производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения

Формула изобретения

1. Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина III формулы I



где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S=O;

OR₁, который может быть или ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES);

R₂ представляет или ориентированную гидроксигруппу или Troc группу (Troc=ClCCH₂COO-) или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;

R₃ представляет изосериновый остаток формулы 2



R₄ является линейной, или разветвленной алкильной, или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода;

R₅ является алкильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или трет-бутоксигруппой.

2. Соединение формулы I, выбранное из группы, включающей:

7,10-диTroc-14-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-иминокарбонат;

7,10-диTroc-14-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-сульфит;

7-0-Tes-14-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;

14-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;

14-гидроксибаккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13 [(2R, 3S)-3-трет-бутокси-карбонил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] -14-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] 14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14-гидроксибаккатин III 1,14-сульфит;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил] -14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

7,0-Tes-10-дегидро-14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3-кротонил-пропаноил]10-дегидро-14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14-гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат;

13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14-гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат.

3. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что включает следующие стадии: i) реакцию 10-деацетил-14-гидроксибаккатина III (соответственно 10-дегидро-14-гидроксибаккатина III) после защиты гидроксильных групп в положениях 7- и 10- (соответственно гидроксила в положении 7-) a) с тиофосгеном в пиридине для образования соответствующего 1,14-тиокарбоната, или b) с тионилхлоридом в присутствии третичных оснований для образования соответствующего 1,14-сульфита, или с) с бутил-литием и цианогенбромидом для образования соответствующего 1,14-иминакарбоната; ii) этерификацию полученных промежуточных соединений в положении 13 активированными изосериновыми группами и iii) в завершение удаление защиты гидроксильных групп.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что этерификацию в положении 13 осуществляют активированными изосеринами формулы 3



в которой R₄ и R₅ имеют определенные выше значения.

5. Фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью с пониженной кардиотоксичностью, включающие активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающиеся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное количество одного или более из соединений формулы I.

6. Соединение формулы I по п.1, полезное для получения фармацевтических композиций, обладающих противоопухолевой активностью, с пониженной кардиотоксичностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 10-деацетил-14-гидроксибаккатину III формулы 1:



где X представляет группу > C=S, > C=NH или > S-O;

OR₁, который может быть или ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, O-TES), дихлорметоксикарбонильную группу,

R₂ представляет или ориентированную гидроксигруппу, или Trocгруппу (Troc= Cl₃CCH₂COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу;

R₃ представляет изосериновый остаток формулы 2:



R₄ является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой;

R₅ является алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода, или арильной группой, или трет-бутоксигруппой.

Паклитаксел (таксол), как он хорошо известен в настоящее время, является дитерпеноидом, который извлекают из растений рода Тиссовых, обладающим антиканцерогенной активностью к различным формам человеческих опухолей. Его клиническое применение до сих пор сопряжено с такими недостатками, как кардиотоксичность и плохая растворимость в воде, что делает сложным его введение. Кроме того, паклитаксел быстро вызывает резистентность к нему. В силу этих причин в последние годы проводились исследования в области синтеза новых аналогов паклитаксела, которые вызывают меньше неблагоприятных эффектов в сравнении с родительской молекулой.

WO 94/22856 в общем виде описывает соединения, подобные представленным здесь, в которых заместители C₁ и C₁₄ могут соединяться для образования циклической структуры. J. Med. Chem. 1994, 37: 1408 - 1410 описывает 14 OH-деацетилбаккатин- 1,14-карбонат-Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 N 13: 1571 - 1576 сообщает о получении 14 гидроксидоцетаксел-1,14-ацетонида, в то же время этот же журнал на стр. 1565 - 1570 раскрывает синтез промежуточных соединений, несущих ортоформиатную группу, связанную с C₁ и C₁₄ гидроксильными группами.

Tetrahedron Letters Vol. 5 N 13 pages 3063 - 3064 и Tetrahedron Letters Vol. 35 N 15 pages 2349 - 2352 раскрывает два способа синтеза доцетаксела.

ЕР-А-559019 описывает производные 14--гидрокси-10-деацетил баккатина III.

Было обнаружено, что соединения, имеющие указанную выше формулу, кроме того, что они обладают замечательной цитотоксической и противоопухолевой активностью, не имеют указанных выше недостатков паклитаксела.

В соответствии с изобретением соединения формулы 1 получают полусинтетическим путем, исходя из 10-деацетил-14 -гидроксибаккатина III, который после защиты гидроксильных групп в положениях 7- и 10- вводят в реакцию а) с тиофосгеном в пиридине, получая таким образом соответствующий 1,14-тиокарбонат (1, с X=>C=S) или b) с тионилхлоридом в присутствии третичных оснований (в этом случае получают 1,14-сульфит), (1, с X=>S=0) или с) с цианоген бромидом (после превращения гидроксильных групп в положениях 1- и 14- в соответствующие литий алкоксиды), с целью получения иминокарбоната (1, с X=> C= NH). О рабочих деталях способа будет сообщено в примерах, и, конечно, специалисты в этой области при осуществлении способа смогут использовать хорошо известные его варианты, не отступая при этом от первоначального замысла изобретения.

Полученные тиокарбонаты, сульфиты и иминокарбонаты этерифицируют в положении гидроксила при C₁₃ подходяще активированными изосериновыми цепочками формулы 2, в соответствии с сообщающимися в литературе сведениями, касающимися полусинтеза паклитаксела и его аналогов (см., например, EP-A 400,971; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al. Tetrahedron Letters 35, 2349 (1994); E. Didier et al., Ibid. 35, 3063 (1994)). Предпочтительно изосериновые цепочки используют в активированной оксазолиндикарбоновой кислотой форме, соответствующей формуле 3:



в которой R₄ и R₅ имеют указанные выше значения.

Альтернативно этому синтону можно использовать аналогичное соединение, в котором кетализирующий ацетон может быть заменен 1,3-бромацетоном, гексахлорацетоном, хлоралем или ароматическим альдегидом, предпочтительно п-метоксибензальдегидом или о,п- диметоксибензальдегидом. Этерификацию оксазолидинкарбоновых кислот таксановыми синтонами с последующим удалением защитных групп осуществляют способом, описанным в литературе для синтеза паклитаксела и его аналогов.

Соединения формулы 1, в которой R₂ образует кетогруппу с C₁₀, можно получить аналогичным способом, исходя из 14 -гидрокси-10-дегидробаккатина III.

Было найдено, что из соединений формулы 1 особенно активны следующие:

13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил] - 14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (5),

13-[(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-изобутенил- пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат (6),

13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбонат III (7); активными с различной степенью растворимости в воде оказались аналогичные производные, имеющие в качестве заместителей в положении 1,14 гидроксильных групп > C=NH группу или > S=0 группу. Соединения:

13-[(2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбонат (8) и

13-[((2R, 3S)-3-капроиламино-2-гидрокси-3-изобутенил-пропаноил] -14 -гидроксибаккатин III 1,14-сульфит (9) показали преимущества в сравнении с соединениями предшествующего уровня техники как по их активности, так и по переносимости.

Данные цитотоксичности соединений 5, 8 и 9 в сравнении с паклитакселом представлены в таблице с помощью примера.

Стандартные условия: основная питательная среда = RPMI 1640 + 20 мМ HEPES + 2 мМ L-глютамин.

Соединения формулы 1 показывают удивительные преимущества в сравнении с паклитакселом на клеточных линиях, резистентных к другим противоопухолевым средствам, таким как адриамицин или цис-платина. Различия между паклитакселом и этими продуктами становятся более очевидными в моделях in vivo, таких как бестимусная голая мышь с имплантированной человеческой опухолью. Продукты по изобретению можно включать в подходящие фармацевтические композиции, предназначенные как для парентерального, так и для перорального введения. Для внутривенного введения главным образом используют смеси Cremophor EL и этанола, полисорбаты или липосомные препараты, приготовленные с натуральным или синтетическим фосфатидилхолином, или смеси природных фосфолипидов в присутствии холестерина, кроме того, используют композиции, включающие микронизированные соединения с размером частиц менее 300 нм. Соединения вводят человеку в концентрациях в пределах от 30 до 500 мг/м².

Приведенные ниже примеры более полно раскрывают изобретение.

Пример 1. Получение 7,10-диTroc-14 -гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-иминокарбоната

К раствору 205 мг 7,10-диTroc-14 -гидрокси-10-деацетил-баккатина III (полученного по способу патента US 5,254,591) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 336 мкл 1.6 М раствора бутиллития в н-гексане при ^oC с последующим добавлением 45,6 мг цианогенбромида. После перемешивания в течение 10 мин при 0^oC реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 мин, в течение которых реакционные продукты исчезают; реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃ в присутствии метиленхлорида. Органическую фазу промывают холодной водой и концентрируют после высушивания над Na₂SO₄. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя желаемое соединение смесью 3:1 хлороформ/ацетон. Получают 140 мг иминокарбоната.

Пример 2. Получение 7,10-диTroc-14 -гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1.14-сульфита

К раствору 100 мг 7,10-диTroc-14 -гидроксидеацетилбаккатина III в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCl₂, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 1:1 гексан/этилацетат. Получают 74 мг циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.

Пример 3. Получение 7-O-Tes-14 -гидроксибаккатин III 1,14- сульфита

К раствору 100 мг 7-0-Tes-14 гидрокси-10-деацетилбаккатина III (US 5,264,591) в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 63 мкл (46 мг) триэтиламина и затем 12 мкл (19,6 мг) SOCI₂, разведенного в 200 мкл метиленхлорида; реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 мин, затем разбавляют 10 об. метиленхлорида и взбалтывают с водой в присутствии льда, тщательно промывая до нейтральной реакции. Органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя продукт реакции смесью 95: 5 метиленхлорид/метанол. Получают 81 мг 7-0-Tes-14 -гидрокси-10-деацетилбаккатин III циклического сульфита, который представляет смесь диастереомеров при атоме серы.

50 мг продукта реакции растворяют в 1 мл безводного пиридина и соединяют с 30 мкл ацетилхлорида при 0^oC при энергичном перемешивании. После 5 часов при 0^oC реакционную смесь выливают в 10 мл воды и немедленно экстрагируют три раза по 10 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной HCl для удаления пиридина и в завершение насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают и концентрируют досуха. Получают 46 мг 14--гидрокси-баккатин III 7-0-Tes-1,14-сульфита.

Пример 4. Получение 14 -гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-0-Tes-1,14-тиокарбоната

а) К суспензии 2,8 г 14 -гидрокси-10- деацетил-баккатина III в 25 мл метиленхлорида добавляют 8,3 мл безводного пиридина, получившийся раствор охлаждают до -15^oC и в него добавляют по каплям 26,6 мл 1,9 М раствора тиофосгена в атмосфере азота и при перемешивании в течение 10 минут. Образуется осадок, реакционную смесь после контроля методом TLC (гексан/этилацетат 7:3) обрабатывают раствором NaHCO₃ для полного разрушения фосгена. После разбавления водой смесь экстрагируют метиленхлоридом. Желтоватую органическую фазу промывают разбавленной HCl, а затем водой до нейтральной реакции. Органическую фазу после высушивания над Na₂SO₄ концентрируют досуха. Получают 2,7 г 14 -гидрокси-10-деацетил-баккатин III 1,14-тиокарбоната.

b) 500 мг 14 -гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 5 мл ДМФ и обрабатывают 287 мкл Tes-хлорида и 116 мг имидазола, добавляя по каплям при перемешивании силилирующий агент. После 2 часов реакционную смесь соединяют с целитом и выливают на лед. После тщательного промывания водой осадок промывают гексаном для удаления силанола, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Концентрированием органической фазы получают 14 -гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-0-Tes-1,14 тиокарбонат, обладающий достаточной чистотой для последующих реакций. Альтернативно, остаток хроматографируют над 10 г силикагеля, элюируя смесью 1:1 гексан/этилацетат. Получают 490 мг продукта, M⁺а m/z 602.

Пример 5. Получение 14 -гидроксибаккатин III 7-O-Tes-1,14- тиокарбоната

500 мг 14 -гидрокси-10-деацетил-баккатин III 7-O-Tes- 1,14-тиокарбоната растворяют в 10 мл безводного пиридина и добавляют 200 мкл ацетилхлорида при 0^oC при сильном перемешивании. После 5 часов при 0^oC реакционную смесь выливают в 100 мл воды и немедленно экстрагируют три раза по 50 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной HCl для удаления пиридина и в завершение насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают и концентрируют досуха. Получают 501 мг 14 -гидроксибаккатин III 7-O-Tes-1,14-тиокарбоната.

Пример 6. Получение 13-[(2R, 3S)-3-третбутокси-карбониламино-2-гидрокси-3-изобутил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14 тиокарбоната

0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. К раствору добавляют 800 мг (4S,5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4- изобутил-5-оксазолидин-карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂S0₄, при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 580 мг соединения 1, M⁺ a m/z 887.

Пример 7. Получение 13- [(2R,3S)-3-третбутокси-карбониламино-2- гидрокси-З-изобутил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбоната

0,7 г 7,10- ДИ-Troc-14 -гидроксибаккатин III 1,14-иминокарбоната растворяют в 80 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S, 5R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-изобутил- 5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄, при 10^oC; после частичного разбавления водой, а затем ацилирования уксусной кислотой раствор обрабатывают Zn для удаления Troc. Раствор гидрометанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ацетоном/гексаном 4:6. Получают 480 мг продукта, М⁺ a m/z 841.

Пример 8. Получение 13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2- гидрокси-З-изобутил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната

0,5 г 7-0-триэтилсилил -14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5- оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-димeтилaминoпиpидинa. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄, при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.

Пример 9. Получение 13-[(2R, 3S)-З-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-сульфита

0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 -гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄ при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/ гексан 4:6. Получают 502 мг желаемого продукта.

Пример 10. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутенил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната

0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим О, 1% H₂SO₄, при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 3:7. Получают 445 мг желаемого продукта.

Пример 11. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-3- изобутенил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14-сульфита

0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 -гидроксибаккатин III 1,14-сульфита растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 750 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-изобутенил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N- диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄, при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 7:3. Получают 495 мг желаемого продукта.

Пример 12. Получение 13-[(2R,3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-З- кротонил-пропаноил]-14 -гидроксибаккатин III 1,14- тиокарбоната

0,5 г 7-0-триэтилсилил-14 -гидроксибаккатин III 1,14- тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S, 5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4-кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N - диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄, при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.

Пример 13. Получение 7-O-Tes-10-дегидро-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната

а) 14 -гидрокси-10-дегидробаккатин III

10 г 10-деацетил-14 -гидроксибаккатина III суспендируют в 350 мл метанола и добавляют 65 г Cu(OAc)₂. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 120 часов. Соли отфильтровывают, раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат 6: 4. После кристаллизации из лигроина получают 9,3 г соединения 6, М⁺а m/z 558.

b) Титульное соединение

0,5 г 14 -гидрокси-10-дегидробаккатина обрабатывают по способу примера 4 а). Получают 350 мг желаемого продукта.

Пример 14. Получение 13-[(2R, 3S)-3-капроил-амино-2-гидрокси-З- кротонил-пропаноил]-10-дегидро-14 - гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната

0,5 г 7-0-триэтилсилил-10-дегидро-14 -гидроксибаккатин III 1,14-тиокарбоната растворяют в 60 мл толуола. В раствор добавляют 760 мг (4S,5R)-N-(капроил)-2,2-диметил-4- кротонил-5-оксазолидин карбоновой кислоты, 400 мг циклогексилкарбодиимида и 40 мг N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживают при 80^oC в течение двух часов, затем фильтруют и промывают водой, органическую фазу затем концентрируют досуха. Остаток обрабатывают метанолом, содержащим 0,1% H₂SO₄ при 10^oC. Раствор метанола разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу концентрируют досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 2:8. Получают 430 мг желаемого продукта.