конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов

Формула изобретения

1. Конденсированные тропановые производные, имеющие формулу



или любой из его энантиомеров либо любая их смесь, его фармацевтически приемлемая соль присоединения или его N-оксид,

где X и Y вместе образуют =О, =S, =NOR², =CR³R⁴, либо один из X и Y является водородом, а другой представляет собой -OR⁵, -SR⁵ либо -NR⁵R⁶,

Z представляет собой водород;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил, фенил(низший алкил) или -(CH₂)_q-COOR²;

R², R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил, -СО-(низший алкил), фенил(низший алкил) или -SO₂-(низший алкил);

R¹ представляет собой низший алкил или фенил, причем фенильная группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, низшего алкила и нитро;

n равно 1 или 2;

q равно 0.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-метилоксим,

(1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илметансульфат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8]декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-бензилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-аллилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-третбутилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-этилоксим,

(1S, 3S,4S,8R)-5-аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]-ацетат,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] ацетамид или

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-иламин,

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибировать обратный захват нейромедиаторных моноаминов в центральной нервной системе, содержащая эффективное количество активного ингредиента вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по пп.1 - 2.

4. Способ изготовления фармацевтической композиции, обладающей свойством ингибировать обратный захват нейромедиаторных моноаминов в центральной нервной системе, смешиванием активного ингредиента, носителя и/или разбавителя, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по пп.1 - 2.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что нейромедиаторным моноамином является серотонин.

6. Способ изготовления по пп.4 - 6, отличающийся тем, что используемое соединение представляет собой:

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-метилоксим,

(1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илметансульфат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8]декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-бензилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-аллилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-третбутилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-этилоксим,

(1S, 3S,4S,8R)-5-аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]-ацетат,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] ацетамид

или

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-иламин,

либо его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

7. Способ получения соединений по п.1, при котором осуществляют образование конденсированного тропанового кольца, имеющего формулу



где n и R¹ такие, как определено в п.1,

посредством замыкания в цикл соединения, имеющего формулу



где n и R¹ такие, как определено в п.1,

и после этого возможно превращают полученное соединение в другое соединение по п. 1 с использованием традиционных методов и/или возможно осуществляют образование его фармацевтически приемлемой соли.

Приоритеты по признакам:

02.11.95 - X и Y вместе образуют =О, =S, =NOR², =CR³R⁴, Z = H; R³ и R⁴ независимо представляют водород, низший алкил, низший алкенил; R², R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, низший алкил, низший алкенил, -СО- (низший алкил); R¹ - низший алкил или фенил, причем фенильная группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, низшего алкила и нитро; n = 1 или 2 и q = 0;

13.02.96 при

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S, 2S,4S,7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-метилоксим,

(1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол;

04.11.96 при

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илметансульфат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8]декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-бензилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-аллилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-третбутилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он О-этилоксим,

(1S, 3S,4S,8R)-5-аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]-ацетат,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] ацетамид или (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-иламин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным тропановым производным, которые являются ингибиторами обратного захвата нейромедиаторных моноаминов, т. е. дофамина, серотонина и норадреналина. Настоящее изобретение, в частности, относится к новым конденсированным тропановым производным, которые являются эффективными ингибиторами обратного захвата серотонина и в связи с этим полезными при лечении расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибированию обратного захвата серотонина, таких как депрессии и родственные нарушения, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи.

Предпосылки изобретения

Головной мозг состоит из множества нервных клеток, которые сообщаются друг с другом посредством химических медиаторов. Каждая нервная клетка генерирует нейрохимические вещества, именуемые нейромедиаторами, а нейромедиаторы действуют на сайты, расположенные на клеточной мембране нервных клеток и называемые рецепторами. Одна группа нейромедиаторов, именуемая нейромедиаторными моноаминами, включает в себя серотонин, дофамин и норадреналин.

Нейромедиаторные моноамины выходят в синаптическую щель для того, чтобы стимулировать постсинаптическую рецепторную активность. Удаление (или разрушение) нейромедиаторных моноаминов происходит в основном путем их обратного захвата пресинаптическими окончаниями. Ингибирование обратного захвата приводит к усилению физиологической активности нейромедиаторных моноаминов.

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина применяются в настоящее время в качестве фармацевтических средств при проведении антидепрессантной терапии (дезипрамин, нортриптилин и протриптилин являются ингибиторами обратного захвата норадреналина, а имипрамин и амитриптилин - ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина).

Патофизиология главного аффективного расстройства остается недостаточно выясненной и предполагается, что в патофизиологию депрессии вовлечены различные нейромедиаторы. Тем не менее, ряд предклинических и клинических данных свидетельствует о том, что усиление опосредованной серотонином нейротрансмиссии может лежать в основе терапевтического эффекта большинства применяемых в настоящее время для антидепрессантной терапии лекарственных средств, таких как флуоксетин, циталопрам и пароксетин.

Парадоксальные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют действие переносчика серотонина в пределах минут, в то время как их полное антидепрессантное действие проявляется только через три-четыре недели лечения, что говорит о том, что ингибирование обратного захвата per se не является ответственным за антидепрессантный эффект, а, скорее всего, в основе его терапевтического действия лежат и/или способствуют его терапевтическому действию дальнейшие адаптивные изменения. Задержка начала антидепрессантного действия считается серьезным недостатком используемых в настоящее время ингибиторов обратного захвата моноаминов.

Соединения, предусмотренные настоящим изобретением, являются эффективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Соединения по изобретению также обладают ингибирующей активностью в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина, но ингибирующая активность этих соединений в отношении обратного захвата серотонина и норадреналина является более сильной по сравнению с соответствующей активностью в отношении дофамина.

Сильную ингибирующую активность обратного захвата дофамина в настоящее время связывают с риском нежелательного повышения активности центральной нервной системы. С другой стороны, предполагают, что активирующее воздействие на мезолимбическую дофаминовую систему лежит в основе общего механизма применяемого в настоящее время антидепрессантного лечения вследствие усиления эндогенной подкрепляющей системы. Поэтому соединения с сильной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина в сочетании с хорошо сбалансированной ингибирующей активностью в отношении обратного захвата дофамина могут являться агентами, вызывающими быстрый антидепрессантный эффект.

Было показано, что серотонинергическая нервная система мозга оказывает влияние на разнообразные физиологические функции, и можно предполагать, что соединения по настоящему изобретению будут обладать способностью лечить у млекопитающих, включая людей, разнообразные заболевания, ассоциированные с данной нервной системой, такие как расстройства приема пищи, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, алкоголизм, боль, нарушения памяти и состояние тревоги. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены также способы лечения различных заболеваний, связанных с уменьшением нейротрансмиссии серотонина у млекопитающих. К таким заболеваниям могут быть отнесены депрессия и родственные заболевания, такие как псевдодеменции или синдром Ганзера, боль, вызываемая мигренью, булимия, ожирение, предменструальный синдром или синдром поздней лютеиновой фазы, алкоголизм, курение, панические расстройства и состояния тревоги, посттравматический синдром, потеря памяти, старческое слабоумие, социофобия, гиперактивность при дефиците внимания, синдром хронической усталости, преждевременное семяизвержение, эрректильное затруднение, анорексийный невроз, расстройства сна, аутизм, мутизм или трихотилломания.

В дополнение к этому, соединения с ингибирующей активностью в отношении обратного захвата дофамина также считаются полезными для лечения паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств или злоупотребления ими, гиперактивности при дефиците внимания и старческого слабоумия. Ингибиторы обратного захвата дофамина косвенно через дофаминовые нервные клетки усиливают высвобождение ацетилхолина и таким образом оказываются полезными для лечения расстройств памяти, например при болезни Альцгеймера и пресенильном слабоумии, и синдрома хронической усталости. Ингибиторы обратного захвата норадреналина считаются полезными для повышения внимания, бдительности, активности, сосредоточенности и для лечения депрессии.

Задачи изобретения

Настоящее изобретения решает задачу создания новых конденсированных тропановых производных, которые являются ингибиторами обратного захвата нейромедиаторных моноаминов. Настоящим изобретением, в частности, решается задача создания эффективных ингибиторов обратного захвата серотонина, полезных для лечения депрессии и родственных нарушений, обсессивно-компульсивных расстройств, панических расстройств, нарушений памяти, гиперактивности при дефиците внимания, ожирения, состояния тревоги и расстройств приема пищи.

Изобретение также решает задачу создания новых фармацевтических композиций, содержащих новые конденсированные тропановые производные, полезные при лечении расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибирующей активности соединений по изобретению в отношении нейромедиаторного моноамина.

Еще одной задачей данного изобретения является создание способа лечения заболеваний или расстройств, чувствительных к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина, в особенности обратного захвата серотонина, таких как депрессия и родственные заболевания, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи.

Другие задачи станут понятны специалистам по мере прочтения материалов изобретения.

Изложение изобретения

Таким образом, согласно данному изобретению, inter alia, предложено следующее, одно или в сочетании:

Соединение, имеющее формулу



или любой из его энантиомеров либо любая их смесь, фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, или его N-оксид,

где

X и Y вместе образуют =O, =S, =NOR², =CR³R⁴, =N-CN, =N-NR⁷R⁸, (CH₂)_m- либо -W"-(CH₂)_p-W""-, или один из X и Y является водородом, а другой представляет собой -OR⁵, -SR₅ либо -NR⁵R⁶;

Z представляет собой водород, -COOR⁹;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, арилалкил или -(CH₂)_q-COOR²;

R², R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил, -CO-алкил или -SO₂-алкил;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил;

R⁹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил;

где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро;

W" и W"" каждый независимо представляет собой O или S;

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 2, 3, 4 или 5;

p равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

соединение, как оно описано выше, которое представляет собой

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-ол,

(1S,3S,4S,3R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он,

(1S, 3S, 4R,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метилоксим,

(1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илметан-сульфат,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло [5.3.0.0^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oл,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-5-этoкcи-7-aзaтpициклo[5.3.0.^4,8]декaн,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-бензил-оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-аллил-оксим,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7- aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-трет-бутилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-этил-оксим,

(1S, 3S,4S,8R)-5-aллилoкcи-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] декaн,

этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]ацетат,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфeнил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим,

N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] aцетамид или

(1S, 3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-иламин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения;

фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, такого как любое из приведенных выше, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

применение соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина в центральной нервной системе:

применение соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата серотонина в центральной нервной системе;

применение приведенного соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии и родственных расстройств, таких как псевдодеменции или синдром Ганзера, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи;

применение, такое как любое из указанных выше, при котором используемое соединение представляет собой:

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он,

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метил-оксим,

(1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илацетат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илметан-сульфат,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8] декан,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-бензил-оксим,

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-аллил-оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-трет-бутилоксим,

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-этил-оксим,

(1S, 3S,4S,8R)-5-аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан, этил

(1S, 3S, 4S,8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8] дец-5-илиден]ацетат,

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфeнил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим,

N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] ацетамид или

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-иламин

либо его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты;

способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина, при котором такому нуждающемуся в лечении живому организму, включая человека, вводят терапевтически эффективное количество соединения, такого как любое из указанных выше;

способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата серотонина, при котором такому нуждающемуся в лечении живому организму, включая человека, вводят терапевтически эффективное количество соединения, такого как любое из указанных выше;

способ, такой как любой из указанных выше, при котором лечат депрессии и родственные расстройства, такие как псевдодеменции или синдром Ганзера, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги или расстройства приема пищи; и

способ получения соединения, как оно определено выше, при котором осуществляют образование конденсированного тропанового кольца, имеющего формулу



где n и R¹ такие, как определено в п.1, посредством замыкания в цикл соединения формулы



где n и R¹ такие, как определено в п.1, и после этого возможно превращают полученное соединение в другое соединение по изобретению с использованием традиционных методов, и/или возможно осуществляют образование его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликолат, толуол-п-сульфонат, формиат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли образуют методами, хорошо известными в данной области.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, не являясь сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

Алкил означает прямую или разветвленную цепь из от одного до шести атомов углерода, в том числе, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил; предпочтительными группами являются метил, этил, пропил и изопропил.

Циклоалкил означает циклический алкил из от трех до семи атомов углерода, в том числе, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Алкенил означает группу из от двух до шести атомов углерода, включающую в себя по меньшей мере одну двойную связь, например, но не ограничиваясь этим примером, этенил, 1,2- или 2,3-пропенил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенил.

Алкинил означает группу из от двух до шести атомов углерода, включающую в себя по меньшей мере одну тройную связь, например, но не ограничиваясь этим примером, этинил, 1,2-, 2,3-пропинил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутинил.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил и алкил, как они определены выше, например циклопропилметил.

Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил такой, как определено выше.

Циклоалкокси представляет собой O-циклоалкил, где циклоалкил такой, как определено выше.

Амино представляет собой NH₂, или NH-алкил, или N-(алкил)₂, где алкил такой, как определено выше.

Арил представляет собой ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

I. p. означает известный интраперитонеальный способ введения лекарственного средства.

P. o. означает известный пероральный способ введения лекарственного средства.

Далее, соединения по этому изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем, для целей этого изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным.

Специалистам следует принимать во внимание, что некоторые из соединений по настоящему изобретению содержат хиральные центры, и что такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Данное изобретение предусматривает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению существуют в (+)- и (-)-формах, равно как и в рацемических формах. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного аминосоединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Кроме того, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на их оптически активные антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных амидов в результате взаимодействия указанных соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+)- или (-)-фенилаланина, (+)или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)- камфановой кислоты, либо посредством образования диастереомерных карбаматов в результате реакции соединений по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или подобным ему соединением.

Могут быть использованы известные специалистам в данной области дополнительные способы разделения оптических изомеров, которые будут очевидны работнику со средней квалификацией в данной области. Такие способы включают в себя способы, обсуждаемые J.Jaques, A.Collet и S.Wilen в работе "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Соединения по данному изобретению могут быть получены множеством способов. Ввиду этого, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым известным в данной области способом получения соединений аналогичной структуры и как показано в приведенных далее примерах.

Схема 1, приведенная в конце описания, иллюстрирует один из способов, посредством которого могут быть получены соединения по изобретению.

В схеме 1 заместители R и R"" означают алкил, Hal представляет собой галоген, а n и R" такие, как определено выше.

Процессы на реакционной схеме 1 проводят традиционным образом.

Соединения по изобретению, в которых X и Y вместе образуют =O или где один из X и Y представляет собой OH, а другой является водородом, могут быть превращены в другие соединения по изобретению с использованием традиционных способов, как это проиллюстрировано на следующих реакционных схемах 2 и 3 (см. в конце описания)

На реакционной схеме 2, W", W"", R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ n и p такие, как определено выше.

На реакционной схеме 3 R⁰ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил и арилалкил, а n и R¹ такие, как определено выше.

Процессы на приведенных выше реакционных схемах осуществляют традиционным образом.

Исходные материалы для процессов, описанных в настоящей заявке на изобретение, известны или могут быть получены известными способами из коммерчески доступных материалов, см., например, патентную заявку США N 5444070.

Продукты описанных здесь реакций выделяют традиционными способами, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.

Биология

Соединения по изобретению были протестированы на их способность ингибировать обратный захват дофамина (DA), норадреналина (NA) и серотонина (5-НТ) в синаптосомах.

Предпосылки

Специфические центры нервных окончаний, ответственные за транспорт/захват нейромедиаторов, предположительно действуют, терминируя прохождение нейронного сигнала посредством удаления нейромедиаторов дофамина, норадреналина и серотонина, соответственно, из синаптической щели. Суммарная активность транспортных белков может быть измерена in vitro по синаптосомальному захвату ²H-дофамина, ³H-норадречалина и ³H-серотонина соответственно.

Ингибирование захвата ³H-дофамина (³H-DA) в стриарных синаптосомах in vitro

Подготовка препаратов тканей

Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Полосатое тело самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ в течение по меньшей мере 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (8000 мл на г исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 1 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ

Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-DA (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 25 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя бензтропин (конечная концентрация 10 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-DA на 50%).

Ингибирование захвата ³H-норадреналина (³H-NA) в синаптосомах гиппокампа in vitro

Подготовка препаратов тканей

Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Гиппокамп самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин, используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ в течение по меньшей мере 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (2000 мл на г исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мM EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 0,97 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ

Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-NA (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 90 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя дезипрамин (конечная концентрация 1 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-NA на 50%).

Ингибирование захвата ³H-5-гидрокситриптамина (³H-5-НТ, серотонина) в кортикальных синаптосомах in vitro

Подготовка препаратов тканей

Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин, используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ по меньшей мере в течение 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (1000 мл на грамм исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 1 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ

Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-5-НТ (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 30 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя циталопрам (конечная концентрация 1 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-5-НТ на 50%).

Результаты теста отдельно выбранных соединений по настоящему изобретению видны из приведенной в конце описания таблицы 1.

Представленные выше результаты свидетельствуют о том, что протестированные соединения эффективно ингибируют обратный захват дофамина, норадреналина и серотонина в синаптосомах.

Фармацевтические композиции

Несмотря на то, что в терапевтических целях соединение по данному изобретению можно применять в виде исходного химического вещества, предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата.

Таким образом, согласно данному изобретению предложены фармацевтические препараты, содержащие соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его производное вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для реципиента.

Фармацевтические препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, либо препараты в форме, пригодной для ингаляции или инсуффляции.

Таким образом, соединениям по данному изобретению, вместе с традиционными адъювантом, носителем или разбавителем, может быть придана форма фармацевтических композиций и их стандартных доз, и в такой форме они могут применяться в виде твердых композиций типа таблеток или заполненных капсул, либо в виде жидкостей типа растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или заполненных этими жидкостями ампул (все для перорального введения), в форме суппозиториев для ректального введения; либо в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Подобные фармацевтические композиции и их формы в виде стандартных доз могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или составляющими либо без них, и такие формы стандартных доз могут содержать любое необходимое эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с назначенной дневной дозой. Композиции, содержащие десять (10) миллиграммов активного ингредиента или, в более широком интервале, от 0,1 до ста (100) миллиграммов на таблетку, представляют поэтому наиболее подходящие стандартные дозы.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально и парентерально в широком диапазоне дозовых форм. Для специалистов очевидно, что такие дозовые формы могут содержать в качестве активного ингредиента или соединение по данному изобретению, или фармацевтически приемлемую соль соединения по изобретению.

Для получения фармацевтических композиций на основе соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут использоваться как в твердой, так и в жидкой форме. Твердые лекарственные формы представляют собой порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергированные гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут дополнительно служить в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, агентов, обеспечивающих необходимую распадаемость таблетки, или инкапсулирующего материала.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое присутствует в смеси с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный ингредиент в нужных пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован до получения желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая форма карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, какаовое масло и им подобные. Термин "препарат" обозначает лекарственное средство, содержащее активное соединение вместе с инкапсулирующим материалом, используемым в качестве носителя, обеспечивающего получение капсулы, в которой активный компонент, с или без носителей, находится в окружении носителя, который таким образом оказывается связанным с ним. Подобным же образом это относится к крахмальным облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, драже, крахмальные облатки и лепешки можно применять в виде твердых форм, пригодных для перорального введения.

Для получения суппозиториев вначале расплавляют легкоплавкий воск, такой как содержащий примесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и гомогенно диспергируют в нем активный компонент, например путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы удобных размеров, оставляют для охлаждения и, соответственно, отвердевания.

Фармацевтические препараты для вагинального введения могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок и аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту необходимые, известные специалистам носители.

Жидкие лекарственные формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в составе препаратов для парентерального введения (например, инъекцией, например болюс-инъекцией или непрерывной инфузией) и могут быть представлены в виде стандартной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, сосудах для инфузии малого объема или сосудах для многократного дозирования с добавлением консерванта. Данные композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных либо водных растворителях, и могут содержать в своем составе суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного выделением в асептических условиях стерильного твердого содержимого или лиофилизацией из раствора и предназначенного для растворения перед применением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.

Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при желании, подходящих подкрашивающих агентов, корригентов, стабилизаторов и загустителей.

Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая форма карбоксиметилцеллюлозы или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Кроме этого, данным изобретением предусматриваются препараты в твердой форме, предназначенные для превращения непосредственно перед пероральным введением в препараты в жидкой форме. Подобные жидкие формы представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты дополнительно к активному ингредиенту могут содержать подкрашивающие агенты, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.

Для местного применения на эпидермис соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов либо в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть изготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и, как правило, должны еще содержать один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или подкрашивающих агентов.

Препараты, пригодные для местного введения в ротовую область, представляют собой лепешки, содержащие активный агент, заключенный в корригент, обычно в сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, содержащие активный ингредиент, заключенный в инертную основу типа желатина, глицерина или сахарозы и аравийской камеди: жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычными способами, например с помощью капельницы, пипетки или распылителя. Лекарственные препараты могут применяться в виде разовой и многократной дозы. В последнем случае при использовании капельницы или пипетки это достигается в результате введения пациенту целесообразного, заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае применения распылителя это может быть достигнуто, например, с помощью дозирующей распылительной подачи аэрозоля.

Введение в дыхательные пути может также быть осуществлено посредством использования лекарственного средства в аэрозольной форме, активный ингредиент в которой представлен в герметичной упаковке с подходящим пропеллантом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, углекислый газ либо другой подходящий газ. Кроме этого аэрозоль может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного препарата можно контролировать, установив дозирующий клапан.

С другой стороны, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например порошка смеси соединения по изобретению с подходящей порошковой основой типа лактозы, крахмала, производных крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона (PVP). Удобным является образование в носовой полости геля на основе порошкового носителя. Композиция в виде порошка может быть представлена в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, в частности, из желатина, или в вытяжных прозрачных упаковках, порошок из которых может быть введен с помощью ингалятора.

Частицы соединения в препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные препараты, обычно будут малого размера, например порядка 5 микрон или менее. Подобный размер частиц может быть достигнут с помощью известных специалистам способов, например измельчением на микронной мельнице.

При желании могут быть применены лекарственные препараты, адаптированные для длительного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно представлены в стандартных дозировках. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма стандартной дозы может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит разделенные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме этого, стандартная доза сама может быть представлена в форме капсулы, таблетки, крахмальной облатки или лепешки, либо она может представлять собой соответствующее количество любых из этих форм в упакованном виде.

Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкие формы для внутривенного введения.

Способ лечения

Соединения по данному изобретению особенно полезны при лечении депрессии и родственных ей заболеваний благодаря их активности, ингибирующей захват серотонина и дофамина, и незначительным нежелательным побочным эффектам. Эти свойства делают соединения по настоящему изобретению исключительно полезными для лечения обсессивно-компульсивных расстройств, панических расстройств, нарушений памяти, расстройства гиперактивности при дефиците внимания, ожирения, состояния тревоги и расстройств приема пищи, равно как и других расстройств, чувствительных к активности, ингибирующей захват серотонина и дофамина, проявляемой соединениями по настоящему изобретению. В соответствии с этим соединения по данному изобретению могут быть введены живому животному организму, включая человека, нуждающемуся в лечении, облегчении или устранении симптомов, связанных с или ответственных за активность, ингибирующую захват дофамина и серотонина.

Приемлемые дозы лежат в интервале 0,1-500 миллиграммов в день и, в особенности, 10-70 миллиграммов в день, вводимые за один или два приема, что обычно определяется способом введения, формой лекарственного препарата, показаниями к применению, состоянием и весом тела пораженного болезнью пациента, а также мнением и опытом лечащего врача или ветеринара.

Следующие далее примеры иллюстрируют данное изобретение, однако, они не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1



Этиловый эфир (1R, 2R, 3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8- азабицикло[3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (2b)

Этиловый эфир (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (1b) (17,9 г) растворяют в 100 мл безводного 1,2-дихлорэтана и к раствору добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (7,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем упаривают до состояния масла. Масло растворяют в метаноле, и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов, после чего упаривают до состояния масла. Масло растворяют в воде, добавляют конц. аммиак (водный) до pH 10 и водную фазу экстрагируют эфиром, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Выход 18,7 г (107%).

Пример 2



Этиловый эфир (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8-(2- этоксикарбонилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (3b)

Этиловый эфир (1R, 2R, 3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]- октан-2-карбоновой кислоты (2b) (8,3 г) растворяют в диметилсульфоксиде (40 мл) и к раствору добавляют гидроксид калия (5,6 г) и этил-3-бромпропионат(3,8 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают в 200 мл воды, полученный раствор промывают эфиром, высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Выход 8,5 г (80%), MS m/z 427 + 429.

Пример 3



(1S, 2S, 4S,7R)-2-(3,4-Дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0.^4,8]ундекан-11-он (4)

Этиловый эфир (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8-(этоксикарбонилэтил)-8- азабицикло[3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (3b) (8,5 г) растворяют в безводном толуоле и к раствору добавляют гидрид натрия (0,5 г) (60% дисп. в масле). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса и далее упаривают до состояния масла, которое растворяют в 10 М HCl (водн.), полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, далее охлаждают до комнатной температуры и добавляют 12 М NaOH (водн.) до pH 12. Раствор промывают эфиром, высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Выход 1,9 г (31%), GC/MS 96% чистоты, М = 309 + 311.

Пример 4



(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-Дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он O-метилоксим (5)

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-Дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он (4) (1,4 г) растворяют в метаноле и к раствору добавляют метоксиламин гидрохлорид (0,6 г) и карбонат калия (1,4 г). Суспензию перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и далее упаривают до состояния масла, которое растворяют в 1 М HCl и промывают эфиром. К водной фазе добавляют 12М NaOH до pH 12 и экстрагируют эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Выход 0,2 г, MS: m/z 338 (М⁺ 80), 340 (M⁺ +2, 51), 342 (M⁺ + 4, 8).

Пример 5



(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-Дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-ол (6)

(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4- Дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он (4) (0,5 г) растворяют в метаноле (10 мл) и к раствору добавляют боргидрид натрия (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем добавляют воду (0,5 мл) и упаривают до состояния масла. К маслу добавляют этилацетат (10 мл) и 1 М гидроксид натрия (водн. ) (10 мл), органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Масло очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/25%-ный аммиак (водн. ) (89/10/1 об/об). Фракции, содержащие продукт, упаривают до состояния пены. Выход 200 мг (40%). MS(EI+): m/z 311 (М⁺, 100), 313 (М⁺ + 2, 68), 315 (М⁺ + 4, 12).

(1S, 2S, 4S, 7R,11R)-2-(3,4-Дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-ол (6a)

Указанное в заголовке соединение получают так же, как соединение (6), но очистку проводят хроматографией на силикагеле (дихлорметан/ацетон/метиловый спирт (4/1/1)). Выход 0,2 г (18%) в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 185,6-186,9^oC.

Пример 6



Метиловый эфир (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8- (этоксикарбонилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (7)

К метиловому эфиру (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)- 8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (1а) (19,4 г) в безводном 1,2-дихлорэтане (125 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, оставляют при комнатной температуре на 48 часов и затем упаривают до состояния масла. Масло растворяют в метаноле (125 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут, после чего упаривают до состояния масла. Масло растворяют в воде, добавляют конц. аммиак (водный) до pH 10 и водную фазу экстрагируют эфиром, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Масло растворяют в абсолютном этаноле (180 мл) и к раствору добавляют этилбромацетат (7,7 мл) и карбонат калия (10,2 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают до состояния масла. К маслу добавляют воду (0,5 л) и экстрагируют эфиром (2 х 300 мл); объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле 60 (400 г), элюируя этилацетатом и петролейным эфиром (1:1); фракции, содержащие продукт, упаривают до состояния масла. Выход 10 г (42%). MS(EI+): m/z 399 (M⁺, 12), 401 (M⁺ + 2, 7), 403 (M⁺ + 4, 2).

Пример 7



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он (8)

К метиловому эфиру (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-8-(этоксикарбонилметил)-8- азабицикло[3.2.1] -октан-2-карбоновой кислоты (7) (22,4 г) в ксилоле (200 мл) добавляют 1 М этоксид натрия в этаноле (63 мл). Раствор перегоняют до достижения температуры 138^oC, затем кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и конц. соляную кислоту (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду (200 мл) и удаляют ксилол посредством азеотропной перегонки с водой, время от времени добавляя воду для поддержания постоянного объема раствора. К остатку добавляют воду до конечного объема 0,5 л, добавляют конц. аммиак (водный) до значения pH 10, при этом продукт выпадает в осадок, который после отделения фильтрованием промывают эфиром (50 мл). Выход 13 г (78%), т.пл. 176-182^oC.

Пример 8



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метилоксим (9)

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он

(8) (0,29 г) и метоксиламин гидрохлорид (0,09 г) растворяют в абсолютном этаноле (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и затем упаривают до состояния масла. Масло суспендируют в воде (50 мл) и к нему добавляют конц. аммиак (водный) до значения pH 10, после чего экстрагируют эфиром. Эфирную фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и к нему добавляют 0,4М фумаровую кислоту в абсолютном этаноле (1,9 мл); раствор упаривают до состояния пены. Выход 0,29 г (66%), т.пл.143-146^oC.

Пример 9



Метиловый эфир (1R,2R,3S,5S)-3-(4-хлорфенил)-8- (этоксикарбонилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (11)

Метиловый эфир (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-хлорфенил)-8-метил-8- азабицикло[3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (1с) (23 г) растворяют в безводном 1,2-дихлорэтане (100 мл) и к раствору добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (12 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часа и затем упаривают до состояния масла. Остаток растворяют в метаноле (100 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают до состояния масла, которое растворяют в воде, добавляют 25%-ный аммиак (водный) до pH 10 и этот раствор экстрагируют эфиром; органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла, которое кристаллизуется по мере стояния при комнатной температуре. Твердое вещество растворяют в абсолютном этаноле (200 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (15 г) и этил-3-бромпропионат (12 мл); реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем упаривают до состояния масла, к которому добавляют эфир и воду. Эфирную фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. Масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, упаривают до состояния масла. Выход 24 г (80%). MS(EI+); m/z 379 (M⁺, 52), 381 (M⁺ + 2, 17), 383 (M⁺ + 4, 2).

Пример 10



(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-Хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он (12)

Метиловый эфир (1R,2R,3S,5S)-3-(4-хлорфенил)-8- (этоксикарбонилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (10) (3,15 г) растворяют в безводном ксилоле (20 мл) и к раствору добавляют гидрид натрия (0,35 г 60%-ной дисп. в масле); реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и добавляют измельченный лед и 4 н соляную кислоту (15 мл). Далее лед плавят, проводят разделение фаз, водную фазу промывают эфиром (2 х 50 мл), добавляют конц. аммиак (водный) до значения pH 10 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла. К маслу добавляют конц. соляную кислоту (20 мл) и этанол (96%-ный) до тех пор, пока сохраняется состояние раствора; реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают до комнатной температуры и добавляют измельченный лед и конц. аммиак (водный) до значения pH 10, после чего экстрагируют дихлорметаном; органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния масла, которое кристаллизуется из этанола (96%-ного). Выход 0,24 г (11%), т.пл. 156,5-157,7^oC.

Пример 11



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол (13)

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4- Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он (8) (1 г) растворяют в метаноле и к раствору добавляют боргидрид натрия (0,26 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляют воду (0,5 мл) и упаривают досуха; к остатку добавляют этилацетат (200 мл) и 1М гидроксид натрия (водн.) (50 мл); органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают до состояния пены. Выход 0,67 г (66%), т.пл. 203-205^oC.

Фумарат

Указанное в заголовке соединение (7 г; 25,5 ммоля) растворяют в метиловом спирте, к раствору добавляют фумаровую кислоту (3 г; 16 ммолей) в метиловом спирте и кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока раствор оставался прозрачным; соль фумаровой кислоты указанного в заголовке соединения выпадает в осадок, после этого раствор охлаждают в бане, содержащей лед с водой, кристаллы подвергают перекристаллизации из абсолютного этилового спирта (150 мл) и воды (46 мл). Выход 5,42 г, т.пл. 250,5-251^oC.

Пример 12



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло(5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат фумарат (14)

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол (13) (1 г; 3,3 ммоля) растворяют в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и к раствору добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл); реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют 25%-ный водный аммиак до значения pH 9,5; водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу концентрируют до состояния масла, остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/ацетон/метиловый спирт 4/1/1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют до состояния масла, которое растворяют в смеси диэтиловый эфир/метиловый спирт, и к раствору добавляют раствор фумаровой кислоты (0,14 г; 1,2 ммоля) в метиловом спирте, после чего продукт выпадает в осадок в виде кристаллов белого цвета, которые отделяют фильтрованием. Выход 0,36 г (24 %), т.пл. 214-216^oC.

Пример 13



(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илметан-сульфат (15)

(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол (13) (1 г; 3,3 ммоля) растворяют в дихлорметане (150 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,3 мл; 3,7 ммоля) и триэтиламин (1,6 мл: 12 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение одного часа, затем концентрируют до состояния масла. К маслу добавляют 4М NaOH и дихлорметан, органическую фазу высушивают (сульфат магния) и концентрируют до состояния пены. Выход 0,61 г (48%), т.пл. 139-141^oC.

Пример 14



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-5-метокси-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан (16)

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4- Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол (13) (1,3 г; 4,4 ммоля) растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и к раствору добавляют трет-бутоксид калия (1,54 г; 13,8 ммоля); реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 минут, затем охлаждают до -70^oC и добавляют диметилсульфат (4,3 мл; 1 М в безводном тетрагидрофуране; 4,3 ммоля) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала -65^oC; реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа, после чего ей позволяют нагреться до комнатной температуры и к ней добавляют воду (50 мл), далее экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 50 мл). Органическую фазу высушивают (сульфат натрия) и концентрируют до состояния масла, которое кристаллизовалось в процессе стояния при комнатной температуре. Выход 0,32 г (24%), т.пл. 119,2-120,3^oC.

Пример 15



(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-5-этокси-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан фумарат (17)

(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-ол (13) (2 г; 6,7 ммоля) растворяют в безводном тетрагидрофуране (40 мл), к раствору добавляют трет-бутоксид калия и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение одного часа, затем охлаждают до -70^oC и добавляют диэтилсульфат с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала -65^oC; реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, после чего ей позволяют нагреться до комнатной температуры, к ней добавляют воду (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 100 мл); органическую фазу высушивают (сульфат магния) и концентрируют до состояния масла. Масло растворяют в метиловом спирте, к раствору добавляют фумаровую кислоту (0,6 г; 5,2 ммоля) в метиловом спирте, и продукт выпадает в осадок. Выход 2 г (67%), т.пл. 164,1-165,9^oC.

Пример 16



Этил 2-[(1R, 3S, 5R)-3-(4-хлорфенил)-2-метоксикарбонил-8- азабицикло[3.2.1]-окт-8-ил]ацетат (18)

Метил (1R,3S,5R)-3-(4- Хлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (10) (0,88 г: 0,31 моля) растворяют в абсолютном этаноле (приблизительно 600 мл), добавляют карбонат калия (55,2 г; 0,4 моля) и этилбромацетат (66,3 г; 0,4 моля), реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют до состояния масла, которое хроматографируют на силикагеле (этилацетат); фракции, содержащие продукт, концентрируют до состояния масла. Выход 98 г (87%).

Пример 17



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан- 5-он фумарат (19)

Этил 2-[(1R, 3S, 5R)-3-(4-Хлорфенил)-2- метоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1] окт-8-ил]ацетат (18) (42,8 г; 0,12 моля) растворяют в толуоле (400 мл); раствор нагревают до температуры дефлегмации, с помощью ловушки Dean-stark собирают растворитель до тех пор, пока больше не остается воды; раствор охлаждают до комнатной температуры и к нему добавляют метоксид натрия (65 мл; 2,1 М раствор в метиловом спирте; 0,14 моля); реакционную смесь перегоняют до тех пор, пока температура не достигает 100^oC, затем оставляют при комнатной температуре на ночь и концентрируют. К остатку добавляют этиловый спирт (100 мл) и концентрируют до состояния масла, к которому добавляют 4М соляную кислоту (35 мл; 0,14 моля) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов; реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют 25%-ный водный аммиак до значения pH 10, при этом происходит выпадение в осадок соединения белого цвета, которое отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из толуола (200 мл). Выход 16 г (52%) в виде кристаллов белого цвета. Часть кристаллов (0,78 г; 3 ммоля) растворяют в абсолютном этиловом спирте (25 мл) и к раствору добавляют фумаровую кислоту (0,45 г; 3,8 ммоля) и абсолютный этиловый спирт (5 мл); смесь нагревают до полного растворения содержимого, затем охлаждают до 5^oC и выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием. Выход 0,99 г (88% в расчете на свободное основание) в виде кристаллов бежевой окраски, т.пл. 205-206^oC.

Пример 18



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан- 5-ол фумарат (20)

Указанное в заголовке соединение в виде свободного основания получают аналогично (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4- дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]-декан-5-олу. Соль фумаровой кислоты получают из свободного основания (0,7 г; 2,7 ммоля) растворением в этиловом спирте (10 мл; 96%-ном) и добавлением фумаровой кислоты (0,35 г; 3 ммоля) в этиловом спирте (15 мл; 96%-ном). Указанное в заголовке соединение выпадает в осадок, и его отделяют фильтрованием. Выход 0,9 г (80%) в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 230-231^oC.

Пример 19



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-5-этокси-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан (21)

Указанное в заголовке соединение получают аналогично (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декану. Выход 0,31 г (36%), т.пл. 72-74^oC.

Пример 20



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-бензилоксим (22)

Указанное в заголовке соединение получают аналогично (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4- дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метилоксиму (9). Выход 0,51 г (25%), т.пл. 125,3-126,4^oC.

Пример 21



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Диxлopфенил)-7- aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-аллилоксим фумарат (23)

Указанное в заголовке соединение в виде свободного основания получают аналогично (1S, 3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-метилоксиму (9). Свободное основание указанного в заголовке соединения (1 г; 2,8 ммоля) растворяют в этиловом спирте, добавляют фумаровую кислоту (0,35 г; 3 ммоля) и смесь концентрируют до состояния пены. Выход 0,98 г (42%), т.пл. 45-52^oC.

Пример 22



(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим (24)

Указанное в заголовке соединение получают аналогично (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метилоксиму (9). Выход 0,5 г (32%) в виде кристаллов светло-коричневой окраски, т.пл. 143,9-144,7^oC.

Пример 23



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-трет-бутилоксим фумарат (25)

Указанное в заголовке соединение в виде свободного основания получают аналогично (1S, 3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-метилоксиму (9). Выход соли фумаровой кислоты 0,51 г (21%) в виде кристаллов светло-серой окраски, т.пл. 234-236^oC.

Пример 24



(1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-этилоксим фумарат (26)

Свободное основание получают аналогично (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4- дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-метилоксиму (9).

Свободное основание (0,77 г; 2,3 ммоля) растворяют в метиловом спирте, добавляют фумаровую кислоту (0,29 г; 2,5 ммоля) и смесь концентрируют досуха. Выход 0,52 г (23%) в виде твердого вещества светло-бежевой окраски, т. пл. 62-69^oC.

Пример 25



(1S,3S,4S,8R)-5-Аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан фумарат (27)

К (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4- дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-олу (13) (2 г; 6,7 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) добавляют трет-бутоксид калия (2,4 г; 21 ммоль), перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 90 минут, затем охлаждают до - 70^oC. К этой смеси по каплям добавляют аллилбромид (0,8 г; 6,6 ммоля) так, чтобы температура не превышала -65^oC; реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, далее оставляют для нагревания до комнатной температуры и добавляют воду (50 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х100 мл), органическую фазу высушивают (сульфат магния) и концентрируют до состояния масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире (10 мл) и к нему добавляют фумаровую кислоту (0,49 г; 4,2 ммоля) в метиловом эфире. Смесь концентрируют до состояния масла, которое растирают в диэтиловом эфире. Указанное в заголовке соединение выпадает в осадок, и его отделяют фильтрованием. Выход 1,77 г (58%) в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 150,5-152,2^oC.

Пример 26



Этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]ацетат фумарат (28)

Триэтилфосфоноацетат (2,51 г; 11,2 ммоля) по каплям в атмосфере азота добавляют к смеси гидрида натрия (0,5 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 12 ммолей) в безводном толуоле; смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего к ней добавляют (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.4.0.0^4,8] декан-5-он (8) (3,3 г; 11,1 ммоля); реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метиловый спирт/ацетон, 4/1/1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют до состояния масла. Выход 1,22 г (30%). Часть масла (0,36 г; 1 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире и к нему добавляют фумаровую кислоту (0,13 г; 1,1 ммоля) в метиловом спирте, смесь концентрируют до состояния масла, масло перемешивают с диэтиловым эфиром и указанное в заголовке соединение выпадает в осадок. Выход 0,37 г (77% в расчете на свободное основание) в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 158 -159^oC.

Пример 27



(1S,3S,4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан- 5-он оксим гидрохлорид (29)

(1S, 3S,4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он (19) (4 г; 15,3 ммоля) растворяют в абсолютном этиловом спирте (40 мл) и к раствору добавляют гидроксиламин гидрохлорид (1,3 г; 18,4 ммоля). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, затем еще раз добавляют гидроксиламин гидрохлорид (0,2 г; 2,9 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают в бане со смесью лед/вода и указанное в заголовке соединение выпадает в осадок. Его отделяют фильтрованием. Выход 3,93 г (82 %). Часть продукта (1 г; 3,2 ммоля) кристаллизуют из этилового спирта (приблизительно 25 мл) и воды (приблизительно 5 мл). Выход 0,6 г (60% для стадии кристаллизации), т.пл. 284-285^oC.

Пример 28



N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-ил] ацетамид (30)

(1S,3S,4S,8R)-3-(4-Хлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим гидрохлорид (29) (3,13 г; 10 ммолей) растворяют в метиловом спирте (300 мл) и к раствору добавляют некоторое количество никеля Ренея (50%-ная суспензия в воде). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 40 часов (расход водорода 0,62 л; 26 ммолей), фильтруют через несколько фильтров типа Hyflo Super Cel USA, фильтрат концентрируют досуха, к остатку добавляют воду (150 мл) и 25%-ный водный аммиак до значения pH 10. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и дихлорметаном (100 мл), органические экстракты объединяют, высушивают (сульфат магния) и концентрируют досуха. Остаток растворяют в воде (20 мл) и соляной кислоте (5 мл; 4 М; 20 ммолей), перемешивают, термостатируя в бане со смесью льда и воды, и добавляют уксусный ангидрид (8,6 г; 85 ммолей) и ацетат натрия (8 г; 98 ммолей). Реакционную смесь перемешивают, термостатируя в бане со смесью льда и воды в течение 2 часов, фильтруют, к фильтрату добавляют 25%-ный водный аммиак до значения pH 10, при этом твердое вещество выпадает в осадок, который отделяют фильтрованием, а затем хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метиловый спирт/ацетон, 4/1/1). Во фракциях, содержащих продукт, происходит его кристаллизация по мере стояния при комнатной температуре. Выход 0,54 г (18%), т.пл. 122-123,5^oC.

Пример 29



(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-иламин фумарат (31)

Боргидрид натрия (0,81 г; 21,5 ммоля) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (40 мл), перемешивают в атмосфере азота и в течение 10 минут по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (2,45 г; 21,5 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и к ней в течение 20 минут добавляют (1S,3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-метилоксим (9) (1,4 г; 4,3 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают пои комнатной температуре в течение 30 минут, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь концентрируют до тех пор, пока единственным растворителем не остается вода, экстрагируют дихлорметаном (50 мл), органическую фазу высушивают (сульфат магния) и концентрируют до состояния пены с выходом 1,22 г (95%). Часть продукта (0,5 г; 1,7 ммоля) растворяют в метиловом спирте (10 мл), к раствору добавляют фумаровую кислоту (0,205 г; 1,77 ммоля), смесь концентрируют до состояния пены, которую перемешивают с диэтиловым эфиром и фильтруют; продукт высушивают на фильтре. Выход 0,35 г (20%), т.пл. 208-211^oC.

Пример 30

Фармацевтические композиции

Химическое соединение по изобретению может быть представлено в любой требуемой форме композиции и может быть дозировано в требуемом количестве. Данный пример демонстрирует приготовление препарата в форме стандартной капсулы, препарата в форме стандартной таблетки и препарата в форме стандартного раствора для инъекций соответственно. В качестве активного ингредиента было использовано соединение 13 [(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан- 5-ол] из Примера 11.

Препарат в форме стандартной капсулы

Капсулы, содержащие 1 мг активного фармацевтического ингредиента (АФИ) на капсулу, могут быть получены с использованием композиции, приведенной в табл. 2.

Рассчитанное количество лекарственного вещества и наполнителя, соответствующее 1 мг активного лекарственного вещества и 117 мг наполнителя на капсулу, отвешивали и смешивали в сухом виде.

Этой смесью затем заполняли капсулы (размер 4).

Препарат в форме стандартной таблетки

Таблетки, содержащие 1,585 мг активного ингредиента на таблетку, получали с использованием композиции, приведенной в табл. 3.

Активный ингредиент растворяли в растворителе для гранулирования, который состоит из метилцеллюлозы и воды, а затем использовали для гранулирования микрокристаллической целлюлозы. Гранулят оставляли сушиться на поддоне.

Указанный выше гранулят, содержащий активный фармацевтический ингредиент (АФИ), микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и кросскармелозный натрий, отвешивали, просеивали в смеситель и смешивали.

Стеарат магния отвешивали и просеивали в смеситель с образцом указанной выше смеси и смешивали.

Полученную смесь затем прессовали в таблетки.

Препарат в форме стандартного раствора для инъекций

Раствор для инъекций, содержащий 1 мг активного ингредиента/мл получали с использованием композиции, приведенной в табл. 4.

Рассчитанное количество активного ингредиента отвешивали, растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли заданное количество хлорида натрия и цитрата натрия, а затем доводили pH до требуемого значения, обычно в интервале от примерно pH 6,5 до примерно pH 8.