фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин

Формула изобретения

1. Фармацевтическая дозированная форма, приспособленная для введения в желудочно-кишечный тракт пациента, включающая дарифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, где дарифенацин или его фармацевтически приемлемая соль: а) внедрены в матрицу, из которой они высвобождаются посредством диффузии или эрозии; b) присутствуют в виде мультичастичной сердцевины; c) высвобождаются через отверстия непроницаемого покрытия; d) высвобождаются через покрытие с низкой растворимостью в воде; e) высвобождаются через полупроницаемое покрытие; f) присутствуют в виде комплекса с ионообменной смолой; и g) высвобождаются в определенных местах желудочно-кишечного тракта из пульсирующего приспособления, отличающаяся тем, что указанная дозированная форма приспособлена для доставки, по меньшей мере, 10% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний отдел желудочно-кишечного тракта пациента.

2. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она приспособлена для доставки, по меньшей мере, 50% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний отдел желудочно-кишечного тракта пациента.

3. Дозированная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она приспособлена для высвобождения дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в желудочно-кишечном тракте пациента в течение или после длительного периода времени после введения дозированной формы пациенту.

4. Дозированная форма по п.3, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 4 ч после введения.

5. Дозированная форма по п.4, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 8 ч после введения.

6. Дозированная форма по п.5, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 16 ч после введения.

7. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она приспособлена для высвобождения дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли in vitro в Камере 1, описанной в USP XXII на странице 1578, имеющей корзинки в 40 меш (поры 381 мкм), скорость вращения 100 оборотов в минуту и водную растворяющую среду при 37^oC, за длительный период времени.

8. Дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 4 ч после введения.

9. Дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 8 ч после введения.

10. Дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 16 ч после введения.

11. Дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дарифенацин находится в форме гидробромидной соли.

12. Дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она приспособлена для перорального введения.

13. Дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дарифенацин или его фармацевтически приемлемая соль внедрены в матрицу из гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой 85000 - 95000 массовых единиц, из которой высвобождаются посредством диффузии.

14. Дозированная форма по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она приспособлена для ректального введения.

15. Дозированная форма по п.14, отличающаяся тем, что она является суппозиторием.

16. Способ получения дозированной формы по п.13, включающий смешивание дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли с гидроксипропилметилцеллюлозой, имеющей молекулярную массу 85000 - 95000 массовых единиц.

17. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки или недержания мочи, включающий доставку дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний отдел желудочно-кишечного тракта пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения фармацевтической дозированной формы по любому из пп.1 - 15 в желудочно-кишечный тракт пациента.

18. Способ по п.17, включающий введение дозированной формы по любому из пп.1 - 15 в желудочно-кишечный тракт пациента, нуждающегося в таком лечении.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим дозированным формам дарифенацина и его фармацевтически приемлемых солей.

Дарифенацин представляет собой (S)-2-{1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил) этил] -3-пирролидинил}-2,2-дифенилацетамид, он раскрыт в Европейском патенте N 0388054, Примеры 1В и 8, и называется там 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил) этил] пирролидин. Он показан при лечении недержания мочи и синдрома раздраженной толстой кишки и имеет следующую структуру:



Клинические исследования показали, что основным метаболитом дарифенацина является следующее 3"-гидрокси производное:



Оказывается, что в сравнении с дарифенацином метаболит в 6 раз менее селективен по отношению к М3 мускариновым рецепторам, чем к М1 рецепторам, и, таким образом, метаболит, более вероятно, чем дарифенацин, дает нежелательные побочные эффекты, такие как сухость во рту, спутанность сознания и нечеткость зрения.

К настоящему времени найдено, что доставка дарифенацина и его фармацевтически приемлемых солей в нижний желудочно-кишечный тракт (например, в рецептурах пролонгированного высвобождения) повышает соотношение дарифенацина к метаболиту в большом круге кровообращения. Это увеличивает биодоступность дарифенацина, что представляется обнадеживающим для минимизации любых нежелательных побочных эффектов. Это является неожиданным, так как обычно более медленная скорость высвобождения ведет к более медленной доставке к ферментам печени и к большей степени метаболизма вводимого лекарства.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, обеспечивается фармацевтическая дозированная форма, приспособленная для введения в желудочно-кишечный тракт пациента, включающая дарифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что дозированная форма приспособлена к доставке по крайней мере 10% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний желудочно-кишечный тракт пациента.

Дозированные формы по настоящему изобретению могут быть пролонгированного или замедленного типа высвобождения и, таким образом, высвобождают дарифенацин или его фармацевтически приемлемую соль в желудочно-кишечном тракте пациента в течение или после длительного периода времени после введения дозированной формы пациенту. Однако, если дозированные формы вводятся ректально, могут использоваться традиционные ректальные рецептуры.

Под "нижним желудочно-кишечным трактом" подразумевается часть желудочно-кишечного тракта между областью подвздошно-слепокишечного синапса и прямой кишкой, включительно.

"Пациент" означает, в первую очередь, человека, хотя композиции по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении животных.

Предпочтительно, дозированные формы по настоящему изобретению приспособлены для доставки, по меньшей мере 25%, и более предпочтительно 50% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний желудочно-кишечный тракт.

Предпочтительно, не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 4 часов после введения, более предпочтительно, не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 8 часов после введения, и наиболее предпочтительно, не более чем 90% по массе дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается в течение 16 часов после введения.

Полагают, что условия в желудочно-кишечном тракте воспроизводятся in vitro при помощи Камеры 1, описанной в USP XXII на странице 1578, имеющей корзинки в 40 меш. (поры 381 мкм), скорость вращения 100 оборотов в минуту и водную растворяющую среду при 37^oC. Следовательно, композиции пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению могут быть альтернативно определены как фармацевтическая дозированная форма, приспособленная к введению в желудочно-кишечный тракт пациента, включающая дарифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что дозированная форма приспособлена для высвобождения дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в Камере 1, описанной в USP XXII на странице 1578, имеющей корзинки в 40 меш. (поры 381 мкм), скорость вращения 100 оборотов в минуту и водную растворяющую среду при 37^oC, в течение длительного периода времени.

Конкретные оральные дозированные формы включают:

(а) те, в которых дарифенацин или его фармацевтически приемлемая соль внедрены в матрицу, из которой они высвобождаются посредством диффузии или эрозии;

(b) те, в которых дарифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в виде мультичастичной сердцевины;

(с) те, в которых имеется непроницаемое покрытие, обеспеченное отверстием, через которое высвобождается дарифенацин или его фармацевтически приемлемая соль;

(d) те, в которых имеется покрытие с низкой растворимостью в воде;

(e) те, в которых имеется полупроницаемое покрытие;

(f) те, в которых дарифенацин присутствует в качестве комплекса с ионообменной смолой; и

(g) пульсирующие приспособления, из которых дарифенацин высвобождается в определенных местах желудочно-кишечного тракта.

Для специалистов в данной области будет очевидно, что некоторые из вышеуказанных средств достижения пролонгированного высвобождения могут комбинироваться: например, матрица, содержащая активный компонент, может быть создана в виде мультичастичной и/или покрытой непроницаемым покрытием, снабженным отверстием.

В отношении каждой категории по очередности:

(а) В матричных системах, которые являются предпочтительными, активное соединение внедрено или диспергировано в матрице другого материала, который служит для замедления высвобождения активного соединения в окружающую водную среду. Подходящие матричные материалы включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Матричные композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно включают гидроксипропилметилцеллюлозу с высокой молекулярной массой (то есть 85000 - 95000 массовых единиц).

(b) В мультичастичных сердцевинах активное соединение присутствует во множестве частиц, которые также содержат адъюванты, разбавители или носители. Подходящие адъюванты, разбавители и носители включают микрокристаллическую целлюлозу (предпочтительно, имеющую размер частиц в 50 мкм) и лактозу (предпочтительно, имеющую размер частиц, эквивалентный 110 меш. (поры 137.5 мкм)). Обычно сочетающиеся ингредиенты образуют сырую массу, которую затем экструдируют и придают ей сферическую форму для образования шариков, которые затем высушивают.

(с) Непроницаемые покрытия применяют на таблетках, содержащих активное соединение. "Непроницаемый" означает, что через покрытие не может происходить значительного транспорта активного соединения в течение предназначенного времени высвобождения. Подходящие материалы включают образующие пленки полимеры и воски (например, термопластичные полимеры, такие как поли (сополимер этилен-винилацетат), поливинилхлорид, этил целлюлоза и ацетат целлюлозы), и толщина покрытия составляет, предпочтительно, больше 100 мкм. Отверстие может быть создано посредством сверления, или, если покрытие является коническим, отрезанием кончика.

(d) Покрытия с низкой растворимостью в воде включают полимеры. Растворимость таких полимеров может быть pH-зависимой, например, по существу нерастворимые при pH < 5 (так, что растворение не происходит в желудке) и растворимые в воде при pH > 5. Предпочтительные pH-чувствительные полимеры включают шеллак, производные фталата (включая фталат ацетата целлюлозы, поливинилацетат фталат), производные полиакриловой кислоты и сополимеры винил ацетата и кротоновой кислоты.

(e) Полупроницаемые мембранные покрытия позволяют активному компоненту диффундировать через мембрану или через наполненные жидкостью поры внутри мембраны. Подходящие материалы покрытия включают полимеры, такие как сложный или простой эфиры целлюлозы, или акриловые полимеры. Предпочтительные материалы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы.

(f) Резинаты дарифенацина могут быть получены обработкой шариков анионной ионообменной смолы (например, полистирол сульфоната натрия) солью присоединения кислоты с дарифенацином.

(g) Пульсирующие приспособления имеют способность высвобождать лекарство в различных местах желудочно-кишечного тракта. Они могут зависеть от осмотического потенциала к началу высвобождения (смотри патент США N 3952741) или от эрозии полимерного материала, связанной с изменениями pH или распадом под действием микробов. Пригодные полимерные материалы включают пектин [Rubinstein et al., 1991, Pectic salt as a colonic delivery system (Пектиновая соль как система доставки в толстую кишку), Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.], метакрилат-галактоманнан [Lehman et al. , 1991 Methacrylate-galactomannan coating for colonic specific drug delivery (Метакрилат-галактоманнановые покрытия для специфической доставки лекарств в толстую кишку), там же], материалы, содержащие азосвязи [Kopeckova et al., 1991, Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery (Биоадгезивные полимеры для специфической доставки лекарств в толстую кишку) там же], хондроитин [Sintov et al., 1991, Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in a cannulated dog model (Введение индометацина в толстую кишку с использованием модифицированного хондроитина в канюлированной модели на собаке), там же], декстрановые гидрогели [Broensted et al., 1993, A novel hydrogel system designed for controlled drug delivery to the colon (Новая система гидрогеля, разработанная для контролируемой доставки лекарства в толстую кишку), там же], сополимеры метакриловой кислоты [Siefke et al. , 1993, -Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery -Циклодекстриновые матричные пленки для специфической доставки лекарств в толстую кишку), там же] и амилоза [Milojevik et al., In vitro and in vivo evaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery (In vitro и in vivo оценка для покрытых амилозой пилюль для специфической доставки лекарств в толстую кишку), там же]. Доставка в определенные места желудочно-кишечного тракта может также достигаться за счет использования многослойных таблеток [Gazzaniga et al., 1993, Time dependent oral delivery system for colon specific release (Зависящие от времени оральные системы доставки для специфического высвобождения в толстой кишке), там же] или гидрогелевых пробок в капсулах [Binns et al., Application of a pH-independent PEG - based hydrogel to afford pulsatile drug delivery (Применение pH-независимого гидрогеля на основе полиэтиленгликоля для пульсирующей доставки лекарств)].

Предпочтительно в дозированных формах по настоящему изобретению дарифенацин находится в виде гидробромидной соли (за исключением случая, когда дарифенацин присутствует в виде комплекса с ионообменной смолой).

Предпочтительная оральная композиция представляет собой таблетку, состоящую, по существу, из гидробромида дарифенацина в матрице гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой молекулярной массой вместе с безводным двухосновным фосфатом кальция и стеаратом магния. Таблетка может быть покрыта окрашенным покрытием общепринятыми способами. Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза составляет 56 - 58% мас./мас. таблетки, стеарат магния составляет приблизительно 1% таблетки, а гидробромид дарифенацина и двухосновный фосфат кальция довершают баланс. Содержание гидробромида дарифенацина может колебаться от 4 мг до 54 мг на таблетку, в зависимости от дозы, подлежащей доставке. Такие таблетки будут пригодны для введения один раз в день.

Предпочтительно, дозированные формы по настоящему изобретению приспособлены для перорального введения, но они могут также быть приспособлены для ректального введения. Ректальные суппозиторные композиции могут быть получены диспергированием активного ингредиента в затвердевших маслах или восках с использованием общепринятых способов.

Согласно другому своему аспекту изобретение относится к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки или недержания мочи, который включает доставку дарифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в нижний желудочно-кишечный тракт пациента, нуждающегося в таком лечении. Способ может осуществляться посредством введения дозированной формы по настоящему изобретению в желудочно-кишечный тракт пациента, нуждающегося в таком лечении.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых использованы следующие материалы:

Methocel^TM K4M - высокомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза, со средней молекулярной массой 89000. Она классифицируется в USP как 2208, и ее 2% раствор в воде имеет номинальную вязкость 4000 сантипуаз. Для нее содержание метоксигрупп составляет 19 - 24% и содержание гидроксипропоксикомпоненты -7 - 12%;

Methocel^TM Е4М - высокомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза, со средней молекулярной массой 93000. Она классифицируется в USP как 2910, и ее 2% раствор в воде имеет номинальную вязкость 4000 сантипуаз. Для нее содержание метоксигрупп составляет 28-30% и содержание гидроксипропоксикомпоненты - 7 - 12%;

Methocel^TM K100LV - высокомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза. Она классифицируется в USP как 2208, и ее 2% раствор в воде имеет номинальную вязкость 100 сантипуаз. Она имеет метокси-содержание 19-24% и содержание гидроксипропоксикомпоненты - 7 - 12%;

Klucel EF^TM - гидроксипропилцеллюлоза со средней молекулярной массой 60000;

Ethocel^TM - этилцеллюлоза;

Avicel^TM PH101 - микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц 50 мкм;

Лактоза нормальная - лактоза с размером частиц эквивалентным 110 меш. (поры 137,5 мкм);

Лактоза Fast Flo^TM - лактоза, высушенная распылением; и

EmcomPress^TM - двухосновный фосфат кальция (безводный).

Aerosil 200 - коллоидный безводный диоксид кремния.

Пример 1 (сравнительный) (см. табл. 1)

Methocel К4М, K100LV premium, дарифенацин и лактозу Fast-flo перемешивали в смесителе Turbula в течение 10 минут. Затем смесь просеивали, используя сито 30 меш. (поры 500 мкм), и повторно перемешивали в течение дополнительных 10 минут. Стеарат магния просеивали через сито 30 меш. (поры 500 мкм) и добавляли к смеси перед дополнительным перемешиванием в течение 5 минут. Затем смесь подвергали компрессии на таблетирующем аппарате, используя 8 мм нормальное выпуклое оборудование для получения 1250 таблеток.

Пример 2 (см. табл. 2)

Methocel K4M, E4M, дарифенацин и лактозу Fast-flo перемешивали в подходящем смесителе в течение 10 минут. Смесь затем просеивали, используя сито 30 меш. (поры 500 мкм), и повторно перемешивали еще 10 минут. Стеарат магния просеивали через сито 30 меш. (поры 500 мкм) и добавляли к смеси перед дополнительным перемешиванием в течение 5 минут. Затем смесь подвергали компрессии на таблетирующем аппарате, используя 8 мм нормальное выпуклое оборудование для получения 1250 таблеток.

Пример 3 (см. табл. 3)

Methocel K4M, дарифенацин и безводный двухосновный фосфат кальция перемешивали в смесителе Turbula в течение 10 минут. Затем смесь просеивали, используя сито 30 меш. (поры 500 мкм), и повторно перемешивали в течение дополнительных 10 минут. Стеарат магния просеивали через сито 30 меш. (поры 500 мкм) и добавляли к смеси перед последующим перемешиванием в течение 5 минут. Затем смесь подвергали компрессии на таблетирующем аппарате, используя 8 мм нормальное выпуклое оборудование для получения 1250 таблеток.

Пример 4

Инкапсулированные мультичастицы сердцевины с покрытием (см. табл. 4 и 5)

Avicel PH101, нормальную лактозу, дарифенацин и фумаровую кислоту перемешивали в конусе Apex 2L Y в течение 10 минут. Затем смесь просеивали с использованием сита 30 меш. (поры 500 мкм) и повторно перемешивали в течение 10 минут. Очищенную воду добавляли для образования сырой массы, поддающейся экструзии. Полученную сырую массу экструдировали, используя экструдер Nica E 140 (сито 1 мм) и затем придавали ей сферическую форму, с использованием Caleva spheronizer, для образования мультичастичных шариков. Шарики затем высушивали для удаления избытка влаги, используя температуру подложки 50^oC в течение 1 часа.

Наполняли в белые желатиновые капсулы 2-го размера.

Этилацетат и изопропиловый спирт перемешивали в подходящей емкости для достижения тщательного смешения. К этой смеси добавляли Klucel EF и этилцеллюлозу N-10 и раствор перемешивали до тех пор, пока не произойдет полного растворения. Непокрытые шарики добавляли к псевдоожиженному слою покрытия и при использовании температуры входа 40^oC шарики покрывали раствором, содержащим Klucel EF и этилцеллюлозу N-10. В завершение покрывания шарики сушили в течение 10 минут, используя температуру подложки приблизительно 50^oC. Покрытые шарики загружали в капсульную оболочку до введения.

Пример 5 (см. табл. 6)

Динатрий эдетат и полистирол сульфонат натрия суспендировали в воде. Затем эту суспензию нагревали при перемешивании до 50^oC. К суспензии затем добавляли гидробромид дарифенацина и суспензию перемешивали дополнительно 2 часа при 50^oC. Полистирол сульфонат дарифенацина затем отфильтровывали и промывали до отрицательной реакции на бромид ионы. Затем резинат дарифенацина сушили в вакууме при 25^oC в течение приблизительно 16 часов.

Пример 6 (сравнительный) (см. табл. 7)

1467,2 г лактозы добавляли к всему гидробромиду дарифенацина и перемешивали в смесителе с двойным опрокидывающимся конусом Apex 8L в течение 20 минут. Полученную смесь затем измельчали, используя мельницу Fitzmill (молотки впереди, высокая скорость), через 1 мм сито и мельницу промывали оставшейся лактозой (4800,0 г). Затем эту лактозу, Aerosil 200 и кукурузный крахмал добавляли к первоначально приготовленным, предварительно смешанным гидробромиду дарифенацина/лактозе и перемешивали в течение 20 минут в смесителе с двойным опрокидывающимся конусом Gardner 28L. Затем эту смесь пропускали через 1 мм сито, используя Fitzmill (ножи впереди, медленная скорость) и затем перемешивали дополнительно в течение 20 минут, используя смеситель 28L. Затем добавляли стеарат магния (88,88 г) и продолжали перемешивание в течение 5 минут, используя смеситель 28L. Затем конечную смесь инкапсулировали в твердую желатиновую капсульную оболочку 2-го размера, применяя аппарат Zanasi для наполнения капсул.

Пример 7

Измерение скоростей высвобождения in vitro

Способы растворения

Растворение композиций примеров 1 - 4 было осуществлено с использованием вращающейся корзиночной камеры (Камера 1, USPXXII, стр. 1578). Композиции помещали в корзинки (40 меш., поры 381 мкм) с использованием скорости вращения 100 оборотов в минуту в 900 мл воды при 37^oC 0,5^oC. Через определенные временные интервалы, из емкости для растворения отбирали 10 мл аликвоты из зоны на полпути между поверхностью растворяющей среды и вершиной корзинки, не менее, чем в 1 см от стенки емкости. Первые 7 мл отбрасывают и оставшийся раствор переносят в ВЭЖХ емкость для последующего анализа.

Высвобождение дарифенацина из композиции примера 5 определяли согласно USP XXIII Камере 4 (страница 1794). Используя скорость потока 250 мл/час, для оценки высвобождения применяли растворы при 37^oC со следующими pH:

0-1 ч - pH 1,5; 1-2 ч - pH 2,5; 2-3,5 ч - pH 4,5; 3,5-5 ч - pH 6,9: 5-24 ч - pH 7,2.

Растворение композиции примера 6 осуществляли при использовании вращающейся корзиночной камеры (Камера 1, USPXXII, стр. 1578). Композиции помещали в корзинки (40 меш., поры 381 мкм) с использованием скорости вращения 100 оборотов в минуту, в 900 мл воды при 37^oC 0,5^oC. Через определенные временные интервалы отбирали 20 мл аликвоты растворяющей среды из зоны на полпути между поверхностью растворяющей среды и вершиной корзинки, не менее, чем в 1 см от стенки емкости. Аликвоты отфильтровывали (0,45 мкм, Acrodisc) и первые 5 мл фильтрата отбрасывали. 5 мл оставшегося фильтрата разбавляли до 25 мл при использовании 1:1 (о/о) раствора вода/метанол перед анализом методом ВЭЖХ.

Анализ

Для композиций примеров 1 - 15 высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляли с использованием колонки BDS Hypersil C18. Используемой движущейся фазой был водный 0,03 М дигидроген ортофосфат калия, имеющий pH 3,5 / метанол (1000:800 о/о) при использовании скорости потока 1,5 мл/мин при 37^oC и объеме образца в 20 мкл. Определение осуществляли на основании флуоресценции при длине волны возбуждения 288 нм (ширина щели 18 нм) и длине волны излучения 320 нм (ширина щели 18 нм).

Для композиций примера 6 высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляли с использованием колонки Novapack C18. Движущейся фазой был водный 0,01 М ацетат натрия, содержащий 0,2% о/о триэтиламина, имеющий pH 6,0 / метанол / ацетонитрил (45:54:1 о/о/о) при использовании скорости потока 1,0 мл/мин и объеме образца в 50 мкл. Определение осуществляли посредством ультрафиолетовой спектроскопии при 230 нм.

Результаты

Композиция примера 1 (сравнительный)

Время (ч.) - % высвобождения (интервал)

1 - 65 (52-81)

2 - 80 (72-92)

4 - 91 (87-96)

Композиция примера 2

Время (ч) - % высвобождения (интервал)

1 - 41 (38-46)

4 - 77 (73-81)

8 - 95 (94-96)

Композиция примера 3

Время (ч) - % высвобождения (интервал)

1 - 6 (5-7)

8 - 42 (36-44)

16 - 67 (59-70)

Композиция примера 4

Время (ч) - % высвобождения (интервал)

1 - 11 (9-15)

4 - 58 (50-70)

8 - 98 (95-103)

Композиция примера 5

Время (ч) - % высвобождения (интервал)

1 - 11 (10-12)

2 - 25 (24 - 27)

6 - 55 (51 - 59)

12 - 79 (77-82)

18 - 90 (89 - 91)

24 - 94 (93 - 95)

Композиция примера 6 (сравнительный)

Время (ч) - % высвобождения

0,25 - 94

0,5 - 99

0,75 - 98

Пример 8

Клиническое фармакокинетическое исследование

Было проведено в четырех вариантах множественно дозовое кроссоверное исследование для изучения биодоступности дарифенацина и его 3"-гидрокси метаболита, когда препарат дают в виде композиций пролонгированного высвобождения в сравнении с композицией немедленного высвобождения. В течение 6 дней тринадцать нормальных мужчин получали композиции по примерам 1-3 выше дозы каждого, так же как и композицию по примеру 6, три раза в день. Образцы плазмы крови для анализа на лекарство и метаболит отбирали через 24 часа в последний день введения лекарства для каждого периода исследования. Как для лекарства, так и для метаболита были получены фармакокинетические параметры (площадь под кривой концентрация - время через 24 часа, ППК, максимальная концентрация и концентрация через 24 часа после введения дозы). Таблица 8 показывает соотношение величин ППК для дарифенацина и метаболита (ППК_{дарифенацин} : ППК_{метаболит}) и относительную биодоступность дарифенацина (F_{отн.дарифенацин}) и метаболита (F_{отн.метаболит}) для композиций по сравнению с капсулами немедленного высвобождения.

Эти данные указывают, что относительная биодоступность дарифенацина по сравнению с метаболитом увеличивается, когда дарифенацин вводят в композициях пролонгированного высвобождения согласно настоящему изобретению.