производные 5-нафталин-1-ил-1,3-диоксана, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе
| Классы МПК: | C07D319/06 не конденсированные с другими кольцами C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/357 имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
| Автор(ы): | ДАРГАЗАНЛИ Жиад (FR), ЭВОННО Янник (FR), ФРОСТ Джонатан (FR), ЛАРДЕНУА Патрик (FR), СЕВРЕН Мирей (FR), ЖОРЖ Паскаль (FR) |
| Патентообладатель(и): | Санофи-Синтелябо (FR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-12-04 публикация патента:
27.02.2001 |
Описываются новые производные 5-нафталин-1-ил-1.3-диоксана в форме чистого стереоизомера или смеси стереоизомеров формулы I, в которой R1 представляет собой атом водорода или (C1 - C4)алкильную, (C3 - C6)циклоалкилметильную или фенил(C1 - C3)алкильную группу, возможно замещенную по фенильному кольцу одним или более чем одним атомом или группой, выбранными из галогенов и метильной, трифторметильной, метокси- и цианогрупп, R2 представляет собой гидроксильную или (C1 - C4)алкоксигруппу или группу общей формулы NR3R4, в которой каждый из R3 и R4, независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, линейную или возможно разветвленную (C1 - C4)алкильную группу, (C3 - C6)циклоалкилметильную группу, фенильную группу, фенилметильную группу или пиридильную группу или альтернативно R3 и R4 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, а n представляет собой число 1, 2 или 3 в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты, а также различные способы их получения. Эти соединения обладают нейропротекторной активностью и противосудорожными свойствами и находят применение для получения лекарственного средства и фармацевтической композиции. 7 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
1. Производные 5-нафталин-1-ил-1,3-диоксана в форме чистого стереоизомера или смеси стереоизомеров, соответствующие общей формуле I
в которой R1 - атом водорода или (C1 - C4)алкильная, (C3 - C6)циклоалкилметильная или фенил(C1 - C3)алкильная группа, возможно замещенная по фенильному кольцу одним или более чем одним атомом или группой, выбранными из галогенов и метильной, трифторметильной, метокси- и цианогрупп;
R2 - гидроксильная или (C1 - C4)алкоксигруппа или группа общей формулы NR3R4, в которой каждый из R3 и R4, независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, линейную или возможно разветвленную (C1 - C4)алкильную группу, (C3 - C6)циклоалкильную группу, (C3 - C6)циклоалкилметильную группу, фенильную группу, фенилметильную группу или пиридильную группу или альтернативно R3 и R4 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
n - число 1, 2 или 3,
в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой метильную, этильную или фенилметильную группу, возможно замещенную по фенильному кольцу, R2 представляет собой амино- или (C1 - C4)алкиламиногруппу, а n = 1. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенилметильную группу, R2 представляет собой аминогруппу и n = 1. 4. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что амин общей формулы II
в которой R1 представляет собой атом водорода или (C1 - C4)алкильную группу, подвергают взаимодействию с
-галогеноалканоатом общей формулы III
в которой Z представляет собой атом хлора или брома, а n такая, как в п. 1, с получением соединения общей формулы I, в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, а R2 представляет собой этоксигруппу, затем, если желательно, полученное таким образом соединение подвергают омылению с превращением его в соответствующую кислоту или альтернативно подвергают его взаимодействию с амином общей формулы HNR3R4, в которой R3 и R4 такие, как в п.1, с превращением его в амид. 5. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что амин общей формулы II
в которой R1 представляет собой атом водорода или (C1 - C4)алкильную группу, подвергают взаимодействию с
-галогеноалканамидом общей формулы IV
в которой Х представляет собой атом хлора или брома, а R3, R4 и n такие, как в п.1. 6. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что амин общей формулы II
в которой R1 представляет собой атом водорода или (C1 - C4)алкильную группу, подвергают взаимодействию с пропенамидом общей формулы V
в которой R3 и R4 такие, как в п.1. 7. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что осуществляют алкилирование соединения общей формулы I, в которой R1 представляет собой атом водорода. 8. Лекарственное средство, обладающее нейропротективной активностью и противосудорожными свойствами, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по любому из пп.1 - 3. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротективной активностью и противосудорожными свойствами, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1 - 3 в сочетании с эксципиентом.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
(I)в которой
R1 представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную, (C3-C6) циклоалкилметильную или фенил (C1-C3)алкильную группу, возможно замещенную по фенильному кольцу одним или более чем одним атомом или группой, выбранными из галогенов и метильной, трифторметильной, метокси и циано-групп,
R2 представляет собой гидроксильную или (C1-C4)алкокси-группу, или группу общей формулы NR3R4, в которой R3 и R4, независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или возможно разветвленную (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, (C3-C6) циклоалкилметильную группу, фенильную группу, фенилметильную группу или пиридильную группу, или альтернативно
R3 и R4 образуют, вместе с атомом азота, который их несет, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, а n представляет собой число 1, 2 или 3. Соединения по изобретению могут существовать в форме цис или транс стереоизомеров или смесей таких изомеров; они могут также существовать в форме свободных оснований или солей, полученных присоединением кислот. Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R1 представляет собой метильную, этильную или фенилметильную группу, возможно замещенную по фенильному кольцу, R2 представляет собой амино- или (C1-C4)алкиламино-группу, а n равняется 1; среди указанных соединений наиболее предпочтительным является соединение, в формуле которого R1 представляет собой фенилметильную группу, a R2 представляет собой аминогруппу. Соединения по изобретению могут быть получены разными способами. Согласно первому варианту, амин общей формулы (II)
(II)в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, может быть подвергнут взаимодействию с
- галогеноалканоатом общей формулы (III)
(III)в которой Z представляет собой атом хлора или брома, а n такой, как определено выше; таким образом получают соединение общей формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, a R2 представляет собой этокси-группу. Если желательно, полученное таким образом соединение может быть затем подвергнуто омылению с превращением его в соответствующую кислоту, или, альтернативно, оно может быть подвергнуто взаимодействию с амином общей формулы HNR3R4, в которой R3 и R4 такие, как определено выше, с превращением его в амид. Условия этих реакций стандартные и хорошо известны специалистам в этой области. Согласно второму варианту, амиды общей формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (II) непосредственно с
- галогеноалканамидом общей формулы (IV)
(IV)в которой X представляет собой атом хлора или брома, а R3, R4 и n такие, как определено выше. Условия этих реакций хорошо известны специалистам в этой области. Согласно третьему варианту, амиды общей формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, а n = 2, могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (II) с пропенамидом общей формулы (V)
(V)в которой R3 и R4 такие, как определено выше. Условия реакции Михаэля (Michael) хорошо известны. И наконец, согласно четвертому варианту, соединения общей формулы (I), в которой R1 не является атомом водорода, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения, в формуле которого R1 представляет собой атом водорода, в полярном апротонном растворителе, например ацетонитриле, в присутствии основания, например карбоната калия. Исходные амины общей формулы (II), в которой R1 представляет собой алкильную группу, могут быть получены путем известного (заявка на патент ЕР-461 958) восстановления соответствующих алканамидов; исходные амины общей формулы (II), в которой R1 представляет собой атом водорода, могут быть получены в результате взаимодействия 2-(6-метоксинафталин-1- ил)пропан-1,3-диола с 4,4-диэтоксибутанамином, как описано в указанной заявке на патент. Исходные соединения общих формул (III), (IV) и (V) имеются в продаже или могут быть получены известными методами. Следующие далее примеры иллюстрируют получение нескольких соединений по изобретению. Элементные микроанализы и ИК и ЯМР спектры подтверждают структуры полученных соединений. Числа, указанные в круглых скобках в заголовках примеров, соответствуют числам в первой колонке таблицы, приведенной ниже. Пример 1 (Соединение N 1)
2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил]пропил]амино]ацетамид. 1.1. Гидрохлорид 5-(6-метоксинафталин-1- ил)-1,3-диоксан-2-пропанамина. 7,56 г (32,5 ммоль) 2-(6-метоксинафталин-1-ил)пропан-1,3-диола, 6,8 г (42,1 ммоль) 4,4-диэтоксибутанамина и затем 70 мл гидрохлорида простого эфира вводят в 1 -литровую круглодонную колбу, содержащую 300 мл толуола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают, осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Получают 10,2 г сырого гидрохлорида в форме вещества бежевого цвета. Точка плавления: 224-226oC. 1.2. 2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил) -1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино] ацетамид. 1,2 г (4 ммоль) 5-(6-метоксинафталин-1- ил)-1,3-диоксан-2-пропанамина, 0,8 г (5,8 ммоль) карбоната калия и 0,4 г (4,2 ммоль) хлорацетамида вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 30 мл ацетонитрила, смесь нагревают при 80oC в течение 3 часов. Смеси дают остыть, добавляют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют дважды 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают 0,4 г (1,1 ммоль) белого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола. Точка плавления: 148-150oC. Пример 2 (Соединение N 6)
2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]ацетамид. 2.1. Гидрохлорид N-этил-5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан- 2-пропанамина. Суспензию 10 г (29,1 ммоль) N-[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил]ацетамида в 75 мл тетрагидрофурана добавляют в круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую суспензию 1,66 г (43,6 ммоль) алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана, нагретую до температуры дефлегмации, и кипячение с обратным холодильником и перемешивание продолжают в течение 3 часов. Смесь охлаждают и гидролизуют путем добавления 10,5 мл 1M раствора натрий-калий тартрата, перемешивают в течение 12 часов, твердую фазу отделяют фильтрованием, промывкой последней тетрагидрофураном, фильтрат концентрируют до сухости при пониженном давлении. Получают 10,27 г маслянистого продукта, 0,5 г которого отбирают для образования гидрохлорида из этанола. Точка плавления: 165oC (разложение). 2.2. 2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]ацетамид
3 г (8,2 ммоль) гидрохлорида N-этил-5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-пропанамина, 5,6 г (40,5 ммоль) карбоната калия и 0,9 г (9,6 ммоль) хлорацетамида вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 40 мл N,N-диметилформамида, смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов. Смеси позволяют остыть, добавляют 70 мл воды и полученную смесь дважды экстрагируют 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола. Получают 2,6 г (6,7 ммоль) белого вещества, этот продукт перекристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и дихлорметана. Точка плавления: 120-121oC. Пример 3 (Соединение N 10)
2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] амино]-N-пирид-2-илацетамид (Е)-бут-2-ендиоат (1:1). 1,4 г (4,24 ммоль) N-этил-5-(6-метоксинафталин-1- ил)-1,3-диоксан-2-пропанамина, 0,6 г (4,3 ммоль) карбоната калия и 0,72 г (4,2 ммоль) 2-хлор-N-пирид-2-илацетамида вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 25 мл ацетонитрила, смесь перемешивают при 25oC в течение 12 часов. Добавляют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют дважды 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 70/30 петролейного эфира и этилацетата. Получают 1,46 г (3,15 ммоль) соединения, этот продукт кристаллизуют в форме фумарата из изопропилового эфира. Точка плавления: 60-70oC. Пример 4 (Соединение N 17)
3-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3- диоксан-2-ил] пропил] амино] пропанамид этандиоат (1:1). 1,3 г (4 ммоль) N-этил-5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- пропанамина и 0,43 г (6 ммоль) акриламида вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 20 мл ацетонитрила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Добавляют дополнительно 0,3 г (4 ммоль) акриламида и кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 8 часов. Смесь охлаждают и концентрируют до сухости при пониженном давлении, остаток переносят в 50 мл воды и экстрагируют дважды 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. Получают 0,98 г соединения, которое кристаллизуют в форме оксалата из 2-пропанола. Точка плавления: 125oC (разложение). Пример 5 (Соединение N 7)
2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] амино]-N-метилацетамид этандиоат (1:1). 5.1. Этил-2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]ацетат. 1,4 г (4,24 ммоль) N-этил-5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан- 2-пропанамина, 1,75 г (12,7 ммоль) карбоната калия и 0,5 мл (4,45 ммоль) этилбромацетата вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 21 мл ацетонитрила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают и концентрируют до сухости при пониженном давлении, остаток переносят в 50 мл воды и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 99/1 дихлорметана и метанола, в результате получают 1,17 г (3 ммоль) соединения в форме бесцветного масла. Из него традиционным образом готовят оксалат. Точка плавления: 124-127oC. 5.2 2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] амино]-N-метилацетамид этандиоат (1:1). 1,15 г (3 ммоль) этил 2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3- диоксан-2-ил] пропил] амино]ацетата вводят в реактор емкостью 250 мл, содержащий 11 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле, и герметично закрытую смесь нагревают при 50oC в течение 5 дней. Смесь охлаждают и концентрируют до сухости при пониженном давлении, остаток переносят в 50 мл воды и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,16 г (2,89 ммоль) соединения в форме желтого масла, которое кристаллизуют в форме оксалата из 2-пропанола. Точка плавления: 140oC (разложение). Пример 6 (Соединение N 18)
Этил-4-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил] пропил] амино]бутаноат этандиоат. 7,31 г (20 ммоль) гидрохлорида N-этил-5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-пропанамина, 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия и 3,9 г (20 ммоль) этилбромбутаноата вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 50 мл N,N-диметилформамида, смесь нагревают при 80oC в течение 7 часов. Смеси позволяют остыть, концентрируют ее до сухости при пониженном давлении, остаток переносят в 70 мл воды и дважды экстрагируют 100 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10 дихлорметана и метанола. Получают 6,1 г (13,7 ммоль) маслянистого соединения, которое кристаллизуют в форме оксалата из этилацетата. Точка плавления: 132-135oC. Пример 7 (Соединение N 15)
Гидрохлорид 2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил]пропил] (фенилметил)амино]ацетамида. 0,5 г (1,39 ммоль)2-[[3-[5- (6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] амино] ацетамида, 0,29 г (2,1 ммоль) карбоната калия и 0,18 мл (1,5 ммоль) бензилбромида вводят в круглодонную колбу емкостью 25 мл, содержащую 8 мл ацетонитрила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смеси позволяют остыть, добавляют 15 мл воды, полученную смесь экстрагируют дважды 15 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола. Получают 0,24 г (0,53 ммоль) соединения в форме масла, которое кристаллизуют в форме гидрохлорида из изопропилового эфира. Точка плавления: 218-220oC. Пример 8 (Соединение N 21)
2-[этил[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2- ил]пропил]амино] -N-(1-метилэтил)ацетамид этандиоат (1:1). 0,23 мл (2,73 ммоль) 1-метилэтиламина, 0,38 мл (2,73 ммоль) триэтиламина и затем раствор 0,22 мл (2,73 ммоль) хлорацетилхлорида в 10 мл диоксана вводят в инертной атмосфере в круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую 20 мл диоксана, смесь оставляют перемешиваться на 15 часов. Добавляют 30 мл воды, затем 1 г (7,23 ммоль) карбоната калия и затем 1 г (2,73 ммоль) гидрохлорида N-этил-5-(6- метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-пропанамина, смесь нагревают при 80oC в течение 7 часов. Смесь охлаждают, добавляют 80 мл воды, полученную смесь экстрагируют дважды 50 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают 0,8 г (1,86 ммоль) соединения в форме бесцветного масла. Из него готовят оксалат традиционным образом. Точка плавления: 130-131oC. Пример 9 (Соединение N 37)
Гидрохлорид 2-[[(2-фторфенил)метил] [3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]ацетамида (1:1). 1 г (2,79 ммоль) 2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан- 2-ил] пропил] амино] ацетамида, 0,8 г (578 ммоль) карбоната калия и 0,5 мл (4,2 ммоль) 1-(хлорметил)-2-фторбензола вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 20 мл ацетонитрила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Смеси позволяют остыть, добавляют 30 мл воды, полученную смесь экстрагируют дважды 20 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола. Получают 0,34 г (0,73 ммоль) соединения в форме бесцветного масла, которое кристаллизуют в форме гидрохлорида из 2-пропанола. Точка плавления: 200-202oC. Пример 10 (Соединение N 30)
2-[(циклопропилметил)[3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3- диоксан-2-ил] пропил]амино]ацетамид (Е)-2-бутендиоат (1:1). 1 г (2,79 ммоль) 2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил] пропил] амино] ацетамида, 0,8 г (5,78 ммоль) карбоната калия и 0,38 г (4,2 ммоль) (хлорметил)циклопропана и каталитическое количество иодида натрия вводят в круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую 15 мл N,N-диметилформамида, смесь нагревают при 100oC в течение 20 часов. Смеси позволяют остыть, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в дихлорметан, нерастворимый материал отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют до сухости при пониженном давлении, а полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 9/1 дихлорметана и метанола. Получают 0,60 г (1,45 ммоль) соединения в форме бесцветного масла, которое кристаллизуют в форме фумарата из 2-пропанола. Точка плавления: 149-150oC. Пример 11 (Соединение N 41)
Этил-2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил] пропил] (фенилметил)амино]ацетат. 11.1 Этил-2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] амино]ацетат. 6,64 г (22 ммоль) 5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- пропанамина, 3 г (22 ммоль) карбоната калия и 3,54 мл (33 ммоль) этилхлорацетата вводят в круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую 110 мл N,N-диметилформамида, смесь нагревают при 80oС в течение 20 минут. Смеси позволяют остыть, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток переносят в 50 мл воды и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, фильтрат концентрируют до сухости при пониженном давлении, а полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола. Получают 3,52 г (9,08 ммоль) соединения в форме бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. 11.1 Этил-2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропил] (фенилметил)амино]ацетат. 3,52 г (9,08 ммоль) этил-2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3- диоксан-2-ил] пропил]амино]ацетата, 1,2 г карбоната калия и 1,05 мл (9,12 ммоль) (хлорметил)бензола вводят в круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую 45 мл ацетонитрила, смесь нагревают при 80oC в течение 6 часов. Смеси позволяют остыть, концентрируют до сухости при пониженном давлении, а остаток переносят в 50 мл воды и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают 3,7 г маслянистого продукта, 1 г которого очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 99/1 дихлорметана и метанола. Получают 0,5 г (2,09 ммоль) соединения в форме бесцветного масла, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира. Точка плавления: 58-60oC. Пример 12 (Соединение N 39)
Гидрохлорид 2- [[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил]пропил] (фенилметил)амино]-N-метилацетамида (1:1). 1 г (2,15 ммоль) этил-2-[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3- диоксан-2-ил] пропил] (фенилметил)амино] ацетата вводят в реактор емкостью 250 мл, содержащий 8 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле, герметично закрытую смесь нагревают при 50oC в течение 3 дней. Смеси позволяют остыть и концентрируют ее до сухости при пониженном давлении, а остаток переносят в 50 мл воды и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола. Получают 0,51 г (1,1 ммоль) соединения в форме бесцветного масла, которое кристаллизуют в форме гидрохлорида из диизопропилового эфира. Точка плавления: 98-100oC. Следующая далее таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства ряда соединений по изобретению. В колонках "R1" и "R2" C3H5 представляет собой циклопропильную группу, C6H11 представляет собой циклогексильную группу, C6H5 представляет собой фенильную группу, C6H4-p-Y представляет собой фенильную группу, несущую заместитель Y в пара- положении, 2-NC5H4 представляет собой 2-пиридильную группу, NC4H8 представляет собой 1-пирролидинильную группу, a NC5H10 представляет собой 1 -пиперидильную группу. В колонке "соль" "-" обозначает соединение в форме основания, "окс." обозначает оксалат (или этандиоат), "фум." обозначает фумарат (или (Е)-2-бутендиоат), а "HCl" обозначает гидрохлорид; молярное отношение кислота : основание указано в скобках. В последней колонке указаны точки плавления т.пл. (oC) или показатели преломления nD20; "(р)" обозначает точку плавления с разложением. Все соединения являются транс стереоизомерами (1H ЯМР), за исключением соединения N 24, которое является преимущественно транс смесью цис и транс стереоизомеров. Соединения по изобретению подвергались исследованию в фармакологических тестах, которые продемонстрировали их значение в качестве терапевтических веществ. Нейропротективная активность в отношении фокальной ишемии у крыс. Нейропротективную активность соединений по изобретению демонстрируют в модели перманентной фокальной ишемии, осуществляемой путем внутрипростветной окклюзии средней мозговой артерии у крыс согласно известному (Stroke (1989) 20 84-91) методу. Под анестезией посредством метогекситала натрия лигируют крыловидно-небную артерию, общую сонную артерию и левую наружную сонную артерию, во внутреннюю сонную артерию вводят нейлоновую нить на длину примерно 18 мм, соответствующую расстоянию, которое отделяет начало внутренней сонной артерии от начала средней мозговой артерии. Тестируемые соединения вводят после внутривенной окклюзии. Через 24 часа после окклюзии средней мозговой артерии животных умерщвляют и извлекают головной мозг. Объем церебрального инфаркта определяют путем измерения площади поверхности некроза на 6 венечных срезах, окрашенных 2,3,5-трифенилтетразолийхлоридом. Так, например, соединения N 6 и N 15 в предшествующей таблице значительно снижают объем инфаркта, примерно на 31% и 50%, соответственно, в дозе 3 мг/кг, введенной внутривенно в моменты времени 10 минут, 1 час 30 минут, 3 часа и 6 часов после окклюзии. Активность по отношению к тоническим судорогам, возбуждаемым у мышей посредством сверхвысокого электрического шока. Методика данного теста известна (Е. А. Swinyard and J.H. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982)). Через 10 минут после внутривенного введения тестируемого соединения регистрируют количество мышей, у которых отмечались тонические судороги (вытяжение передних и задних конечностей) незамедлительно после подключения электрического тока (0,4 с, 60 мА, 50 Гц) с помощью аппарата Apelex ETC UNIT 7801TM. Результаты выражают в виде ДА50, дозы, которая защищает 50% животных, рассчитываемой известным (J.T. Lichtfield and F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. , 96, 99-113 (1949)) методом с помощью программы ProbitTM, для 3 или 4 доз, каждая из которых вводилась группе из 8 мышей. В этом тесте значения ДА50 соединений по изобретению лежат между 0,5 и 10 мг/кг. Активность по отношению к тоническим судорогам, возбуждаемым у мышей посредством сверхвысокого электрического шока
- ДА50, в.в., мг/кг
1 - 14
3 - 1
4 - 0,6
6 - 1,5
7 - 0,9
8 - 5,5
9 - 1,5
10 - 9
11 - 2
14 - 0,8
15 - 3,3
21 - 0,6
22 - 0,8
30 - 0,9
(Номера соответствуют номерам из таблицы физических свойств полученных соединений). Результаты тестов показывают, что соединения по изобретению обладают нейропротективными свойствами и могут поэтому быть использованы в приготовлении лекарственных средств, пригодных для лечения или профилактики цереброваскулярных нарушений ишемического или гипоксического происхождения (церебральный инфаркт, черепная или мозговая травма, остановка сердца или дыхания, переходящее нарушение мозгового кровообращения, перинеальная асфиксия), глаукомы, прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний (старческое слабоумие, такое как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, боковой амиотрофический склероз, нейродегенеративные заболевания вирусного происхождения и так далее) и для профилактики ишемических инсультов, ассоциированных с операциями на сосудах и сердце и при эндоваскулярной терапии. С учетом их противосудорожных свойств, они также могут использоваться в лечении эпилепсии. И наконец, лечение других жалоб, таких как невропатии, нейрогенные боли (например, боли, ассоциированные с невропатиями или мигренями), неврологическая мышечная спастичность или дискинезии, может проводиться с их использованием. Для этой цели они могут находиться во всех формах фармацевтических композиций, которые пригодны для энтерального или парентерального введения, таких как таблетки, таблетки, покрытые сахаром, желатиновые капсулы, капсулы-облатки, суспензии для питья или для инъекций, или растворы, такие как сиропы или растворы в ампулах, и так далее, в сочетании с пригодными эксципиентами, дозированные таким образом, чтобы обеспечить возможность суточного введения от 0 до 1000 мг активного вещества. Примеры фармацевтических композиций
Раствор для инъекций
Активное вещество - 5 мг
Глюкоза - 250 мг
Вода для инъекций - Сколько требуется до 5 мл на одну ампулу 5 мл
Активное вещество и глюкозу смешивают и к ним добавляют воду для инъекций. Желатиновая капсула
Активное вещество - 100 мг
Тальк - 24 мг
Силикагель - 1 мг на одну капсулу 125 мг
Активное вещество, тальк и силикагель смешивают до получения однородной смеси и заполняют этой смесью желатиновые оболочки капсулы. Таблетка
Активное вещество - 400 мг
Силикагель - 10 мг
Стеариновая кислота - 20 мг
Кукурузный крахмал - 45 мг на одну таблетку 475 мл
Активное вещество смешивают с остальными компонентами и прессуют таблетки. Сироп
Активное вещество - 5 г
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты - 150 мг
Сахароза - 50 г
Дистиллированная вода - Сколько требуется до 100 мл на одну бутылочку 100 мл
Активное вещество, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты и сахарозу смешивают с дистиллированной водой с получением указанного сиропа. Токсичность
Соединения по изобретению, вводимые в пределах терапевтически эффективной дозы, не оказывали токсических эффектов.
Класс C07D319/06 не конденсированные с другими кольцами
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/357 имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
