замещенные тиофенсульфонилмочевины, способ их получения и лекарственное средство

Формула изобретения

1. Замещенные тиофенсульфонилмочевины формулы I



где R (1) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 C-атомами;

R (2) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 C-атомами;

Y, Z одинаковые или различные и означают атом галогена или алкоксигруппу с 1 или 2 C-атомами;

X означает атом кислорода или серы,

или их физиологически приемлемые соли.

2. Замещенные тиофенсульфонилмочевины формулы I по п.1, где R (1) означает атом водорода или метил;

Y, Z - отличные друг от друга фтор, хлор, метокси или этокси,

или их физиологически приемлемые соли.

3. Замещенные тиофенсульфонилмочевины формулы I по п.1, где R (1) означает атом водорода или метил; X означает атом кислорода; Y, Z - отличные друг от друга фтор, хлор, метокси или этокси, или их физиологически приемлемые соли.

4. Замещенные тиофенсульфонилмочевины формулы I по п.1, где R (1) означает атом водорода или метил; X означает атом серы; Y, Z отличные друг от друга фтор, хлор, метокси или этокси, или их физиологически приемлемые соли.

5. Способ получения соединений общей формулы Ib



заключающийся в том, что тиофенсульфонамид формулы II



или его соль III



подвергают взаимодействию с R (2)-замещенным изотиоцианатом VI

R(1) - N = C = S,

при этом R (1), R (2), Z и Y имеют указанные в п.1 значения;

M означает щелочной, щелочноземельный, аммонийный или тетраалкиламонийный ион.

6. Лекарственное средство, обладающее антиаритмическим действием, отличающееся тем, что оно в качестве активного вещества содержит эффективное количество соединения формулы I или его физиологически приемлемой соли по пп.1 - 4 и, при необходимости, обычные добавки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается замещенных тиофенсульфонилмочевин и тиомочевин I



где R (1) означает водород, галоген, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкокси с 1 или 2 C-атомами, меркаптоалкил с 1 или 2 C-атомами, фторалкокси с 1 или 2 C-атомами, а также фторалкил с 1 или 2 C-атомами;

R (2) означает водород, метил или трифторметил;

X означает кислород (соединения Ia) или сера (соединения Ib);

Y, Z одинаковые или различные и означают водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкокси с 1 или 2 C-атомами;

В качестве галогена можно использовать элементы фтор, хлор, бром и йод. Подобные тиофенсульфомочевины известны из Нидерландской патентной заявки NL 7011219; аналогичные бензолсульфомочевины известны из немецких выложенных описаний изобретения к неакцептованной заявке 2413514 и 1518874. Там описывается их действие, способствующее снижению содержания сахара в крови. Прототипом таких сульфомочевин, способствующих снижению сахара в крови, является глибенкламид, который применяется как средство для лечения сахарного диабета терапевтическим путем, и который при исследованиях служит вызывающим большой интерес инструментом для исследования так называемых АТФ-калиевых каналов с повышенной чувствительностью. Наряду с понижающей сахар в крови активностью гибенкламид обладает еще другими активностями, которые до сих пор еще не могут быть использованы в лечебных целях, но которые все вместе сводятся к блокаде именно этих АТФ-калиевых каналов с повышенной чувствительностью. Сюда относится, в частности, антифибриллаторное действие на сердце. При лечении мерцания желудочков сердца или его предстадий одновременное снижение содержания сахара в крови было бы однако нежелательным или даже опасным, поскольку оно может еще более ухудшить состояние пациента.

Задача данного изобретения заключалась поэтому в том, чтобы синтезировать те соединения, которые обладали бы одинаково хорошей активностью на сердце, как глибенкламид, но которые однако не оказывали бы или оказывали бы заметно меньшее влияние на сахар в крови в эффективных для сердца дозах или концентрациях, чем глибенкламид. Сульфомочевины и тиомочевины с предпочтительной активностью на сердце уже известны из Европейского выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке 0612724 (Hoe 93/F 058)

Предпочтительны соединения I, в которых означают:

R (1) водород или метил;

R (2) водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкокси с 1 или 2 C-атомами;

X кислород или сера;

Z,Y, отличные друг от друга, фтор, хлор, метокси или алкокси.

Особенно предпочтительными являются соединения I, в которых означают:

R (1) водород или метил;

R (2) водород или алкил с 1 или 2 C-атомами;

X кислород;

Z,Y отличные друг от друга, фтор, хлор, метокси или этокси.

Еще более предпочтительны соединения I, в которых означают:

R (1) водород или метил;

R (2) водород или алкил с 1 или 2 C-атомами;

X сера;

Z,Y отличные друг от друга, фтор, хлор, метокси или этокси.

Соединения согласно изобретению являются ценными лекарственными средствами для лечения нарушений сердечного ритма самого различного генеза и для предотвращения обусловленной аритмией мгновенной смерти от остановки сердца и поэтому могут находить применение в качестве противоаритмических средств. Примеры аритмических нарушений сердца - это наджелудочковые нарушения ритма, как, например, предсердные тахикардии, трепетании предсердий или пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма или желудочковые нарушения ритма, как желудочковые экстрасистолы, в частности же угрожающие жизни желудочковые тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. Они пригодны в частности для таких случаев, где аритмии являются следствием сужения коронарного сосуда, как, например, при стенокардии или при остром инфаркте миокарда или как хроническое следствие инфаркта миокарда. Поэтому они особенно пригодны для постинфарктных пациентов для предотвращения мгновенной смерти от остановки сердца. Другие клинические картины, при которых подобные нарушения ритма и/или мгновенная, обусловленная аритмией, смерть от остановки сердца играют определенную роль, - это, например, недостаточность сердца или гипертрофия сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления. Кроме того, эти соединения могут оказывать положительное влияние на уменьшенную сокращаемость сердца. При этом речь может идти об обусловленном болезнью ослаблении сокращаемости сердца, как, например, при недостаточности сердца, а также об острых случаях, как ослабление сердечной деятельности при шоковых воздействиях. Точно так же при трансплантации сердце после произведенной операции может быстрее и надежнее снова восстановить свою работоспособность. То же самое относится и к операциям на сердце, которые вызывают необходимость временного прекращения сердечной активности вследствие кардиоплегических решений.

Данное изобретение касается далее способа получения соединений I, отличающийся тем, что

(а) ароматические сульфонамиды формулы II



или их соли формулы III



подвергают реакции преобразования посредством R (2) изоцианатов формулы IV

R (2) - N = C = О IV

до замещенных тиофенсульфонилмочевин.

В качестве катиона М в солях формулы II применяются щелочные, щелочноземельные, аммониевые ионы, а также тетраалкиламмоний-ионы. Эквивалентно R (2) - замещенным изоцианатам IV можно использовать R (2) - замещенные сложные эфиры карбаминовой кислоты, R (2) - замещенные галогениды карбаминовой кислоты или R (2) - замещенные мочевины;

(b) Незамещенные тиофенсульфонилмочевины Ia (R/2) = H



можно получить превращением Y ароматических тиофенсульфонамидов формулы II или их солей III с триалкилсилилизоцианатом или тетраизоцианатом кремния и расщеплением (например, гидролизом) первичных кремний-замещенных тиофенсульфомочевин. Далее представляется возможным получать тиофенсульфонамиды II или их соли III в результате преобразования посредством галогенциана и гидролизом первично образующихся N-цианосульфонамидов с помощью минеральных кислот при температурах от 0 до 100^oC.

(с) Тиофенсульфонил мочевины Iа можно получать из ароматических тиофенсульфонамидов II или их солей III из R (2) - замещенных трихлорацетамидов формулы V



в присутствии основания в инертном растворителе по "Synthesis 1987", 734-735, при температуре от 25 до 150^oC.

В качестве основания пригодны, например, гидроксиды щелочных металлов или гидроокиси щелочноземельных металлов, гидриды, амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов или также алкоголяты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, этанолат натрия, метилат калия или этанолат калия.

В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольдиметилэфир (диглимы), кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитро-соединения, как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (DMF) или N- метилпирролидон (NMP), гексаметилтриамидфосфорной кислоты, сульфоксиды, как DMSO, сульфоны, как сульфолан, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее пригодны также смеси этих растворителей друг с другом.

(d) Тиофенсульфонилтиомочевины Ib



получают из тиофенсульфонамидов II, а также их солей III и R (2) - замещенных изотиоцианатов VI

R (1) - N = C = S

Незамещенные тиофенсульфонилтиомочевины I [R(2)=H] можно получать в результате преобразования ароматических тиофенсульфонамидов II или их солей III посредством триметилсилилизотиоцианата или тетраизотиоцианата кремния и расщепления (гидролиза) первично образующихся кремнийзамещенных тиофенсульфонилмочевин. Далее представляется возможным превращать ароматические тиофенсульфонамиды II или их соли III посредством бензоилизотиоцианата, а промежуточные бензоилзамещенные тиофенилсульфонилтиомочевины превращать посредством водных минеральных солей в Ib [R (2) = H]. Подобные способы описаны в публикации J.Med.Chem. 1992, 35, 1137-1144. Другой вариант состоит в том, что упомянутые в способе a) N-циансульфонамиды преобразовывают посредством сероводорода.

(е) Замещенные тиофенсульфонилмочевины формулы Ia могут быть получены в результате реакций превращения тиофенсульфонилтиомочевин структуры Ib. Замена атома серы на атом кислорода в соответственно замещенных тиофенсульфонилтиомочевинах можно выполнить, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или также в результате применения окислителей (как перекись водорода, перекись натрия или азотная кислота). Из тиомочевин можно удалять серу также в результате обработки фосгеном или пентахлоридом фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты и/или карбодиимиды, которые, например, в результате омыления или присоединения воды переводятся в соответствующие замещенные тиофенсульфонилмочевины. Изотиомочевины ведут себя при удалении серы как тиомочевины и в соответствии с этим могут точно так же служить в качестве исходных материалов для этих реакций.

(f) Тиофенсульфонилмочевины Ia могут быть получены из тиофенсульфонилгалогенидов формулы VII



с помощью

R (2) - замещенных мочевин или R (2) - замещенных бис(триалкилсилил) мочевин. Триалкилсилил-защитная группа может быть удалена из получаемой (триалкилсилил)- тиофенсульфонилмочевины по стандартным методикам. Далее хлориды сульфокислоты VII могут быть преобразованы посредством парабановых кислот (оксалилмочевины) до тиофенсульфонилпарабановых кислот, гидролиз которых посредством минеральных кислот позволяет получить соответствующие тиофенсульфонилмочевины Ia.

(g) Тиофенсульфонилмочевины Ia можно получить в результате преобразований аминов формулы R (2) - NН₂ с помощью тиофенсульфонилизоцианатов формулы VIII



Точно так же можно преобразовывать амины R (2) - NH₂ посредством сложного эфира тиофенсульфонилкарбаминовой кислоты, галогенидов тиофенсульфонилкарбаминовой кислоты или тиофенсульфонилмочевин Ia [R (2)=H] до соединений Ia.

(h) Тиофенсульфонилтиомочевины Ib можно получить в результате реакций преобразования аминов формулы R (2) - NH₂ посредством тиофенсульфонилизоцианатов формулы IX



Точно так же амины R (1) - NH₂ можно преобразовывать с помощью тиоэфиров тиофенсульфонилкарбаминовой кислоты или галогенидов тиофенсульфонилкарбаминовой кислоты до соединений Ib.

(i) Соответственно замещенные бензольсульфенил- или бензолсульфинилмочевины можно подвергать окислению с помощью таких окислителей, как перекись водорода, перекись натрия или азотной кислоты до получения тиофенсульфонилмочевин Ia.

Соединения I, а также их физиологически не вызывающие сомнений соли - это ценные терапевтические средства, которые пригодны не только как антиаритмические средства, но также и для профилактики при нарушениях сердечно-сосудистой системы, при недостаточности сердца, при трансплантациях сердца или церебральных заболеваниях сосудов у человека или млекопитающих (например, обезьян, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок и кошек).

Под физиологическими, не вызывающими сомнений, солями соединений I понимают согласно публикации "Remmington"s Pharmaceutical Science" 17. "Auflage, 1985, Seiten 14-18, соединения формулы X,



которые можно получать из нетоксичных органических и неорганических оснований и замещенных тиофенсульфонилмочевин. Предпочтительными при этом могут быть соли, в которых "М" в формуле X - это ионы натрия, калия, рубидия, кальция, магния, аммония, а также продукты присоединения кислот основных аминокислот, как лизин или аргинин.

Исходные соединения для упомянутых способов синтеза тиофенсульфонилмочевин I получают по известным методикам, какими они описаны в литературе (например, в стандартных трудах, как "Houben Weyl, Methoden der Organischen chemie, Georg Thieme Verlаg, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. , New York; а также в вышеуказанных патентных заявках, а именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для названных реакций преобразования. При этом можно использовать также известные, но здесь не упоминавшиеся более подробно, варианты. Исходные материалы при желании могут быть образованы также на месте, таким образом, что их не изолируют из реакционной смеси, а немедленно подвергают дальнейшему преобразованию.

Схема 1

Так, можно соответственно замещенные амины формулы XI ацилировать по схеме 1 и подвергнуть галогенсульфонированию. В качестве ацилирующего средства для ацилирования аминогрупп пригодны надлежащим образом алкильные сложные эфиры, галогениды (например, хлориды или бромиды) или ангидриды карбоновых кислот формулы R₄-COB.

R₄ означает при этом производное бензойной кислоты. Это производное бензойной кислоты может быть при этом незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или различными остатками Y,Z указанного выше значения.

В - это отходящая группа, как, например, галогенид, алкокси с 1,2,3 или 4 C-атомами, тригалогенацетат, (C₁-C₄)-карбоксилат. Примеры для этого - хлорид или ангидрид 5-хлор-2-метокси-бензойной кислоты, а также - (C₁-C₄) - алкильные сложные эфиры или хлорид 2,5-дифтор-бензойной кислоты. Синтезы соединения XII осуществляются при добавке третичного основания (как пиридина или триалкиламина) в присутствии или отсутствии инертного растворителя, при этом может присутствовать также катализатор, как диметиламинопиридин. Преобразование может быть достигнуто при температурах примерно от 0 до 160^oC, преимущественно от 20 до 150^oC. Как инертные растворители пригодны простые эфиры (как тетрагидрофуран, диоксан), гликольэфиры, как этиленгликольмонометиловые эфиры или моноэтиловые эфиры (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглимы), кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон (NMP), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как DMSO, хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее пригодны также смеси этих растворителей.

Амины XI получают обычно посредством стандартных способов, например, из тиофен-2-карбальдегидов, которые с помощью нитрометана преобразуются до соответствующих нитроолефинов, а затем подвергаются восстановлению, например, посредством LiAlH₄, и при этом дают соединение формулы XI.

Ацилированные по схеме 1 амины XII можно известным способом согласно схеме 2 перенести в сульфонамиды XIII:



Сульфонамиды XIII получают по известным методикам, а именно, при условиях реакции, которые известны и пригодны для названных преобразований. При этом можно использовать также известные, но здесь не называемые более подробно, варианты. Синтезы могут осуществляться, при желании, в один, два или несколько этапов. Особенно предпочтительны те способы, в которых ацилированный амин XII с помощью электрофильных реактивов, в присутствии или отсутствии инертных растворителей, при температурах от -10 до 120^oC, преимущественно от 0 до 100^oC, переводится в ароматические сульфокислоты и их производные, например, в галогениды сульфокислот. Например, процессы сульфирования могут быть осуществлены посредством серных кислот или олеума, галогенсульфирования с помощью галогенсульфокислот, реакций с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных металлгалогенидов или тионилгалогенидов в присутствии безводных металлгалогенидов с последующими, проведенными известным способом, окислениями до (получения) ароматических хлоридов сульфокислот. Если сульфокислоты являются первичными продуктами реакции, то они непосредственно или в результате обработки третичными аминами, как пиридин или триалкиламины, или щелочными или щелочноземельными гидроокисями или реактивами, которые это основное соединение образуют на месте, известным образом посредством кислотных галогенидов, как тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, хлорокиси фосфора, тионилгалогениды, оксалилгалогениды, могут быть переведены в галогениды сульфокислот. Перевод производных сульфокислот в сульфонамиды осуществляется способом, известным из литературных публикаций, преимущественно хлориды сульфокислот подвергают реакции преобразования в инертных растворителях при температурах от 0 до 100^oC посредством водного аммиака. Далее ароматические сульфонамиды согласно описанным в литературе способам из полученных по схеме 1 ацилированных аминов формулы XII, можно синтезировать в результате реакций преобразования посредством щелочных или щелочноземельных металлорганических соединений в инертных растворителях и в атмосфере инертного газа при температурах от -100 до 50^oC, преимущественно от -100 до 30^oC, с помощью двуокиси серы и последующей термической обработки амидосульфокислотой.

В зависимости от положения заместителя R (1) в ацилированных аминах XII введение сульфамоилгруппы может протекать также в одну из других позиций тиофенового кольца, например, в позицию 4, если позиция 5 уже занята заместителем R (1).

Предложенные соединения I и их физиологически не вызывающие сомнений соли могут применяться для получения фармацевтических составов, в частности, нехимическим путем. При этом они вместе с как минимум одним твердым, жидким носителем или вспомогательным материалом только или в сочетании с другими лекарственными средствами, активными для кровообращения сердца, как, например, антагонистами кальция, NO - донорами или ACE - замедлителями, приводятся в соответствующую форму. Эти составы (приготовления) могут применяться как лекарственные средства в медицине или в ветеринарии.

Как основы лекарственного препарата рассматриваются органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечных (например, оральных), парентеральных, например, внутривенного применения, или локальных целей применения, и которые не вступают в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтрисацетат, желатины, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат в частности, таблетки, драже, капсулы, сироп, соки или капли, для ректального применения - растворы, преимущественно масляные или водные растворы, далее суспензии, эмульсии или имплантаты, для локального применения - мази, кремы, пасты, примочки, гели, распылители, пены, аэрозоли, растворы (например, в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитрил, DMF (диметилформамид), диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси между собой или с водой) или пудра. Соединения I могут быть также лиофилизированы, а полученные лиофилизаты применяются, например, для изготовления инъекционных препаратов. Особенно для локального применения рассматриваются также липосомальные составы, которые содержат стабилизаторы, и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли и/или вспомогательные вещества, такие как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы и/или смазки, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители (пигменты) и вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Дозировки, необходимые для лечения нарушений сердечного ритма с помощью соединений I, зависят от того, осуществляется ли терапевтическое лечение в острых случаях или для профилактических целей. Обычно обходятся дозировкой в диапазоне примерно от минимально 0,1 мг, преимущественно по меньшей мере 1 мг, до максимально 100, преимущественно до максимально 10 мг на каждый килограмм в день, в расчете на взрослого с весом 75 кг, если осуществляются профилактические меры. Эту дозировку причем можно разделить как оральную или парентеральную или на разовые (однократные) дозировки количеством до четырех. Если осуществляется лечение острых случаев нарушений сердечного ритма, например, на интенсивном стационарном лечении, то может быть выгодным парентеральное применение. Предпочтительный диапазон дозировки в критических ситуациях может составлять тогда от 10 до 100 мг и, например, вводиться как длительное внутривенное вливание.

В качестве подопытных животных для определения таких воздействий на сердце пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, обезьяны или свиньи. Эти соединения можно применять поэтому как активные вещества лекарственных средств в медицине и в ветеринарии. Далее их можно использовать как промежуточные продукты для получения других активных веществ лекарственных средств.

В соответствии с изобретением, помимо соединений, описанных в примерах осуществления, посредством представленных в следующей таблице соединений I могут быть получены:

1) 2-[2-(5-фтор-2-метоксибензоиламино)-этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)тиофен

2) 2-[2-(5-бром-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)тиофен

3) 2-[2-(5-метил-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)тиофен

4) 2-[2-(5-фтор-2-этоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)тиофен

5) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

6) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

7) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-4-метилтиотиофен

8) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

9) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-4-трифтортиофен

10) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-4-трифторметокситиофен

11) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-4-метилтиотиофен

12) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

13) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-4-трифтортиофен

14) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-4-трифторметокситиофен

15) 2-[2-(5-фтор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-тиофен

16) 2-[2-(5-бром-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-тиофен

17) 2-[2-(5-метил-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-тиофен

18) 2-[2-(5-фтор-2-этоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-тиофен

19) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

20) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

21) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-4-метилтиотиофен

22) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

23) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-4-трифтортиофен

24) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-4-трифторметокситиофен

25) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-4-метилтиотиофен

26) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-4-метокситиофен

27) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-4-трифтортиофен

28) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминотиокарбониламиносульфонил)-4-трифторметокситиофен.

Примеры

Пример 1

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-тиофен



К 299 мг (0,8 ммоль 2-[2-(5-хлор-2- метоксибензоиламино)этил]-5-сульфамоил-тиофена в 9 мл DMSO добавляют 120 мг порошкообразной NaOH, а также 141 мг N- метилтрихлорацетамида (0,8 ммоль). Эту смесь помешивают в течение 1,5 часа при температуре 65^oC. После охлаждения подмешивают в ледяную воду с pH 2. Осадок отсасывают, поглощают в CH₂Cl₂, промывают водой и высушивают с MgSO₄. После выпаривания растворителя остается сырой продукт желто-коричневого цвета, который кристаллизуется после обработки посредством CH₂Cl/5% метанолом при температуре -4^oC.

Получают 165 мг чистого продукта с температурой плавления: 160-161^oC.

Пример 2

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (аминокарбониламиносульфонил)-тиофен



299 мг (0,8 ммоль) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]- 5-сульфамоилтиофена смешивают с 448 мг KOCN и 0,6 мл триэтиламина, а затем в течение 4 часов кипятят с обратным холодильником. Остывший раствор фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перемешивают с 40 мл H₂O, 25 мл триэтиламина и с 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют трижды с помощью 1%-ного водного раствора триэтиламина. Соединенные водные фазы подкисляют посредством 2N соляной кислоты. Образовавшийся осадок перемешивают в течение 3 часов в ледяной бане и отсасывают.

Температура плавления: 172-174^oC.

Пример 3

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)-этил]-3-метил-5- (метиламинокарбониламиносульфонил)-тиофен



Получение как в примере 1 из 2-[2-(5-хлор-2- метоксибензоиламино)-этил] -3-метил-5-сульфамоил-тиофена и трихлорацетамида. Сырой (неочищенный) продукт очищают в результате перемешивания в уксусном эфире при температуре 30^oC.

Температура плавления: 185-187^oC.

Пример 4

2-[2-(5-хлор-метоксибензоиламино)этил]-3-метил-5- (аминокарбониламиносульфонил)-тиофен



311 мг (0,8 ммоль) 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил] -3-метил-5-сульфамоил-тиофена перемешивают с 448 мг KOCN и с 0,6 мл триэтиламина, а затем кипятят 4 часа с обратным холодильником. Охлажденный раствор фильтруют и выпаривают досуха. Остаток смешивают с 40 мл H₂O, 25 мл триэтиламина и 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют трижды с помощью 1%-ного водного раствора триэтиламина. Соединенные водные фазы подкисляют посредством 2N соляной кислоты. Образующийся осадок в течение 3 часов перемешивают на ледяной бане и отсасывают.

Температура плавления: 174-176^oC.

Пример 5

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-5- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)тиофен



375 мг 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил] -5-сульфамоил -тиофена вместе с 415 мг K₂CO₃ и 90 мг метилизоцианата растворяют в 3 мл абсолютного DMF (диметилформамида), а затем перемешивают в течение 3 часов при температуре 60^oC. Охлажденный раствор помещают в 2N HCl и отсасывают образовавшийся осадок. Высушенный осадок подвергают хроматографии на силикагеле посредством системы растворителей - этилацетат уксусной кислоты/ толуол в отношении 1:1.

Выход: 228 мг с температурой плавления: 182-184^oC.

Пример 6

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-4- (метиламинокарбониламиносульфонил)-5-метил-тиофен



Аналогично примеру 1 из 2-[2-(5-хлор-2- метоксибензоиламино)этил]-5-метил-4-сульфамоил-тиофен и трихлорацетамид.

Температура плавления: 198-199^oC.

Пример 7

2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-4- (аминокарбониламиносульфонил)-5-метил-тиофен.

Аналогично примеру 2 из 2-[2-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)этил]-4-сульфамоил-5- метил-тиофен и KOCN.

Температура плавления: 160-161^oC.

Фармакологические данные

С помощью следующих моделей могут быть продемонстрированы терапевтические свойства соединений I:

(1) Продолжительность потенциала действия на сосочковой мышце (сердца) морской свинки:

(а) Введение.

АТФ - состояния недостаточности, какими они наблюдаются во время ишемии в клетке сердечной мышцы, приводят к укорачиванию продолжительности потенциала действия. Они являются одной из причин для так называемых возобновленных аритмий, которые могут вызвать мгновенную смерть от остановки сердца. Раскрывание АТФ-К-каналов с повышенной чувствительностью в результате снижения АТФ считается для этого как причинным.

(b) Методика

Для измерения потенциала действия используется стандартная техника с применением микроэлектродов. Для этого морских свинок обоего пола путем удара по голове умерщвляют, сердца извлекают, сосочковые мышцы сердца отделяют и подвешивают в ванне для органов. Ванну для органов промывают раствором Рингера (0,9 NaCl, 0,048 KCl, 0,024 CaCl₂, 0,02% NaHCO₃ и 0,1% глюкозы) и обдувают с помощью смеси, состоящей из 95% кислорода и 5% двуокиси углерода при температуре 36^oC. Мышцу возбуждают электродом с помощью прямоугольных импульсов - 1 В и продолжительностью 1 м/сек и частотой 2 Гц. Потенциал действия выводится и регистрируется посредством помещенного внутриклеточно стеклянного микроэлектрода, наполненного 3 ммоль KCl - раствора.

Испытуемые вещества добавляли к раствору Рингера в концентрации 2,210^-5 моль на каждый литр. Потенциал действия усиливается посредством усилителя Хуго Закс"а и изображается на осциллоскопе. Продолжительность потенциала действия определяется при степени реполяризации 95% (APD95). Сокращение потенциала действия вызывается или в результате добавки 1 мкм сильного раствора раскрывателя калиевых каналов Hoe 234 (J. Kaiser, H. Yogelein, Naunyn - Schiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59), или вследствие подачи 2-дезоксиглюкозы. Сокращающий потенциал действия эффект этих веществ предотвращали или сокращали в результате одновременной дачи тест-веществ (испытуемых веществ). Тест - вещества добавляли как основные (маточные) растворы в пропандиоле в электролит. Указанные величины относятся к измерениям, проведенным спустя 30 мин после осуществления добавки. Глибенкламид служил в этих измерениях как стандарт. Тест - концентрация составляет во всех случаях 210^-5М.

(c) Результаты

Следующие величины были измерены и приведены в табл. 1.

(2) Потенциал (полупроницаемой) мембраны на изолированных - клетках:

(а) Введение

Механизм действия сульфонилмочевин, способствующих снижению содержания сахара в крови, объяснен в общих чертах. Целевой орган - это - клетки поджелудочной железы, где происходит дополнительное выбрасывание гормона инсулина, способствующего снижению содержания сахара в крови. Выделение инсулина регулируется посредством потенциала оболочки клетки. Глибенкламид вызывает деполяризацию оболочки клетки, что через увеличенное проникновение ионов кальция способствует выделению инсулина.

Степень этой деполяризации оболочки клетки U определяли на RlN_m5F-клетках, на линии опухолевой клетки поджелудочной железы, для некоторых из предложенных соединений. Интенсивность действия соединения в этой модели предсказывает размер снижающего содержание сахара в крови потенциала этого соединения.

(b) Методика (определения)

Культура клеток RlN_m5F клеток.

RlN_m5F клетки культивировали в RPM1 1640 питательной среде (жидкой), куда добавляли 11 ммоль глюкозы, 10% (об./об.) плодной телячьей сыворотки, 2 ммоль глютамина и 50 мкг/мл гентамицина, при температуре 37^oC. Для проведения исследований эти клетки изолировали в результате инкубации (около 3 мин) в среде, не содержащей Ca²⁺, содержащей 0,25% трипсина, и хранили на льду.

Методика измерения

Изолированные RlN_m5F клетки помещали в камеру из плексиглаза на инверсионном микроскопе, оснащенном дифференциально-интерференциально-контрастной оптикой. Под оптическим контролем (400-кратное увеличение) микропипетку с огневой полировкой с диаметром отверстия примерно 1 мкм с помощью микроманипулятора насаживали на клетку. В результате создания легкого пониженного давления в пэтч - пипетке обеспечивали сначала высокую электрическую изоляцию (герметизацию) между стеклом и оболочкой клетки, а затем путем повышения пониженного давления разрывали это мембранное пятно под измерительной пипеткой. В этой конфигурации цельных клеток с помощью пэтч-клемп усилителя (L/M EPC 7) регистрировали потенциал клетки, и в результате создания рампы напряжения измеряли ток цельных клеток. Растворы: пэтч-пипетка была наполнена KCl-раствором (ммоль на литр): 140 KCl, 10 NaCl, 1,1 MgCl₂, 0,5 ESTA, 1 Mg-АТФ, 10 HEPES, pH 7,2, а в ванне находился раствор NaCl (ммоль на литр): 140 NaCl, 4,7 KCl, 1,1 MgCl₂, 2 CaCI₂, 10 HEPES, pH 7,4. От тест-веществ были получены растворы затвердевания (концентрация 100 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO) и соответствующие разбавления в NaCI-раствор. DMSO сам по себе не имел никакого эффекта на потенциал клетки. Для того чтобы стабилизировать потенциал клетки в контрольных условиях, вещество, способствующее раскрыванию чувствительных к АТФ K⁺-каналов, диазоксид (100 мкмоль) во всех экспериментах добавляли в раствор ванны. Все эксперименты проводились при температуре 341^oC.

с) Результаты исследования приведены в табл. 2

(Концентрации предложенных соединений составляют в опытах 10^-5 моль на литр).