производные n-ацил-2-арилциклоалкиламина, стимулирующие синтез мелатонина, фармацевтическая композиция, способ мелатонинстимулирующего связывания

Формула изобретения

1. Производные N-ацил-2-арилциклоалкиламина формулы I или II, стимулирующие синтез мелатонина



в которой Х - галоген, водород, С_1-4-алкил или OR₅ где R₅ представляет собой водород, С_1-4-перфторалкил, С_1-4-фторалкил, С_1-4-пердейтероалкил, С_1-20-алкил, С_4-20-алкциклоалкил, С_2-20-карбонитрилоалкил, С_3-22-карбоалкоксиалкил, С_3-20-алкенил, С_3-20-алкинил, С_9-20-фенилалкил, С_9-20-фенилалкенил, С_9-20-фенилалкинил, С_2-20-гидроксиалкил, С_8-20-фенилоксиалкил, С_7-20-пиридилалкил или С_6-20-пиррилалкил;

Y - водород или галоген;

Z - водород, галоген, циано, фенил, С_7-20-фенилалкил, С_8-20-фенилалкинил или С_2-20-алкамидо;

R в обоих случаях является водородом, галогеном или С_1-4-алкилом;

n равно 1 или 2;

G - двухвалентный метилен, этилен или С_1-4-алкметиленовый фрагмент;

R₁ - водород, С_1-4-алкил или бензил;

R₂ - С_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, С_3-6-циклоалкил, С_2-4-алкоксиалкил, С_1-4-трифторметилалкил, С_2-8-алкилтиоалкил или N R₃ R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга выбирают из водорода и С_1-4-алкила, но R₃ и R₄ не могут одновременно быть водородом.

2. Соединение формулы I, отличающееся тем, что R₁ - водород, R₂ - С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_3-6-циклоалкил, Y и Z - водород, Х - метокси.

3. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, включающей:

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]пропанамид,

(+)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]ацетамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]-2-метилпропанамид.

4. Соединение по п.2, где один или несколько заместителей X, Y и Z являются галогеном.

5. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, включающей:

(транс)-N-[[2-(4-хлор-3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(4-хлор-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2,4-дибром-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(2-иод-3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

6. Соединение по п.1, где R₁ - водород, R₂ - алкил, алкенил или циклоалкил, X и Y - водород, R₅-С_2-20-алкил, С_9-20-аралкил или С_3-20-алкенил.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из группы, включающей:

(транс)-N-[[2-(3-[(этоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-(октилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-(децилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-ундецилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-додецилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(гептилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(нонилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(2-пропенилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(6-фенилгексил)окси]фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(7-фенилгептил)окси]фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(2-фенилэтил)окси]фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-(3-метоксифенил)пропокси] фенил] циклопропил]метил] бутанамид.

8. Способ мелатонинстимулирующего связывания введением терапевтического количества активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение по п.1.

9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для мелатонинстимулирующего связывания, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-(транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]пропанамид.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]пропанамид.

14. Соединение по п. 1, которое представляет собой (транс)-N-[[2-(4-хлор-3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

15. Соединение по п.1, которое представляет собой (транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-дифтор-1-циклопроп-1-ил]метил]бутанамид.

16. Соединение по п.1, которое представляет собой (транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-дифтор-1-циклопроп-1-ил]метил]пропанамид.

17. Соединение по п. 1, которое представляет собой (транс)-N-[[2-(5-фтор-2-иодфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид.

18. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:

(транс)-N-[[2-(3-хлорфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-фторфенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2-бром-5-фторфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метилфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-этилфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-трифторметокси)фенил]циклопроп-1-ил]метил]бутанамид.

19. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:

(цис)-N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]ацетамид,

(цис)-N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-метил-пропанамид,

(цис)-N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]бутанамид,

(цис)-N-этил-N"-[3-(3-метоксифенил)циклогексил], мочевину,

N-[3-(3-метоксифенил)циклопентил]бутанамид.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются новые производные N-ацил-2-арилциклопропилметиламина, обладающие лекарственными и биологически активными свойствами, способы их получения, содержащие их фармацевтические составы и способы их применения. Эти соединения стимулируют синтез мелатонина, что делает их полезными для лечения некоторых заболеваний.

Мелатонин (i; N-ацетил-5-метокситриптамин) является гормоном, который синтезируется и выделяется, главным образом, шишковидным телом. У млекопитающих уровни мелатонина подчиняются циклическому, циркадному ритму, причем самые высокие уровни наблюдаются в темный период циркадного цикла. Мелатонин участвует в трансдукции фотопериодической информации и, по-видимому, модулирует различные функции нервной и эндокринной систем у позвоночных, в том числе половую активность, вес тела и обмен веществ у фотопериодических млекопитающих, управление циркадными ритмами и изменение физиологии сетчатки глаза.

Результаты последних исследований показали, что мелатонин осуществляет биологическое воздействие с помощью определенных рецепторов. Использование биологически активного, меченого радиоактивным изотопом агониста [i¹²⁵]-2-иодмелатонина позволило идентифицировать высокоаффинные рецепторы мелатонина в центральной нервной системе животных разных видов. В литературе сообщалось о клонировании потомства одного такого высокоаффинного рецептора мелатонина из меланоцитов лягушки. В результате проведения авторадиографических исследований было установлено, что рецепторы мелатонина расположены в нескольких определенных структурах мозга млекопитающих.

Хотя существуют значительные различия в распределении рецепторов даже у близких видов, как правило, наибольшая плотность центров связывания наблюдается в несвязанных ядрах гипоталамуса. У людей характерное связывание [i¹²⁵] -2-иодмелатонина в гипоталамусе полностью происходит в надхиазматических ядрах, что позволяет с большой степенью уверенности предположить, что рецепторы мелатонина расположены на участке биологических часов человека.

Было установлено, что экзогенное введение мелатонина позволяет синхронизировать циркадные ритмы у крыс (Cassone и др., J. Biol. Rhymes, 1, 219-229, 1986). Мелатонин вводят людям с целью лечения нарушений суточного ритма организма, вызываемых десинхронизацией циркадных ритмов (Arendt и др., Br. Med. J., 292, 1170, 1986). Кроме того, применение однократной дозы мелатонина в качестве снотворного рассматривалось Вуртманом в международной заявке на патент WO 94/07487.

Центры связывания мелатонина были обнаружены в разных тканях тела человека, например в сетчатке глаза, надхиазматических ядрах, селезенке и т.д. Из этого следует, что мелатонин выполняет несколько физиологических функций и не отличается высокой избирательностью. В случае применения мелатонина велика вероятность возникновения побочных явлений. Агонисты мелатонина должны оказывать более избирательное действие, чем мелатонин, и вызывать значительно меньше побочных явлений. Приемлемые агонисты мелатонина способны устранить недостатки, присущие мелатонину, в результате чего их действие становится более предсказуемым и, возможно, более продолжительным.

Агонисты мелатонина особенно полезны для лечения хронобиологических нарушений. Кроме того, их можно использовать для дальнейшего изучения воздействия рецепторов мелатонина и лечения вызываемых ими заболеваний, таких как депрессия, синдром смещения времени наибольшей работоспособности, нарушения сна, глаукома, половые расстройства, рак, нарушения иммунной и нейроэндокринной систем.

Помимо простых индоловых производных самого мелатонина были созданы различные амидные структуры, которые использовались в качестве лигандов мелатонина. Эти амидные структуры можно представить общей формулой



в которой Z представляет собой арильную или гетероарильную систему, присоединяемую цепью их двух углеродных атомов к амидной группе.

Ниже приводятся несколько типичных примеров.

Йоус и др. в заявке на европейский патент EPA 527687A рассматривают в качестве лигандов мелатонина этиламины, имеющие циклические заместители 1,



в которой Ar" помимо прочего представляет собой замещенный или незамещенный бензо[b] тиофен-3-ил, бензимидазол-1-ил, бензо[b]фуран-3-ил, 1,2-бензизокcазол-3-ил 1,2-бензизотиазол-3-ил или индазол-3-ил;

R₁ помимо прочего представляет собой алкильную или циклоалкильную группу; и

R₂ является водородом или низшим алкилом.

Ланглоис и др. в заявке на патент Австралии AU-A 48729/93 в качестве лигандов, стимулирующих синтез мелатонина, описывают арилалкил(тио)амиды формулы 2



в которой R₁ - водород или низший алкил;

R₂ - водород, галоген или низший алкил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или разными группами, представляя среди прочего водород, галоген или низший алкил;

R₅ - водород или низший алкил;

X - сера или кислород; и

R₇ представляет собой среди прочего низший алкил или алкилен.

Однако в этих противопоставленных материалах не говорится о новых производных арилциклопропилметиламина, стимулирующих синтез мелатонина по настоящему изобретению.

Ранее было представлено несколько соединений, содержащих структурные элементы, характерные для соединений по настоящему изобретению, хотя ни в одном из противопоставленных материалов не указывалось на стимулирование этими соединениями синтеза мелатонина.

Матсуда и др. в международной заявке на патент WO 95/22521 описывают 1-фенил-2-(1-аминоалкил)-N, N-диэтилциклопропанкарбоксамиды формулы 3 в качестве антагонистов рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), у которых R₁ помимо прочего представляет собой C₁-C₅линейную насыщенную алифатическую группу, C₁-C₅линейную ненасыщенную алифатическую группу, разветвленную алифатическую группу или фенильную группу, которая может быть замещена одним-тремя заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей галоген, C₁-C₄алкил, нитро, амино, гидрокси и C₁-C₄алкокси.

Производные 1,2-диарилциклопропана формулы 4 рассматриваются в заявке на патент NE 6701256 в качестве веществ, стимулирующих центральную нервную систему,



Ar₁ и Ar₂ представляют собой независимо или необязательно замещенный фенил;

R₁ помимо прочего представляет собой водород, низший алкил или ацил;

R₂ помимо прочего является алкилом, циклоалкилом или аралкилом.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или II, которые стимулируют синтез мелатонина и, таким образом, могут использоваться для лечения вызываемых им заболеваний:





в которых X - галоген, водород, C_1-4алкил или OR₅, где R₅ представляет собой водород, C_1-4перфторалкил, C_1-4фторалкил, C_1-4пердейтероалкил, C_1-20алкил, C_4-20алкциклоалкил, C_2-20карбонитрилалкил, C_3-22карбоалкоксиалкил, C_3-20алкенил, C_3-20алкинил, C_9-20аралкил, C_9-20аралкенил, C_9-20алкинил, C_2-20гидроксиалкил, C_8-20арилоксиалкил, C_7-20пиридилалкил или C_6-20пиррилалкил;

Y - водород или галоген;

z - водород, галоген, циано, арил, C_7-20аралкил, C_8-20арилкинил или C_2-20алкамидо;

R в обоих случаях представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил;

G - двухвалентный метилен, этилен или C_1-4алкметилен;

R₁ представляет собой водород, C_1-4алкил или бензил; и

R₂ - C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-6циклоалкил, C_2-4алкоксиалкил, C_1-4трифторметилалкил, C_2-8алкилтиоалкил или NR₃R₄, где

R₃ и R₄ независимо друг от друга выбирают из водорода и C_1-4алкила, но R₃ и R₄ не могут быть одновременно водородом.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I или II, способы их получения и применения и составы для лечения определенных заболеваний.

Соединениями формулы I или II являются:





в которых X - галоген, водород, C_1-4алкил или OR₅, где R₅ представляет собой водород, C_1-4перфторалкил, C_1-4фторалкил, C_1-4пердейтероалкил, C_1-20алкил, C_4-20алкциклоалкил, C_2-20карбонитрилалкил, C_3-22карбоалкоксиалкил, C_3-20алкенил, C_3-20алкинил, C_9-20аралкил, C_9-20аралкенил, C_9-20аралкинил, C_2-20гидроксиалкил, C_8-20арилоксиалкил, C_7-20пиридилалкил или C_6-20пиррилалкил;

X - водород или галоген;

Z - водород, галоген, циано, арил, C_7-20аралкил, C_8-20арилкинил или C_2-20алкамидо;

P в обоих случаях представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил;

G - двухвалентный метилен, этилен или C_1-4алкметилен;

R₁ - водород, C_1-4алкил или бензил; и

R₂ - C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-6циклоалкил, C_2-4алкоксиалкил, C_1-4трифторметилалкил, C_2-8алкилтиоалкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга выбирают из водорода и C_1-4алкила, но R₃ и R₄ не могут одновременно быть водородом.

Следует отметить, что используемый здесь термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод; термин "алкил" относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямолинейной или разветвленной цепью; "фторалкил" означает монофторзамещенные насыщенные углеводородные радикалы с прямолинейной и разветвленной цепью; "алкенил" означает углеводородный радикал с прямолинейной и разветвленной цепью, содержащий углерод-углеродную двойную связь; "циклоалкил" означает насыщенные циклические углеводородные радикалы; "алкокси" означает алкильный радикал, присоединенный к молекуле с помощью атома кислорода; "алкилтиоалкил" означает алкильный радикал, присоединенный к другому с помощью атома серы; "арилоксиалкил" означает алкильный радикал, присоединенный к необязательно замещенной фенильной группе с помощью атома кислорода; "алкциклоалкил" означает алкильный радикал, присоединенный к насыщенному циклическому углеводородному радикалу; "карбонитрилалкил" означает алкильный радикал, присоединенный к нитрильному радикалу с помощью атома углерода; "карбоалкоксиалкил" означает алкильный радикал, присоединенный непосредственно к карбоалкоксильному радикалу; "гидроксиалкил" означает алкильный радикал, присоединенный к атому углерода с помощью атома кислорода; "пиридилалкил" означает пиридильный радикал, присоединенный непосредственно к конечному атому углерода алкильного радикала; "пиррилалкил" означает пиррильный радикал, присоединенный непосредственно к конечному атому углерода алкильного радикала; "трифторметилалкил" означает трифторзамещенную метильную группу, присоединенную непосредственно к алкильному радикалу; "перфторалкил" означает насыщенные фторуглеродные радикалы с прямолинейной и разветвленной цепью; "пердейтероалкил" означает насыщенные дейтероуглеродные радикалы с прямолинейной и разветвленной цепью; "циано" означает радикал, содержащий углерод-азотную тройную связь; "алкинил" означает углеродные радикалы с прямолинейной и разветвленной цепью, содержащие углерод-углеродную тройную связь; "аралкил", "аралкенил" и "аралкинил" (или соответственно "арилалкил", "арилалкенил" и "арилалкинил") означают радикалы, в которых необязательно замещенная фенильная группа присоединена к конечному атому углерода соответственно алкильного, алкенильного или алкинильного радикала; "алкамидо" (или "алкиламидо") относится к NC(O)-алкильным группам, содержащим указанное число атомов углерода; "алкметилен" (или "алкилметилен") означает алкильный радикал, присоединенный непосредственно к метеновому радикалу. "Бензил" или "Bn" означает фенилметильную группу, -CH₂-фенил. Фенильные группы, если они имеются, содержат заместители, выбираемые из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и C_1-4алкокси.

Числа, указанные в виде подстрочных индексов после символа "C", означают число атомов углерода в группе.

На основании биологических тестов предпочтительными были признаны следующие соединения формулы I. Все эти соединения отличаются сродством связывания в отношении рецептора мелатонина человека при значениях IC₅₀, равных 600 нм или меньше.

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых R₁ является водородом, R₂ - C_1-4алкилом, X и Z независимо друг от друга представляют водород или галоген, и X является OR₅, где R₅ - C_1-20алкил, C_3-20алкенил, C_3-20алкинил и C_9-20аралкил, аралкенил или аралкинил. Желательно, чтобы в радикале R₅ отсутствовали атомы O, N и S. Особенно предпочтительны соединения, в которых R₂ является C_1-4алкилом.

Ниже представлены предпочтительные соединения по настоящему изобретению:

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]-2- метоксиацетамид,

(+)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]пропанамид,

(транс)-N-[[2-(4-хлор-3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]-2- метилпропанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(6-фенилгексил)окси]фенил]циклопропил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2-бром-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]ацетамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(2,4-дибром-5-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(гептилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(2-пропенилокси)фенил]циклопропил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(7-фенилгептил)окси] фенил] циклопропил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-[(этоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-октилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(нонилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-децилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-ундецилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[(3-додецилокси)фенил]циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N- [[2-[(2-фенилэтил)окси]фенил]циклопропил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[3-(3-метоксифенил)пропокси] фенил] циклопропил] метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2-(фенилэтинил)фенил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид,

(транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-дифтор-1-циклопроп-1-ил] метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопроп-1-ил]метил]циклопропан карбоксамид,

(-)-(транс)-N-[[2-[3-[3-(3-метоксифенил)пропокси] фенил] циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопроп-1-ил] метил] - N"-метилмочевина,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопроп-1-ил]метил] пропанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопроп-1- ил]метил]ацетамид,

(-)-(транс)-3,3,3-трифтор-N-[[2-(3-метоксифенил) циклопроп-1-ил]-метил] пропанамид,

(транс)-N-[[2-(3-[(3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триен-1- ил)-окси]фенил] циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(4-фенилбут-1-ил)окси]фенил]циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(5-фенилпент-1-ил)окси] фенил] циклопроп-1-ил] метил)бутанамид,

(транс)-N-[2-[(3-тридейтерометоксифенил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-циклогексилпроп-1-ил)окси]фенил]циклопроп- 1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-циклопентилпроп-1-ил)окси]фенил]циклопроп- 1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[2-[3-(трифторметил)фенил]этокси]фенил] циклопpoп-1-ил] метил]бутaнaмид,

(транс)-N-[[2-[3-[[2-(3-метоксифенил)циклопроп-1- ил] метокси] фенил] циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(4-хлор-3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]-2- метилтиоацетамид,

(транс)-N-[[2-[3-[3-(3-метоксифенил)пропокси] фенил] циклопропил] метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(4-иoд-3-мeтoкcифeнил)циклoпpoп-1- ил] метил]-бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2 (фенилэтил)циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(4-метокси-[1,1"-бифенил] -2-ил- циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(4-метокси-4"-(трифторметил)[1,1"- бифенил]-2-ил]циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклoпpoп-1-ил]метил]пpопанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-[2-иод-5-[3-(3-метоксифенил) пpoпoкcи]фенил]циклопроп-1-ил]метил]бутaнaмид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-фенилпpоп-1-ил)окси] фенил] циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3[(3-феноксипроп-1-ил)окси] фенил] циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-димeтилoктa-2,6-диен-1-ил) окси] фенил]циклoпpoп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(5-метилгексилокси)фенил] циклопроп- 1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-(4-метил-3-пентен-1-ил- окси)фенил] циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[(3-циклогексилбут-1-ил)окcи] фенил]циклопроп- 1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[2-[2-(трифторметил)фенил]этокси]фенил] циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[2-(3-фторфенил) этoкcи]фенил]циклопроп-1-ил]-метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[3-(4-метоксифенил)пропокси] фенил] циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[2-(2-фторфенил) этокcи]фенил]циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-[3-[2-(2-метоксифенил) этокси]фенил]циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-фторфенил)циклопропил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-фторфенил)циклопроп-1-ил]метил] 2-метил-пропанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(2-бром-5-фторфенил)циклопроп-1- ил]метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(4-бром-3-фторфенил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(5-фтор-2-иодфенил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(3-фтор-4-иодфенил) циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[3-(3-метокcифенил)-2,2-дифтоp-1-циклопроп-1- ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-дифтор-1-циклопроп- 1-ил] метил]-2-метилпропанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклoпpoп-1-ил]метил]ацетамид,

(транс)-N-[[2-(3-метилфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-бромфенил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метилфенил)циклопроп-1-ил]метил]- 2-метилпропанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метилфенил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид,

(транс)-N-[[2-(3-хлорфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-хлорфенил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид,

(транс)-N-[[2-(3-хлорфенил)циклопроп-1-ил]метил]ацетиамид,

(транс)-N-[[2-(3-хлорфенил)циклопроп-1-ил]метил] циклопропанкарбоксамид,

(транс)-N-[[2-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид

(транс)-N-[[2-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид,

(транс)-N-[[2-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[[2-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропанкарбоксамид,

(транс)-N-[[2-[3-(пентафторэтил)фенил]циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(-)-(транс)-N-[(2-фенилциклопроп-1-ил)метил]бутанамид,

(транс)-N-[(2-фенилциклопроп-1-ил)метил]ацетамид,

(транс)-N-[(2-фенилциклопроп-1-ил)метил]бутанамид,

(транс)-N-[2-[(3-этилфенил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид,

(транс)-N-[2-[(3-этилфенил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид,

(транс)-N-[2-[(3-этилфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[2-[(3-этилфенил)циклопроп-1-ил]метил] циклопропанкарбоксамид,

(транс)-N-[[2-[3-(трифторметил)фенил]циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-трифторметил)фенил] циклопроп-1-ил] метил]-2- метилпропанамид,

(-)-(транс)-N-[[2-(2-бром-5-фторфенил)циклопроп-1-ил]метил] бутанамид,

(транс)-N-[[2-(3-метилфенил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(транс)-N-[2-[(3-этилфeнил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид,

(цис)-N-[3-метоксифенил)циклогексил]ацетамид,

(цис)-N-[3-метоксифенил)циклогексил]-2-метил-пропанамид,

(цис)-N-[3-метоксифенил)циклогексил]бутанамид,

(цис)-N-этил-N"-[3-метоксифенил)циклогексил]мочевина,

N-[3-метоксифенил)циклопентил]бутанамид.

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующими схемами реакций (способы получения 1-8). Группы R, R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y, Z, G и R₅ имеют вышеуказанные значения.

Способ получения 1 (см. схему 1).

В полученных соединениях формулы I R₁ и R - водород, G - метилен, а другие заместители имеют вышеуказанные значения.

Способ получения 2 (см. схему 2).

В соединении формулы I, полученном в соответствии со способом получения 2, группа R₂ - алкил, NHR₃ или NR₃R₄ (вышеуказанные значения), G - метилен; R₁ и R - водород.

Способ получения 3 (см. схему 3).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 3, R₁, R, Y и Z - водород, а G - метилен.

Способы получения 4, 5 (см. схему 4).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 4, G - метилен; Y, R₁ и R - водород, а Z - Br или I. В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 5, Y и Z - Br или I, G - метилен, а R₁ и R - водород.

Способ получения 6 (см. схему 5).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 6, R₁ - C_1-4алкил или бензил, G - метилен, R-Н, и R₂, X, Y, Z имеют вышеуказанные значения.

Способы получения 7,8 (см. схему 6).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способами получения 7 и 8, G - метилен, X - OR₅, R₁ и R - водород, а Y, Z, R₂ и R₅ имеют вышеуказанные значения.

Способ получения 9 (см. схему 7).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 9, X - OCH₃, G - метилен, Z - фенилалкил или гидроциннамил, a R₁, R и Y - водород.

Способы получения 10, 11 (см. схему 8).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 10, X - OCH₃, G - метилен, Z - циано, a R₁, R и Y - водород. В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 11, X - OCH₃, G - метилен, Z - фенил, a R₁, R и Y - водород.

Способ получения 12 (см. схему 9).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 12, X - OCH₃, R - фтор, G - метилен, a Z, R₁ и Y - водород.

Способ получения 13 (см. схему 10).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 13, X - OCH₃, Z - алкамидо, G - метилен, a R, R₁ и Y водород.

Способ получения 14 (см. схему 11).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 14, X - OCH₃, G - алкметилен, a R, R₁, Z и Y - водород.

Способ получения 15 (см. схему 12).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 15, X - 2-гидроксиэтил, G - метилен, a R, R₁, Z и Y - водород.

Способ получения 16 (см. схему 13).

В соединениях формулы I, полученных в соответствии со способом получения 16, X - OCH₃, G - этилен, a R, R₁, Z и Y - водород.

Способ получения 17 (см. схему 14).

В соединениях формулы 1, полученных в соответствии со способом получения 17, X - OCH₃, G - метилен, R - метил, а R₁, Z, и Y - водород.

Получение соединений формулы II.

Соединения формулы II получали по методу, описанному в способе получения 18. Металлорганическое соединение (1), например реактив Гриньяра или литиевый реагент, конденсировали с соответствующим циклоалкеноном (2) в присутствии соли меди (1), такой как CuBr, CuI, CuBrMe₂S или подобной соли, с образованием 3-арил-циклоалканона (3). Альтернативно соединение 1 может быть конденсировано с 3-алкокси-циклоалканоном (4), в результате чего после ацетализации, каталитической гидрогенизации и удаления защитной группы образуется соединение 3. Приемлемыми катализаторами для этого являются палладированный уголь и подобные катализаторы. Циклоалканон, представляющий собой соединение 3, можно превратить в соединения формулы I с помощью стандартных способов, таких как конденсация с гидроксиамином, с последующей каталитической гидрогенизацией и ацилированием. Приемлемыми катализаторами для этого являются скелетный никелевый катализатор гидрирования, палладированный уголь и подобные катализаторы. Приемлемыми ацилирующими реагентами являются галогениды карбоновой кислоты, ангидриды, ацилимидазолы, алкилизоцианаты и карбоновые кислоты в присутствии конденсирующих агентов, таких как карбонилимидазол, карбодиимиды и другие.

Способ получения 18 (см. схему 15).

Если специально не указано, все заместители в соединениях формулы I, полученных в соответствии со способами получения 1-17, могут иметь любые значения, приведенные выше для формулы I.

Получение соединений формулы I включает следующие стадии, описываемые ниже для каждого из способов 1-17.

Способ получения 1 (реакции a-d).

(i) В результате обработки выпускаемых промышленностью альдегидов формулы II гидридом натрия и цианометилфосфонатом с последующим циклопропанированием с использованием метилида диметилоксосульфония были получены промежуточные циклопропаннитрилы формулы III.

(ii) В результате каталитического восстановления нитрилов формулы III водородом в присутствии оксида платины с последующим ацилированием полученного амина соответствующим ацилхлоридом были получены соединения формулы I, в которой ₁ является водородом.

Способ получения 2 (реакции a-g).

(i) В результате обработки выпускаемых промышленностью коричных кислот формулы IV тионилхлоридом, нагреваемым с обратным холодильником, с последующим ацилированием хлористоводородным N,O-диметилгидроксиламином в присутствии пиридина были получены ненасыщенные N-метил, N-метоксиамиды, которые циклопропанировали с использованием метилида диметилоксофосфония, в результате чего были получены промежуточные соединения формулы V.

(ii) В результате восстановления амидов формулы V с помощью алюмогидрида лития были получены альдегиды формулы VI.

(iii) Альдегиды формулы VI превращали в оксимы с помощью хлористоводородного гидроксиламина и гидроксида натрия и восстанавливали гидридом литийаммония, в результате чего были получены амины формулы VII.

(iv) Соединения формулы VII ацилировали с помощью соответствующих ацилирующих агентов, таких как ацилхлориды, карбамоилхлориды или изоцианаты, с образованием соединений формулы I, в которой R₁ - водород, а R₂ - алкил, NR₃R₄ или NHR₃, как указывалось выше.

Способ получения 3 (реакции a-e).

(i) В результате восстановления известных гомохиральных сультамов формулы VIII алюмогидридом лития были получены спирты формулы IX в виде отдельных энантиомеров.

(ii) В результате превращения спиртов формулы IX в соответствующие сложные эфиры метансульфоновой кислоты с помощью метансульфонилхлорида и триэтиламина с последующим образованием азида при использовании азида натрия в диметилформамиде и восстановления алюмогидридом лития были получены энантиочистые амины формулы X.

(iii) Амины формулы X ацилировали соответствующими ацилхлоридами с образованием соединений формулы I, в которой R₁ - водород, Y и Z - водород.

Способ получения 4.

Амиды формулы XI, полученные в соответствии со способами получения I, II или III, обрабатывали ацетатом таллия (III) и 1 эквивалентом брома или иода с образованием соединений формулы I, в которой Y - водород, Z - бром или иод, а R₁ - водород.

Способ получения 5.

Амиды формулы XI, полученные в соответствии со способами получения I, II или III, обрабатывали ацетатом таллия (III) и 2 или более эквивалентами брома или иода с образованием соединений формулы I, в которой Y и Z - бром или иод, а R₁ - водород.

Способ получения 6.

Амиды формулы XII, полученные в соответствии со способами получения I, II или III, обрабатывали гидридом натрия и соответствующим алкил- или бензилгалогенидом с образованием соединений формулы I, в которой R₁ является C_1-4алкилом или бензилом.

Способ получения 7.

(i) Амиды формулы XIII, полученные в соответствии со способами получения I, II или III, обрабатывали трибромидом бора с образованием соединений формулы XIV.

(ii) Амиды формулы XIV обрабатывали основанием, а полученные алкоксиды алкилировали соответствующими алкилиодидами или алкилбромидами с образованием соединений формулы I, в

которой X - OR₅ и R₁ - водород.

Способ получения 8.

(i) Амиды формулы XIII, полученные в соответствии со способами получения I, II или III, обрабатывали трибромидом бора с образованием соединений формулы XIV.

(ii) Амиды формулы XIV добавляли к полученному раствору пригодного спирта, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с образованием соединений формулы I, в которой X - OR₅ и R₁ - водород.

Способ получения 9.

(i) Амиды формулы I, в которой Z является Br или I, полученные в соответствии со способом получения IV, соединяли с фенилацетиленом под слоем тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) с образованием соединений формулы I, в которой Z является фенилацетиленом.

(ii) Амиды формулы I, полученные выше, гидрировали над катализатором в виде палладированного угля с образованием соединений формулы I, в которой Z является гидроциннамилом.

Способ получения 10.

(i) Амиды формулы I, в которой Z является иодом, полученные в соответствии со способом получения IV, нагревали с обратным холодильником в пиридине в присутствии цианида меди (I) с образованием соединений формулы I, в которой Z является циано.

Способ получения 11.

(i) Амиды формулы I, в которой Z является иодом, полученные в соответствии со способом получения IV, подвергали взаимодействию с осуществлением реакции сочетания по методу Мицонобу в присутствии водного раствора гидроксида бария, фенилборной кислоты, тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и диметоксиэтана с образованием соединений формулы I, в которой Z является фенилом.

Способ получения 12 (реакции a-h).

(i) В результате восстановления натриевым боргидридом 3-метоксикоричной кислоты (XV) с последующей обработкой иодом и хлористоводородной кислотой был получен аллиловый спирт формулы XVI.

(ii) Соединения формулы XVI ацилировали уксусным ангидридом в пиридине с образованием аллилацетата формулы XVII.

(iii) Аллилацетат формулы XVII циклопропанировали путем обработки хлордифторацетатом натрия в диглиме, нагреваемом с обратным холодильником, в результате чего был получен дифторциклопропан формулы XVIII.

(iv) Дифторциклопропан формулы XVIII обрабатывали гидроксидом калия в метаноле с образованием соответствующего спирта формулы XIX.

(v) Спирт формулы XIX превращали в мезилат путем обработки метансульфонилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина. Мезилат вываривали вместе с диметилформамидом и обрабатывали азидом натрия с образованием соответствующего азида. Этот азид восстанавливали с помощью алюмогидрида лития с образованием амина формулы XX.

(vi) Амин формулы XX превращали в амиды формулы I, в которой R является фтором, путем ацилирования ацилхлоридом в присутствии триэтиламина.

Способ получения 13 (реакции a, b).

(i) Оксим формулы XXI, полученный в соответствии со способом получения II, превращали в диамин формулы XXII путем каталитической гидрогенизации на палладированном угле в уксусной кислоте.

(ii) Диамин формулы XXII диацилировали путем обработки двумя эквивалентами ацилхлорида в присутствии триэтиламина с образованием амидов формулы I, в которой Z является алкамидо.

Способ получения 14 (реакции a-d).

(i) Спирт формулы IX, полученный в соответствии со способом получения III, окисляли по методу Сверна, в результате чего был получен карбоксальдегид, который обрабатывали бромидом метилмагния с образованием смеси диастереометов. Эпимеры отделяли посредством хроматографии, что позволило получить чистые спирты формулы XXIII.

(ii) Спирт формулы XXIII превращали в фталимид формулы XXIV путем обработки фталимидом, диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином.

(iii) Фталимид формулы XXIV обрабатывали гидразином в этаноле с образованием амина формулы XXV.

(iv) В результате ацилирования амина формулы XXV ацилхлоридом в присутствии триэтиламина были получены соединения формулы I, в которой 6 является алкметиленом.

Способ получения 15.

(i) Фенол формулы XIV, полученный в соответствии со способом получения VII, превращали в соль натрия путем обработки гидроксидом натрия и нагревания с обратным холодильником вместе с этиленкарбонатом в толуоле, что позволило получить амиды формулы I, в которой R₅ является 2-гидроксиэтилом.

Способ получения 16 (реакции a-c).

(i) Спирт формулы IX, полученный в соответствии со способом получения III, обрабатывали метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина, в результате чего был получен мезилат, который затем превращали в нитрил формулы XXVI путем обработки цианидом натрия в диметилформамиде.

(ii) Нитрил формулы XXVI восстанавливали алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с образованием амина формулы XXVI.

(iii) Амин формулы XXVII ацилировали хлорангидридом в присутствии триэтиламина с образованием амидов формулы I, в которой G является этиленом.

Способ получения 17 (реакции a-e).

(i) Выпускаемый промышленностью сложный этиловый эфир 3-метоксикоричной кислоты циклопропанировали с помощью илида, полученного из иодида изопропилтрифенилфосфония и бутиллития с образованием циклопропана формулы XXVI.

(ii) Циклопропан формулы XXVI превращали в спирт формулы XXIX путем восстановления алюмогидридом лития в тетрагидрофуране.

(iii) Спирт формулы XXIX обрабатывали метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане с образованием мезилата, который затем превращали в азид формулы XXX путем обработки азидом натрия в диметилформамиде.

(iv) Азид формулы XXX восстанавливали алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с образованием амина формулы XXXI.

(v) Амин формулы XXXI ацилировали ацилгалогенидом и триэтиламином с образованием амидов формулы I, в которой R является метилом.

Реагенты, растворители и условия реакции, используемые при выполнении вышеописанных подготовительных стадий, хорошо известны специалистам в области органического синтеза. Все стадии представляют собой обычные органические реакции, многократно описанные в научной литературе.

Эти подготовительные методы могут быть изменены с целью получения других соединений, входящих в объем настоящего изобретения, но отдельно не рассматриваемых.

Кроме того, соединения формулы I включают все фармацевтически приемлемые сольваты, причем предпочтительными сольватами являются гидраты. В объем настоящего изобретения входят также геометрические и оптические изомеры, например смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые образуются в результате структурной асимметрии определенных соединений данного ряда. Предпочтение, как правило, отдается транс-циклопропановым стереоизомерам. Разделение или стереоспецифический синтез отдельных изомеров производится с помощью различных методов, которые хорошо известны специалистам в этой области.

Это изобретение далее включает меченные радиоактивным изотопом соединения, рассмотренные выше, в частности соединения, меченные радиоактивным иодом, например I¹²³², I¹²³, I¹²⁵ или I¹³¹; такие меченные радиоактивным изотопом соединения используются в качестве определенных высокоаффинных рецепторов и, таким образом, могут применяться в анализах связывания рецепторов, авторадиографических исследованиях и в других in vitro и in vivo биологических тестах, которые выполняются для фармакологического изучения новых средств, стимулирующих синтез мелатонина.

В приведенном ниже разделе "Описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения" дается более подробное описание синтеза соединений формулы I и промежуточных соединений формул II-XXXI.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются сродством с рецепторами эндогенного гормона шишковидного тела, мелатонином, как было установлено в результате анализа связывания рецепторов, и являются его агонистами, о чем свидетельствуют результаты функционального анализа. Ниже описываются биологические тесты.

Как указывалось выше, мелатонин имеет непосредственное отношение к регулированию разных биологических ритмов и оказывает биологическое действие в результате взаимодействия с определенными рецепторами. Известно, что введение агонистов мелатонина является весьма полезным при лечении связанных с ним различных заболеваний. Такими заболеваниями являются депрессия, нарушение суточного ритма организма, синдром смещения времени наибольшей работоспособности, нарушения сна, глаукома, некоторые половые расстройства, рак, нарушения иммунной и нейроэндокринной систем.

Систематическое введение соединений формулы I может производиться по схеме лекарственного лечения самим мелатонином. Дозировка и схема лекарственного лечения определяются лечащим врачом с учетом таких факторов, как возраст, пол и физическое состояние больного, способ введения и характер заболевания. Можно использовать пероральный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, транс-буккальный, назальный и глазной способы введения.

Одно или несколько соединений по настоящему изобретению смешивали с фармацевтически приемлемыми количествами одного или нескольких известных фармацевтических наполнителей, в результате чего получали композицию, предназначенную для введения желаемым способом. Как правило, такие составы содержат один или несколько носителей или разбавителей. Приемлемыми носителями являются твердые, полутвердые и жидкие вещества, которые способны смешиваться или совместимы с активным агентом (агентами).

Подходящими носителями являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгиниты, трагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, минеральное масло и другие. Возможно применение смесей.

Другими полезными наполнителями являются смазки, увлажнители, гелеобразующие вещества, эмульгаторы, антикоагулянты, красители, ароматизаторы, высушивающие вещества и другие. Возможно применение смесей.

Как правило, композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, содержат 0,10-10% активного вещества и 99,90-90% или другое приемлемое количество наполнителя.

Дозировка определяется лечащим врачом с учетом состояния больного. Однако суточные дозы от 0,1 мг до 100 мг оказываются полезными для лечения нарушений сна, циркадного ритма и других заболеваний.

Способы лечения с использованием соединений по настоящему изобретению включают стадию (стадии) введения одной или нескольких доз указанного соединения больному, предпочтительно млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в таком лечении.

Соединения по настоящему изобретению, способы их получения и биологическое действие станут понятнее после рассмотрения следующих примеров, которые приводятся для иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

В следующих примерах температуры выражены в градусах шкалы Цельсия (^oC), температуры плавления не скорректированы. Спектральные характеристики протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам () выраженным в величинах м.д., по сравнению с тетраметилсиланом, используемым в качестве эталона. Относительная площадь, указанная для сигналов ЯМР при различных химических сдвигах, соответствует числу атомов водорода определенного типа в молекуле.

Мультиплетность сигналов представлена как широкий синглет, синглет, триплет или мультиплет. Спектры ЯМР получены при использовании растворов соединений в дейтеро-диметилсульфоксиде (DMSO₆) или дейтеро-хлороформе (CDCl₃). Описания инфракрасных спектров включают только числа абсорбционных волн (см^-1), позволяющие идентифицировать функциональные группы; определения инфракрасного спектра производились с использованием в качестве разбавителя бромистого калия (KBr). Результаты элементных анализов даны в весовых процентах.

Ниже приводятся примеры, подробно описывающие получение типичных соединений формулы I и синтезированных промежуточных соединений. Специалистам в этой области хорошо известно, что в результате замены используемых веществ и способов можно получить другие соединения, описываемые в настоящем изобретении. Приведенное выше описание изобретения и нижеследующие примеры позволяют полностью осуществить настоящее изобретение.

Примеры.

В примерах 1-139 описывается получение и отличительные особенности соединений формулы I. В примерах 140-144 представлена аналогичная информация для соединений формулы II.

Пример 1 (способ получения 1).

Получение (транс)-N-[[2-(2-фтор-5-метоксифенил)-циклопропил] метил]-2-метилпропанамида.

Стадия i.

(a) (транс)-3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-пропеннитрил.

К суспензии NaH (6,90 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 173 ммоля) в тетрагидрофуране (500 мл), находившейся при 0^oC, по каплям добавляли диэтилцианометилфосфонат (30,10 г, 170 ммолей). Вслед за этим по каплям добавляли раствор 2-фтор-5-метоксибензальдегида (24,5 г, 159 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры. Через 18 часов добавляли воду (200 мл) и экстрагировали полученный раствор с помощью EtOAc. Органические фракции соединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали с образованием белого воскообразного твердого вещества. Это вещество очищали путем перегонки по методу Кюгельрора, что позволило получить указанное в заголовке соединение, 24,3 г (86%), температура плавления 56-57^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 3.79 (с,3H), 5.98 (д, J = 16.1 Гц, 1H), 6.85-6.90 (м,1H), 6.91-6.93 (м,1H), 6.99 (т,J= 6.5 Гц,1H), 7.43 (д, J = 16.1 Гц,1H);

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 177.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₀H₈NOF:

C 67.79, H 4.55, N 7.91;

обнаружено: C 67.41, H 4.44, N 7.86.

(b) (транс)-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил.

К суспензии NaH (1,73 г, 71 ммоля) в диметилсульфоксиде (40 мл) небольшими порциями добавляли твердый йодистый триметилсульфоксоний (15,9 г, 72 ммоля). После прекращения вспенивания (40 минут) по каплям добавляли раствор (транс)-3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-пропеннитрила (4,26 г, 24 ммоля) в диметилсульфоксиде (10 мл), поддерживая температуру в интервале 35 -40^oC. Эту смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, после чего по каплям добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические фракции собирали, промывали рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием красного масла, которое очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля (смесь CH₂Cl₂ и гексана в соотношении 60: 40), в результате чего было получено указанное в заголовке соединение в виде светлого масла (46%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.82-0.88 (м,2H), 1.65-1.75 (м,1H), 2.55-2.62 (м,1H), 3.75 (с,3H), 6.50-6.55 (м,1H), 6.60- 6.70 (м,1H), 6.92 (т, J=6.5 Гц,1H).

Стадия ii.

(c) (транс)-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанметанамин.

Суспензию (транс)-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанкарбонитрила (5,0 г, 26 ммолей), PtO₂ (200 мг) и CHCl₃ (10 мл) в этиловом спирте (65 мл) гидрировали в аппарате Парра в течение 3 часов при давлении 3,85 ат. Катализатор фильтровали через пробку из целита, а растворители удаляли. Полученную хлористоводородную соль распределяли между CH₂Cl₂ и 10% K₂CO₃. Органический слой отделяли, сушили над K₂CO₃ и концентрировали с образованием указанного в заголовке соединения в виде свободного амина, 3,8 г (74%);

спектр ЯМР ¹H (250 МГц, CDCl₃) : 0.79-0.82 (м,1H), 0.90-0.95 (м,1H), 1.49 (широкий синглет,2H), 1.70-1.76 (м,1H), 1.82-1.86 (м,1H), 2.60-2.74 (м, 2H), 3.75 (с,3H), 6.35-6.42 (м,1H), 6.50-6.62(м,1H), 6.85-6.90 (м,1H).

(d) (транс)-N-[[2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропил] - метил] -2-метилпpопанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (транс)-2-(2-фтор-5-метоксифенил) циклопропанметанамида (600 мг, 3,1 ммоля), Et₃N (909 мг, 9,0 ммолей) в сухом дихлорметане (15 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли изобутирилхлорид (352 мг, 3,3 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворители удаляли, а остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и последовательно промывали водой, 5% лимонной кислотой, 5% K₂CO₃, рассолом и сушили над K₂CO₃. После концентрирования посредством ротационного выпаривания было получено неочищенное масло, которое затем очищали путем перегонки по методу Кюгельрора. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси простого этилового эфира и гексана (1:1) позволила получить 380 мг (47%) указанного в заголовке соединения; температура плавления 93-94^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.82-0.88 (м,1H), 0.97-1.03 (м,1H), 1.13 (д, J= 8.1 Гц, 6H), 1.14-1.24 (м,1H), 1.85-1.91 (м,1H), 2.25-2.30 (м, 1H), 2.93-3.02 (м,1H), 3.52 (двойной триплет, J=7.8, 13.8 Гц,1H), 3.72 (c, 3H), 5.74 (широкий синглет,1H), 6.42-6.44 (м,1H), 6.59-6.64 (м,1H), 6.91 (т, J=6.5 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3298, 2962, 1642, 1546, 1502, 1428 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 253.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₂₀NO₂F:

C 67.90, H 7.60, N 5.28;

обнаружено: C 68.18, H 7.77, N 5.24.

Пример 2 (способ получения 2).

Получение (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил] бутанамида.

Стадия i.

(a) (b) (транс)-N-метокси-N-метил-3-(3-метоксифенил)- 2-пропенамид.

Раствор 3-метоксикоричной кислоты (75,0 г, 0,42 моля) в тионилхлориде (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Большую часть тионилхлорида отгоняли, полученный остаток обрабатывали дихлорметаном, а оставшийся тионилхлорид удаляли путем совместной перегонки с образованием хлорангидрида 3-метоксикроичной кислоты, который имел достаточно высокую чистоту для использования без дальнейшей очистки. К раствору хлорангидрида 3-метоксикоричной кислоты (0,42 моля) в сухом дихлорметане (500 мл), находившемуся при 0^oC, добавляли пиридин (186 мл, 2,3 моля) и хлористоводородный N, O- диметилгидроксиламин (45,17 г, 0,46 моля). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном (200 мл) и последовательно промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Затем его сушили над MgSO₄ и концентрировали в условиях вакуума с образованием указанного в заголовке соединения в виде темного масла (88,43 г, 95%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 3.25 (с,3H), 3.68 (с,3H), 3.84 (с, 3H), 6.82-6.86 (м, 1H), 7.00 (д, J=16.1 Гц,1H), 7.10 (широкий синглет,1H), 7.15-7.20 (м,1H), 7.32 (т, J =6.6 Гц,1H), 7.72 (д, J =16.0 Гц,1H).

(c) (транс)-N-метокси-N-метил-2-(3-метоксифенил)- циклопропанкарбоксиамид.

К суспензии NaH (16,27 г, 0,68 моля) в диметилформамиде (375 мл) небольшими порциями добавляли твердый йодистый триметилсульфоксоний (149,16 г, 0,68 моля). После прекращения вспенивания (40 минут) по каплям добавляли раствор (транс)-N- метокси-N-метил-3-(3-метоксифенил)-2-пропенамида (50 г, 0,23 моля) в диметилсульфоксиде (50 мл), поддерживая температуру в интервале 35-40^oC. Эту смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, после чего по каплям добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (400 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические вещества собирали, промывали рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием красного масла, которое затем очищали путем перегонки по методу Кюгельрора (130^oC, 0,5 мм Hg), в результате чего было получено указанное в заголовке соединение в виде белого воска (52,47 г, 100%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.82-0.88 (м,1H), 1.20-1.30 (м,1H), 1.59-1.62 (м, 1H), 2.40-2.45 (м,1H), 3.22 (с,3H), 3.68 (c,3H), 3.79 (c,3H), 6.61-6.72 (м,3H), 7.18 (т, J=6.0 Гц,1H).

Стадия ii.

(d) (транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоксальдегид.

К быстро перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (7,74 г, 204 ммоля) в тетрагидрофуране (800 мл), находившейся при температуре -45^oC, по каплям добавляли раствор (транс)-N-метокси-N-метил-2-(3-метоксифенил) циклопропанкарбоксамида (40 г, 171 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживая температуру ниже -40^oC. После окончания добавления охлаждающую ванну удаляли, а реакционную смесь оставляли для нагревания до 5^oC, а потом сразу же вновь охлаждали до -45^oC. По каплям осторожно добавляли раствор бисульфата калия (40 г, 300 ммолей) в воде (120 мл), поддерживая температуру ниже -30^oC. После окончания добавления охлаждающую ванну удаляли, а суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтровальную лепешку промывали простым эфиром. Соединенные фильтраты промывали холодным 1 н. раствором HCl, 5% K₂CO₃, рассолом и сушили над MgSO₄. После концентрирования посредством ротационного выпаривания было получено указанное а заголовке соединение в виде светлого масла (29,9 г, 99%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 1.49-1.58 (м,1H), 1.65-1.73 (м,1H), 2.10-2.19 (м,1H), 2.58-2.67 (м,1H), 3.80 (с,3H), 6.66-6.78 (м,3H), 7.21 (т, J=6.6 Гц,1H), 9.32 (д, J=2.0 Гц,1H).

Стадия iii.

(e)(f) (транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанамин.

Раствор (транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоксальдегида (31,0 г, 176 ммолей), хлористоводородного гидроксиламина (38,57 г, 555 молей), этанола (200 мл), воды (120 мл) и 10 н. раствора NaOH (55 мл, 555 ммолей) нагревали с обратным холодильником (паровая баня) в течение 18 часов. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1 л), последовательно промывали 1 н. раствором HCl, водой, рассолом и сушили над K₂CO₃. После концентрирования путем ротационного выпаривания было получено 30,98 г (92%) оксима, который сразу же использовали на следующей стадии. Оксим (30,98 г, 162 ммоля) вываривали с тетрагидрофураном (50 мл) и по каплям добавляли к суспензии алюмогидрида лития (9,2 г, 242 ммоля) в тетрагидрофуране (300 мл), которая находилась при температуре -45^oC, поддерживая температуру ниже -40^oC. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 часов и вновь охлаждали до -45^oC. Затем по каплям осторожно добавляли раствор бисульфата калия (55 г, 404 ммоля) в воде (200 мл). Охлаждающую ванну удаляли, а суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную пасту фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку промывали простым этиловым эфиром. Соединенные фильтраты экстрагировали 12 н. раствором HCl, кислые вытяжки подщелачивали (50% NaOH) и экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества соединяли, промывали рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали в условиях вакуума с образованием указанного в заголовке соединения в виде светлого масла (17,62 г, 56%, две стадии);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.80-0.95 (м,2H), 1.31-1.35 (м,1H), 1.70-1.79 (м,1H), 2.28 (широкий синглет,2H), 2.70- 2.74 (м,2H), 3.79 (с,3H), 6.60-6.71 (м,3H), 7.17 (т, J=6.4 Гц,1H).

Стадия iv.

(g) (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (транс)-[2-(3-метоксифенил)циклопропанметанамина (1,02 г, 5,8 ммоля) и Et₃N (1,60 мл, 11,5 ммоля) в сухом дихлорметане (20 мл), находившемуся при температуре 0^oC, по каплям добавляли бутирилхлорид (0,69 г, 6,4 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Растворители удаляли. Остаток вываривали с EtOAc (100 мл) и последовательно промывали водой, 5% лимонной кислотой, 5% K₂CO₃, рассолом и сушили над K₂CO₃. После концентрирования путем ротационного выпаривания получали неочищенный продукт, который затем очищали посредством испарительной хроматографии (силикагель, смесь 40% EtOAc и гексана) с образованием 1,01 г (71%) указанного в заголовке соединения;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85-0.95 (м,5H), 1.22-1.31 (м,1H), 1.62 (к, J= 7.1 Гц,2H), 1.73-1.77 (м,1H), 2.13 (т, J 7.7 Гц,2H), 3.15-3.36 (м,2H), 3.76 (с,3H), 5.59 (с,1H), 6.55-6.69 (м,3H), 7.15 (т, J=6.5 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3302, 2862, 1732, 1644 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 247.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₂₁NO₂:

C 72.84, H 8.56, N 5.66;

обнаружено: C 72.71, H 8.50, N 5.62.

Пример 3 (способ получения 3).

3a. Получение (+)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил] метил]бутанамида.

Стадия i.

(a) (+)-(транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанол.

К суспензии алюмогидрида лития (0,65 г, 17,1 ммоля) в тетрагидрофуране (45 мл), находившейся при температуре -45^oC, по каплям добавляли раствор (2"S)-N-(1S,2S)-2-(3-метоксифенил)циклопропанкарбонил борнан-10",2"-сультама (3,36 г, 8,6 ммоля), полученный по методу Валлгарда Дж., Аппельберга У., Шереха И, и Хакселя У. (J.Chem.Soc. Penkin Trans. 1, стр. 461-470, 1994 г.), в тетрагидрофуране (20 мл). Охлаждающую ванну удаляли, а реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, после чего ее сразу же вновь охлаждали до -45^oC. Осторожно добавляли раствор бикарбоната калия (3,9 г, 29 ммолей) в воде (15 мл), повысив температуру до -5^oC. Полученную пасту перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку промывали простым этиловым эфиром. Соединенные фильтраты промывали холодным (0^oC) 1 н. раствором HCl, 5% K₂CO₃, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием неочищенного воска. После растирания в порошок вместе с гексаном, фильтрования осажденного хирального вспомогательного вещества и последующего концентрирования фильтрата было получено указанное в заголовке соединение в виде светлого масла (1,33 г, 87%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.90-1.00 (м,2H), 1.21- 1.25 (м,1H), 1.52-1.59 (широкий синглет, 1H), 1.78-1.85 (м,1H), 3.60 (двойной дублет, J= 5.0,> 1 Гц,2H), 3.80 (с,3H), 6.60-6.72 (м, 3H), 7.20 (м, J=7.5 Гц,1H);

[]²_D⁰ 55,5^o (с=1, CH₂Cl₂).

Стадия ii.

(b) (c) (+)-(транс)-1-(азидометил)-2-(3-метоксифенил)- циклопропан.

К раствору (+)-(транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанола (1,33 г, 7,5 ммоля) и триэтиламина (1,57 мл, 11,3 ммоля) в дихлорметане (25 мл), находившемуся при температуре 0^oC, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (950 мг, 8,3 ммоля). После окончания добавления ледяную баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 30 минут. Полученный раствор обрабатывали дихлорметаном (100 мл), промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и сушили над K₂CO₃. После концентрирования путем ротационного выпаривания было получено 1,78 г неочищенного масла. Мезилат растворяли в диметилформамиде (25 мл), обрабатывали азидом натрия (980 мг, 15 ммолей) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь концентрировали, остаток растворяли в простом этиловом эфире, промывали водой, рассолом, а растворители удаляли посредством ротационного выпаривания, что позволило получить 1,11 г (73%, две стадии) светлого масла;

ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85-0.92 (м,2H), 1.41-1.45 (м,1H), 1.80-1.83 (м,1H), 3.25-3.38 (м,1H), 3.48-3.58 (м,1H), 3.83 (с, 3H), 6.70-6.78 (м, 3H), 7.21 (м,J=7.8 Гц,1H).

(d) (+)-(транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанамин.

К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (455 мг, 12 ммолей) в тетрагидрофуране (20 мл), находившейся при температуре -30^oC, добавляли раствор (+)-(транс)-1-(азидометил)-2-(3-метоксифенил) циклопропана (1,11 г, 5,5 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру ниже -30^oC. После окончания добавления суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до -45^oC и по каплям осторожно добавляли раствор KHSO₄ (2,6 г) в воде (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку хорошо промывали простым этиловым эфиром. Фильтраты собирали, экстрагировали 1 н. раствором HCl, а кислые слои подщелачивали (30% NaOH). Основный раствор экстрагировали CH₂Cl₂, суши ли (K₂CO₃) и концентрировали с образованием 400 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.86-0.95 (м,2H), 1.24-1.31 (м,1H), 1.72-1.79 (м, 1H), 2.10-2.40 (широкий синглет,2H), 2.70- 2.74 (м,2H), 3.79 (с,3H), 6.60-6.72 (м,3H), 7.15 (м, J=7,8 Гц, 1H).

Стадия iii.

(e) (+)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (+)- (транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанамина (400 мг, 2,3 ммоля) и Et₃N (1,1 мл, 7,9 ммоля) в сухом дихлорметане (15 мл), находившемуся при температуре 0^oC, по каплям добавляли бутирилхлорид (269 мг, 2,5 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворители удаляли, остаток вываривали вместе с EtOAc (100 мл) и последовательно промывали водой, 5% лимонной кислотой, 5% K₂CO₃г рассолом и сушили над K₂CO₃. После концентрирования путем ротационного выпаривания был получен неочищенный продукт, который затем очищали посредством испарительной хроматографии (силикагель, смесь 1% метилового спирта и CH₂Cl₂), что позволило получить 310 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.86-0.95 (м,5H), 1.22- 1.31 (м,1H), 1.54-1.83 (м, 3H), 2.08 (т, J=7.7 Гц,2H), 3.16-3.36 (м, 2H), 3.76 (с,3H), 5.59 (широкий синглет,1H), 6.55-6.76 (м,3H), 7.17 (т, J=7.8 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3296, 2962, 1644, 1604, 1550, 1494 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 247;

[]²_D⁰ +57,2^o (c=1, CH₂Cl₂).

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₂₁NO₂ 0,15H₂O

C 72.05, H 9.59, N 5.60;

обнаружено: C 71.97, H 8.59, N 5.60.

3. (-)-(транс-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил]бутанамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали представленным выше способом из (2"R)-N-(1R, 2R)-2-(3- метоксифенил)-циклопропанкарбонил]борнан-10", 2"-сультама, полученного по методу Валлгарда Дж., Аппельберга У., Шереха И. и Хакселя У. (J. Chem. Soc. Perkin Trans.I стр. 461-470, 1994 г.);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.86-0.95 (м,5H), 1.22-1.31 (м,1H), 1.54-1.83 (м,3H), 2.08 (к, J=7.7 Гц,2H), 3.16-3.36 (м,2H), 3.76 (c,3H), 5.59 (широкий синглет,1H), 6.55-6.76 (м,3H), 7.17 (м, 1 =7.8 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3294, 2962, 1644, 1604, 1559, 1495 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 247.

Пример 4 (способ получения 4).

4a. Получение (транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамида.

К перемешиваемому раствору (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил) циклопропил] метил] бутанамида (120 мг, 0,49 ммоля) и TI(OAc)₃ (522 мг, 1,5 ммоля) в CCl₄ (10 мл) добавляли раствор I₂ (139 мг, 0,55 ммоля) в CCl₄ (20 мл). Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через спекшуюся стекломассу с порами среднего размера, а фильтрат промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, рассолом и сушили (K₂CO₃). После концентрирования путем ротационного выпаривания было получено 150 мг оранжевого масла, которое очищали посредством хроматографии (силикагель, смесь 40% EtOAc и гексана), что позволило получить 108 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, температура плавления 84 -86^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.87-1.01 (м,5H), 1.07-1.23 (м,1H), 1.59-1.71 (м, 2H), 1.84-1.90 (м,1H), 2.16 (т, J=7.8 Гц, 2H), 3.16-3.25 (м, 1H), 3.46-3.53 (м,1H), 3.73 (с,3H), 5.83 (широкий синглет,1H), 6.45-6.50 (м, 2H), 7.66 (д, J=8.5 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3304, 2962, 1636, 1555, 1444, 1416 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 373.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₂₀NO₂I:

C 48.27, H 5.40, N 3.75;

обнаружено: C 48.24, H 5.41, N 3.53.

4b. Получение (транс)-N-[[2-(2-иод-5-фторфенил)-циклопропил] метил]бутанамида.

К перемешиваемому раствору (транс)-N-[[2-(3-фторфенил)- циклопропил]метил] бутанамида (1,0 г, 4,3 ммоля), TI(OAc)₃ (2,5 г, 6,5 ммоля) и тетрафторамина (15 мл) в ацетонитриле (15 мл) добавляли раствор NaI (705 мг, 4,7 ммоля) в воде (2 мл). Полученную суспензию нагревали при температуре 55^oC в течение 12 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через спекшуюся стекломассу с порами среднего размера, а фильтрат промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, рассолом и сушили (K₂CO₃). После концентрирования путем ротационного выпаривания было получено 1,26 г оранжевого масла, которое очищали посредством хроматографии (силикагель, смесь 35% EtOAc и гексана), что позволило получить 371 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: температура плавления 66-68^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.91- 0.99 (м,5H), 1.00-1.15 (м,1H), 1.70 (к, J=7.5 Гц,2H), 1.89-1.92 (м,1H), 2.17 (т, J= 7.2 Гц,2H), 3.28-3.32 (м, 1H), 3.43-3.50 (м, 1H), 5.67 (широкий синглет,1H), 6.59-6.67 (м,2H), 7.71-7.76 (м,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3417, 3294, 2962, 1638, 1554, 1448, 1412 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 361.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₄H₁₇NOFI:

C 46.55, H 4.74, N 3.88;

обнаружено: C 46.57, H 4.68, N 3.85.

Пример 5 (способ получения 5).

Получение (транс)-N-[(2-(2,4-дибром-5-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамида

К перемешиваемому раствору N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамида (190 мг, 0,77 ммоля) и TI(OAc)₃ (881 мг, 2,3 ммоля) в CCl₄ (20 мл), находившемуся при температуре 0^oC, по каплям добавляли раствор Br₂ (238 мг, 1,5 ммоля) в CCl₄ (10 мл). После окончания добавления эту суспензию фильтровали через спекшуюся стекломассу с порами среднего размера, а фильтрат промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием светлого масла. После очистки посредством хроматографии (силикагель, смесь 35% EtOAc и гексана) было получено 185 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: температура плавления 114-115^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.90-1.02 (м,5H), 1.04-1.16 (м,1H), 1.60-1.69 (м,2H), 1.89-1.93 (м,1H), 2.16 (т, J=7.8 Гц,2H), 3.04-3.16 (м,1H), 3.49-3.54 (м,1H), 3.82 (с,3H), 5.77 (широкий синглет,1H), 6.44 (с,1H), 7.66 (с,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3290, 2960, 1632, 1550, 1474, 1442 см^-1;

масс-спектр: m/e 405.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₁₉NO₂Br₂:

C 44.47, H 4.73, N 3.46;

обнаружено: C 44.59, H 4.65, N 3.16.

Пример 6 (способ получения 6).

Получение (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил] метил] -N-(фенилметил)бутанамида.

Перемешиваемый с помощью магнитной мешалки раствор (транс)-N-[[2-(3-метокcифенил)циклопропил] метил]бутанамида (1,0 г, 4,0 ммоля) и NaH (105 мг, 4,4 ммоля) в диметилформамиде (10 мл) обрабатывали бензилбромидом (750 мг, 4,4 ммоля). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, разбавляли простым этиловым эфиром (100 мл) и быстро охлаждали водой (100 мл). Слои разделяли, после чего органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием неочищенного масла, которое очищали посредством испарительной хроматографии (силикагель, смесь 45% EtOAc и гексана) с образованием 580 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.78-0.98 (м,4H), 1.17-1.33 (м,1H), 1.60- 1.79 (м, 4H), 2.27-2.44 (м,2H), 3.17-3.33 (м,1H), 3.51-3.61 (м,1H), 3.77 (широкий синглет, 3H), 4.46-4.82 (м,2H), 6.50-6.72 (м,3H), 7.10-7.34 (м,6H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 2962, 1644, 1604, 1454, 1210 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 337.

Результаты анализа, высчитанные для C₂₂H₂₇NO₂ 0,1H₂O:

C 77.88, H 8.08, N 4.13;

обнаружено: C 77.87, H 8.12, N 3.89.

Пример 7 (способ получения 7).

Получение (транс)-N-[[2-[3-(2-пропенилокси)фенил]циклопропил] метил]бутанамида.

Стадия i.

(a) (транс)-N-[[2-(3-гидроксифенил)циклопропил]метил]- бутанамид.

К перемешиваемому раствору (транс)-N-[[2-(3-метоксифенил) циклопропил] метил] бутанамида (3,50 г, 14,2 ммоля) в дихлорметане (50 мл), находившемуся при температуре -78^oC, по каплям добавляли BBr₄ (28,4 мл, 1 н. раствор в CH₂Cl₂, 28,4 ммоля). После окончания добавления охлаждающую ванну удаляли и продолжали перемешивать в течение 18 часов. Полученный раствор выливали на смесь льда с водой (100 мл) и экстрагировали 2,5 н. раствором NaOH. Основные вытяжки собирали, промывали дихлорметаном и подкисляли (концентрированная HCl). Кислый раствор экстрагировали дихлорметаном, органические вещества собирали, промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали с образованием 2,49 г (75%) указанного в заголовке соединения:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, DMSO-d₆) : 0.72-0.84 (м,5H), 1.09-1.15 (м,1H), 1.42-1.54 (м, 2H), 1.63-1.69 (м,1H), 2.02 (т, J= 5,0 Гц,2H), 2.99-3.11 (м, 2H), 6.39-6.50 (м,3H), 6.98 (т, J=7.8 Гц,1H), 7.91 (с,1H), 9.19 (широкий синглет,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3300, 2964, 1642, 1585, 1542, 1466 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 233.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₄H₁₉NO₂ 0,1H₂O:

C 71.52, H 8.23, N 5.96;

обнаружено: C 71.53, H 8.32, N 5.92.

Стадия ii.

(b) (транс)-N-[[(2-пропен-1-илоксифенил)циклопропил]- метил]бутанамид.

К быстро перемешиваемому раствору (транс)-N-[[2-(3-гидpoкcифенил) циклoпpoпил] метил] бутанамида (0,8 г, 3,4 ммоля) и KOH (210 мг, 3,74 ммоля) в этаноле (15 мл) добавляли аллилиодид (622 мг, 3,7 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов суспензию разбавляли простым этиловым эфиром (100 мл) и промывали водой, 2 н. раствором NaOH, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием неочищенного остатка. Полученное вещество очищали посредством хроматографии (силикагель, смесь 40% EtOAc и гексана), что позволило получить 320 мг (34%) указанного в заголовке соединения;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.70-0.94 (м,5H), 1.12-1.32 (м,1H), 1.58-1.84 (м, 3H), 2.20 (т: J=6.0 Гц,2H), 3.15-3.36 (м,2H), 4.48 (д, J=5.6 Гц, 2H), 5.24 (д, J=10.0 Гц,1H), 5.40 (д, J=17.2 Гц,1H), 5.56 (широкий синглет,1H), 5.96-6.07 (м,1H), 6.57-6.70 (м,3H), 7.13 (т, J=7.2 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3296, 2962, 1644, 1607, 1548, 1494 см^-1;

масс-спектр m/e 273.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₇H₂₃NO₂ 0,20(H₂O):

C 73.72, H 8.52, N 5.06;

обнаружено: C 73.77, H 8.63, N 5.00.

Пример 8 (способ получения 8).

Получение (транс)-N-[[2-[3-(метилэтокси)фенил]циклопропил] метил]бутанамида.

К быстро перемешиваемому раствору (транс)-N-[[2-(3- гидроксифенил)циклопропил] метил] бутанамида (390 мг, 1,7 ммоля), трифенилфосфина (498 мг, 1,9 ммоля) и изопропанола (150 мг, 2,5 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), находившемуся при температуре 0^oC, в виде одной порции добавляли диэтилазодикарбоксилат (331 мг, 1,9 ммоля). После перемешивания в течение 2 часов эту суспензию разбавляли простым этиловым эфиром (100 мл), промывали водой, 2 н. раствором NaOH и рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием неочищенного воска. Полученное вещество очищали посредством хроматографии (силикагель, смесь 35% EtOAc и гексана), что позволило получить 144 мг (31%) указанного в заголовке соединения;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85-0.94 (м,5H), 1.22-1.24 (м,1H), 1.29 (д, J= 6.7 Гц,6H), 1.58-1.68 (м,2H), 1.70-1.77 (м,1H), 2.14 (т, J=6.0 Гц, 2H), 3.14-3.36 (м, 2H), 4.44-4.54 (м,1H), 5.81 (широкий синглет,1H), 6.53-6.67 (м,3H), 7.13 (т, J=7.2 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3294, 2974, 1644, 1610, 1550, 1492 см^-1;

масс-спектр m/e 275.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₇H₂₅NO₂:

C 74.14, H 9.15, N 5.09;

обнаружено: C 73.77, H 8.99, N 4.82.

Пример 9 (способ получения 9).

9a. Получение (-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2-фенилэтинил)фенил] циклопропил]метил]бутанамида.

(a) (-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2-фенилэтинил)фенилциклопропил] метил] бутанамид.

Перемешиваемую суспензию (транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил) циклопропил]метил]бутанамида (400 мг, 1,1 ммоля), фенилацетилена (133 мг, 1,3 ммоля) и Pd(Ph₃P)₄ (63 мг, 0,05 ммоля) в триэтиламине (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли простым этиловым эфиром (100 мл), промывали водой, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали в условиях вакуума с образованием 400 мг красного масла. После очистки посредством хроматографии (силикагель, смесь 30% EtOAc и гексана) было получено 220 мг белого твердого вещества (58%): температура плавления 107-108^oC;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.78 (т, J=7.5 Гц,3H), 0.94-0.98 (м, 1H), 1.14-1.16 (м,2H), 1.40- 1.56 (м,2H), 1.78-1.93 (м, 2H), 2.25-2.31 (м, 1H), 2.80-2.99 (м,1H), 3.74-3.83 (м,1H), 3.79 (с,3H), 5.84 (широкий синглет, 1H), 6.41 (с,1H), 6.71 (д,J=4 Гц, 1H), 7.16-7.61 (м,6H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3310, 2960, 2214, 1638, 1544, 1502, 1428 см^-1;

масс-спектр (ESl) m/e 347.

Результаты анализа, высчитанные для C₂₃H₂₅NO₂:

C 79.51, H 7.25, N 4.03;

обнаружено: C 79.28, H 7.21, N 3.78.

9b. Получение (-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2- фенилэтил)фенил]циклопропил]метил]бутанамидa

(b) (-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2-фенилэтил]фенил]- циклопропил]метил] бутанамид.

Суспензию (-)-(транс)-N-[[2-(5-метокси-2-фенилэтинил)фенил] циклопропил] метил] бутанамида (100 мг, 0,28 ммоля), 20% палладированного угля (50 мг) в этаноле (25 мл) встряхивали под слоем водорода (аппарат Парра, 3,5 ат) в течение 18 часов. Полученную суспензию фильтровали через целит и концентрировали в условиях вакуума с образованием светлого масла (100 мг, 100%):

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.90-0.94 (м,5H), 1.25-1.30 (м,1H), 1.60-1.66 (м, 1H), 1.71-1.79 (м, 2H), 2.05-2.15 (м,2H), 2.88-2.98 (м,4H), 3.20-3.35 (м, 2H), 3.77 (с, 3H), 5.57 (широкий синглет,1H), 6.47 (с,1H), 6.66-6.68 (м,1H), 7.05 (д,J=4 Гц,1H), 7.17-7.32 (м,5H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3294, 2960, 1644, 1548, 1498, 1454 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 351.

Результаты анализа высчитанные для C₂₃H₂₉NO₂ 0,25(H₂O):

C 77.60, H 8.41, N 3.58;

обнаружено: C 77.48, H 8.41, N 3.58.

Пример 10 (способ получения 10).

Получение (-)-(транс)-N-[[2-(2-циано-5-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамида.

В 100 мл колбу с круглым основанием, оснащенную обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, вводили (транс) - N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил)циклопропил] метил]бутанамид (200 мг, 0,6 ммоля), порошкообразный цианид меди (I) (106 мг, 1,2 ммоля) и безводный пиридин (2 мл). Эту смесь затем нагревали при температуре 185^oC в течение 18 часов. Реакционную смесь быстро охлаждали путем добавления 50% водного раствора аммиака (30 мл), после чего экстрагировали толуолом (3х50 мл). Органические вещества соединяли, промывали водой, 1 н. раствором HCl, рассолом и сушили над MgSO₄. После фильтрования и концентрирования в условиях вакуума было получено 310 мг неочищенного масла, которое очищали посредством хроматографии (силикагель, смесь 45% EtOAc и гексана) с образованием светлого масла (120 мг, 74%):

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.93 (т, J=6.0 Гц,3H), 0.96- 0.99 (м, 1H), 1.10-1.16 (м,1H), 1.20-1.28 (м,1H), 1.64-1.71 (м,2H), 2.03-2.10 (м,1H), 2.20 (т, J=7.8 Гц,2H), 2.72-2.79 (м,1H), 3.82 (с,3H), 3.85-3.92 (м,1H), 6.27 (широкий синглет, 1H), 6.56 (с,1H), 6.73 (д, J=8.4 Гц,1H), 7.53 (д, J=8.7 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3300, 2964, 2218, 1646, 1606, 1564 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 272.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₆H₂₀N₂O₂0,25(H₂O):

C 69.41, H 7.46, N 10.12,

обнаружено: C 69.41, H 7.46, N 10.00.

Пример 11 (способ получения 11).

Получение (-)-(транс)-N-[[2-(2-фенил-5-метоксифенил)циклопропил] метил] бутанамида.

К перемешиваемой суспензии (транс)-N-[[2-(2-иод-5-метоксифенил) циклопропил} метил} бутанамида (210 мг, 0,56 ммоля), гидроксида бария (265 мг, 0,84 ммоля) и воды (1 мл) в диметиловом эфире (6 мл) в виде одной порции добавляли смесь Pd(Ph₃P)₄ (12 мг, 0,01 ммоля) и фенилборной кислоты (75 мг, 0,62 ммоля). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, разбавляли толуолом, промывали водой, рассолом, сушили над K₂CO₃ и концентрировали в условиях вакуума с образованием красного воска. После очистки посредством хроматографии (силикагель, смесь 35% EtOAc и гексана) было получено 145 мг (85%) светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.69- 0.79 (М,1H), 0.89 (т, J= 7.2 Гц, 3H), 0.93-0.98 (м,1H), 1.01-1.08 (м,1H), 1.51-1.64 (м,2H), 1.79-1.86 (м, 1H), 2.01 (т: J=7.2 Гц,2H), 2.78-2.86 (м,1H), 3.21- 3.30 (м,1H), 3.79 (с, 3H), 5.04 (широкий синглет,1H), 6.50 (с,1H), 6.74 (д, J=8.4 Гц,1H), 7.12 (д, J=8.5 Гц,1H), 7.30-7.43 (м,5H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3296, 2962, 1644, 1610, 1550, 1482 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 323.

Результаты анализа, высчитанные для C₂₁H₂₅NO₂ 0,5(H₂O):

C 75.87, H 7.88, N 4.21;

обнаружено: C 75.95, H 7.86, N 4.15.

Пример 12 (способ получения 12).

Получение ()-(транс)-[2,2-дифтор-3-(3-метоксифенил) циклопропилметил] бутанамида.

Стадия i.

(a) ()-(транс)-3-(3-метоксифенил)-проп-2-ен-1-ол.

Раствор 3-метокси-коричной кислоты (50,24 г, 281 ммоль) в 400 мл безводного тетрагидрофурана добавляли к перемешиваемой с помощью магнитной мешалки суспензии борогидрида натрия (12,80 г, 338 ммолей) в 500 мл безводного тетрагидрофурана, находившейся при комнатной температуре. Суспензию перемешивали до тех пор, пока не прекращалось выделение газа, охлаждали до 0^oC и в течение 1 часа добавляли раствор иода (35,77 г, 141 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (500 мл). Эту суспензию перемешивали в течение 3 часов и по каплям добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты (100 мл). Полученную суспензию экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3х500 мл) и соединенные органические порции промывали 3 н. раствором NaOH (3х500 мл), рассолом (500 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. После перегонки по методу Кюгельрора (0,5 мм) получили указанное в заголовке соединение в виде светлой жидкости (23,12 г, 50%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 3.82 (с,3H), 4.34 (д,J=6 Гц, 2H), 6.37 (двойной триплет, J=15.6 Гц,1H), 6.60 (д,J=15 Гц,1H), 6.80 (двойной дублет, J= 8,1=1 Гц,1H), 6.93 (т,J=1 Гц,1H), 7.00 (д,J=8 Гц,1H), 7.24 (т, J=8 Гц,1H).

Стадия iii.

(b) (3-(3-метоксифенил)аллиловый эфир ()-(транс)-уксусной кислоты.

В перемешиваемый с помощью магнитной мешалки раствор ()- (транс)-3-(3-метоксифенил)-проп-2-ен-1-ола (22,35 г, 136 ммолей) в безводном пиридине (115 мл), находившийся при температуре 0^oC, по каплям добавляли уксусный ангидрид (16,0 мл, 170 ммолей). После окончания добавления ледяную баню удаляли, раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Полученный раствор концентрировали с условиях вакуума, а остаток вываривали вместе с простым диэтиловым эфиром (300 мл), промывали 1 н. раствором HCl (2х300 мл), 5% NaHCO₃ (200 мл), водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с образованием светлой жидкости. После испарительной хроматографии (элюирование смесью 5% простого диэтилового эфира и гексана) и перегонки полученной жидкости по методу Кюгельрора (0,5 мм) был получен требуемый продукт в виде светлой жидкости (16,95 г, 60%);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 2.11 (с,3H), 3.81 (с,3H), 4.73 (д,J=6 Гц, 2H), 6.28 (двойной триплет, J=15.6 Гц,1H), 6.63 (д, J=15 Гц,1H), 6.82 (двойной дублет, J=8, 1 Гц,1H), 6.92 (т, J=1 Гц, 1H), 6.99 (д, J=8 Гц,1H), 7.24 (т, J=8 Гц,1H).

Стадия iii.

(c) 2,2-дифтор-3-(3-метоксифенил)циклопропилметиловый эфир )-(транс)-уксусной кислоты.

Раствор (3-(3-метоксифенил) аллилового эфира ()-(транс)- уксусной кислоты (1,63 г, 7.90 ммоля) в безводном диглиме нагревали с обратным холодильником, а затем в течение 1 часа по каплям добавляли раствор хлордифторацетата натрия (9,02 г, 59,2 ммоля) в безводном диглиме (25 мл). Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и выливали на 200 мл льда. Эту суспензию экстрагировали простым диэтиловым эфиром (4х200 мл), а соединенные органические экстракты промывали водой (3х400 мл), рассолом (400 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. После перегонки по методу Кюгельрора (0,5 мм) было получено 1,59 г (79%) продукта в виде светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 2.10 (с,3H), 2.24 (дважды двойной триплет, J= 15, 7.5, 7 Гц,1H), 2.63 (двойной дублет, J=15, 7.5 Гц,1H), 3.80 (с, 3H), 4.19-4.25 (м,1H), 4.31-4.37 (м,1H), 6.74-6.83 (м,3H), 7.25 (т, J=8 Гц,1H).

Стадия iv.

(d) ()-(транс)-(2,2-дифтор-3-(3-метоксифенил)циклопропил] метанол.

Перемешиваемый с помощью магнитной мешалки раствор гидроксида калия (2,39 г, 42,6 ммоля) в смеси метанола и тетра-гидрофурана с соотношением 3:1 (88 мл) обрабатывали 2,2-дифтор-3- (3-метоксифенил) циклопропилметиловым эфиром )-(транс)-уксусной кислоты (4,16 г, 16,2 ммоля). Этот раствор перемешивали в течение 2 часов и концентрировали в условиях вакуума. Остаток вываривали вместе с простым диэтиловым эфиром (200 мл) и водой (200 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2х200 мл), органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (300 мл), водой (300 мл), рассолом (300 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и и концентрировали в условиях вакуума с образованием 3,42 г (99%) светлого масла, которое использовали без дальнейшей очистки:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 1.60 (широкий синглет,1H), 2.15-2.36 (м, 1H), 2.60 (дважды двойной дублет, J=15, 7.5, 1.5 Гц, 1H), 3.81 (с,3H), 3.83-3.98 (м, 2H), 6.77 (т, J=1 Гц,1H), 6.81 (д,J= 8 Гц, 1H), 6.82 (двойной дублет, J=8, 1 Гц,1H), 7.26 (т, J=8 Гц,1H).

Стадия v.

(e) (f) (a) ()-(транс)-[2, 2-дифтор-3-(3-метоксифенил) циклопропил]метанамин.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору спирта (3,27 г, 15,3 ммоля), триэтиламина (3,14 г, 31,0 ммоль) и CH₂Cl₂ (50 мл), находившемуся при 0^oC под слоем азота, в течение 15 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,8 г, 24,4 ммоля). Раствор перемешивали в течение 30 минут, разбавляли CH₂Cl₂ (200 мл) и последовательно промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл), сушили (K₂CO₃), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума при температуре 5^oC. Остаток вываривали с безводным диметилформамидом (50 мл), обрабатывали азидом натрия (1,96 г, 30,1 ммоля) и перемешивали в течение 14 часов. Полученный раствор выливали в воду (500 мл), экстрагировали простым диэтиловым эфиром (4х250 мл), соединенные экстракты промывали водой (4х500 мл), рассолом (2х300 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума (осторожно !) с образованием светлого масла. Это масло вываривали с безводным простым диэтиловым эфиром (40 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемой с помощью магнитной мешалки суспензии алюмогидрида лития (1,16 г, 30,6 ммоля) в безводном простом диэтиловом эфире (60 мл), находившейся при температуре -30^oC. Суспензию оставляли для нагревания в течение 3 часов, вновь охлаждали до -30^oC и по каплям добавляли раствор KHSO₄ (2,6 г, 19 ммолей) в воде (20 мл). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит с последующим элюированием простым диэтиловым эфиром (400 мл). Слои разделяли и органический слой экстрагировали 1 н. раствором HCl (3х100 мл), соединенные водные экстракты подщелачивали 50% NaOH и экстрагировали CH₂Cl₂ (3х150 мл). Органическую часть промывали рассолом (200 мл), сушили (K₂CO₃), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с образованием 1,23 г (38%) светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 1.42 (широкий синглет,2H), 1.97-2.08 (м, 1H), 2.44- 2.52 (м,1H), 2.91-3.10 (м,2H), 3.80 (с,3H), 6.76 (т, J=1 Гц, 1H), 6.81 (д, J=8 Гц,1H), 6.81 (двойной дублет, J=8, 1 Гц,1H), 7.23 (т, J=8 Гц,1H).

Стадия v.

(h) ()-(транс)-[2,2-дифтор-3-(3-метоксифенил)циклопропилметил] бутанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору ()- (транс)-[2,2-дифтор-3-(3-метоксифенил)циклопропил] метанамина (672 мг, 3,16 ммоля) и триэтиламина (1,5 мл) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) по каплям добавляли раствор бутирилхлорида (370 мг, 3,47 ммоля) в безводном CH₂Cl₂ (3 мл). Раствор перемешивали в течение 48 часов и концентрировали в условиях вакуума. Остаток вываривали с CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали 1 н. раствором HCl (100 мл), 1 н. раствором NaOH (100 мл), рассолом (100 мл), сушили (K₂CO₃), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. После испарительной хроматографии (элюирование смесью гексанов и этилацетата с соотношением 2:1) был получен требуемый продукт в виде светлого масла, который после выстаивания затвердевал и превращался в воскообразное вещество:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.92 (т, J=7.4 Гц,3H), 1.64 (секстет, J= 7.4 Гц,2H), 2.09-2.21 (м,1H), 2.16 (т,J=7.4 Гц,2H), 2.51 (двойной дублет, J= 13.8, 7.4 Гц, 1H), 3.19-3.22 (м,1H), 3.76 (с,3H), 3.77-3.85 (м,1H),5.90 (широкий синглет, 1H), 6.70 (с,1H), 6.75 (д, J=8 Гц,1H), 6.77 (двойной дублет,J=8, 1 Гц,1H), 7.20 (т, J=8 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3302, 2960, 1644, 1552, 1288, 1266, 1250, 1160 см^-1;

масс-спектр (изобутан-DCl) m/e 282 (M-H^-).

Результаты анализа, высчитанные для C₁₅H₁₉NO₂F₂:

C 63.59, H 6.76, N 4.94;

обнаружено: C 63.59, H 6.83, N 4.85.

Пример 13 (способ получения 13).

Получение (транс)-N-[[2-(2-бутириламино-5-метоксифенил) циклопропил] метил]бутанамидa.

Стадия i.

(a) (транс)-N-[[2-(2-амино-5-метоксифенил)циклопропан] метило]амин.

В сосуд Парра выливали суспензию (транс)-2-(2-нитро-5- метоксифенил)циклопропанкарбоксальдегидоксима (1,0 г, 4,2 ммоля), 10% палладированного угля (100 мг) и HOAc (25 мл) и в течение 18 часов встряхивали ее в атмосфере водорода (3,5 ат). Полученное вещество фильтровали через целит, вываривали с водой (300 мл) и подщелачивали 10 н. раствором NaOH. Этот продукт затем экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, экстракты соединяли, сушили над K₂CO₃ и концентрировали в условиях вакуума с образованием 800 мг (100%) красного масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.78-0.85 (м,1H), 1.34-1.39 (м,1H), 1,59-1.69 (м, 1H), 1.77-1.83 (м,1H), 1.88 (широкий синглет, 2H), 3.10-3.38 (м, 2H), 3.66 (с,3H), 6.39 (д,J=6.0 Гц,1H), 6.50-6.59 (м,1H), 6.61 (широкий синглет, 2H), 6.78-6.97 (м,1H).

Стадия ii.

(b) (транс)-N-[[2-(2-бутириламино-5-метоксифенил)циклопропил] метил]бутанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (транс)-N-[[2-(2-амино-5-метоксифенил)циклопропан] метил]амина (400 мг, 2,2 ммоля) и Et₃N (0,86 мл, 6,6 ммоля) в сухом CH₂Cl₂ (15 мл), находившемуся при температуре 0^oC, по каплям добавляли бутирилхлорид (256 мг, 2,4 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. После концентрирования путем ротационного выпаривания был получен продукт, который затем очищали посредством испарительной хроматографии (силикагель, смесь 30% EtOAc и гексана), что позволило получить 250 мг (44%) светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.75-1.04 (м,3H), 1.50-1.76 (м,5H), 2.10 (т, J= 8.1 Гц,2H), 2.45 (т, J=8.0 Гц,2H), 2.68- 1.78 (м,1H), 3.69 (c, 3H), 3.72-3.78 (м, 2H), 6.27 (д, J=2.0 Гц,1H), 6.36 (широкий синглет,1H), 6.63 (двойной дублет, J= 7.8, 2.7 Гц, 1H), 7.50 (д, J=8.7 Гц,1H), 7.89 (широкий синглет,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3290, 2961, 1647, 1534, 1425 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 332.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₉H₂₈N₂O₃0,4H₂O:

C 67.19, H 8.54, N 8.24;

обнаружено: C 67.58, H 8.19, N 7.77.

Пример 14 (способ получения 14).

Получение (-)-(транс)-N-[1-2-(3-метоксифенил)циклoпpoпил]этил] бутaнaмидa (изомер A).

Стадия i.

(a) (-)-(транс)-1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил] этанол (изомер A) и (-)-(транс)-1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил]этанол (изомер B).

Диметилсульфоксид (3,98 мл, 56 ммолей) по каплям добавляли к раствору оксалилхлорида (2 М раствор в CH₂Cl₂, 19,5 мл, 39 ммолей) в метиленхлориде (20 мл), находившемуся при температуре -78^oC. Вслед за этим по каплям добавляли раствор (-)-(транс)-[2-(3-метоксифенил)циклопропил]метанола (5,0 г, 28 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Этот раствор перемешивали в течение 30 минут, после чего медленно добавляли триэтиламин (16,2 мл, 112 ммоля) и полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры. Эту суспензию перемешивали в течение 30 минут, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), промывали водой, сушили над K₂CO₃ и концентрировали в условиях вакуума с образованием 5,8 г альдегида, который использовали без дальнейшей очистки. Альдегид вываривали с тетрагидрофураном (10 мл) и по каплям добавляли к раствору бромида метилмагния (3 М раствор в простом этиловом эфире, 23,3 мл, 70 ммолей) в тетрагидрофуране (25 мл), находившемуся при температуре 0^oC. Этот раствор перемешивали при 0^oC в течение 2 часов, после чего добавляли 2 н. раствор HCl (20 мл) в EtOAc. Полученную суспензию промывали водой, рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали в условиях вакуума с образованием 5,5 г неочищенного масла. После очистки посредством хроматографии на силикагеле (смесь 25% EtOAc и гексана) были получены два диастереомера, (изомер А) 1,66 г, первая полоса, и (изомер В) 1,64 г, вторая полоса:

(изомер A) R_f= 0,45 (смесь 25% EtOAc с гексанами);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.84-0.94 (м,2H), 1.19-1.27 (м,1H), 1.30 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 1.83-2.02 (м,1H), 3.32-3.38 (м,1H), 3.77 (с,3H), 6.60-6.73 (м,3H), 7.12 (т,J=7.8 Гц,1H);

[]²_D⁰ -49,0^o (c=1, CH₂Cl₂).

(изомер В) R_f = 0,40 (смесь 25% EtOAc с гексанами);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.93-1.00 (м,2H), 1,21-1.29 (м,1H), 1.32 (д, J= 6.3 Гц, 3H), 1.75-1.78 (м,1H), 3.33-3.38 (м,1H), 3.77 (с,3H), 6.59-6.69 (м,3H), 7.15 (т,J=7.8 Гц,1H);

[]²_D⁰ -55,3^o (с=1, CH₂Cl₂).

Стадия ii.

(b) (-)-(транс)-2-[1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил] этил] изоиндол-1,3-дион (изомер A).

Диэтилазодикарбоксилат (1,79 г, 10,3 ммоля) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору (-)-(транс)-1-[2-(3- метоксифенил)циклопропил]этанола (изомер A) (1,66 г, 8,6 ммоля), трифенилфосфина (2,69 г, 10,3 ммоля) и фталимида (1,52 г, 10,3 ммоля) в тетрагидрофуране (75 мл), находившемуся при 0^oC. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удаляли в условиях вакуума, полученный остаток вываривали с EtOAc (150 мл) и последовательно промывали 1 н. раствором HCl, 1 н. раствором NaOH и рассолом. После сушки над K₂CO₃, фильтрования и концентрирования в условиях вакуума было получено 2,6 г (94%) продукта в виде воскообразного белого твердого вещества:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.80-0.92 (м,2H), 1.48-1.60 (м,4H), 1.81-1.88 (м,1H), 1.91-2.00 (м,1H), 3.76 (с,3H), 6.58-6.70 (м,3H), 7.15 (т, J=7,8 Гц,1H), 7.24-7.80 (м,4H).

Стадия iii.

(c) (-)-(транс)-1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил]этиламин (изомер A).

Раствор (-)-(транс)-2-[1-[2-(3-метоксифенил) циклопропил] этил] изоиндол-1,3-диона (изомер A) (2,6 г, 8,1 ммоля) и гидразина (827 г, 25,6 ммоля) в этаноле (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную белую пасту разбавляли этанолом (100 мл), обрабатывали 10 н. раствором HCl (10 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Этот раствор обрабатывали EtOAc (200 мл) и экстрагировали 1 н. раствором HCl. Кислые вытяжки соединяли, промывали простым этиловым эфиром, подщелачивали (10 н. раствор NaOH) и экстрагировали CH₂Cl₂. Органические вещества сушили над K₂CO₃ и концентрировали в условиях вакуума с образованием 1,1 г неочищенного масла. После очистки посредством хроматографии на силикагеле (смесь 10% метилового спирта и CH₂Cl₂) было получено светлое масло (600 мл, 40%):

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85-0.98 (м,2H), 1.10- 1.20 (м,1H), 1.25 (д, J=6.0 Гц,3H), 1.70-1.79 (м,1H), 2.30 (широкий синглет,2H), 2.48-2.52 (м,1H), 3.75 (с,3H), 6.58-6.75 (м,3H), 7.15 (т,J=7.0 Гц,1H).

Стадия iv.

(d) (-)-(транс)-N-[1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил] этил] бутанамин (изомер A).

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (-)-(транс)-1-[2-(3-метоксифенил)циклопропил]этиламина (изомер A) (200 мг, 1,1 ммоля) и E₃ (0,46 мл, 3,3 ммоля) в сухом дихлорметане (15 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли бутирилхлорид (127 мг, 1,2 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Растворитель удаляли в условиях вакуума, остаток вываривали с EtOAc (100 мл), последовательно промывали водой, 5% лимонной кислотой, 5% K₂CO₃, рассолом и сушили над K₂CO₃. После фильтрования и концентрирования в условиях вакуума был получен неочищенный продукт, который очищали посредством испарительной хроматографии (силикагель, смесь 40% EtOAc и гексана), что позволило получить 100 мг (39%) указанного в заголовке соединения: R_f = 0,75 (смесь 10% метилового спирта и CDCl₃);

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85-0.97 (м,4H), 1.04-1.17 (м,2H), 1.24 (д, J=6.6 Гц,3H), 1.61-1.73 (м,2H), 1.77-1.83 (м,1H), 2.19 (т,J=7.6 Гц, 2H), 3.54-3.66 (м,1H), 3.77 (с,3H), 5.59 (с,1H), 6.57-6.71 (м,3H), 7.15 (т, J=7.6 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3291, 2963, 1640, 1543, 1455 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 261.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₆H₂₃NO₂:

C 73.53, H 8.87, N 5.36;

обнаружено: C 73.48, H 8.86, N 5.25.

Пример 15 (способ получения 15).

Получение (транс)-N-[[2-(3-(метилокси)фенил]циклопропи]метил] бутанамида

Раствор (транс)-N-[[2-(3-гидpoкcифeнил)циклопропил] метил] - бутанамида (342 мг, 1,47 ммоля) и гидроксида натрия (58 мг, 1,45 ммоля) в безводном метаноле (10 мл) концентрировали в условиях вакуума, а остаток измельчали в порошок под слоем безводного толуола (3 мл). Эту суспензию обрабатывали раствором этиленкарбоната (259 мг, 2,94 ммоля) в безводном толуоле (5 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 3 н. раствором NaOH (100 мл), льдом (50 г) и простым диэтиловым эфиром (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали свежим простым диэтиловым эфиром (2х100 мл). Соединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили (K₂CO₃), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. После испарительной хроматографии полученного масла (смесь гексана и этилацетата с соотношением 1:2) было получено 178 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.84-0.92 (м,2H), 0.91 (т,J=7.4 Гц, 2H), 1.21-1.32 (м,1H), 1.63 (секстет, J=7.4 Гц,2H), 1.72-1.78 (м,1H), 2.13 (т, J=7.4 Гц, 2H), 2.30 (широкий синглет, 1H), 3.16-3.34 (м,2H), 3.91 (т, J= 4.5 Гц,2H), 4.03 (т,J=4.5 Гц, 2H), 5.75 (широкий синглет,1H), 6.58 (т, J=1.5 Гц, 1H), 6.63 (д, J=8.0 Гц,1H), 6.68 (дважды двойной дублет, 0=8.0, 1.5, 1.5 Гц, 1H), 7.13 (т,J=8.0 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3300, 3076, 2962, 1644, 1610, 1582, 1552 см^-1;

масс-спектр m/e 276 (M-H^-).

Результаты анализа, высчитанные для C₁₆H₂₃NO₃:

C 69.29, H 8.36, N 5.05;

обнаружено: C 68.99, H 8.39, N 4.93.

Пример 16 (способ получения 16).

Получение (-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)цикпопропил] этил] бутанамида.

Стадия i.

(a) (-)-(транс)-1-(цианометил)-2-(3-метоксифенил)циклопропан.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (-)-(транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанметанола (1,60 г, 8,8 ммоля) и триэтиламина (1,9 мл, 13,2 ммоля) в дихлорметане (150 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,21 г, 10,6 ммоля). После окончания добавления ледяную баню удаляли и продолжали перемешивать в течение 1 часа. Этот раствор обрабатывали дихлорметаном (150 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и сушили K₂CO₃. После концентрирования в условиях вакуума было получено 1,78 г неочищенного масла, которое использовали без дальнейшей очистки.

Мезилат растворяли в диметилформамиде (100 мл), обрабатывали цианидом натрия (862 мг, 17,6 ммоля) и перемешивали на паровой бане в течение 4 часов. Этот раствор концентрировали в условиях вакуума, остаток растворяли в простом этиловом эфире (100 мл), промывали водой, рассолом и удаляли растворитель в условиях вакуума с образованием 1,41 г (85%) светлого масла;

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.90-1.09 (м,2H), 1.23-1.30 (м,1H), 1.81-1.92 (м, 1H), 2.52-2.60 (м,2H)., 3.78 (с,3H), 6.58- 6.72 (м,3H), 7.19 (т, J=8.0 Гц,1H).

(b) (-)-(транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанэтиламин.

К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (650 мг, 17 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл), находившейся при температуре -45^oC, добавляли раствор (-)-(транс)-1-(цианометил)-2-(3- метоксифенил)циклопропана (1,41 г, 7,5 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл), поддерживая температуру ниже -30^oC. После окончания добавления суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем ее вновь охлаждали до -45^oC и по каплям осторожно добавляли 1 н. раствор HCl (50 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, фильтровали через целит и тщательно промывали фильтровальную лепешку простым этиловым эфиром. Фильтраты соединяли, экстрагировали 1 н. раствором HCl, а кислые слои подщелачивали (30% NaOH). Основный раствор экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, сушили (K₂CO₃) и концентрировали в условиях вакуума с образованием 500 мг (39%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.75-0.82 (м,1H), 0.88-0.96 (м,1H), 1.00-1.11 (м, 1H), 1.45-1.70 (м,3H), 2.62 (широкий синглет,2H), 2.88 (т, J= 7.5 Гц,2H), 3.77 (с,3H), 6.52-6.70 (м,3H), 7.18 (т, J=8.0 Гц,1H).

(c) (-)-(транс)-N-[[2-(3-метоксифенил)циклопропил]этил] бутанамид.

К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору (-)- (транс)-2-(3-метоксифенил)циклопропанэтиламина (400 мг, 2,2 ммоля) и Et₃N (0,86 мл, 6,6 ммоля) в сухом дихлорэтане (15 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли бутирилхлорид (256 мг, 24 ммоля). Полученную суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. После концентрирования в условиях вакуума был получен неочищенный продукт, который затем очищали посредством испарительной хроматографии (силакагель, смесь 30% EtOAc и гексана), что позволило получить 250 мг (44%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.70-0.81 (м,1H), 0.88-1.01 (м,5H), 1.54- 1.68 (м, 5H), 2.12 (т,J=7.2 Гц,2H), 3.29-3.36 (м, 2H), 3.77 (с,3H), 5.75 (широкий синглет,1H), 6.54-6.71 (м,3H), 7.14 (т,J=7.8 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3295, 2962, 1644, 1604, 1551, 1494 см^-1;

масс-спектр (ESI) m/e 261;

[]²_D⁰ -66,3^o (с=1, CH₂Cl₂).

Результаты анализа, высчитанные для C₁₆H₂₆NO₂0,20H₂O:

C 72.53, H 6.90, N 5.29;

обнаружено: C 72.67, H 9.03, N 5.29.

Пример 17 (способ получения 17).

Получение (транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-1- циклопропил]метил]бутанамида.

Стадия i.

(a) Этиловый эфир (транс)-3-(3-метоксифенил)-2,2- диметилциклопропанкарбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору иодида изопропилтрифенилфосфония (50 г, 116 ммолей) в тетрагидрофуране (250 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли бутиллитий (2,3 М раствор в гексане, 42,2 мл, 115,6 ммоля), поддерживая температуру ниже 5^oC. Этот раствор перемешивали в течение 1 часа, по каплям вливали раствор этилового эфира коричной кислоты (18,33 г, 89 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл), оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Полученную суспензию быстро охлаждали насыщенным раствором NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты соединяли, промывали рассолом, сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием светло-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество очищали путем перегонки по методу Кюгельрора (110^oC, 0,5 мм) с образованием 13,0 г (59%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.95 (с,3H), 1.12 (т, J=6.5 Гц, 3H), 1.36 (с,3H), 1.95 (д, J=6.0 Гц,1H), 2.62 (д, =6.0 Гц,1H), 3.80 (с,3H), 4.12 (к,J=7.0Гц,2H), 6.65-6.68 (м,2H), 7.18-7.26 (м,2H).

Стадия ii.

(b) (транс)-3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-циклопропил - метанол.

К суспензии алюмогидрида лития (4,21 г, 111 ммолей) в тетрагидрофуране (200 мл), находившейся при температуре -45^oC, по каплям добавляли раствор этилового эфира (транс)-3-(3- метоксифенил) -2,2-диметил-циклопропанкарбоновой кислоты (12,5 г, 50,4 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, после чего сразу же вновь охлаждали до -45^oC. Осторожно добавляли раствор KHSO₄ (24 г, 177 ммолей) в воде (50 мл), повышая температуру до -5^oC. Полученную пасту перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку промывали простым этиловым эфиром. Соединенные фильтраты промывали холодным (0^oC) 1 н. раствором HCl (3 раза), 5% K₂CO₃ (1 раз), рассолом (1 раз), сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием 10,1 г (97%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85 (с,3H), 1.25 (с,3H), 1.78 (д, J= 6.0 Гц,1H), 3.62-3.72 (м,3H), 3.79 (с,3H), 3.82 (двойной дублет, J=7, 10 Гц, 1H), 6.70-6.78 (м,2H), 7.20 (т, J=7.5 Гц, 1H), 7.35 (м,1H).

Стадия iii.

(c) (транс)-(3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-циклопропил) -метил) азид.

К раствору (транс)-(3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил- циклопропил)метанола (10,0 г, 48,5 ммоля) и триэтиламина (10,1 мл, 72,8 ммоля) в дихлорметане (100 мл), находившемуся при 0^oC, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (6,11 г, 53,4 ммоля). После окончания добавления ледяную баню удаляли и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и сушили над K₂CO₃. После концентрирования в условиях вакуума было получено 13,09 г окрашенного масла, пригодного для использования на следующей стадии.

Вышеуказанный мезилат растворяли в диметилформамиде (100 мл), обрабатывали азидом натрия (3,78 г, 58,2 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Эту смесь концентрировали, а остаток растворяли в простом этиловом эфире, промывали водой (1 раз), рассолом (1 раз) и удаляли растворители в условиях вакуума, что позволило получить 10,1 г светлого масла, пригодного для использования без дальнейшей очистки:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.85 (с,3H), 1.30 (с,3H), 1.39-1.42 (м, 1H), 1.80 (д, J=6.0 Гц,1H), 3.30 (двойной дублет, J=8,10 Гц,1H), 3.51 (двойной дублет, J=6.0, 8.3 Гц, 1H), 3.80 (с,3H), 6.68-6.79 (м,3H), 7.20 (т, J=7.5 Гц,1H).

Стадия iv.

(d) (транс)-(3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-циклопропил) -метил)амин.

Перемешиваемую суспензию алюмогидрида лития (4,80 г, 126,6 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре -30^oC обрабатывали раствором (транс)-(3-(3-метоксифенил)-2,2- диметилциклопропил метил азида (6,48 г, 30,14 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру ниже -30^oC. После окончания добавления суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Эту суспензию охлаждали до -45^oC и по каплям (осторожно!) добавляли раствор KHSO₄ (16 г) в воде (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку тщательно промывали простым этиловым эфиром. Фильтраты соединяли, экстрагировали 1 н. раствором HCl (2 раза) и кислые слои подщелачивали (30% NaOH). Основный раствор экстрагировали CH₂Cl₂ (3 раза), сушили (K₂CO₃) и концентрировали с образованием 2,80 г (47%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.82 (с,3H), 1.22 (с,3H), 1.60-1.68 (м, 4H), 2.75-2.92 (м,2H), 3.78 (с,3H), 6.68-6.75 (м,3H), 7.15 (т,J=7.5Гц, 1H).

Стадия v.

(e) (транс)-N-[[3-(3-метоксифенил)-2,2-диметил-1- циклопропил]метил]бутанамид.

(3-(3-метоксифенил)-2,2-диметилциклопропил)метил)амин (620 мг, 3,0 ммоля) ацилировали бутирилхлоридом (0,34 мл, 3,3 ммоля), как описывалось в примере 1, что позволило получить 550 мг (67%) светлого масла:

спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃) : 0.80 (с,3H), 0.90 (т,J=7.4 Гц, 3H), 1.23 (с, 3H), 1.23-1.30 (м,1H), 1.58-1.71 (м,3H), 2.14 (т, J= 7.3 Гц,2H), 3.39 (т,0=5.4 Гц,2H), 3.76 (с,3H), 5.50 (широкий синглет,1H), 6.65-6.71 (м, 3H), 7.15 (т, J=7.8 Гц,1H);

инфракрасный спектр (пленка NaCl) 3294, 2964, 1642, 1550, 1490, 1456, 1274 см^-1;

масс-спектр m/e 275,39.

Результаты анализа, высчитанные для C₁₇H₂₅NO₂:

C 74.14, H 9.15, N 5.09;

обнаружено: C 73,95, H 9.21, N 5.11.

В таблице 1 приведены химические данные для соединений формулы I, в которой X - OCH₃, R - водород, G - метилен, а другие заместители имеют указанные в таблице значения.

В таблице 2 приведены химические данные для соединений формулы I, в которой R₁ и R - водород, G - метилен, а R₂, X, Y и Z имеют значения, указанные в таблице.

В таблице 3 приведены химические данные для соединений формулы I, в которой X - OCH₃, Y и Z - водород и R₁ - водород. Заместители R, G и R₂ имеют значения, указанные в таблице.

Получение соединений формулы II из 2-циклоалкенона.

Пример 140: Смесь цис- и транс-N-[3-(3-метоксифенил)циклопентил] бутанамида.

Раствор 2-циклопентанона (8,21 г, 0,1 моля) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли к реактиву Гриньяра, полученному из 3-броманизола (18,7 г, 0,1 моля) и металлического магния (2,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл). Раствор перемешивали в течение 18 часов, после чего охлаждали путем медленного добавления 3 н. раствора HCl (75 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 часа и разбавляли простым этиловым эфиром (200 мл). Органический слой отделяли, дважды экстрагировали водой и дважды рассолом. Органический раствор концентрировали до образования янтарного масла, которое хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH₂Cl₂ и гексанов, что позволило получить требуемый циклопентанон (2,0 г, 10,5%, инфракрасный спектр: 1734 см^-1).

Раствор вышеуказанного циклопентанона (1,9 г, 10 ммолей), хлористоводородного гидроксиламина (2,8 г, 40 ммолей) и гидроксида натрия (4 мл 10 н. раствора, 40 ммолей) в этаноле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Эту смесь охлаждали, а затем гидрировали на скелетном никелевом катализаторе под давлением 4,2 ат в течение 4 часов. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл) и HCl (2 мл 12 н. раствора), после чего раствор концентрировали в условиях вакуума. Остаток растирали в порошок с ацетонитрилом, в результате чего было получено липкое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с образованием хлористоводородного амина в виде белого порошка (0,5 г, 26,2%).

Раствор промежуточного вещества, представляющего собой соль амина (0.5 г, 2,62 ммоля), в пиридине (10 мл) охлаждали в ледяной бане, добавляя при этом бутирилхлорид (0,363 мл, 3,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл) и дважды экстрагировали 1 н. раствором HCl (30 мл). Органический слой концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и этилацетата, что позволило получить смесь цис- и транс-N-[3- (3-метоксифенил)циклопентил]бутанамида в виде светлого масла (0,3 г, 43,6%).

Высчитано для C₁₆H₂₃NO₂: C 74.53, H 6.67, N 5.36.

Обнаружено: C 73.18, H 8.79, N 5.36.

Масс-спектр (изобутан-DCl): 262 (M+Н).

Инфракрасный спектр (пленка): 3288, 2960, 1638, 1548, 1264, 698 см^-1.

Получение соединений формулы II из 3-алкокси-циклоалкенона.

Пример 141: (Цис)-N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]бутанамид.

Раствор 3-(2-пропилокси)-1-циклогексенона (28,0 г, 0,182 моля) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляли к реактиву Гриньяра, полученному из 3-броманизола (37,4 г, 0,2 моля) и металлического магния (6,08 г, 0,25 моля), в тетрагидрофуране (400 мл). Этот раствор перемешивали в течение 3 часов, а затем охлаждали путем медленного добавления 3 н. раствора HCl (150 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10 часов и разбавляли простым этиловым эфиром (400 мл). Органический слой отделяли, дважды экстрагировали водой (100 мл) и дважды рассолом. Органический раствор концентрировали до образования янтарного масла, которое перегоняли по методу Кюгельрора с образованием промежуточного энона в виде бледно-янтарного масла (35,1 г, 95,5%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 300 МГц) : 2.17 (м,2H), 2.50 (т,2H), 2.77 (т,2H), 3.85 (с, 3H), 6.41 (с,1H), 6.97 (двойной дублет,1H), 7.06 (т,1H), 7.15 (д, 1H), 7.30 (т,1H);

инфракрасный спектр (пленка): 1663 см^-1.

Смесь вышеуказанного янтарного масла (35,1 г, 0,174 моля), этиленгликоля (15 г, 0,242 моля) и пара-толуолсульфокислоты (0,5 г) в толуоле (200 мл) нагревали с обратным холодильником под конденсационным горшком Дина-Старка в течение 18 часов. Добавляли еще одну порцию пара-толуолсульфокислоты (0,5 г) и продолжали нагревание в течение 24 часов. Полученный раствор охлаждали и дважды экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия (100 мл), дважды водой и дважды рассолом. Органический слой концентрировали до образования коричневого масла, которое перегоняли по методу Кюгельрора с образованием промежуточного кеталя в виде светлого масла, которое отверждали.

Спектр ПМР (CDCl₃), 300 МГц) : 1.85 (т,2H), 2.4- 2.5 (м,2H), 2.66 (широкий синглет, 2H), 3.84 (c,3H), 4.04 (c,4H), 6.17 (м,1H), 6.80 (двойной дублет,1H), 8.95 (т,1H), 7.00 (д,1H), 7.25 (т,1H).

Раствор промежуточного масла в этаноле (200 мл) гидрировали на 10% палладированном угле (1 г) под давлением 4.2 ат в течение 18 часов. Эту смесь фильтровали, а фильтрат перемешивали с 3 н. раствором HCl (75 мл) в течение 4 часов. Раствор концентрировали и трижды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические экстракты сушили вместе с рассолом и концентрировали. Маслянистый остаток перегоняли по методу Кюгельрора с образованием промежуточного кетона в виде светлого масла (29,97 г, 95%).

Спектр ПМР (CDCl₃), 300 МГц) : 1.73-1.95 (м,2H), 2.05-2.2 (м,2H), 2.33-2.63 (м, 4H), 2.95-3.07 (м,1H), 3.87 (с,3H), 6.70-6.85 (наложение,3H), 7.20-7.30 (м,1H).

Инфракрасный спектр (пленка): 1711 см^-1.

Раствор вышеуказанного кетона (10,86 г, 53,24 ммоля) в этаноле (150 мл) добавляли к смеси сульфата гидроксиламина (12,31 г, 0,15 ммоля) и 10 н. раствора гидроксида натрия (15 мл), после чего нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали и гидрировали на скелетном никелевом катализаторе (2 г) под давлением 4,2 ат в течение 16 часов. Полученную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали до образования липкого остатка. Этот остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, дважды экстрагировали водой (75 мл) и трижды 3 н. раствором HCl (в общей сложности 100 мл). Кислые вытяжки подщелачивали 50% гидроксидом натрия и трижды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические экстракты сушили над рассолом и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (50 мл) и по каплям добавляли 12 н. раствор HCl, что позволило получить промежуточный хлористоводородный амин в виде белого осадка, который фильтровали и сушили на воздухе (2,54 г, 19,8%).

Раствор промежуточной соли амина (0,53 г, 2,59 ммоля) в пиридине (10 мл) охлаждали в ледяной бане, добавляя с помощью шприца бутирилхлорид (0,33 мл, 3,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а потом концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и дважды экстрагировали 1 н. раствором HCl (30 мл). Органический слой концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и этилацетата, что позволило получить ()-цис-N- [3-(3-метоксифенил)циклогексил]бутирамид в виде светлого масла (0,45 г, 62,7%).

Высчитано для C₁₇H₂₅NO₂0,2H₂O: C 73.18, H 9.18, N 5.02.

Обнаружено: C 73.27, H 9.17, N 5.01.

Масс-спектр (изобутан-DCl): 276 (M+H).

Инфракрасный спектр (пленка): 3286, 2932, 1640, 1548, 1268, 698 см^-1.

Спектр CMP (CDCl₃) : 13.68, 19.25, 25.05, 32.93, 38.93, 41.10, 43.12, 48.43, 55.12, 111.18, 112.70, 119.11, 129.31, 147.87, 159.60, 171.98 частей на миллион.

Пример 142: ()-цис-N-[3-(3-метоксифенил)-циклогексил] 2-метил-пропанамид.

Это соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере 2, и выделено в виде белого порошка (0,49 г, 68,3%, температура плавления 89 -92^oC).

Высчитано для C₁₇H₂₅NO₂0,09H₂O: C 73.71, H 9.16, N 5.06.

Обнаружено: C 73.78, H 9.16, N 5.01.

Масс-спектр (изобутан-DCl): 276 (M+H).

Инфракрасный спектр (пленка): 3290, 2930, 1642, 1544, 1236, 698 см^-1.

Спектр CMP (CDCl₃) : 19.60, 19.67, 25.08, 32.91, 32.96, 35.78, 41.17, 43.16, 48.31, 55.15, 111.23, 112.73, 119.14, 129.33, 147.91, 159.66, 175.97 частей на миллион.

Пример 143: ()-цис-N-[3-(3-метоксифенил)- циклогексил]ацетамид.

Это соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере 2, и выделено в виде светлого масла (0,25 г, 38,8%).

Высчитано для C₁₅H₂₁NO₂0,1H₂O: C 72.29, H 8.59, N 5.60.

Обнаружено: C 72.31, H 8.58, N 5.62.

Масс-спектр (изобутан-DCl): 248 (M+H).

Инфракрасный спектр (пленка): 3284, 2932, 1652, 1554, 1270, 698 см^-1.

Спектр CMP (CDCl₃) : 23.56, 25.07, 32.93, 33.01, 40.95, 43.12, 48.71, 55.15, 111.23, 112.73, 119.13, 129.34, 147.84, 159.65, 169.08 частей на миллион.

Пример 144: (Цис)-N-этил-N"-[3-(3-метоксифенил)-циклогекси] мочевина.

Соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере 2, и было выделено в виде светлого масла (0,36 г, 49,2%).

Высчитано для C₁₆H₂₄N₂O₂ 0,35H₂O: C 67.98, H 8.81, N 9.91.

Обнаружено: C 67.92, H 9.01, N 9.99.

Масс-спектр (изобутан-DCl): 277 (M+H).

Инфракрасный спектр (пленка): 2930, 1632, 1570, 1268, 1156, 1048 см^-1.

Спектр CMP (CDCl₃) : 15.39, 25.15, 33.07, 33.58, 35.35, 41.61, 43.25, 49.67, 55.12, 111.13, 112.13, 119.13, 129.30, 147.93, 157.67, 159.58 частей на миллион.

Пример 145 (измерение мелатонинстимулирующего связывания).

Мелатонинстимулирующее связывание, вызываемое соединениями формулы 1, определяли с помощью модифицированного метода Репперта С.М. и др. (Neuron, т. 13, стр. 1177-1185, 1994). Активными считались соединения со значениями IC₅₀, равными 600 нм или меньше. Ниже описываются реактивы, мембраны и другие параметры, используемые при выполнении этого анализа.

Реагенты.

(a) 50 ммолей трис-буфера, содержащего 12,5 ммоля MgCl₂ и 2 ммоля этилендиаминтетрауксусной кислоты (pH 7,4 при температуре 37^oC).

(b) Промывочный буфер: 20 ммолей трис-основания, содержащего 2 ммоля MgCl₂ (pH 7,4 при комнатной температуре).

(c) c-Хлормелатонин (конечная концентрация, равная 10^-5 молей).

(d) 2-(I¹²⁵)-Иодмелатонин (конечная концентрация, равная 100 пм).

(Источник NEN).

Приготовление мембраны.

кДНК человека (ML_IA человека) в пкДНКИ вводили в COS-1 клетки по методу введения диэтиламиноэтил-декстрина. Через три дня после удаления сред планшеты промывали забуференным физиологическим раствором; клетки удаляли с помощью сбалансированного солевого раствора Хэнкса и осаждали центрифугированием. Надосадочную жидкость удаляли, а капли осадка замораживали. Для получения мембранных гомогенатов капли осадка оттаивали и вновь суспендировали в триметилолэтановом буфере, трис-основании, MgCl₂, этилендиаминтетрауксусной кислоте (pH 7,4 при температуре 37^oC) и добавляли апротинин, лейпептин и фенилметилсульфонилфторид. Клетки гомогенизировали и центрифугировали, полученный осадок вновь суспендировали в триметилолэтане и замораживали. Во время анализа небольшую аликвоту оттаивали на льду и вновь суспендировали в триметилолэтановом буфере.

Инкубация.

При температуре 37^oC в течение 1 часа. Реакцию прекращали фильтрованием.

В таблице 4 представлены показатели мелатонинстимулирующего действия соединений формулы I, в которой X - OCH₃, R - водород, G - метилен, а другие заместители имеют значения, указанные в таблице.

В таблице 5 представлены показатели мелатонинстимулирующего действия соединений формулы I, в которой R₁ и R - водород, G - метилен, a R₂, X, Y и Z имеют значения, указанные в таблице.

В таблице 6 представлены показатели мелатонинстимулирующего действия соединений формулы I, в которой X - OCH₃, Y и Z - водород и R₁ - водород. Заместители R, G и R₂ имеют значения, указанные в таблице.

В объем настоящего изобретения входят все обоснованные варианты, которые могут быть осуществлены специалистом в этой области.