способ производства гранул, содержащих салиномицин, и гранулы, полученные этим способом

Формула изобретения

1. Способ производства гранул, содержащих салиномицин, предусматривающий стадии ферментирования культуральной жидкости, содержащей микроорганизмы, продуцирующие салиномицин, и распылительную сушку этой жидкости, отличающийся тем, что культуральную жидкость ферментируют до остаточного содержания жира около 24 - 30 вес.% по сухому веществу, добавляют к культуральной жидкости простой эфир целлюлозы и противослеживающее средство, выбранное из группы, состоящей из тонко измельченного карбоната кальция и кремнезема природного происхождения, а распылительную сушку культуральной жидкости осуществляют при добавлении средства, способствующего сыпучести, выбранного из группы, состоящей из синтетического кремнезема и осажденного кремнезема, с получением гранул, содержащих 10 - 26 вес.% салиномицина, причем культуральная жидкость, в которой выращивались продуцирующие салиномицин микроорганизмы, содержит следующие ингредиенты, вес.%: 30 - 40% противослеживающего средства и средства, способствующего сыпучести, взятых в соотношении 3:1 - 9:1, и 0,5 - 2% простого эфира целлюлозы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что распылительную сушку осуществляют в башне для распылительной сушки, а средство, способствующее сыпучести, вводят в зону псевдоожиженного слоя в башне для распылительной сушки.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве противослеживающего средства используют мел, а в качестве средства, способствующего сыпучести, используют кремнезем.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что остаточное содержание жира составляет 25 - 27 вес.% по сухому веществу культуральной жидкости.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным простым эфиром целлюлозы является карбоксиметилцеллюлоза.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанным карбонатом кальция является мел.

7. Гранулы, содержащие салиномицин, полученные способом по любому из пп. 1 - 6.

8. Гранулы по п.7, отличающиеся тем, что они содержат салиномицин в количестве 10 - 15 вес.%.

9. Гранулы по п.7, отличающиеся тем, что имеют следующее распределение частиц по размеру:

Более 2,000 мм - 0,0 - 0,5%

1,000 - 2,000 мм - 0,0 - 1,0%

0,500 - 1,000 мм - 0,5 - 5%

0,180 - 0,500 мм - 50 - 80%

0,100 - 0,180 мм - 10 - 20%

Менее 0,100 мм - 0 - 10%ф

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается способа производства гранул, содержащих салиномицин, а также гранул, полученных этим способом.

Известен способ производства гранул, содержащих салиномицин, предусматривающий стадии ферментирования культурального бульона, содержащего микроорганизмы, продуцирующие салиномицин, и его распылительную сушку (EP 0035125, кл. МКИ C 12 P 17/16).

Известный способ позволяет получить гранулы, содержащие около 6 вес.% салиномицина, причем получаемые гранулы не свободны от пыли (т.е. содержат очень мелкие частицы). Кроме того, эти гранулы легко разрушаются с образованием пыли, когда остаточное содержание жира в культуральном бульоне составляет 3,5 вес.% (17,5 вес.% по сухому веществу).

Учитывая токсикологическое действие салиномицина на обслуживающий персонал, а также требования защиты окружающей среды, существует потребность в создании салиномициновых гранул, не содержащих пыли и устойчивых к истиранию и в то же время обладающих хорошей сыпучестью, имеющих определенный размер и хорошо смешивающихся с кормом для животных, без ограничения биодоступности активного вещества. С другой стороны, процентное содержание салиномицина в гранулах также желательно повысить.

Использование обычных методов гранулирования, включающих прессование и размол, потребовало бы значительных капиталовложений, и продукт стал бы слишком дорогим. Кроме того, оказалось, что полученный таким путем экспериментальный продукт не обладает всеми требуемыми свойствами, поскольку требования к качеству являются в определенном смысле взаимоисключающими. Так, продукт должен обладать хорошей сыпучестью, но при этом не содержать пыли; а продукт, не содержащий пыли, быстро слеживается; продукт должен быть устойчивым к истиранию, однако устойчивый к истиранию продукт имеет ограниченную биодоступность.

Поставленные задачи решаются изобретением посредством того, что в способе указанного выше типа культуральный бульон ферментируют до остаточного содержания жира от около 24 до 30 вес.% по сухому веществу, причем к культуральному бульону добавляют простой эфир целлюлозы и противослеживающее средство, выбранное из группы, состоящей из тонко измельченных карбонатов кальция и кремнеземов природного происхождения, а распылительную сушку культурального бульона осуществляют при добавлении средства, способствующего сыпучести, выбранного из группы, состоящей из синтетического кремнезема и осажденного кремнезема, с получением гранул, содержащих от 10 до 26 вес.% салиномицина, причем культуральная жидкость, в которой выращиваются продуцирующие салиномицин микроорганизмы, содержит, в вес.%, следующие ингредиенты:

30 - 40% противослеживающего средства и средства, способствующего сыпучести, взятых в соотношении 3:1-9:1, и

0,5-2% простого эфира целлюлозы.

Способ по изобретению обеспечивает получение гранул, содержащих 10-26 вес.% салиномицина, предпочтительно, 10-15 вес.%.

Хотя остаточное содержание жира в культуральном бульоне, согласно известному способу, составляет менее 3,5%, оказалось, что оптимальным является остаточное содержание жира 5 - 6%, предпочтительно 5- 5,6%, а по сухому веществу культурального бульона - от около 24 до 30%, предпочтительно, 25 - 27%.

За счет повышения содержания средства, способствующего сыпучести, можно существенно улучшить сыпучесть продукта, но при этом усиливается пылеобразование, особенно при истирающем усилии, возникающем при дальнейшей переработке продукта.

Для решения этой проблемы, в способе по изобретению не стремятся к максимальному снижению остаточного содержания жира в культуральном бульоне, а прерывают процесс ферментации при более высоком содержании жира, оптимальном для решения поставленных задач. При этом продукт не образует пыли, является более устойчивым к истиранию, но при этом проявляет тенденцию к слеживанию и слипаемости. Именно по последним причинам нельзя добавлять в продукт масло для связывания пыли.

Предпочтительно распылительную сушку осуществляют в башне для распылительной сушки, при этом средство, способствующее сыпучести, вводят в зону псевдоожиженного слоя в башне для распылительной сушки.

В варианте выполнения в качестве противослеживающего средства используют мел, а в качестве средства, способствующего сыпучести, используют кремнезем.

Кроме того, возможны варианты, в которых указанным карбонатом кальция является мел, а указанным кремнеземом природного происхождения может являться диатомовая земля, тальк или каолин.

Указанным простым эфиром целлюлозы предпочтительно является карбоксиметилцеллюлоза.

В общем известно, что устойчивость гранул к истиранию можно повысить напылением на их поверхность таких простых эфиров целлюлозы, как карбоксиметилцеллоза (КМК). Однако это мероприятие ухудшает биодоступность активного вещества. А если КМК вводить в водную суспензию масла, то это будет способствовать образованию мельчайших капелек масла, что еще более усиливает пылеобразование после распылительной сушки.

Неожиданно было установлено, что при добавлении КМК к культуральной жидкости перед распылительной сушкой можно получить продукт, обладающий хорошей биодоступностью, не оказывая отрицательного влияния на гранулирование тонкого измельчения капелек масла (и салиномицина) в культуральной жидкости. Количество добавляемой КМК составляет, как указано выше, 0,5 - 2 вес.%, предпочтительно, 1 вес. % в расчете на вес культуральной жидкости. Благодаря добавлению КМК в таком количестве получают гранулы, не образующие пыли даже при возникновении истирающих усилий. Полученные гранулы обладают хорошей сыпучестью, которая имеет значение по Йенике не ниже 10.

Предметом настоящего изобретения также являются гранулы, содержащие салиномицин и полученные вышеописанным способом по изобретению.

Гранулы предпочтительно содержат салиномицин в количестве от 10 до 15 вес.% и имеют следующее распределение частиц по размеру:

Более 2,000 мм - 0,0 - 0,5%

1,000 - 2,000 мм - 0,0 - 1,0%

0,500 - 1,000 мм - 0,5 - 5%

0,180 - 0,500 мм - 50 - 80%

0,100 - 0,180 мм - 10 - 20%

Менее 0,100 мм - 0 - 10%

Далее изобретение поясняется на примерах. Если не оговорено особо, все указанные проценты являются весовыми.

Для получения гранул предпочтительно использовать распылительную сушилку с интегрированным псевдоожиженным слоем, работающую по FSD-принципу (FSD -fluid stage drying - сушка в ожиженном состоянии), производимую фирмой Niro Atomizer, Копенгаген, Дания.

Пример 1

Содержащую салиномицин культуральную жидкость ферментируют известным способом, и в результате ферментации получают продукт с содержанием сухого вещества около 20%. В процессе ферментации подачу масла регулируют таким образом, чтобы остаточное содержание жира в культуральной жидкости составляло 24 - 30% по сухому веществу.

После этого pH культуральной жидкости с помощью NaOH доводят до 10 и нагревают культуральную жидкость в течение 2 часов при 80^oC. В результате все микроорганизмы штамма-продуцента погибают.

Затем к культуральной жидкости добавляют 1 вес.% (из расчета на вес культуральной жидкости) карбоксиметилцеллюлозы. Обработанную таким образом культуральную жидкость перекачивают насосом через коллоидную мельницу в приемник с интенсивным перемешиванием установки для распылительной сушки.

Перед сушкой определяют содержание салиномицина и сухой массы в культуральной жидкости, а также остаточное содержание жира по сухому веществу. При остаточном содержании жира 24-25% (по сухому веществу) рассчитывают требуемое для добавления в сушильную установку количество противослеживающего вещества чтобы получить сыпучий продукт с содержанием салиномицина 13%. В данном случае количество добавляемого мела (в качестве противослеживающего средства) составляет 30% (от веса культуральной жидкости). При этом жидкость еще имеет консистенцию, позволяющую ее перекачивать насосом, подавая к соплам или на дисковый распылитель распылительной сушилки, работающей по FSD-принципу. Жидкость распыляют в верхней части распылительной сушилки при температуре сушки приблизительно 200 - 240^oC. Сушильный газ с содержанием кислорода менее 8% выходит из сушилки вместе с водяным паром при температуре около 90^oC. Еще не полностью сухой порошок падает в созданный в сушильном конусе псевдоожиженный слой, в котором он досушивается сушильным газом при температуре около 85^oC.

Тонкая фракция порошка уносится сушильным газом, отделяется от газа в циклоне и по виброжелобу возвращается в псевдоожиженный слой. В возвращаемый продуктовый поток добавляют такое количество кремнезема (4%) в качестве средства, способствующего сыпучести, чтобы содержание салиномицина составило по возможности ровно 12%. В процессе досушивания в псевдоожиженном слое средство, способствующее сыпучести, участвует в образовании структурного гранулята, в результате чего получают сыпучий (сыпучесть по Йенике более 10), не склонный к слеживанию, не образующий пыли, устойчивый к истиранию продукт с хорошей биодоступностью активного вещества. Приблизительно 70% гранул полученного продукта имеет размер в пределах 0,180 - 0,500.

Пример 2

Ферментацию и последующую обработку культуральной жидкости, включая добавление карбоксиметилцеллюлозы, проводят по Примеру 1.

По данным лабораторных анализов остаточное содержание жира в культуральной жидкости составляет 30% по сухому веществу. Противослеживающее вещество (мел) добавляют в сушильную установку в меньшем количестве, которое рассчитывают таким образом, чтобы содержание салиномицина в готовом продукте составило 14%. В то же время количество кремнезема (в качестве средства, способствующего сыпучести), добавляемого в псевдоожиженный слой, увеличивают до такой величины, чтобы конечное содержание салиномицина в продукте составило по возможности ровно 12% (26% противослеживающего средства и 8% средства, способствующего сыпучести). При сохранении всех остальных параметров сушки, несмотря не менее благоприятное остаточное содержание жира, получают сыпучий (значение сыпучести по Йенике более 10), неслеживающийся, не образующий пыли гранулированный продукт с желаемым распределением размера частиц и с хорошей биодоступностью активного вещества.

Пример 3

Культуральную жидкость перерабатывают по Примеру 2, но с использованием аппарата для вакуумного выпаривания в тонком слое. К полученному концентрату добавляют также количество противослеживающего средства (мела), как рассчитано в Примере 1, чтобы концентрат культуральной жидкости можно было перекачивать насосом и распылять. Количество средства, способствующего сыпучести (коммерческие продукты Аэросил, Сипернат), добавляемое в псевдоожиженный слой распылительной сушилки, работающей по FSD-принципу, увеличивают настолько, чтобы в итоге получить гранулированный продукт с содержанием салиномицина как можно более точно 12% и имеющий приведенные в Примере 1 характеристики.

Пример 4

Культуральную жидкость перерабатывают, как описано в Примерах 1 и 2. Ее физические характеристики определяют в лаборатории. Если характеристики сыпучести получаемого продукта оказываются неудовлетворительными, то увеличивают количество добавляемого кремнезема (средства, способствующего сыпучести) и одновременно снижают количество мела (противослеживающего средства). Если получаемый продукт образует слишком много пыли, то, наоборот, увеличивают количество добавляемого мела и уменьшают количество добавляемого кремнезема. Суммарное количество инертного материала, однако, рассчитывают так, чтобы полученный гранулированный продукт имел требуемое содержание салиномицина.