арилалкилтиадиазиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Арилалкилтиадиазиноны общей формулы I



где R¹ обозначает H;

R² обозначает H или A;

R³ обозначает OH, -OR¹⁰;

R⁴ обозначает OH или -OR¹⁰;

R⁵ обозначает незамещенный или одно- или двухкратно замещенный с помощью R⁶ и/или R⁷ фенильный остаток;

Q отсутствует или обозначает алкилен с 1 - 6 C-атомами;

R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, обозначает NH₂, -NR⁸R⁹, -NO₂;

R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, обозначает H, ацил с 1 - 8 C-атомами, который может быть замещен 1 - 5 атомами фтора и/или хлора, - COOA, -SO₂A;

A обозначает алкил с 1 - 6 C-атомами, который может быть замещен 1 - 5 атомами фтора и/или хлора;

R¹⁰ обозначает A, циклоалкил с 3 - 7 C-атомами,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Арилалкилтиадиазиноны формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой

а) 3-(4-нитробензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

б) 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

в) 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

г) 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

д) 3-(4-метоксибензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

е) 3-(2,6-дихлорбензил)-5-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II



где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные в п.1 значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы III

R⁵ - Q - X,

где R⁵ и Q имеют указанные в п.1 значения;

X обозначает Cl, Br, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу;

или в соединении формулы I один остаток R⁵ превращают в другой остаток R⁵ тем, что восстанавливают нитрогруппу, алкилируют или ацилируют первичную или вторичную аминогруппу или гидролизуют цианогруппу; и/или, в случае необходимости, соединение, которое соответствует формуле I, вместо R³и/или R⁴ содержит одну или две свободные OH-группы, вводят во взаимодействие с соединением формулы R³ - X, соответственно R⁴ - X, где R³, R⁴ и X имеют указанные значения, и/или основание формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу IV, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по п.1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей, при необходимости, вместе с вспомогательными веществами или носителями.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к арилалкилтиадиазинонам формулы (I)



где R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, обозначает H или A;

R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга, обозначает -OH, -OR¹⁰, -S-R¹⁰, -SO-R¹⁰, -SO₂-R¹⁰, Гал, метилендиокси-группу, -NO₂- NH₂, HHR¹⁰ или -NR¹⁰R¹¹;

R⁵ обозначает незамещенный или одно- или двухкратно замещенный с помощью R⁶ и/или R⁷ фенильный остаток;

Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 C-атомами;

R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, обозначает -NH₂, -NR⁸R⁹, -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, Гал, -CN, -OA, -COOH или -COOA;

R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, обозначает H; ацил с 1-8 C-атомами; который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора; -COOA, -S-A, -SO-A, -SO₂A, -CONH₂, -CONHA, -CONA₂, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH₂, -CO-CONHA или -CO-CONA₂;

A обозначает алкил с 1-6 C-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора;

R¹⁰ и R¹¹ каждый, независимо друг от друга, обозначает A, циклоалкил с 3-7 C-атомами, метиленциклоалкил с 4-8 C-атомами или алкенил с 2-8 C-атомами; и

Гал обозначает фтор, хлор, бром или иод;

а также к их физиологически приемлемым солям.

Тиадиазиноны известны, например, из патентов ФРГ NN 37 19 031-A1 и 4134893.

В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут применяться для получения лекарственных средств.

Найдено, что соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами и к тому же имеют хорошую совместимость.

В частности, они обладают ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы IV и могут применяться для лечения астматических заболеваний. Антиастматическое действие можно определять, например, по методу T.Olsson. Acta allergologica, 26, 438-447 (1971).

Кроме того, соединения обладают ингибирующей активностью в отношении образования TNF (фактор некроза опухоли) и поэтому пригодны для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантатов. Их можно применять для лечения расстройств памяти.

Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Далее, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств.

Предметом изобретения соответственно этому являются соединения формулы (I), а также способ их получения, отличающийся тем, что соединение формулы (II)



где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III)

R⁵ - Q-X (III)

где R⁵ и Q имеют указанные значения и X обозначает C1, Br, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу;

или в соединении формулы (I) один остаток R⁵ превращают в другой остаток R⁵ тем, что восстанавливают нитро-группу, алкилируют или ацилируют первичную или вторичную амино-группу или гидролизуют циано-группу;

и/или в случае необходимости соединение, которое соответствует формуле (I), однако вместо R³ и/или R⁴ содержит одну или две свободные OH-группы, вводят во взаимодействие с соединением формулы R³ - X, соответственно, R⁴ - X, где R³, R⁴ и X имеют указанные значения, и/или основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

Выше- и нижеуказанные остатки R¹ и R², R³, R⁴, R⁵, Q и X имеют указанные для формулы (I), (II) и (III) значения, если не указано ничего другого.

В формулах алкил предпочтительно неразветвлен, содержит предпочтительно 1, 2, 3 или 4 C-атома и предпочтительно обозначает метил, далее, предпочтительно этил или пропил, далее, предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, однако также н-пентил или изопентил.

Циклоалкил предпочтительно содержит 3-7 C-атомов и предпочтительно обозначает циклопропил и циклобутил, далее, предпочтительно циклопентил и циклогексил, далее, также циклогептил.

Метиленциклоалкил предпочтительно содержит 4-8 C-атомов и предпочтительно обозначает метиленциклопропил и метиленциклобутил, далее, предпочтительно метиленциклопентил и метиленциклогексил, далее, также метиленциклогептил.

Алкенил предпочтительно обозначает винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, втор. -бутенил, далее, предпочтительно пентенил и изопентенил.

Алкилен предпочтительно неразветвлен и предпочтительно обозначает метилен или этилен, далее, предпочтительно пропилен или бутилен.

Из остатков R¹ и R² один предпочтительно обозначает H, в то время как другой предпочтительно обозначает пропил или бутил, особенно предпочтительно, однако, этил или метил. Далее, R¹ и R² также вместе, смотря по обстоятельствам, предпочтительно обозначают водород.

Остатки R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно находятся в положении 3 или 4 фенильного кольца. Они обозначают, например, независимо друг от друга, гидроксил, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂CH₃, F, Cl, Br или I или вместе обозначают метилендиокси-группу. Особенно предпочтительно, однако, они обозначают метокси, этокси, пропокси, или фтор, дифтор, трифторметокси, 1-фтор, 2-фтор, 1,2-дифтор, 2,2-дифтор, 1,2,2-трифтор или 2,2,2-трифторэтокси-группу.

Остаток R⁵ обозначает предпочтительно фенил. Фенильный остаток предпочтительно одно- или двухкратно замещен. Предпочтительными заместителями являются циано, нитро, амино, ацетамидо, трифторацетамидо, метокси-группы и/или хлор, далее, предпочтительны метилсульфонамидо, пропиониламино, 2-метил- пропиониламино, изобутиламино- и/или пивалоиламино- группы; далее, предпочтительны метоксикарбониламино, метоксалиламино, уреидо- и/или карбокси-группы.

Q - R⁵ представляют собой предпочтительно бензил; 2, 3 или 4-нитробензил; 2, 3 или 4-цианбензил; 2, 3 или 4-аминобензил; 2, 3 или 4-ацетамидобензил, 2, 3 или 4-трифторацетамидобензил; 2, 3 или 4-метоксибензил; 2, 3 или 4-хлорбензил; далее предпочтительно 2, 3 или 4-метилсульфонамидобензил; 2, 3 или 4-пропиониламинобензил; 2, 3 или 4-(2-метил-пропиониламино)-бензил; 2,3 или 4-изобутириламинобензил; 2, 3 или 4-пивалиламинобензил; 2, 3 или 4-метоксикарбонилами-нобензил; 2, 3 или 4-уреидобензил; 2, 3 или 4-карбоксибензил; 2, 3 или 4-метоксалиламинобензил; далее предпочтителен 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-динитробензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диаминобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диацетамидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-бис-(трифторацетамидо)-бензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорбензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилсульфонамидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- дипропиониламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-бис-(2-метилпропиониламино)-бензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диизобутириламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дипивалиламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диметоксикарбониламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксалиламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диуреидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дикарбоксибензил.

Предметом изобретения, в частности, являются те соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами (Ia)-(Ie), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее указанные остатки имеют указанное в случае формулы (I) значение, где, однако:

в 1a: R¹ - обозначает H, R² обозначает H или A, R³ обозначает ОА;

в 1b; R¹ обозначает H, R² обозначает метил или этил, R³ и R⁴ каждый обозначает ОА;

в 1c: R¹ обозначает H, R² обозначает метил или этил, R³ обозначает ОА, R⁴ обозначает моно-, ди- или трифторзамещенный алкил с 1-6 C-атомами;

в 1d: R¹ обозначает H, R² обозначает метил или этил, R³ и R⁴ обозначают OR¹⁰, R⁵ обозначает одно- или двухкратнозамещенный фенильный остаток;

в 1e: R¹ и R² обозначают H, R³ и R⁴ обозначают ОА, и R⁵ обозначает одно- или двухкратнозамещенный фенильный остаток.

Соединения формулы (I) получают, впрочем, само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

В соединениях формулы (II) R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения, в особенности указанные предпочтительные значения.

В соединениях формулы (III) Q предпочтительно обозначает метилен или этилен, далее, предпочтительно пропилен или бутилен.

R⁵ в соединениях формулы (III) имеет указанные значения, в особенности указанные предпочтительные значения, в то время, как X обозначает Cl, Br, ОН или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу.

В случае, если X обозначает реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу, то она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси-группу с 1-6 C-атомами, например, метансульфонилокси- или арилсульфонилокси-группу с 6-10 C-атомами, например, бензол, п-толуол- или 1- или 2- нафталинсульфонилоксигруппу.

Исходные вещества в желательном случае также могут образовываться in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу вводят во взаимодействие дальше до получения соединений формулы (I). С другой стороны, реакцию можно осуществлять ступенчато.

Исходные вещества формул (II) и (III) отчасти известны. Если они неизвестны, то их можно получать само по себе известными способами.

Тиадиазиноны формулы (II) и их получение описываются, например, в заявке на патент ФРГ P 4134893.

Соединения формулы (III), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

В частности, взаимодействие тиадиазинонов формулы (II) с соединениями формулы (III) протекает в присутствие или в отсутствие инертного растворителя при температурах примерно от -20^oC до примерно +150^oC, предпочтительно при 20-100^oC. В качестве растворителя пригодны, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы или мезитилен; галогенированные углеводороды, как дихлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол; спирты, как метанол, этанол или изопропанол; гликоли и простые гликолевые эфиры, как этиленгликоль, диэтиленгликоль, 2-метокси-этанол; нитрилы, как ацетонитрил; простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТТФ) или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); сульфоксиды, как диметилсульфоксид. Также пригодны смеси этих растворителей.

Далее в соединении формулы (I) один остаток R⁵ можно превращать в другой остаток R⁵, тем, что восстанавливают нитро-группу, алкилируют или ацилируют первичную или вторичную амино-группу или гидролизуют циано-группу.

Точно также соединение, которое соответствует формуле (I), однако вместо R³ и/или R⁴ содержит одну или две свободные OH-группы, можно вводить во взаимодействие с соединением формулы R³-X, соответственно, R⁴-X, где R³, R⁴, а также X имеют указанные значения. Этерификацию до образования простого эфира OH-групп осуществляют само по себе известными способами, которые описаны в стандартных работах химической литературы (например, в Губен-Вейл. Методы органической химии, изд. Georg Thieme, Штутгарт или в "Organic Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Полученное основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения пригодны кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; азотную кислоту, сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических центров. В этом случае они обычно находятся в рацемической форме. Полученные рацематы можно разделять на их энантиомеры согласно само по себе известным способам, механически или химически. Предпочтительно из рацемической смеси путем введения ее во взаимодействие с оптически активным разделяющим средством образуются диастереомеры.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы (I) по вышеописанным способам, тем, что применяют исходные вещества, которые уже оптически активны.

Эта формула (I) охватывает все стереоизомеры и их смеси, например, рацематы.

Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами доводят до пригодной дозировочной формы.

Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения в частности, служат таблетки, драже, капсулы с лекарством, сиропы, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы или порошки (пудры). Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применяют, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержат вспомогательные вещества как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы, и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) можно применять при борьбе с заболеваниями, в особенности с астматическими заболеваниями, а также при лечении организма людей или животных.

При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известными антиастматическими средствами, как, например, Atrovent, предпочтительно в дозах примерно 1-100 мг, в особенности 2-20 мг на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,02-2 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состоянии здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение. По сравнению с до сих пор используемыми для лечения сердечной недостаточности дигиталис-гликозидами соединения формулы (I) отличаются улучшенным терапевтическим диапазоном и периферической разгрузкой.

В нижеследующих примерах термин "обычная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо, воду или разбавленный раствор гидроксида натрия; экстрагируют с помощью органического растворителя, как этилацетат, хлороформ или дихлорметан; органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и остаток очищают путем хроматографии и/или кристаллизации.

Выше- и нижеуказанные, все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1

Раствор 2,8 г 5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-13,4-тиадиазин- 2-она ("A") [получают путем взаимодействия 1-(3,4-диметокси-фенил)-2-бром-бутан-1-она с метиловым эфиром гидразинтиомуравьиной кислоты] в 150 мл ацетона вместе с 3 г 4-нитробензилхлорида в присутствии 4 г карбоната калия кипятят в течение 8 часов. Нерастворимый остаток отфильтровывают и раствор концентрируют. Обрабатывают как обычно и получают 3-(4-нитробензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он в виде бесцветного масла.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "A" с 3-нитробензилхлоридом получают 3-(3-нитробензил)-5-(3, 4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 2-нитробензилхлоридом получают 3-(2-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-диадиазин-2-он;

с 2,3-динитробензилхлоридом получают 3-(2,3-динитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1, 3,4-тиадиазин-2-он;

с 2,4-динитробензилхлоридом получают 3-(2,4-динитробензил-)-5-(3, 4-диметокси-фенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 2-метоксибензилхлоридом получают 3-(2-метоксибензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3, 4-тиадиазин-2-он;

с 4-метоксибензилхлоридом получают 3-(4-метоксибензил)-5- (3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 120^oC;

с 2-хлорбензилхлоридом получают 3-(2-хлорбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 77^oC;

с 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 3-(2,6-дихлорбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 187^oC;

с 4-цианбензилхлоридом получают 3-(4-цианбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 4-карбоксибензилхлоридом получают 3-(4-карбоксибензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 106^oC.

Пример 2

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она ("B") с 4-нитробензилхлоридом получают 3-(4-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 155^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "B"

с 3-нитробензилхлоридом получают 3-(3-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 2,4-динитробензилхлоридом получают 3-(2,4-динитробензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 4-метоксибензилхлоридом получают 3-(4-метоксибензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 2-хлорбензилхлоридом получают 3-(2-хлорбенлил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 3-(2,6-дихлорбензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 4-цианбензилхлоридом получают 3-(4-цианбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

Пример 3

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 5-(3-метокси-4- трифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с 4-нитробензилхлоридом ("C") получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4- трифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

Аналогичным образом, путем взаимодействия "C" с 5-(3-метокси-4- дифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4- фторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-7-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3, 4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-трифторметокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-метокси-4-этоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-этоксифенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1, 3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(4-метилсульфонилфенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с 5-(3,4-метиленоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-оном получают 3-(4-нитробензил)-5-(3,4-метиленоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-он.

Пример 4

Раствор 3,9 г 3-(4-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она в 40 мл тетрагидрофурана гидрируют в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают и раствор концентрируют. После перекристаллизации получают 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-он. Т.пл. 105^oC.

Аналогичным образом, путем превращения

3-(3-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(3-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-он, т.пл. 112^oC;

3-(2-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(2-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-он;

3-(2,3-динитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(2,3-диаминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(2,4-динитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(2,4-диаминобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4- фторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она поручают 3-(4-аминобензил)-5-(3-дифторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тидадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

3-(4-нитробензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-этокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4-этокси-фенил)-6-этил- З,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-6- этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(4-метилсульфонилфенил) -6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(3,4-метиленоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-метиленоксифенил)-6-этил- З,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он,

3-(4-нитробензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(4-амино-бензил)-5-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 132^oC;

3-(4-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(3-нитробензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(3-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 176^oC;

3-(4-нитробензил)-5-(4-этокси-3-метокси-фенил) -3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(4-этокси-3-метокси-фенил)-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитрофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2- она получают 3-(4-аминофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-триадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4-фторметоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-фторметокси-4-метоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

3-(4-нитробензил)-5-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-фторметокси-4-метоксифенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Пример 5

К охлажденному раствору 1,3 г NaOH в 100 мл воды при перемешивании добавляют 10 г 3-(4-цианбензил)-5-(3,4-дигидроксифенил)-6-этил- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она и дополнительно перемешивают в течение 10 часов. Осторожно нагревают и при этом пропускают через раствор ток воздуха. Затем добавляют охлажденную серную кислоту и воду. Обрабатывают как обычно и получают 3-(4-карбоксибензил)-5-(3,4- дигидрокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он. Т.пл. 106^oC.

Пример 6

Раствор 1,4 г 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она ("Д") в 60 мл дихлорметана и 1 мл триэтиламина, при охлаждении льдом и при перемешивании, смешивают с 0,8 мл трифторацетилхлорида и дополнительно перемешивают в течение 3-х часов. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанола с петролейным эфиром получают 1,9 г 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она. Т. пл. 124^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "Д" с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он в виде масла; масс-спектр (EI) M⁺ 427;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфный, масс-спектр (EI) M⁺ 463;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфный, масс-спектр (EI) М⁺ 441;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфный, масс-спектр (EI) М⁺ 455;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 141^oC;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 155^oC;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он; т.пл. 115^oC;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфное вещество, масс-спектр (EI) M⁺ 457;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он: аморфное вещество; масс-спектр (EI) М⁺ 472;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 140^oC;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 77^oC;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-диадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он; аморфное вещество;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он; т.пл. 113^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3-этокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо-бензил)-5- (3-этокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 155^oC;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3- этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонил- амидобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобезил)-5-(3-этокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 136^oC;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5- (3-этокси-4-метоксифенил)-6-этил 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 160^oC;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3-этокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-этокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфное вещество, масс-спектр (EI) М⁺ 481;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфониламидобензил)-5- (3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-метоксикарбониламинобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопетанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 146^oC;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5- (3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-циклопентил-окси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-цикло- пентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1, 3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 112^oC;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидофенетил)-5- (3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидрилом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоил фенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинофенетил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинофенетил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинофенетил)- 5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(3-аминобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(3-трифторацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфное вещество, масс-спектр (EI) М⁺ 481;

с ацетилхлоридом получают 3-(3-ацетамидобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(3-метилсульфонамидобензил)- 5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(3-пропиониламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 159^oC;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (3-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(3-изобутириламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(3- метоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(3-этоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он, аморфное вещество;

с метоксалилхлоридом получают 3-(3-метоксалиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(3-уреидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6- этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(3-бутириламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(3-пентаноиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(3-гексаноиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(3-пентафторпропиониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(3-пивалиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5- (3-фтор-метокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3- фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-фторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3- фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-фторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3- фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-этоксикарбониламинобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3- фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси- фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-фторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-фторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпро- пиониламинобензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-фторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-фторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5- (3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3- дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-дифторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3- дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-дифторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3-дифторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-метоксикарбониламинобензил)-5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил- З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5- (3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-дифторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-дифторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-дифторметокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-дифтор-метокси- 4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил- З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-трифторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5- (3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-метоксикарбониламинобензил) -5- (3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метоксифенил)-6-этил-З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-трифторметокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-трифторметокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил-5- (3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3- трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-трифторметокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси- 4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5-(-3- метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3- метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5- (3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5- (3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпро-пиониламинобензил)- 5-(3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-метокси-4- фторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентакарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-метокси-4-фторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-амино-бензил)-5- (3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо-бензил)-5-(3- метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидо-бензил)-5-(3- метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-этоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-метокси-4-дифторметокси- фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-метокси-4- дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-6-этил-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3-метокси- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо-бензил)-5-(3- метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5- (3-метокси-4-трифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3- метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-метоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил- З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-этоксикарбониламинобензил)-5-(3-метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил- З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3- метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5- (3-метокси-4-трифторметокси-фенил)- 6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)-5-(3-метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-метокси-4- трифторметокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-метокси-4-трифторметокси-фенил)-6-этил- З, 6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо-бензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он, т.пл. 176^oC;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т. пл. 186^oC;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 186^oC;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 137^oC;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4-метоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил) -3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5- (3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо-бензил)-5- (3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 188^oC;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1, 3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5-(3- этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 184^oC;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5- (3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он, т.пл. 95^oC;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3-этокси-4-метокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3-этокси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидобензил)-5- (3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 196^oC;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-циклопентил-окси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидобензил)-5- (3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 103^oC;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил) -3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 72^oC;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиаминобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинобензил)- 5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидобензил)-5-(3-циклопентилокси-4- метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинобензил)-5- (3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинобензил)-5-(3- циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси- фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(4-изобутириламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- метоксикарбониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(4- этоксикарбониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(4-пивалиламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксиалилхлоридом получают 3-(4-метоксалиламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(4-уреидофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(4-бутириламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(4-пентаноиламинофенетил)-5- (3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(4-гексаноиламинофенетил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(4-пентафторпропиониламинофенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3- (4-циклопентилкарбамоилфенетил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(3-аминобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он

с трифторацетилхлоридом получают 3-(3-трифторацетамидо-бензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с ацетилхлоридом получают 3-(3-ацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метилсульфонилхлоридом получают 3-(4-метилсульфонамидо-бензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пропионилхлоридом получают 3-(3-пропиониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с изобутирилхлоридом получают 3-(3-изобутириламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(3- метоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 3-(3-этоксикарбониламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он;

с пивалилхлоридом получают 3-(3-пивалиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с метоксалилхлоридом получают 3-(3-метоксалиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорформамидом получают 3-(3-уреидобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6- дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с бутирилхлоридом получают 3-(3-бутириламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентаноилхлоридом получают 3-(3-пентаноиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с гексаноилхлоридом получают 3-(3-гексаноиламинобензил)-5-(3,4- диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с пентафторпропионилхлоридом получают 3-(3-пентафторпропиониламинобензил)- 5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он;

с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 3-(3-циклопентилкарбамоилбензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-он.

Пример 7

Раствор 1,4 г 3-(4-аминобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил-6-этил-3,6-дигидро- 1,3,4-тиадиазин-2-она в 60 мл дихлорметана и 1 мл триэтиламина, при охлаждении и перемешивании, смешивают с 1,5 мл бутилбромида, растворенными в 20 мл дихлорметана, и дополнительно перемешивают в течение 3-х часов. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают как обычно. Получают 3-(4-N,N-дибутиламинобензил)-5-(3,4-диметокси-фенил)-6-этил- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он.

Пример 8

Раствор 1,4 г 3-(4-пропионил-аминобензил)-5-(3-гидрокси-4- метоксифенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она [получают путем взаимодействия 3-(4-аминобензил)-5-(3-гидрокси-4- метокси-фенил)-6-этил-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она с пропионилхлоридом] в ТГФ после добавки одного эквивалента трифторметилиодида кипятят два часа.

Затем растворитель удаляют и остаток обрабатывают как обычно. Получают 3-(4-пропиониламино)-5-(3-трифторметокси-4-метокси-фенил)-6-этил- 3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он.

Пример 9

Аналогично примеру 4, путем превращения 3-(2-нитробензил)-5-(3,4- диметокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она получают 3-(2-аминобензил)-5-(3,4-диметокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он ("E"), т.пл. 127^oC;

3-(4-нитробензил)-5-(3-пропокси-4-метокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин- 2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-пропокси-4-метокси)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он, т.пл. 125^oC;

3-(4-нитробензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-она получают 3-(4-аминобензил)-5-(3-циклопентилокси-4-метокси)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 123^oC.

Пример 10

Аналогично примеру 6, путем взаимодействия "E" с ацетилхлоридом получают 3-(2-ацетамидобензил)-5-(3,4-диметокси)-3,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2-он, т.пл. 210^oC;

с трифторацетилхлоридом получают 3-(2-трифторацетамидобензил)-5-(3,4- диметокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 200^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(4-аминобензил) -5-(3-пропокси-4-метокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она

с ацетилхлоридом получают 3-(4-ацетамидобензил)-5-(3-пропокси-4-метокси)- 3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он; аморфное вещество без определенной точки плавления;

с пропионилхлоридом получают 3-(4-пропиониламинобензил)-5-(3-пропокси-4- метокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он, т.пл. 150^oC;

с трифторацетилхлоридом получают 3-(4-трифторацетамидо)-5- (3-пропокси-4-метокси)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-он; т.пл. 167^oC.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям:

Пример А: Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции

В растворе из 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды устанавливают pH 6,5 с помощью 2 н. соляной кислоты, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки для препаратов для инъекции, в стерильных условиях лиофилизируют и стерильно закрывают. Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.

Пример Б: Свечи

Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример В: Раствор

Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г NaH₂PO₄ 2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄ 12H₂O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6,8, доливают до общего объема 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример Г: Мазь

Смешивают 500 мг биологически активного вещества формулы (I) с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д: Таблетки

Смесь 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.

Пример Е: Драже

Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсулы

2 кг Биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример 3: Ампулы

Раствор 1 кг биологически активного вещества формулы (I) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, в стерильных условиях лиофилизируют и стерильно закрывают (запаивают). Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Определяли ингибирующую активность некоторых характерных соединений общей формулы (I). Полученные значения IC₅₀, соответствующие 50%-ному ингибированию фосфодиэстеразы IV, приведены в нижеследующей таблице.