d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция
Классы МПК: | C07D295/088 с ациклической насыщенной цепью A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии) A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза A61P15/12 для лечения климактерических расстройств A61P15/18 женские контрацептивы A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность A61P17/10 противоугревые средства A61P19/10 остеопороза A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | Чарльз К. ЧИУ (US), Морган МЕЛЬТЦ (US) |
Патентообладатель(и): | ПФАЙЗЕР ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1996-10-04 публикация патента:
27.01.2001 |
Формула изобретения
1. D-тартрат (-) цис-6 (S)-фенил 5 (R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола. 2. Способ получения D-тартрата (-)цис-6 (S)-фенил-5 (R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола, отличающийся тем, что он включает:а) растворение рацемического или частичного оптически обогащенного цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в кипящем водном этаноле с получением раствора,
б) добавление к указанному раствору эквимолярного количества D-винной кислоты, растворенной в водном эталоне, с получением второго раствора,
в) охлаждение указанного второго раствора, и
г) сбор продукта, полученного на стадии В. 3. Способ предотвращения у млекопитающих состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, отличающийся тем, что он включает введение млекопитающему соединения по п.1 в эффективном количестве. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является остеопорозом. 5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является сердечного-сооудистым заболеванием при гиперлипидемии. 6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является заболеванием предстательной железы. 7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является гиперхолестеролемией. 8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является ожирением. 9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является раком молочной железы. 10. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является эндометриозом. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая действием агониста/антагониста эстрогена, включающаяся в себе активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение касается D-тартрата (-)цис-6(S)- фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола, который полезен как агонист эстрогена, и способа его получения. Получение (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4- (2-пирролидин-1- илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в виде свободного основания и его соли с R-(-)-1,1"-бинафтил-2,2"-диилгидрофосфатом (R-binap) описано в Патентной Заявке США с серийным номером 08/369954, текст которой включен здесь в качестве ссылки. Задачей данного изобретения является получение соли винной кислоты D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2- пирролидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола. Другой задачей данного изобретения является способ получения D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола, включающий:1) растворение рацемического или частично оптически обогащенного цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)- фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в кипящем водном этаноле с получением раствора;
2) добавление к указанному раствору эквимолярного количества D-винной кислоты, растворенной в водном этаноле, с получением второго раствора;
3) охлаждение указанного второго раствора и
4) сбор продукта, полученного на стадии 3. Другим аспектом данного изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола и фармацевтически пригодный носитель. Еще одним аспектом данного изобретения является создание способов лечения или профилактики заболеваний или симптомов, которые поддаются лечению или профилактике посредством агонистов эстрогена, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества D-тартрата (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола. Рацемический цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ол содержит 2 асимметрических углерода, соответствующих двум оптически активным соединениям. Предварительно выполняют разделение этого рацемата посредством кристаллизации соли R-(-)-1,1"-бинафтил- 2,2"-диилгидрофосфатом (R-binap), как описано в Патентной Заявке США с серийным номером 08/369954. Так как R-binap не является солью, пригодной для фармацевтического применения, R-binap продукт нужно дополнительно перевести в свободное основание и в конечном счете в фармацевтически пригодную соль. Обнаружено, что D-винная кислота образует в водном этаноле соль 1:1 с рацемическим или частично оптически обогащенным цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-олом. После охлаждения требуемый (-) изомер отделяется в виде вещества и его легко собирать, обеспечивая таким образом фармацевтически пригодную соль (-)цис-изомера с высоким выходом и чистотой посредством одностадийной реакции. Предпочтительным растворителем для этой процедуры является водный этанол, предпочтительной смесью является 95% водный этанол. Данное изобретение легко осуществить путем растворения рацемического или частично оптически обогащенного цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола с эквимолярным количеством D-винной кислоты в кипящем водном этаноле, предпочтительно 95% этаноле. Количество растворителя должно быть достаточно для полного растворения соли. Обнаружено, что это количество составляет от 10 до 15 мл на грамм рацемического соединения. После охлаждения до комнатной температуры требуемый (-) цис-изомер отделяется в виде вещества. Этот продукт имеет оптическую частоту около 95%. Промывание 95% этанолом при кипячении с обратным холодильником дает продукт с оптической чистотой более 99%. Соединение данного изобретения является ценным агонистом эстрогена и полезно для оральной контрацепции; облегчения симптомов менопаузы; профилактики угрожающего или привычного выкидыша; облегчения дисменореи; облегчения дисфункционального маточного кровотечения; облегчения эндометриоза; помощи в овариальном развитии; лечения угрей; уменьшения избыточного роста волос на теле у женщин (гирсутизм); профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний; профилактики и лечения атеросклероза; профилактики и лечения остеопороза; лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ожирения при карциноме предстательной железы (prostatic carcinoma obesity) и подавления послеродовой лактации. Это соединение также оказывает благотворное действие на уровень липидов плазмы и, таким образом, полезно при лечении и профилактике гиперхолестеринемии. При том, что соединение данного изобретения является агонистом эстрогена в кости, оно является антиэстрогеном в ткани молочной железы и поэтому может быть полезным при лечении и профилактике рака молочной железы. Регуляция и профилактика эндометриоза
Схема эндометриоза, вызванного хирургическим вмешательством, идентична описанной в работе: Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Используют взрослых самок крыс Charles River Sprague-Davley CD
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162075/174.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162075/174.gif)
3-месячным самцам крыс Sprague-Dawley ежедневно в течение 14 дней вводят путем подкожной инъекции либо наполнитель (10% этанол в воде), либо эстрадиол (30 мкг/кг), либо тестостерон (1 мг/кг), либо соединение согласно данному изобретению (n=6/на группу). Через 14 дней животных умерщвляют, удаляют простату и определяют вес влажной простаты. Определяют среднее значение веса и определяют статистическое значение (p < 0,05), используя t-критерий Стьюдента, по сравнению с группой, обработанной наполнителем. Соединение данного изобретения снижает вес простаты по сравнению с наполнителем. Тестостерон не оказывает никакого действия, тогда как эстроген при дозе 30 мкг/кг снижает вес простаты. Плотность костного минерального вещества
Плотность костного минерального вещества (bone mineral density), измерение минерального содержания кости, подсчеты для прочности кости более 80%. Потеря плотности костного минерального вещества с возрастом и/или вследствие болезни снижает прочность кости и делает ее более склонной к перелому. Минеральное содержание кости у людей и животных точно определяют посредством двойной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), таким образом можно количественно определять изменения на уровне 1%. Авторы применяют DEXA для оценки изменений плотности костного минерального вещества, вызванных дефицитом эстрогена, с последующей овариэктомией (хирургическое удаление яичников) и обработкой наполнителем, эстрадиолом (Е2), кеоксифеном (ралоксифеном) или другими агонистами эстрогена. Целью данных исследований является оценка по измерениям способом DEXA способности соединений данного изобретения предотвращать ущерб кости вследствие дефицита эстрогена. Проводят двустороннюю овариэктомию или симуляцию хирургического вмешательства (sham surgery) у 4-6-месячных самок (S-D) крыс и дают им восстановиться от анестезии. Ежедневно в течение 28 дней крысам вводят посредством подкожной инъекции или орально через желудочный зонд различные дозы (например, 10 - 1000 мкг/кг/день) соединения данного изобретения. Все соединения взвешивают и растворяют в 10% этаноле в стерильном солевом растворе. Через 28 дней крыс убивают, удаляют бедра и освобождают от мяса. Бедра помещают на прибор Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) и определяют плотность костного минерального вещества в периферической части бедра на участке 1-2 см от дальнего конца бедра, используя полученное от Hologic программное обеспечение с высоким разрешением. Плотность костного минерального вещества определяют посредством отделения минерального содержимого кости в области периферической бедренной кости. Каждая группа содержит, по крайней мере, 6 животных. Для каждого животного получают среднее значение плотности костного минерального вещества и, используя t-критерий, определяют статистические отклонения (p<0,05) от результатов групп с овариэктомией и стимуляцией хирургического вмешательства, обработанных наполнителем. Исследование in vitro связывания рецептором эстрогена
Исследование in vitro связывания рецептором эстрогена, которое определяет способность соединений согласно настоящему изобретению вытеснять [3H] -эстрадиол из рецептора эстрогена человека, полученного рекомбинантными способами в дрожжах, используют для определения свойства связывания рецептора эстрогена соединений согласно данному изобретению. В данном исследовании используют следующие материалы: (1) буфер для исследования TD-0,3 (содержащий 10 нМ Tris, pH 7,6, 0,3 М хлорид калия и 5 мМ DTT, pH 7,6); (2) используемый радиоактивный лиганд является [3H]-эстрадиолом, полученным от New England Nuclear; (3) используемый неактивный лиганд является эстрадиолом, полученным от Sigma; (4) рекомбинантный рецептор эстрогена человека, hER. Раствор соединения готовят в TD-0,3 с 4% ДМСО и 16% этанола. Тритированный эстрадиол растворяют в TD-0,3 таким образом, чтобы конечная концентрация в исследовании составляла 5 нМ. Также посредством TD-0,3 разбавляют hER таким образом, чтобы общий белок составлял 1,10 мкг в каждой исследуемой ячейке. Используя планшеты для микротитрования в каждый инкубат добавляют 50 мкл неактивного эстрадиола (неспецифическое связывание) или раствора соединения, 20 мкл тритированного эстрадиола и 30 мкл растворов hER. Каждый планшет содержит в трех экземплярах полное связывание и разные концентрации соединения. Планшеты инкубируют в течение ночи при 4oC. Затем реакцию присоединения прекращают, добавляя и перемешивая 100 мл 3% гидроксиапатита в 10 мМ Tris, pH 7,6 и инкубируя в течение 15 минут при 4oC. Смеси центрифугируют и осадок промывают четыре раза посредством 1% Triton-X100 в 10 мМ Tris, pH 7,6. Осадки гидроксиапатита суспендируют Ecoscint А и измеряют радиоактивность, применяя способ бета-сцинтиграфии. Определяют значения для всех трижды измеренных точек (число импульсов в минуту, имп./мин). Рассчитывают специфическое связывание путем вычитания количества имп. /мин для неспецифического связывания (определенного как импульсы, которые остаются после разделения реакционной смеси, содержащей рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд и избыток немеченного лиганда) из общего количества имп./мин (определенного как импульсы, которые остаются после разделения реакционной смеси, содержащей только рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд). Способность соединения определяют посредством определений IC50 (концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования общего специфического связывания третированного эстрадиола). Определяют специфическое связывание в присутствии различных концентраций соединения и рассчитывают как процент специфического связывания от общего специфического связывания радиоактивного леганда. Данные представлены как процент ингибирования соединением (линейная шкала) относительно концентрации соединения (логарифмическая шкала). Влияние на общий уровень холестерина
Влияние соединения настоящего изобретения на общее содержание холестерина в плазме определяют следующим образом. Образцы крови отбирают посредством пункции сердца под анестезией у 4-6-месячных самок (S-D) крыс, которым проводят двустороннюю овариэктомию, и обрабатывают исследуемым соединением (10 - 1000 мкг/кг/день, например, подкожно или орально в течение 28 дней или обрабатывают наполнителем в течение такого же времени) или проводят симуляцию хирургического вмешательства. Кровь помещают в пробирку, содержащую 30 мкл 5% ЭДТА (10 мкл ЭДТА/1 мл крови). После центрифугирования со скоростью 2500 об./мин в течение 10 минут при 20oC плазму удаляют и хранят при -20oC. Общий холестерин определяют, используя стандартный набор для ферментативных определений от Sigma Diagnostics (Процедура N 352). Влияние на ожирение
На 10-месячных самках Sprague-Dawley крыс весом примерно 450 г проводят симуляцию оперативного вмешательства или овариэктомию (OVX) и вводят им орально наполнитель, 17а этинилэстрадиол при дозе 30 мг/кг/день или соединение данного изобретения при дозе 10 - 1000 мг/кг/день в течение 8 недель. В каждой подгруппе находится 6 - 7 крыс. На следующий день исследования определяют состав тела для всех крыс, применяя установку двойной рентгеновской абсорбциометрии = dual energy x-ray absorptiometry (Hologic QDR - 1000/W), оснащенную программным обеспечением для сканирования всего тела, которое показывает соотношение массы тела с жиром и массы тела без жира. Снижение жировой массы тела указывает, что соединение согласно данному изобретению полезно для предотвращения и лечения ожирения. Средства против заболеваний простаты, рака молочной железы, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии и остеопороза, содержащие соединение данного изобретения, можно вводить животным, включая людей, орально или парентерально в виде обычных препаративных форм, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошки, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Средства против заболеваний простаты, рака молочной железы, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии и остеопороза, содержащие соединение данного изобретения, можно получить общеизвестными способами, используя обычные органические или неорганические добавки, такие как наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), дезинтегратор (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, легкая безводная кремневая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), агент для вкуса и запаха (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода), и основной парафин (например, кокосовое масло, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Количество активного ингредиента в фармацевтической композиции может быть на уровне, который дает требуемый терапевтический эффект; например от 0,1 до 50 мг в стандартной дозированной форме для орального и парентерального применения. Обычно активный ингредиент можно вводить от одного до четырех раз в день при стандартной дозировке от 0,1 до 50 мг для пациентов-людей, но указанную выше дозировку можно должным образом варьировать в зависимости от возраста, веса тела и медицинских симптомов пациента и типа приема. Пациентам-людям предпочтительна доза от 0,25 до 25 мг. Предпочтительной является одна доза в день. Использованный здесь термин "лечение" включает предупреждающее (профилактика) и паллиативное лечение. Получение 1
Рацемический цис-6-фенил-5(R)-[4-(2- пирролидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола
Стадия А. Цис-1-{ 2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафтлен-1-ил) фенокси] этил} пирролидин. Раствор гидрохлорида 1-{2-[4-(6- метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил)-фенокси] этил}пирролидина (нафоксиденгидрохлорида) (1,0 г, 2,16 ммоля) в 20 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г гидроксида палладия на углероде, гидрируют при давлении 3,515 кг/см2 (50 фунт/дюйм2) и 20oC в течение 19 часов. После фильтрации и выпаривания получают 863 мг (93%) цис-1-{ 2-[4-(6-метокси-2-фенил- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)фенокси]этил}пирролидина: 1H-ЯМР (CDCl3):
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162027/948.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162027/948.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162027/948.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162027/948.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162027/948.gif)
D-тартрат (-) цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пиppoлидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162465/2162465-1t.gif)
Рацемический амин Примера 1 (5 г, 12,1 ммоля) в смеси 95:5 абсолютного этанола/воды (50 мл) обрабатывают раствором D-винной кислоты (1,83 г, 12,1 ммоля) в смеси 95:5 абсолютного этанола/воды (20 мл). Смесь нагревают при спокойном кипении с обратным холодильником и получают гомогенный раствор. После нагревания в течение 10 минут смеси дают охладиться и перемешивают при температуре окружающей среды (~25
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162042/176.gif)
![d-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция, патент № 2162465](/images/patents/309/2162042/176.gif)
Класс C07D295/088 с ациклической насыщенной цепью
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Класс A61P15/12 для лечения климактерических расстройств
Класс A61P15/18 женские контрацептивы
Класс A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность
Класс A61P17/10 противоугревые средства
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства