллированная вода гамамелиса - 25,000 кг

Деионизированная дистиллированная вода 15,800 кг - 50,000 кг

Производственный процесс был следующим:

1. Обеспечивалась чистота рабочей площади и оборудования. 50-литровый смеситель Giussti (Джиусти) Pharmix (J. 11544B) вытирали внутри чистой тканью, пропитанной 70% раствором этанола.

2. В сосуд Джиусти помещали 25 кг дистиллированного гамамелиса (воды гамамелиса) и 15,8 кг деионизированной воды. Первоначальную температуру регистрировали.

3. В сосуд Джиусти добавляли 0,125 кг фенилэфринаHCl, 0,150 кг цитрата натрия, 0,05 кг динатрий-эдетата, 0,25 кг метабисульфита натрия и перемешивали с помощью противовращающихся мешалок и эмульгатора. Время перемешивания: 25 минут. Скорость противовращающейся мешалки: внутренняя с 14 об/мин; наружная с 30 об/мин. Скорость эмульгатора: медленная (1400 об/мин).

4. В отдельном сосуде из нержавеющей стали 0,10 кг метил-п-гидроксибензоата и 0,025 кг пропил-п-гидроксибензоата добавляли к 2,5 кг пропиленгликоля при использовании пропеллерной мешалки (lka-Labortechnik RW20DZM) (при 250 об/мин), снабженной 10 см прямоугольной лопаткой, до полного растворения. Скорость перемешивания: 250 об/мин. Время перемешивания 20 минут.

5. Раствор со стадии 4 добавляли в сосуд Джиусти и перемешивали с помощью противовращающейся мешалки и эмульгатора. Время перемешивания: 20 минут. Скорость противовращающейся мешалки: внутренняя с 14 об/мин; наружная с 30 об/мин. Скорость эмульгатора: медленная (1400 об/мин).

6. В тот же самый сосуд из нержавеющей стали добавляли 4,5 кг пропиленгликоля при перемешивании пропеллерной мешалкой. Медленно добавляли 1 кг гидроксиэтилцеллюлозы (Natrasol 250 HHX-Pharm., которую поставляла Aqualon Ltd) до полного диспергирования. Время перемешивания: 20 минут. Скорость перемешивания: 250 об/мин.

7. Дисперсию со стадии 5 медленно выливали в сосуд Джиусти и перемешивали с помощью противовращающейся мешалки и эмульгатора.

8. Продукт перемешивали под вакуумом с использованием только наружной мешалки для дезаэрации продукта. Конечную температуру регистрировали. Время перемешивания: 30 минут. Скорость наружной мешалки; 30 об/мин. Давление: -1 бар (110³ Н/м²).

9. Продукт переносили в сосуд из нержавеющей стали перед упаковыванием в 25 г и 50 г тюбики.

Препараты имели следующие физические свойства:

pH: 6,07

Вязкость: 43,500 сП

Плотность: 1,014 г/см³

Внешний вид: прозрачный гель

Пример 2

Гелеобразные готовые формы 6 и 7, ниже (лабораторный масштаб), получали на основе следующего:

Гелеобразующая система: натрасол (250 HHX-Pharm) (гидроксиэтилцеллюлоза);

Антиоксидантная/ Хелатирующая система: цитрат натрия, метабисульфит натрия, динатрий-эдетат;

Консервирующая система: метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидросибензоат;

Активные вещества: вода гамамелиса (дистиллированный гамамелис) и фeнилэфpинHCI.

а) Готовая форма 6

Использованные процентные количества были следующими:

Препарат 6

Материалы - мас/мас.%

A

Натросол (гидроксиэтилцеллюлоза) - 1,75

Пропиленгликоль - 10,00

B

ФeнилэфpинHCI - 0,25

Цитрат натрия - 0,30

Метабисульфит натрия - 0,50

Динатрий-эдетат - 0,10

С

Метил-п-гидроксибензоат - 0,20

Пропил-п-гидроксибензоат - 0,05

Пропиленгликоль - 5,00

Д

Дистиллированная вода гамамелиса - 50,00

Дистиллированная вода - До 100,00

Используемый метод был таким, который представлен в примере 1, т.е.:

- Растворить В в D. Отставить.

- Растворить метил- и пропил-п-гидроксибензоаты в одной трети пропиленгликоля до растворения (перемешивание примерно 30 мин.)

- Добавить C к В+D

- Предварительно диспергируют натросол в пропиленгликоле. Добавляют к раствору (B+D+C)

- Оставляют перемешиваться до образования прозрачного геля (примерно 1 час)

б) Готовая форма 7

Сходную лекарственную форму готовили с использованием следующих количеств:

Материал - Количество (г)

Натросол (гидроксиэтилцеллюлоза) - 17,49 г

Пропиленгликоль - 150,00 г

Метил-п-гидроксибензоат - 2,0 г

Пропил-п-гидроксибензоат - 0,51 г

ФенилэфринHCl - 17,49 г

Цитрат натрия - 3,00 г

Динатрий-эдетат - 1,00 г

Метабисульфит натрия - 5,00 г

Вода гамамелиса - 500,00 г

Дистиллированная вода - 318,51 г

В обоих случаях были получены гели с физическими свойствами, представленными в табл. 2.

Вязкость измеряли, используя вискозимер Brookfield модель DVII+ с применением стержня S96 и скорости вращения, равной 10 оборотам в минуту при 20^oC.

Вязкость и значения pH были приемлемыми для гелеобразной лекарственной формы для местного применения.

Пример 3

Подобным же образом, как в примере 2a, были получены гелеобразные лекарственные формы этого изобретения, содержащие стероидное противовоспалительное вещество, с количествами ингредиентов, указанными в табл. 3 и 4.

Пример 4

Этот пример иллюстрирует крупномасштабное (50 кг) получение прозрачной гелеобразной лекарственной формы для местного применения.

Использованный способ производства обобщен ниже:

Стадия 1. Дистиллированную воду гамамелиса и дистиллированную воду помещали в 75-литровый сосуд Джиусти.

Стадия 2. В сосуд Джиусти добавляли фенилэфринHCl, цитрат натрия, ЭДТК, натрия метабисульфит и перемешивали @ при 30 об/мин и эмульгировали @ при малой скорости (1400 об/мин) в течение 25 минут.

Стадия 3. Метил- и пропил-п-гидроксибензоаты растворяли в 1/3 всего количества пропиленгликоля с использованием отдельного сосуда из нержавеющей стали и мешалки (lka-Labortechnik RW20DZM) с прямоугольными лопастями в течение 30 минут.

Стадия 4. Раствор со стадии 3 добавляли в сосуд Джиусти и перемешивали @ при 25 об/мин и эмульгировали @ при малой скорости 1400 об/мин в течение 20 минут.

Стадия 5. В том же самом стальном сосуде, который использован выше, диспергировали натросол в остатке пропиленгликоля (2/3 от всего количества) при использовании предыдущей мешалки и лопаток в течение 20 минут.

Стадия 6. Дисперсию со стадии 5 медленно выливали в сосуд Джиусти и перемешивали @ при 30 об/мин и эмульгировали @ при малой скорости 1400 об/мин в течение 30 минут. Из продукта удаляли воздух при 1 бар (110³ Н/м²) отрицательного давления.

Использовали следующие количества:

Натросол (250 HHX-Pharm) - 0,875 кг

Пропиленгликоль - 7,500 кг

Метил-п-гидроксибензоат - 0,100 кг

Пропил-п-гидроксибензоат - 0,025 кг

ФенилэфринHCl - 0,125 кг

Цитрат натрия - 0,150 кг

Динатрий-эдетат - 0,050 кг

Метабисульфит натрия - 0,250 кг

Вода гамамелиса - 25,000 кг

Дистиллированная вода - 15,925 кг

Физические характеристики для крупной партии, как было определено, были следующими:

Плотность

(Денситометр Paar DMA 38)

Измерение плотности двух образцов при 20^oC.

Результаты:

а) 1,0143 г/см³

б) 1,0144 г/см³

Измерение pH

(Лабораторный pH-метр PHM 92)

Определение значений pH у двух образцов при 20^oC

Результаты:

а) 6,07

б) 6,06

Измерение вязкости

Измерение вязкости 2-х образцов с использованием виско-метра Brookfield DVII+ (Установленный на стержень S96, 10 об/мин при 20^oC)

Результаты:

а) 39000 сП

б) 40000 сП

Готовые лекарственные формы по вышеприведенным примерам упаковывают в тюбики, каждый с аппликатором, приспособленным для интраректального введения. Альтернативно свойства текучести лекарственных форм дают возможность того, чтобы введение проводилось вручную.

Примеры сравнения

А) Пригодность Lubrajel лубраджеля (описанного ниже) в качестве образующего гель вещества исследовали в примере, изложенном ниже. Лубраджель имеет следующие физические свойства:

Форма - вязкий гель

Цвет - прозрачный, бесцветный

pH - 5,0-6,0 (типичный)

Температура воспламенения - невоспламеняем

Растворимость в воде - полная

Лубраджель может быть описан как гидратированный полимерный комплекс, вода гидратации которого подвергается изменению в зависимости от влажности атмосферы, с которой он контактирует. Он является клатратом, образованным при реакции глицерата натрия с полимером метакриловой кислоты, стибилизированным небольшим количеством пропиленгликоля, с последующей регулируемой гидратацией полученного в результате продукта. Этот глицератполигидратный комплекс необычайно устойчив и выделяет свою связанную воду лишь с большим трудом.

Добавление небольших количеств метил- и пропил-п-гидроксибензоатов способствует сдерживанию роста микробов.

Лубраджель характеризуется отсутствием аллергенных свойств и превосходными увлажняющими свойствами. Он используется в качестве вагинального смазывающего вещества и в качестве смазывающего вещества при эндоскопии, и поэтому, как предполагалось, из него получится удовлетворяющая требованиям основа.

Пригодность лубраджеля для производства противогеморройной гелеобразной лекарственной формы оценивалась следующим образом:

1. Лубраджель MS продемонстрировал вязкость более 9910³ сП @, 10 об/мин/S96. При разведении водой до 40% по весу смесь имела приемлемую текстуру и вязкость (примерно, 80 10³ сП @ 10 об/мин/S96).

2. К предыдущему гелю добавляли 0,25% по весу порошка фенилэфринаHCl.

Результат:

Вязкость примерно 2610³ сП @ об/мин/S96 Добавление соли вызывало заметное снижение вязкости, указывающее на то, что ионные вещества, по-видимому, разрушают структуру клатрата. Значение вязкости и текстура для этой лекарственной формы для местного применения были приемлемыми.

3. Добавление: 0,25 мас.%/мас. фенилэфринHCl, 0,3 маc.%/маc. цитрата натрия, 0,5 маc.%/маc, метабисульфита натрия, 0,1 маc.%/маc, динатрий-эдетата к лубраджелю MS

Результат: Вязкость ~1710³ сП @ 10 об/мин/S96. Добавление солей в виде порошков разрушило структуру лубраджеля, заметно снижая вязкость.

Значение вязкости и текстура этой лекарственной формы были не приемлемыми для местного применения.

4. Предварительно растворенный в воде фенилэфринHCl до конечной концентрации 50 мас.%/мас. лубраджеля, 0,25 мас.%/мас. фенилэфринHCl.

Результат: Вязкость ~3010³ сП @ 10 об/мин/S96

б) Получали гель Карбопол, содержащий фенилэфрин в качестве активного вещества. Полученный гель, как было обнаружено, был очень водянистым и немажущимся.

Превосходные смазывающие свойства лекарственной формы этого изобретения были продемонстрированы путем сравнительного испытания, описанного ниже.

Изучение смазывающей способности

Испытание на смазывающую способность выполняли, сравнивая смазывающую способность лубраджеля MS (вязкость 80000 сП) со стадии 1, выше, с лекарственной формой натросол, описанной в примере 2, выше (вязкость 66000).

При этом испытании 15 человек просили нанести лекарственные формы на их пальцы и сообщить, какой гель создавал ощущение большего размазывания, создавая чувство скольжения. Тринадцать ответили, что гель натросол из примера 2 ощущался как более мажущийся, тогда как только один ответил в пользу лубраджеля MS со стадии 1 и один не выразил предпочтения.