замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат

Формула изобретения

1. Замещенные бензоилгуанидины формулы I



где R(1) означает водород или R(5)-SO_m, m означает 0, 1 или 2;

R(5) означает (C₁ - C₈) алкил;

R(2) означает - CF₂R(14), -CF[R(15)][R(16)], R(14) означает (C₁ - C₄) алкил, R(15) и R(16) независимо друг от друга означают водород или (C₁ - C₄) алкил;

R(3) определено как R(1);

R(4) означает водород, -(CH₂)_s-(CF₂)_t-CF₃, s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,

а также их фармацевтически совместимые соли.

2. Замещенные бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(4) означает водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Замещенные бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(3) означает водород или -SO₂Me, или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы I по пп.1 - 3, обладающие аритмической активностью.

5. Соединения по п. 1, обладающие активностью ингибировать клеточный Na⁺/H⁺-ионообмен.

6. Способ получения замещенных бензоилгуанидинов формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



где R(1) - R(4) как указано в п.1;

L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,

подвергают взаимодействию с гуанидином.

7. Способ ингибирования клеточного Na⁺/H⁺-ионообмена введением активного соединения, при необходимости, вместе с добавками, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.

8. Фармацевтический препарат, обладающий свойством ингибирования клеточного Na⁺/H⁺-ионообмена, содержащий активное вещество и, при необходимости, фармацевтически приемлемые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к бензоилгуанидинам общей формулы (I)

(I)

где R(1) означает водород или R(5) - SO_m,

m означает 0, 1 или 2,

R(5) означает (C₁-C₈)-алкил,

R(2) означает -CF₂R(14), -CF[R(15)][R(16)],

R(14) означает (C₁-C₄)-алкил,

R(3) определено как R(1),

R(4) означает водород, -(CH₂)_s-(CF₂)_t-CF₃,

s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,

а также к их фармацевтически совместимым солям.

Предпочтительными являются замещенные бензоилгуанидины формулы I, где R(4) означает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также замещенные бензоилгуанидины формулы I, где R(3) означает водород или -SO₂Me, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Если один из заместителей R(1)-R(4) содержит один или несколько асимметрических центров, то последние могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смеси.

Названные алкильные остатки могут иметь как прямую, так и разветвленную цепь.

Далее, изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы II

(II)

где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает слегка нуклеофильно замещаемую летучую группу, превращают с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, преимущественно 1-имидазоил, выгодно получать известным образом из хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L = Cl), которые, в свою очередь, снова можно получать известным образом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L = OH), например, при помощи хлористого тионила.

Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L = Cl) можно получать также другие активизированные производные кислоты формулы II известным образом прямо из производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), например сложные метиловые эфиры формулы II с L = OCH₃ обработкой при помощи газообразного хлористого водорода в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой при помощи карбонилдиимидазола [L = 1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng 1. 1, 351 - 367), смешанные ангидриды II при помощи Cl-COOC₂H₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирования бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДСС) или с O-[(циано(этоксикарбонил)-метилен)амино] -1,1,3,3- тетраметилуронийтетрафторборатом ("TOTU") [Proceedings of the 21. Европейский симпозиум по пептидам, Пептиды 1990, Editors E.Giralt and D.Adreu, Escom, Лейден, 1991]. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указаны в данных литературного источника в J. March, Advanced Organic Shemistry, 3-е издание (John Wiley & Sons, 1985), стр. 350.

Превращение активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при превращении сложных метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или THF при температуре от 20^oC до точки кипения этих растворителей. При большинстве превращений соединений II с бессолевым гуанидином было выгодно работать с апротонными инертными растворителями, как THF диметоксиэтан, диоксан. Но вода при использовании основания, как, например, NaOH, в качестве растворителя также может применяться при превращении II с гуанидином.

Если L = Cl, выгодно работать при добавке связывающего кислоту средства, например, в форме избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.

Часть производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать известными из литературы методами. Полученные бензойные кислоты по одному из вышеописанных вариантов способа превращают в соединения I по изобретению.

Введение некоторых заместителей в 2-, 3-, 4- и 5-положении осуществляют известными из литературы методами с использованием палладия в качестве центра образования комплекса арилгалогенидов или арилтрифлатов, например, с органостаннанами, органоборными кислотами или органоборанами или органомедными или органоцинковыми соединениями.

Бензоилгуанидины I представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту при образовании солей. В качестве кислых аддитивных солей применяются соли всех фармакологически совместимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты.

Соединения формулы I представляют замещенные ацилгуанидины.

Представляющим наибольший интерес сложным эфиром ацилгуанидинов является производное пиразина Амилорид, который находит применение в терапии в качестве калий мочегонного средства. Другие многочисленные соединения типа амилорида описаны в литературе, как, например, диметиламилорид иди этилизопропиламилорид.

амилорид: R", R"" = H,

диметиламилорид: R", R"" = CH₃,

этилизопропиламилорид: R" = C₂H₅, R"" = CH(CH₃)₂.

Кроме того, известны исследования, которые указывают на противоаритмические свойства Амилорида (Циркуляция 79, 1257-63 (1989). Однако широкому применению в качестве противоаритмического средства мешает то обстоятельство, что этот эффект выражен слабо и его появление сопровождается понижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.

Ссылки на противоаритмические свойства амилорида были получены также при экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J. 9 (дополн. 1): 167 (1988), реферат). Так, например, на сердцах крыс было обнаружено, что вызванное искусственным путем мерцание желудочков сердца можно было полностью подавлять амилоридом. Более способным, чем амилорид, в этой модели было вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

В патенте США 5091394 и в европейском выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке 0556674 A1 (HOE 92/ F 034) описаны бензоилгуанидины, которые, однако, не имеют никаких (частично-)фторированных алкил- или алкенил-боковых цепей для метаболической стабилизации.

В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, которые по структуре подобны соединениям формулы I и образуются от имеющихся в продаже анастомозных диуретических средств, как Буметанид. Соответственно, для этих соединений сообщается о сильной салуретической активности.

Поэтому оказалось неожиданным, что соединения по изобретению не имеют никаких нежелательных и отрицательных салуритических свойств, но имеют очень хорошие противоаритмические свойства, которые наблюдаются, например, при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие своих фармакологических свойств как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой с успехом применяются для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также предупреждают или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических ситуаций, соединения по изобретению формулы I вследствие торможения механизма Na⁺/H⁺-обмена могут применяться как лекарственные средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений, или вызванных этим первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например трансплантациях органов, причем эти соединения могут применяться как для защиты органов в доноре перед взятием и во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении ими или при их хранении в физиологических растворах, так и при переводе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные, оказывающие защиту лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения применяются также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они пригодны например для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения по изобретению формулы I применяются также для лечений различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Кроме того, соединения по изобретению формулы I отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток, например на пролиферацию клеток фибробластов и на пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I применяют как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и они могут поэтому применяться как противосклеротические средства, средства против поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзаболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гиперплазий органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.

Соединения по изобретению представляют эффективные ингибиторы клеточного натрий-протоны-антипереносчика (Na⁺/H⁺-ионообменник), который при многих заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению пригодны в качестве превосходных и простых исследовательских "инструментов", например, при их применении в качестве средств диагностики для определения и различения определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I применяются для предупредительной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

При этом лекарственные средства, содержащие соединение I, можно назначать орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное назначение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения I можно применять по отдельности или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества следует применять для желательной рецептуры лекарственного средства, специалист определяет на основании своего знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для свечей, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для орального применения активные соединения смешивают с подходящими для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы в оболочке, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом препарат можно получать в форме как сухого, так и мокрого гранулята. В качестве маслянистых веществ-носителей или в качестве растворителей применяют, например, растительные и животные жиры, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного назначения активные вещества в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или образуют из них эмульсию. В качестве растворителей применяют, например: воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтического препарата для назначения в форме аэрозолей или распылителей применяют, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, как, например, этанол, или вода, или смесь таких растворителей.

Рецептура в случае необходимости может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма обычно содержит активное вещество в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка назначаемого активного вещества формулы I и частота назначения зависят от силы воздействия и от времени воздействия примененных соединений; кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.

В среднем, ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом приблизительно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, преимущественно от 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, преимущественно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут потребоваться более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз за день. В частности, при внутривенном применении, например, для пациента с инфарктом, например, в отделении интенсивной терапии могут потребоваться до 200 мг за день.

Список сокращений:

MeOH - метанол

DMF - N,N-диметилформамид

EE - этилацетат (EtOAc)

TH - тетрагидрофуран

eq. - эквивалент

Экспериментальная часть

Общая методика получения бензоилгуанидинов (I)

Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)

1,0 эквивалента производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем смешивают с 1,1 эквивалента карбонилдиимидазола. После перемешивания свыше 2 часов при комнатной температуре вводят в реакционный раствор 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, доводят при помощи 2 н. HCl до pH 6 - 7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы I). Полученные таким путем бензоилгуанидины можно обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или другими фармацевтически совместимыми кислотами переводить в соответствующие соли.

Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (I)

Вариант B: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил).

1,0 эквивалента сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в THF и до полного превращения (контроль методом тонкослойной хроматографии) нагревают до флегмы (типичное время реакции от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в EE и промывают 3 раза при помощи раствора NaHCO₃. Сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле при помощи подходящего растворителя, например EE/MeOH 5:1. (Образование соли ср. с вариантом A).

Пример 1.

4-(2"-фтор-2"-пропил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 220^oC.

Путь синтеза:

a). Получение соединения Гриньяра 4-хлор--метилстирола при помощи магния Рике в THF при флегме и последующего превращения с 0,95 эквивалентами сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при комнатной температуре. Водная обработка, экстракция сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и хроматография на колонке с циклогексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 85: 15 дает сложный метиловый эфир 4-изопропенил-бензойной кислоты как бесцветные кристаллы.

b). Сложный метиловый эфир 4-(1"-бром-2"-фтор-проп-2"-ил)-бензойной кислоты из a) превращения с 1,2 эквивалентами N-бромсукцинимида в хлористом метилене в присутствии 3 эквивалентов триэтиламин-тригидрофторида при -10^oC в течение 15 минут и остальные 60 минут при комнатной температуре. После водной обработки и последующей экстракции, за которой следует очистка хроматографией на колонке с циклогексаном/уксусным эфиром 7:3, получают бесцветные кристаллы, точка плавления 79^oC.

c). Сложный метиловый эфир 4-(2"-фтор-2"-пропил)-бензойной кислоты из b) при помощи гидрида трибутилолова (двухкратная добавка 1,6 эквивалента в течение 6 часов) в толуоле при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии с н-гептаном/уксусным эфиром 4:1 получают бесцветное масло.

d). 4-(2"-фтор-2"-пропил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид из c) гуанидированием по варианту B.

Пример 2.

4-(2"-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы; точка плавления 168-72^oC.

Путь синтеза:

a). Сложный метиловый эфир 4-(2"-трифторметил-этенил)-бензойной кислоты сочетанием трансметаллированного хлористым цинком реактива Гриньяра 2-бром-2-трифторметилэтена (3 эквивалента) со сложным метиловым эфиром 4-бром-бензойной кислоты в ТГФ при флегме, в присутствии 0,6 эквивалента ацетата палладия и 0,1 эквивалента трифенилфосфина и 0,015 эквивалента медь(I)йодида. Водная обработка и хроматография с н-гептаном/уксусным эфиром 4:1 дает желтое масло.

b). Сложный метиловый эфир 4-(2"-трифторметил-этил)-бензойной кислоты из 2 a) при помощи гидрирования в присутствии палладия на активированном угле в метаноле в течение 2 часов. После удаления растворителя получают бесцветное масло.

c). 4-(2"-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид из 2 b) по варианту B.

Пример 3:

3-метилсульфонил-4-(2"-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 197^oC.

Путь синтеза:

a). Сложный метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(2"-трифторметил- этенил)-бензойной кислоты аналогично - a) с применением сложного метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонил-бензойной кислоты в качестве партнера сочетания, коричневатый воск после хроматографии с н-гептаном/уксусным эфиром 3: 2.

b). Сложный метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(2"-трифторметил- этил)-бензойной кислоты аналогично 3 b), бесцветные кристаллы, точка плавления 128^oC.

c). 3-метилсульфонил-4-(2"-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин- гидрохлорид по варианту гуанидирования B.