получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима

Формула изобретения

1. Способ получения цефотаксима формулы I



путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II



с соединением формулы III



с последующим в случае необходимости превращением соединения формулы I в соединение формулы I в форме соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии основания.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы I превращают в натриевую соль соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в ацетоне.

4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии воды.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что включает стадии а) взаимодействия соединения формулы II, определенной в п.1, с соединением формулы III, определенной в п.1, в присутствии неорганического основания или трет. -(С₁-С₈)алкиламина в смеси ацетона и воды; б) выделения соединения формулы I; в) превращения соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в смеси ацетона и воды и г) выделения натриевой соли соединения формулы I.

6. Натриевая соль соединения формулы I, определенной в п.1, в форме округлых агломератов.

7. Натриевая соль по п.6, отличающаяся тем, что она имеет насыпную плотность от 0,2 до 0,6 г/мл.

8. Натриевая соль соединения формулы I, определенной в п.1, в форме игольчатых кристаллов.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения цефалоспорина, а именно цефотаксима формулы



Цефотаксим представляет собой цефалоспорин третьего поколения широкого спектра и является одним из наиболее важных парентерально применяемых антибиотиков. Обычно его вводят в форме его натриевой соли.

В соответствии со способами, известными в получении цефотаксима, вводят соответствующую боковую группу, в защищенную или незащищенную аминогруппу 7-АСА формулы



На следующей стадии цефотаксим в форме свободной кислоты может быть превращен в соответствующую натриевую соль с помощью источника ионов натрия.

Высокоэффективным способом введения боковой группы в 7-АСА является ее взаимодействие с реакционноспособным тиоэфиром (МАЕМ) формулы



В соответствии с этим способом нет необходимости защищать аминогруппу 2-аминотиазолильной группы, и реакция ацилирования проходит с высоким выходом без заметных побочных реакций. Такой способ с применением активного эфира впервые описан (ЕР-0037380).

Известный способ (ЕР-0037380, примеры 1 и 2) получения цефотаксима в форме свободной кислоты, осуществляют следующим образом:

а) силилируют 7-АСА формулы II с помощью N,О-бистриметилсилила-цетамида;

б) ацилируют силилированную 7-АСА с помощью МАЕМ формулы III в дихлорметане;

в) экстрагируют смесью вода/гидрокарбонат калия;

г) повторно экстрагируют цефотаксим в форме свободной кислоты смесью этилацетат/бутанол;

д) сушат и выпаривают органическую, содержащую цефотаксим, фазу и промывают диэтиловым эфиром.

Этот процесс экономически целесообразен, однако применение дихлорметана в промышленном масштабе нежелательно по экологическим соображениям, особенно при производстве лекарств, а использования диэтилового эфира следует избегать по соображениям технологической безопасности. Известная (ЕР-0037380) обработка реакционной смеси является достаточно сложной.

Известно (US 5336776 или US 4224371), что цефотаксим в форме свободной кислоты имеет выраженную тенденцию связывать растворители и образовывать сольваты.

Получение натриевой соли цефотаксима из сольвата цефотаксима происходит с захватом растворителя, что приводит к образованию сольвата на стадии образования натриевой соли. Результатом этого является нежелательное загрязнение натриевой соли растворителями, использованными на стадии ацилирования, а также проблемы, связанные с рекуперацией растворителей, применяемых на стадии образования соли.

В соответствии с изобретением найден простой, экологически удобный и экономичный способ получения цефотаксима, который устраняет недостатки известных способов и обеспечивает получение цефотаксима и его натриевой соли исключительной чистоты, стабильности и с высокими выходами.

В настоящем изобретении предлагается способ получения цефотаксима формулы



взаимодействием соединения формулы



с соединением формулы



в ацетоне.

Способ по изобретению может быть осуществлен следующим образом.

Соединение формулы II ацилируют соединением формулы III, применяя в качестве растворителя ацетон, возможно в присутствии воды. Предпочтительно применяют смесь ацетон/вода. Концентрация реагентов в ацилирующей реакционной смеси сама по себе обычно не влияет на эту реакцию. Тем не менее, было установлено, что выход может зависеть от концентрации реагентов в применяемых воде и ацетоне, хотя известно, что цефотаксим практически нерастворим в воде и/или ацетоне. Выходы могут снизиться при разбавлении реакционной смеси. Таким образом, данную реакцию можно проводить при высокой концентрации. Оптимальные выходы могут быть получены, если на грамм 7-АСА используют примерно от 3 до 6 мл, например от 3 до 5, в частности от 3,1 до 4,5 мл ацетона и примерно от 0,1 до 0,3, например от 0,1 до 0,25, в частности от 0,13 до 0,18 мл воды.

Соотношение вода:ацетон может быть таким, что раствор получают в присутствии основания, например приблизительно от 8:1 до 45:1, в частности от 10: 1 до примерно 35:1.

Ацилирование можно проводить обычным способом.

В одном варианте осуществления изобретения 7-АСА формулы II может быть суспендирован в смеси ацетона и воды в присутствии МАЕМ формулы III и в присутствии основания. Приемлемые основания включают трет-(C₁-C₈)алкиламины, например триэтиламин, N-этилдиметиламин, пиколин, N-замещенный морфолин; или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или карбонат натрия или их калиевые аналоги. Соотношение основания и соединения формулы II может составлять приблизительно от 1:1 до 1:2, например 1:1; 1: 1,2; 1:1,5. Соотношение соединения формулы II и соединения формулы III может быть аналогичным известному (EP-0037380). Температура не является определяющей и может находиться, например, в интервале между 0 и 50^oC, в частности между 10 и 20^oC. После завершения реакции, что можно определить обычным способом, например хроматографически, добавляют кислоту. Приемлемые кислоты включают неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, или органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая или толуолсульфоновая кислота. Кристаллический цефотаксим получают в форме свободной кислоты формулы I. Если это целесообразно, например, для улучшения перемешиваемости, то к суспензии кристаллов перед выделением цефотаксима можно добавить дополнительное количество ацетона или смеси вода/ацетон.

Для получения натриевой соли соединения формулы I способ включает следующие стадии:

1) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в ацетоне;

2) превращение соединения формулы I, полученного на стадии 1), в присутствии источника ионов натрия в ацетоне.

Соединение формулы I, полученное на стадии 1), может быть выделено.

Кроме того, согласно изобретению можно получить натриевую соль цефотаксима формулы



в результате взаимодействия 7-АСА формулы II с соединением формулы III в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии основания, в частности, неорганического основания или трет-(С₁-C₈алкиламина) и превращения соединения формулы I в соединение формулы Ia в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии источника ионов натрия.

Превращение может быть осуществлено обычным способом. В одном варианте осуществления изобретения превращение проводят в растворителе аналогично получению соединения формулы I, а именно цефотаксим в форме свободной кислоты может быть суспендирован в ацетоне, в частности в смеси ацетона и воды, в присутствии ионов натрия. Соотношение ацетон/вода само по себе для образования соли не является определяющим.

Источник ионов натрия включает, например, натриевую соль карбоновой кислоты, такую как ацетат натрия, натриевую соль диэтилуксусной кислоты или 2-этилгексаноат натрия, либо неорганические источники натрия, такие как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или карбонат натрия. Ионы натрия могут находиться в эквивалентном количестве по отношению к карбоксильной группе цефотаксима или в избытке, например в соотношении от 1:1 до 1:2, в частности 1: 1 или 1:1,5, или 1:1,2. После необязательной фильтрации реакционной смеси могут быть добавлены затравочные кристаллы. Для достижения полноты кристаллизации может быть добавлено дополнительное количество ацетона. Реакционная температура не является определяющей. Кристаллизация может быть осуществлена, например, при температурах между 0^o и 50^oC. Для завершения кристаллизации суспензия кристаллов может быть дополнительно охлаждена перед выделением продукта. Выделение натриевой соли цефотаксима может быть проведено обычным способом.

Преимущества данного способа по сравнению с известными (ЕР-0037380):

- Получение цефотаксима и получение натриевой соли цефотаксима могут быть осуществлены в одном и том же растворителе.

- Следы ацетона в натриевой соли цефотаксима физиологически допустимы.

- Можно обойтись без силилирования.

- Исключается экстракция.

Таким образом, способ по изобретению представляет собой простой способ получения натриевой соли цефотаксима формулы I без специальных приемов, требующих введения защитных групп и без экстракции, а именно, кристаллизация цефотаксима может быть проведена непосредственно в реакционном сосуде. Требуется только один органический растворитель, ацетон, который легко рекуперировать. Кроме того, качество полученных предлагаемым способом цефотаксима и натриевой соли цефотаксима является превосходным. Следовательно, способ по изобретению является наиболее приемлемым для применения в промышленном масштабе.

Установлено, что натриевая соль цефотаксима, полученная способом по изобретению, может иметь форму различных (макроскопических) кристаллов. Первыми появляются кристаллы в форме тонких игл. После завершения кристаллизации натриевая соль цефотаксима может находиться в форме:

(1) округлых агломератов,

(2) однородных игл,

(3) смеси игл и округлых агломератов.

Форма кристаллов может зависеть от условий кристаллизации, таких как время добавления ацетона на стадии кристаллизации (укороченное время добавления может привести к образованию округлых агломератов), соотношение ацетон/вода (снижение количества воды может привести к образованию округлых агломератов), количество затравочных кристаллов (снижение количества затравочных кристаллов может привести к получению смеси мелких игольчатых кристаллов и мелких округлых агломератов), форма затравочных кристаллов (применение игольчатых кристаллов в качестве затравочных кристаллов может привести к получению натриевой соли цефотаксима в форме округлых агломератов; применение известных кристаллов, таких, как, например кристаллы Claforan , в качестве затравочных кристаллов может привести к получению натриевой соли цефотаксима в форме игл). В условиях, в частности, примера 7 натриевую соль цефотаксима получают преимущественно в форме округлых агломератов, а в условиях, в частности, примера 8 натриевую соль цефотаксима получают преимущественно в форме игольчатых кристаллов. Известные кристаллы натриевой соли цефотаксима, например имеющиеся в продаже как продукт Claforan , оказывается, представляют собой смесь первичных кристаллов (главным образом в форме фрагментов), которые отличны от крошечных игл и агломератов, имеющих острые кромки. Форму кристаллов определяют световой микрофотографией.

Натриевая соль цефотаксима в форме округлых агломератов или в форме игл, или в виде смеси округлых агломератов и игл является новой и полезной.

Согласно изобретению предлагается натриевая соль цефотаксима формулы I в форме округлых агломератов, а также натриевая соль цефотаксима формулы I в форме игольчатых кристаллов.

Объемная плотность округлых агломератов, которые могут быть получены согласно изобретению (определенная согласно European Pharmacopeia), может меняться, например, от 0,23 до 0,5 г/мл (Claforan: 0,46 г/мл). Их насыпная плотность составляет предпочтительно свыше 0,2 г/мл и менее 0,65 г/мл, в частности менее 0,6 г/мл, главным образом менее 0,55 г/мл. Насыпная плотность известных кристаллов, например Claforan, составляет 0,68 г/мл.

Насыпную плотность определяют в соответствии с методикой, рекомендованной в European Pharmacopeia, после 2500 постукиваний образца весом, например, 10 г. Плотность возрастает, но становится постоянной после примерно 2500 постукиваний.

Преимущественно предлагаемая согласно изобретению натриевая соль цефотаксима формулы I в форме округлых агломератов имеет насыпную плотность от 0,2 г/мл до 0,6 г/мл.

Натриевую соль цефотаксима, получаемую в соответствии с настоящим изобретением, можно применять аналогично известной соли цефотаксима и вводить его в тех же дозах и тем же путем, что и известную соль цефотаксима.

Натриевая соль цефотаксима в форме округлых агломератов и в форме игольчатых кристаллов имеет лучшую текучесть по сравнению с известными кристаллами, например кристаллами Claforan. Известные кристаллы, например кристаллы Claforan, обычно прилипают к стенкам стеклянного контейнера, что не характерно для округлых агломератов и игольчатых кристаллов, получаемых согласно настоящему изобретению.

В нижеследующих примерах, которые должны более полно проиллюстрировать изобретение в пределах его объема, все температуры приводятся в градусах Цельсия.

Сокращения:

7-АСА:

Соединение формулы II

МАЕМ:

Соединение формулы III

Цефотаксим:

(Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота (соединение формулы I)

Натриевая соль цефотаксима:

Натриевая соль (Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Содержание цефотаксима или натриевой соли цефотаксима определяют с помощью ЖХВД.

Пример 1

Получение цефотаксима

54,4 г 7-АСА суспендируют в смеси 20 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют при комнатной температуре 30,7 мл триэтиламина в течение приблизительно 10 минут. Раствор образуется приблизительно через 30 мин. Добавляют 72,7 г МАЕМ и еще 120 мл ацетона. Через 1,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют в течение приблизительно 10 минут концентрированную соляную кислоту общим объемом 18,3 мл.

Приблизительно через 5 минут происходит кристаллизация цефотаксима в форме свободной кислоты. Суспензию кристаллов перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и значение pH доводят до pH 3,5 с помощью дополнительного количества соляной кислоты.

Добавляют по каплям в течение 30 мин 400 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 часа. Отделяют фильтрованием кристаллический цефотаксим в форме свободной кислоты и сушат его в вакуумной сушильной камере в течение ночи. Выход: 71,6 г. Содержание цефотаксима: 93,5%. Остаточные растворители: ацетон 6,2%, вода 0,6%.

Пример 2

Получение натриевой соли цефотаксима

40 г цефотаксима в форме свободной кислоты суспендируют в смеси 40 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют 12 г тригидрата ацетата натрия. Получают раствор и фильтруют его. Фильтрующий слой промывают смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона двумя порциями. В объединенные фильтраты при 25^oC добавляют 0,4 г затравочных кристаллов. Смесь перемешивают в течение 1 часа.

Происходит медленная кристаллизация натриевой соли цефотаксима. По каплям в течение 3 часов добавляют 600 мл ацетона и перемешивают суспензию при вышеупомянутой температуре еще в течение 30 минут. Кристаллическую натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакуумной сушильной камере при 40^oC. Выход: 36,6 г. Содержание натриевой соли цефотаксима: 95,9%. Содержание воды: 3,8%.

Пример 3

Получение цефотаксима

Суспендируют 228,3 г 7-АСА в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2^oС. Добавляют в течение примерно 2 минут 112,4 мл N-этилдиметиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (примерно 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ, реакционную смесь нагревают до 15^oС и перемешивают при этой температуре. Раствор получают примерно через 30 минут. Через 2,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют по каплям в течение 5 минут раствор 207,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 300 мл ацетона. В реакционную смесь вводят затравку из 1 г затравочных кристаллов и нагревают до 20^oС. Образовавшуюся кристаллическую суспензию перемешивают еще в течение 3 ч при этой же температуре. Кристаллический цефотаксим в форме свободной кислоты отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40^oС. Выход: 301,0 г. Содержание цефотаксима: 91,7%. Остаточный растворитель: ацетон 7,8%.

Пример 4

Получение цефотаксима

228,3 г 7-АСА суспендируют в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2^oС. В течение примерно 2 минут добавляют 134 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (около 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ. Реакционную смесь нагревают до 15^oС и перемешивают при этой температуре. Примерно через 30 минут получают раствор. Через 4 ч исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют порциями в течение примерно 5 минут 191,7 г твердого моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Внутренняя температура поднимается до 20^oC и смесь продолжают перемешивать. В течение примерно 10 минут все количество п-толуолсульфоновой кислоты переходит в раствор. В этот раствор добавляют 2 г затравочных кристаллов и продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 2 часов. Суспензию кристаллов охлаждают до 10^oC и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Продукт отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40^oC. Выход: 341,4 г. Содержание цефотаксима: 94,1%. Остаточные растворители: ацетон 6,6%, вода 0,5%.

Пример 5

Получение цефотаксима

Реакцию проводят аналогично примеру 4, но вместо 191,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты используют 177,2 г бензолсульфоновой кислоты. Выход: 308,8 г. Содержание цефотаксима: 93,6%. Остаточные растворители: ацетон 7,2%.

Пример 6

Получение цефотаксима

Реакцию проводят аналогично примеру 4, но используя 92,3 г метансульфоновой кислоты вместо 191,7 моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Выход: 323,9 г. Содержание цефотаксима: 93,7%. Остаточные растворители: ацетон 7,7%, вода 0,6%.

Пример 7

Получение натриевой соли цефотаксима

12 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 30 мл воды. В раствор при перемешивании добавляют 150 мл ацетона и 40 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Примерно через 10 мин образуется раствор. Этот раствор фильтруют через фильтрующий слой и потом через стерильный фильтр. Фильтры промывают смесью 6 мл воды и 30 мл ацетона. Фильтрат доводят до температуры 20^oC, вносят затравку из 0,4 г затравочных кристаллов и перемешивают в течение 30 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 550 мл ацетона и перемешивание осуществляют при 20^oС дополнительно в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат при 40^oC в вакуумной сушильной камере в течение ночи. Кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме округлых агломератов получают в текучей форме, имеющей насыпную плотность менее 0,68 г/мл. Выход: 38,8 г. Содержание натриевой соли цефотаксима: 95,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,4%, вода 4,0%.

Пример 8

Получение натриевой соли цефотаксима

6 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 20 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляют 40 мл ацетона и 20 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Смесь охлаждают до 0^oС. Раствор образуется в течение 2-5 минут. Раствор фильтруют через фильтрующий слой, затем через стерильный фильтр. Фильтры промывают охлажденной смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона. В фильтрат вносят затравку из 0,2 г затравочных кристаллов (Claforan) и нагревают до 20^oС. Эту смесь перемешивают в течение 60 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 300 мл ацетона и перемешивание продолжают при 20^oС еще в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакуумной сушильной камере при 40^oС и в течение 1,5 часов в токе сухого газообразного азота при 70^oС. Получают кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме игольчатых кристаллов. Выход: 18,7 г. Содержание, натриевой соли цефотаксима: 97,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,36%, вода 1,4%.