замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Замещенные хроманилсульфонил(тио) мочевины формулы I



в которой: R(1) обозначает водород, алкил с 1-4 С-атомами, алкоксил с 1-4 С-атомами;

R(2a) обозначает водород;

R(2b) и R(2d) обозначают водород;

R(2c) и R(2e) обозначают водород;

R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

Q обозначает (CH₂)_n, где n = 1 или 2;

Z обозначает серу или кислород;

А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами;

или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или А обозначает остаток бициклической системы формул









и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что в ней: R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, алкоксил с 1-4 С-атомами, R(2a), R(2b) и R(2d) обозначают водород; R(2c) и R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; Q обозначает (СН₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 С-атомами.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; Q обозначает (CH₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 С-атомами.

4. Соединения формулы I по любому из пп.1-3, отличающиеся тем что в ней: R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород; Q обозначает (CH₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает серу; A обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или А обозначает остаток бициклической системы формул









5. Соединения формулы I по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами или алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает (СН₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает серу; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

6. Соединения формулы I по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами или алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает СН₂; Z обозначает серу; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами.

7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами или алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; Q обозначает (CH₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает кислород; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

8. Соединения формулы I по любому из пп.1, 2, 3 и 7, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами или алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2а), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород метил или этил; Q обозначает (СН₂)_n, где n = 1 или 2; Z обозначает кислород; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами; или А обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В обозначает алкенилен с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

9. Соединения формулы I по любому из пп.1, 2, 3, 7 и 8, отличающиеся тем, что в ней R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 С-атомами или алкоксил с 1 или 2 С-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород метил или этил; Q обозначает СН₂; Z обозначает кислород; А обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами.

10. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что сульфамоилхроманы формулы II



или их соли формулы III



в которых остатки имеют указанные в п.1 значения и катион М обозначает, например, ион щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония или ион тетраалкиламмония, вводят во взаимодействие с R(3)-замещенным изоцианатом или изотиоцианатом, R(3)-замещенным производным угольной кислоты или замещенным с помощью R(3) на азоте трихлорацетамидом.

11. Фармацевтическая композиция антиаритмического действия И обладающая свойством блокировать АТФ-чувствительные калиевые каналы на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающаяся тем, что в качестве активнодействующего вещества она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (1) в эффективном количестве и, при необходимости, целевые добавки.

12. Соединения формулы I по пп.1-9, обладающие антиаритмическим действием и свойством блокировать АТФ-чувствительные калиевые каналы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к замещенным хроманлисульфонил (тио)мочевинам формулы (I):



где R (1) обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами, алкоксил с 1-4 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод, CF₃, NH₂, NH-алкил с 1-4 C-атомами, N(алкил)₂ с 1-4 C-атомами в одинаковых или разных алкильных остатках, или S-алкил с 1-4 C-атомами;

R (2a) обозначает водород или алкил с 1 или 2 C-атомами;

R (2b) и R (2d), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, не замещенный фенил, замещенный фенил, незамещенный бензил или замещенный в фенильном остатке бензил, причем в качестве заместителей в фенильных остатках находятся вплоть до трех одинаковых или разных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

R (2c) и R (2e), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород или алкил с 1 или 2 C-атомами;

R (3) обозначает водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, CH₂-циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, или CF₃;

Q обозначает (CH₂)_n;

где n = 1 или 2;

Z обозначает серу или кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

или

A обозначает остаток бициклической системы формул:









и их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкоксил с 1-4 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод или CF₃;

R(2a), R(2b) и R(2d), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород или алкил с 1 или 2 C-атомами;

R(2c) и R(2e) обозначают водород;

R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2;

Z обозначает серу или кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами,

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

или

A обозначает остаток бициклической системы формул:









Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкоксил с 1 или 2 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод или CF₃;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород;

R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2;

Z обозначает серу или кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2-атомами;

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

или

A обозначает остаток бициклической системы формул:









В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R (2a), R (2b), R (2c), R (2d), R (2e) обозначают водород;

R (3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2;

Z обозначает серу;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или C-атомами;

или

A обозначает остаток бициклической системы формул (a):









В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых:

R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород;

R (3) обозначает водород, метил или этил;

Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2;

Z обозначает серу;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

или

A обозначает остаток ненасыщенного или насыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород;

R (3) обозначает водород, метил или этил;

Q обозначает CH₂-группу;

Z обозначает серу;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами.

Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород;

R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2;

Z обозначает кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;

или

A обозначает остаток бициклической системы формул:









Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R (2a), R (2b), R (2c), R (2d), R (2e) обозначают водород;

R (3) обозначает водород, метил или этил;

Q обозначает (CH₂)_n; где n обозначает 1 или 2;

Z обозначает кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

или

A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами;

R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород;

R(3) обозначает водород, метил или этил;

Q обозначает CH₂-группу;

Z обозначает кислород;

A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами;

R (2a) обозначает предпочтительно водород.

Понятие "алкил", если не указано ничего другого, означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки. Оно также означает алкильные остатки, которые содержатся в алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. -бутил, и трет.-бутил. Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примерами алкиленовых и алкениленовых остатков, которые означают группу B, являются 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилен, 1,3-проп-1-енилен, 1,3-проп-2-енилен, 1,4-бут-1-енилен, 1,4-бут-2-енилен, 1,4-бут-3-енилен, 1,5-пент-1-енилен, 1,5-пент-2-енилен, 1,5-пент-3-енилен и 1,5-пент-4-енилен. В замещенных фенильных остатках, которые могут встречаться как таковые или в бензильных остатках, заместители могут находиться в любых положениях, например, в случае монозамещения - в орто-, мета- или пара-положении; в случае дизамещения - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-положении; в случае тризамещения - например, в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- или 3,4,5-положении. Если не указано ничего другого, галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор и хлор.

Далее, соединения формулы (I) могут быть с хиральными центрами, например, у C-атомов в положении 2, 3, 4 хромановой системы при соответствующем замещении. В этом случае к изобретению относятся все возможные стереоизомеры, как энантиомеры, так и также диастереомеры, и также смеси двух или более стереоизомеров в любых соотношениях; предметом изобретения являются энантиомеры, например, в чистой энантиомерной форме, причем как левовращающие, так и также правовращающие антиподы, как также смеси обеих форм энантиомеров в различных соотношениях.

Соединения формулы (I) представляют собой ценные биологически активные вещества лекарственных средств для ветеринарии и медицины, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма и уменьшенной сократимости сердца. Далее, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для приготовления других биологически активных веществ лекарственных средств.

Для определенных бензолсульфонилмочевин описано снижающее содержание сахара в крови действие. В качестве прототипа таких снижающих содержание сахара в крови сульфонилмочевин имеет значение Глибенкламид, который применяют в качестве средства для лечения сахарного диабета и который служит при исследовании в качестве достойного внимания ценного "инструмента" в целях поиска так называемых АТФ-чувствительных калиевых каналов. Наряду со своим снижающим содержание сахара в крови действием Глибенкламид обладает еще другими воздействиями, которые до сих пор терапевтически еще не могли использовать, однако которые все вместе сводятся к блокаде именно этих АТФ-чувствительных калиевых каналов. К этому в особенности относится направленное против фибрилляции действие на сердце. В случае лечения мерцания желудочков сердца или его предстадий, однако, нежелательно или очень опасно одновременное снижение содержания сахара в крови, так как оно может далее ухудшать состояние пациента. Из выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-612724 известны бензолсульфонилмочевины, которые оказывают воздействия на систему кровообращения сердца; их эффект, однако, во многих отношениях еще неудовлетворительный. Хроманильные производные в этой заявке не описываются и не испрашиваются.

В выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-325964 описываются хромановые соединения в качестве ₂- адренергических антагонистов с эффективностью против депрессий, нарушений метаболизма, глаукомы, мигреней и высокого кровяного давления. Однако там не описываются никакие соединения с замещением группировками сульфонилмочевины или сульфонилтиомочевины и также не являются очевидными предлагаемые согласно изобретению соединения.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), который отличается следующими представленными ниже реакционными стадиями:

а) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которых R (3) имеет другое значение, чем водород, и Z обозначает кислород, можно получать тем, что сульфамоилхроманы формулы (II):



или их соли формулы (III):



вводят во взаимодействие с R(3)-замещенными изоцианатами формулы (IV):

R(3)-N=C=O (IV)

с получением замещенных хроманилсульфонилмочевин формулы (Ia) (с Z /в формуле (I)/ = кислород):



Остатки в формулах (II), (III) и (IV) при этом имеют указанные вначале значения. В качестве катионов M в солях формулы (III) при этом принимают во внимание, например, ионы щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония, а также тетраалкиламмония. Эквивалентно R(3)-замещенным изоцианатам формулы (IV) можно использовать R(3)-замещенные производные угольной кислоты, как R(3)-замещенные сложные эфиры карбаминовой кислоты, R(3)-замещенные галоидангидриды карбаминовой кислоты или R(3)-замещенные мочевины.

б) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которых R(3) обозначает водород и Z представляет собой кислород, можно получать путем взаимодействия сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) с триалкилсилилизоцианатом или тетраизоцианатом кремния и расщепления (например, гидролиза) первично образующихся замещенных кремнием хроманилсульфонилмочевин.

Далее, сульфамоилхроман формулы (II) или его соль формулы (III) путем введения во взаимодействие с галогенцианами и гидролиза первично образующихся N-цианосульфонамидов с помощью неорганических кислот при температурах 0-100^oC можно превращать в хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой R(3) обозначает водород и Z представляет собой кислород.

в) Хроманилсульфонилмочевину формулы (Ia) (с Z /в формуле (I)/ = кислород) можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) путем введения во взаимодействие с R(3)-замещенным на азоте трихлорацетамидом формулы (V):



в присутствии основания,

в инертном растворителе, согласно Synthesis, 1987, 734-735, при температурах 25-150^oC.

В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия. В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, сульфоны, как сульфолан, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

г) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (Ib) (с Z) /в формуле (I)/ = сера):



можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) и R(3)-замещенного изотиоцианата формулы (VI):

R(3)-N=C=S (VI),

д) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (I), в которой R(3) обозначает водород и Z представляет собой серу, можно получать путем взаимодействия сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) с триалкилсилилизотиоцианатом, например, триметилсилилизотиоцианатом, или тетраизотиоцианатом кремния и расщепления (например, гидролиза) первично образующейся, замещенной кремнием хроманилсульфонилтиомочевины. Далее, сульфамоилхроман формулы (II) или его соль формулы (III) можно вводить во взаимодействие с бензоилизотиоцианатом и промежуточно образующуюся бензоил-замещенную хроманилсульфонилтиомочевину вводить во взаимодействие с водным раствором неорганической кислоты с получением соединения формулы (Ib), где R(3) = водород. Подобные способы описываются в J. Med. Chem, 1992, 35, 1137-1144. Другой вариант состоит в том, что упомянутые в способе (б) N-циансульфонамиды вводят во взаимодействие с сероводородом.

е) Замещенную хроманилсульфонилмочевину формулы (Iа) можно получать путем реакции превращения из хроманилсульфонилтиомочевины формулы (Ib). Обессеривание, следовательно, замену атома серы в соответствующим образом замещенной хроманилсульфонилтиомочевине на атом кислорода, можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или также путем применения окислителей, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевину также можно обессеривать путем обработки хлорирующими средствами, как фосген или пентахлорид фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты, соответственно карбодиимиды, которые, например, путем омыления или присоединения воды переводят в соответствующие замещенные хроманилсульфонилмочевины.

ж) Хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой Z обозначает кислород, можно получать из хроманилсульфонилгалогенида, например, формулы (VII):



путем введения его во взаимодействие с R(3)-замещенной мочевиной или R(3)-замещенной бис(триалкилсилил)мочевиной. Далее, хлорангидрид сульфокислоты формулы (VII) можно вводить во взаимодействие с парабановой кислотой с получением хроманилсульфонилпарабановой кислоты, гидролиз которой с помощью неорганических кислот дает соответствующую хроманилсульфонилмочевину формулы (I) (Z = O).

з) Хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой Z обозначает кислород, можно получать путем взаимодействия амина формулы R(3) - NH₂ с хроманилсульфонилизоцианатом формулы (VIII):



Сульфонилизоцианат формулы (VIII) можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) обычными способами, например, с помощью фосгена. Точно так же, как с изоцианатом формулы (VIII), амин R(3)-NH₂ с помощью сложного эфира хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, галоидангидрида хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или хроманилсульфонилмочевины формулы (Ia), в которой R(3) обозначает водород, можно превращать в соединение формулы (I), в которой Z обозначает кислород.

и) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (I), в которой Z обозначает серу, можно получать путем взаимодействия амина формулы R(3)-NH₂ с хроманилсульфонилизотиоцианатом формулы (IX):



Точно так же амин R(3)-NH₂ путем введения его во взаимодействие с тиоэфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или тиогалоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты можно превращать в соединение формулы (I), в которой Z обозначает серу.

Получение сульфонилизотиоцианатов формулы (IX) можно осуществлять путем взаимодействия соответствующего амида сульфокислоты с гидроксидом щелочного металла и сероуглеродом в органическом растворителе, как ДМФ, ДМСО, N-метилпирролидон. Таким образом, полученную соль с двумя атомами щелочного металла сульфонилдитиокарбаминовой кислоты в инертном растворителе можно вводить во взаимодействие с небольшим избытком фосгена, соответственно заменителем фосгена, как трифосген, с эфиром хлормуравьиной кислоты (2 эквивалента) или с тионилхлоридом. Таким образом, полученный раствор сульфонилизотиоцианата можно прямо вводить во взаимодействие с соответствующими аминами или аммиаком.

к) Соответствующим образом замещенную хроманилсульфенил- или сульфинилмочевину можно окислять с помощью окислителя, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, до хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z обозначает кислород.

Исходные соединения для вышеупомянутых способов синтеза хроманилсульфонилмочевин формулы (I) получают само по себе известными способами, которые описываются в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл. Методы органической химии, изд. Georg Thieme, Штутгарт; Органические реакции, изд. John Wilet and Sons, инк., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных патентных заявках), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты. Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее.

4-Аминоалкилхроманы описываются, например, в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-325964 и патентах США 5140039 или 5185364 или их можно получать указанными там способами. Пригодным образом замещенные амины формулы (XI) можно ацилировать, как указано в схеме I до амидов формулы (XII) и затем подвергать галогенсульфированию. В качестве ацилирующих средств для аминогрупп целесообразно пригодны сложные алкиловые эфиры, галоидангидриды (например, хлорангидриды или бромангидриды) или ангидриды карбоновых кислот формулы R(5)COY. При этом R(5) обозначает тригалогенметильный остаток или (C₁-C₄)-алкильный остаток, или R(5)COY обозначает производное бензойной кислоты формулы ACOY, причем A здесь согласно упомянутому вначале значению этого остатка обозначает замещенный или незамещенный фенил. Y обозначает удаляемую группу, как галогенид, (C₁-C₄)-алкоксил, тригалогенацетат, (C₁-C₄)-карбоксилат.

Синтезы соединений формулы (XII) обычно осуществляют при добавке третичного основания, как, например, пиридин или триалкиламин, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, причем также можно добавлять катализатор, например, как диметаламинопиридин. Взаимодействия можно достигать при температурах примерно 0-160^oC, предпочтительно при 20-150^oC. Ацильная группа соединений формулы (XII) может быть как защитной группой, так и также, в случае производных бензойной кислоты, т.е. когда R(5) = A, с вышепоясненным значением для A, может составлять часть соединения формулы (I). В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые гликолевые эфиры как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, пригодны также смеси этих растворителей друг с другом.

Если в соединениях формулы (I) группа A обозначает остаток формулы:



в указанном выше значением В или где В обозначает остаток формул:









то соответствующие формуле (XII) ацилированные амины можно получать следующим образом:

Амин формулы (XI) сначала переводят в изоцианат или реакционноспособное производное угольной кислоты. Превращение амина формулы (XI) в изоцианат (схема 2) можно осуществлять известным образом путем взаимодействия соединения формулы (XI) с галоидангидридами угольной кислоты, как фосген или трифосген, в присутствии третичных алкиламинов или пиридина и в инертных растворителях.

Схема 2

В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, сульфоны, как сульфолан, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом. В качестве реакционноспособных производных угольной кислоты принимают во внимание сложные эфиры угольной кислоты, которые можно синтезировать из сложных алкиловых эфиров хлормуравьиной кислоты и соединений формулы (XI), а также пригодных третичных алкиламинов или пиридина. Далее, можно использовать N,N-карбонилдиимидазол и аналогичные реакционноспособные производные в качестве эквивалентов изоцианата (Staab H.A. Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewande Chemie, 74 (1962), N 12, с. 407-423).

Изоцианат формулы (XIIa) или соответствующие уретаны затем, для введения второго компонента молекулы, сочетают с соединением формулы:



где B имеет упомянутое вначале значение, или с соединением формулы:









в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах например, 100-170^oC (Justus Liebigs Ann, Chem., 1956, 598, с. 203) и получают соответствующие формуле (XII) производные ацилмочевины формулы (XIIb), в которой A обозначает упомянутые вначале гетероциклические остатки (схема 3):



Схема 3

Полученные согласно схеме 1 или схемам 2, 3 ацилированные амины формул (XII), соответственно, (XIIb), известным образом можно переводить в сульфонамиды формулы (II). Сульфонамиды формулы (II) получают само по себе известными способами, а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом также можно использовать сами по себе известные, однако здесь подробнее не упомянутые варианты. Синтезы в желательном случае можно проводить в одну, две или несколько стадий. В особенности предпочтительны способы, в случае которых ацилированный амин формулы (XII), соответственно (XIIb), с помощью электрофильных реагентов, в присутствии или в отсутствие инертных растворителей и при температурах от -10^oC до 120^oC предпочтительно при 0-100^oC, переводят в ароматические сульфокислоты или их производные, как, например, галоидангидриды сульфокислот. Сульфирования, например, можно осуществлять с помощью серных кислот или олеума или галогенсульфирования можно осуществлять с помощью галогенсульфокислот, реакцию с сульфурилгалогенидами можно проводить в присутствии безводных галогенидов металлов или с тионилгалогенидами - в присутствии безводных галогенидов металлов, с последующим осуществляемым известным образом окислением до хлорангидридов сульфокислот. Если сульфокислоты представляют собой первичные продукты реакции, то либо прямо, либо путем обработки с помощью третичных аминов, как, например, пиридин или триалкиламины, либо с помощью гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов или реагентов, которые in situ образуют эти основные соединения, известным образом благодаря галоидангидридам кислот, как, например, фосфортригалогениды, фосфорпентагалогениды, фосфороксихлориды, тионилгалогениды, оксалилгалогениды, их можно переводить в галоидангидриды сульфокислот. Переведение производных сульфокислот в сульфонамиды осуществляют известным из литературы образом, предпочтительно хлорангидриды сульфокислот в инертных растворителях при температурах 0-100^oC вводят во взаимодействие с водным аммиаком. Далее, сульфонамиды можно синтезировать согласно известным из литературы способам из получаемых по Схеме 1 ацилированных аминов формулы (XII) путем введения во взаимодействие с металлоорганическими реагентами, где металлом является щелочной или щелочноземельный металл, в инертных растворителях и в атмосфере инертного газа при температурах от -100^oC до 50^oC, предпочтительно от -100^oC до 30^oC, введения во взаимодействие с диоксидом серы и последующей термообработки с аминосульфокислотой.

Если ацильная группа R(5)CO функционирует в качестве защитной группы для аминогруппы в соединении формулы (XI), то ее после получения сульфонамида формулы (IIa) можно отщеплять с помощью кислот или оснований. Путем расщепления с помощью водных кислот или кислот в инертных растворителях может образовываться соответствующая соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание, например, серную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота или полифосфорная кислота, или другие обычные кислоты, с помощью которых можно расщеплять амиды. Расщепление ацилированного амина формулы (XII) с помощью оснований осуществляют в водных или инертных растворителях. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия.

Из таким образом полученных сульфонамид-замещенных аминов или их соединений присоединения кислот, как уже упоминалось, можно получать сульфамоилхроманы формулы (II), в которых атом азота несет ацильную группу ACO. В зависимости от природы групп R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q и A в отдельных случаях тот другой из указанных способов непригоден для получения соединений формулы (I) или по меньшей мере вызывает необходимость в принятии мер для защиты реакционноспособных групп. Такого рода относительно редко встречающиеся случаи специалист может распознавать без труда и без всяких затруднений в таких случаях готов успешно применять другой из описанных путей синтеза.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных центров. Если имеются один или несколько хиральных центров, то предпочтительны соединения формулы (I) с единообразной стереохимией в этих центрах. Соединения формулы (I) с одним или несколькими хиральными центрами можно получать при их синтезе в виде рацематов или, если применяют оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Если соединения имеют два или более хиральных центров, то их можно получать при синтезе в виде смесей рацематов, из которых можно выделять индивидуальные изомеры, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей, в чистой форме. Полученные рацематы, если желательно, само по себе известными методами, механически или химически, можно разделять на их энантиомеры. Так, из рацемата путем введения его во взаимодействие с оптически активным разделительным средством можно получать диастереомеры. В качестве разделительных средств для основных соединений пригодны, например, оптически активные кислоты, как R-, соответственно R,R- и S- соответственно S,S-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров можно разделить само по себе известным образом, например, путем фракционной кристаллизации, и энантиомеры формулы (I) можно высвобождать из диастереомеров само по себе известным образом. Разделений энантиомеров, далее, достигают путем хроматографии на оптически активных носителях. Особенно простой способ получения оптически однородных соединений состоит, например, в том, что амины формулы (XI) путем перекристаллизации с помощью оптически активных кислот, как, например, (+)- или (-)-миндальная кислота, расщепляют на энантиомеры и затем, как описано выше, превращают в целевые соединения формулы (I), которые теперь, со своей стороны, являются чистыми энантиомерами.

Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли являются ценными терапевтическими средствами, которые пригодны не только в качестве антиаритмических средств, но и также для лечения и профилактики при нарушениях сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, трансплантациях сердца или церебральных сосудистых заболеваний у людей или млекопитающих (например, как обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, кошки и более крупные полезные животные, например крупный рогатый скот и свиньи). Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, согласно Remington"s Pharmaceutical Science, 17-е издание, 1985, с. 14-18, например, соединения формулы (X):



которые можно получать из нетоксичных органических и неорганических оснований и хроманилсульфонил(тио)мочевин формулы (I). При этом предпочтительны соли, в которых катионом M" в формуле (X) является ион натрия, калия, рубидия, кальция, магния, аммония или ион аммония с органическими остатками, а также продукты присоединения кислот из соединений формулы (I) и основных аминокислот, как, например, лизин или аргинин. Соли можно получать обычным образом, например путем введения во взаимодействие соединений формулы (I) с пригодными основаниями, как, например, гидроксид натрия или калия, или с амином, в растворителе или разбавителе. В качестве физиологически приемлемых солей, в случае соединений формулы (I) с основными группами, далее, принимают во внимание продукты присоединения нетоксичных неорганических и органических кислот, которые также можно получать, например, путем объединения компонентов в пригодном растворителе или разбавителе. Пригодными кислотами являются, например, серная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота, или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, полифосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенил-пропионовая кислота, фенилуксусная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Соединения настоящего изобретения представляют собой в особенности ценные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма самого различного генеза и для предотвращения обусловленной аритмией внезапной смерти от остановки сердца и поэтому могут найти применение в качестве антиаритмических средств. Примерами аритмических нарушений сердца являются суправентрикулярные нарушения ритма, как например, тахикардии предсердия, трепетание предсердия, или пароксизмальные суправентрикулярные нарушения ритма, или вентрикулярные нарушения ритма, как вентрикулярные

экстрасистолы, в особенности, однако, угрожающие жизни вентрикулярные тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. Они в особенности пригодны для таких случаев, где аритмии являются следствием сужения коронарного сосуда, как, например, в случае стенокардии или во время острого инфаркта сердца, или как хроническое следствие инфаркта сердца. Поэтому соединения в особенности пригодны в случае пациентов после перенесения ими инфаркта для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца.

Другими причинами заболеваний, где играют роль такого рода нарушения ритма сердца и/или внезапная, обусловленная аритмией смерть от остановки сердца, являются, например, сердечная недостаточность или гипертрофия сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления.

Сверх того, соединения настоящего изобретения могут положительно влиять на уменьшенную сокращаемость сердца. При этом речь может идти об обусловленном заболеванием ослаблении сокращаемости сердца, как, например, в случае сердечной недостаточности, однако также об острых случаях, как падение сердечной деятельности при шоковых воздействиях. Точно также в случае трансплантации сердца, сердце после проведенной операции может снова быстрее и более надежно восстанавливать свою работоспособность. То же самое имеет значение для операций на сердце, которые требуют временного прекращения сердечной активности благодаря кардиплегическим растворам.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым или жидким носителем или вспомогательным веществом, индивидуально или в комбинации с другими лекарственными средствами, например, активными в отношении кровообращения сердца лекарственными средствами, как, например, антагонисты кальция или ACE-ингибиторы, можно доводить до пригодной дозировочной формы. Фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых солей, применение соединений для приготовления лекарственных средств и способы приготовления таких лекарственных средств также составляют предмет настоящего изобретения. Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального) или парентерального (например, внутривенного) введения или для топических применений и не реагируют с соединениями формулы (I), например, как вода, растительные масла, спирты, как этанол, пропанол или бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального и ректального применения в особенности служат такие лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, свечи, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, сиропы, соки или капли, далее, суспензии или эмульсии, для топического применения служат в особенности мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, пульверизуемые препараты, пены, аэрозоли, растворы (например, в спиртах, как этанол, изопропанол или 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом или с водой) или порошки (пудры). В качестве других лпкарственных форм принимают во внимание, например, также имплантаты. Соединения формулы (I) также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекции. В особенности для топического применения принимают во внимание также липосомальные композиции. Фармацевтические композиции могут содержать вспомогательные вещества, как придающие скользкость таблеткам вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли (например, для влияние на осмотическое давление), буферные вещества, красители и вкусовые вещества и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Дозировки, которые необходимы для лечения нарушений сердечного ритма с помощью соединений формулы (I), зависят от того, лечат ли острые состояния или осуществляют профилактику, считаясь с соответствующим индивидуальным случаем. Обычно обходятся областью доз примерно по меньшей мере от 0,01, предпочтительно 0,1 мг, в особенности 1 мг, до самое большее 100 мг, предпочтительно 10 мг, на кг массы тела и в день, когда осуществляют профилактику. Особенно пригодна область доз от 1 до 10 мг на кг массы тела в день. При этом дозу можно вводить в форме оральной или парентеральной разовой дозы или разделять на несколько, в особенности, например, на количество вплоть до четырех, разовых доз. Если лечат острые приступы нарушений сердечного ритма, например, в стационаре, то может оказаться предпочтительным парентеральное введение, например, путем инъекции или инфузии. В критических ситуациях предпочтительная область доз может составлять тогда 10-100 мг и, например, введение осуществляют в виде внутривенного длительного вливания.

Согласно изобретению, кроме описанных в примерах осуществления соединений можно получать, например, также указанные в нижеследующей таблице соединения формулы (I):

4-/5-хлор-2-метокси-бензамидометил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламино-сульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-бром-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-хлор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидоэтил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метил-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метил-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)/7-этокси-хроман;

4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этил-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман;

4-/(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)этил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман.

Пример 1:

4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



1,76 г (4 ммоль) 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- сульфамоил-7-метокси-хромана растворяют в 10 мл безводного ДМСО и после добавки 0,4 г (10 ммоль) порошкообразного гидроксида натрия и 1,05 г (6 ммоль) N-метилтрихлорацетамида нагревают при 80^oC в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь вносят в воду со льдом, осветляют активным углем и подкисляют до pH=1. Осадок отсасывают, сушат и перекристаллизуют дважды из смеси этанола с ДМФ. 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман плавится при 207^oC.

Получение исходного соединения 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана

14,8 г (64,4 ммоль) 4-Аминометил-7-метоксихроман-гидрохлорида растворяют в 75 мл пиридина и при охлаждении до 0^oC смешивают с 13,4 г хлорангидрида 2-метокси-5-хлор-бензойной кислоты. Перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре и 1 час при 60^oC. Охлажденную реакционную смесь распределяют между водой и метиленхлоридом. Водную фазу экстрагируют трижды метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают 2 н. соляной кислотой, водой и раствором бикарбоната. После высушивания и выпаривания органической фазы получают масло. 20 г этого масла охлаждают до -20^oC. При перемешивании добавляют 30 мл предварительно охлажденной хлорсульфоновой кислоты. При встряхивании доводят до комнатной температуры и добавляют следующие 5 мл хлорсульфоновой кислоты. После добавления при перемешивании в воду со льдом полученный осадок отсасывают и после промывки небольшим количеством холодной воды его вносят в охлажденный до -20^oC раствор из 200 мл ацетона и 120 мл концентрированного аммиака. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и после выдерживания при стоянии в течение ночи раствор концентрируют в вакууме. При охлаждении льдом остаток смешивают с концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отсасывают и перекристаллизуют из смеси ледяной уксусной кислоты с метанолом. 4-(5-Хлор-2-метокси-бензами-дометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хроман образуется в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 202^oC.

Пример 2: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман синтезируют аналогично методике примера 1 из 4-(5-хлор-2-метоксибензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и N-этилтрихлорацетамида. Т.пл. = 211-213^oC.

Пример 3: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-пропиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-пропиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 1 из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и N-(н-пропил)трихлорацетамида. Т.пл. = 159-160^oC.

Пример 4: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман.

1,76 г (4 ммоль) 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана из примера 1 растворяют в 5 мл безводного ДМФ и смешивают с 1,65 г карбоната калия, а также с 0,35 г (4,8 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение часа при 80^oC охлаждают и смесь вносят в воду со льдом, осветляют углем и подкисляют до pH=1. Осадок отсасывают, высушивают и перекристаллизуют из смеси этанола с ДМФ. Т.пл. = 121^oC.

Пример 5: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман.

4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман синтезируют, как описано в примере 4, из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и этилизотиоцианата. Т.пл. = 196-197^oC.

Пример 6: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман.

4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают, как описано в примере 4, из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и н-пропилизотиоцианата. Т.пл. = 183-184^oC.

Пример 7: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман синтезируют аналогично методике примера 4 из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и изопропилизотиоцианата. Т.пл. = 184-185^oC.

Пример 8: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-бутиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (н-бутиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 4 из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и н-бутилизотиоцианата. Т.пл. = 167^oC.

Пример 9: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбонил)аминосульфонил)-7-этокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман получают, как описано в примере 1, из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-этоксихромана и N-метилтрихлорацетамида. Т.пл. = 207-208^oC.

Получение исходного соединения 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-этокси-хромана



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-этокси-хроман получают аналогично получению описанного в примере 1 исходного соединения исходя из 4-аминометил-7-этокси-хромана и хлорангидрида 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты. Таким образом полученный промежуточный продукт затем вводят во взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой и после этого - с аммиаком. Получают 4-(5-хлор-2-метоксибензамидометил)-6-сульфамоил-7-этокси-хроман. Т.пл. = 204-205^oC.

Пример 10: 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман



4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман получают, как описано в примере 4, из 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-этокси-хромана и метилизотиоцианата. Т.пл. = 202^oC.

Пример 11: 4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман синтезируют аналогично методике примера 1 из 4-(5-фтор-2-метоксибензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и N-метилтрихлорацетамида. Т.пл. = 193-194^oC.

Получение исходного соединения: 4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана



4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хроман получают аналогично описанной в примере 1 методике исходя из 4-аминометил-7-метокси-хромана и 2-метокси-5-фтор-бензойной кислоты. Промежуточный продукт сульфохлорируют, как описано в примере 1, и затем вводят во взаимодействие с аммиаком при получении соответствующего сульфамоильного соединения. Т.пл. = 206^oC.

Пример 12: 4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 4 путем взаимодействия 4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана с метилизотиоцианатом. Т.пл. = 194^oC.

Пример 13: 4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-(5-Фтор-2-метокси-бензамидометил)-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают, как описано в примере 4, из 4-(5-фтор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и этилизотиоцианата. Т.пл. = 207^oC.

Пример 14: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



1,27 г (3 ммоль) 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-метокси-хромана, 1,24 г (9 ммоль) тонко размельченного карбоната калия и 0,292 г (4 ммоль) метилизотиоцианата суспендируют соответственно растворяют в 12 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при 80^oC в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом и продукт осаждают путем подкисления с помощью соляной кислоты. После отсасывания и высушивания сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: смесь метиленхлорида с ледяной уксусной кислотой в соотношении 9: 1). Т.пл. = 115^oC.

Получение исходного соединения: 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-метокси-хроман



7,33 г (38 ммоль) 4-Аминометил-7-метокси-хромана растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют 6,16 г (38 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 4,76 г (39 ммоль) 3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролина и смесь нагревают в течение 2-х часов при 160-170^oC. Хроматографируют на силикагеле с помощью элюирующего средства в виде смеси этилацетата с петролейным эфиром (3:1) и получают 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-7-метокси-хроман с т.пл. 115^oC. Этот продукт обычным образом вносят в охлажденную до -15^oC хлорсульфоновую кислоту. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно в течение часа. После обычной обработки сульфохлорид превращают, как описано в примере 1, в сульфонамид. 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-метокси-хроман имеет т.пл. 235-236^oC.

Пример 15: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 14 из 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и этилизотиоцианата. Т.пл. = 147^oC.

Пример 16: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7- метокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают, как описано в примере 14, из 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и н-пропилизотиоцианата. Т.пл. = 96-98^oC.

Пример 17: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7- метокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман синтезируют согласно методике примера 14 исходя из 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- сульфамоил-7-метокси-хромана и изопропилизотиоцианата. Т.пл. = 153^oC.

Пример 18: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



0,5 г 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/- 6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хромана (пример 14) растворяют в 10 мл холодного 0,5 н. раствора гидроксида натрия. При охлаждении (от -4^oC до 0^oC) добавляют 0,5 мл 37%-ного раствора пероксида водорода и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0^oC. Продукт осаждают путем добавления 2 н. HCl. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: смесь метиленхлорида с ледяной уксусной кислотой в соотношении 9:1). Т.пл. = 211^oC.

Пример 19: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 18 путем окисления 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролидинил-1-карбоксамидо)метил-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хромана с помощью 37%-ного раствора пероксида водорода. Т.пл.= 188-189^oC.

Пример 20: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман синтезируют аналогично описанному в примере 14 исходя из 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- сульфамоил-7-этокси-хромана и метилизотиоцианата. Т. пл. = 178^oC.

Получение исходного соединения: 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-этокси-хромана



К охлажденному до -10^oC раствору 10,6 г (0,025 моль) 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- сульфамоил-7-метокси-хромана в 75 мл метиленхлорида прикапывают 9,5 мл (0,1 моля) трибромида бора. После стояния в течение ночи при 20^oC избыточный трибромид бора после охлаждения до -10^oC разлагают путем осторожного прикапывания метанола. Затем смесь вносят в воду со льдом и многократно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивают, выпаривают и перекристаллизуют из метанола. Получают 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-гидрокси-хроман с т.пл. = 175^oC.

К суспензии из 9 г (0,022 моль) 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-сульфамоил-7-гидрокси-хромана и 6,1 г (0,044 моль) карбоната калия в 60 мл ацетона добавляют 2,26 мл (0,027 моль) этилиодида. После перемешивания в течение 3-х часов при кипячении с обратным холодильником реакционную смесь выливают в воду со льдом и осторожно подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты. Осадок отсасывают, многократно промывают холодной водой, высушивают и перекристаллизуют из смеси этанола с ДМФ. Получают 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- сульфамоил-7-этокси-хроман с т.пл. = 192^oC.

Пример 21: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман



4-/(3-(Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман синтезируют аналогично методике примера 14 исходя из 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- сульфамоил-7-этокси-хромана и этилизотиоцианата. Т.пл. = 178-180^oC.

Пример 22: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман получают аналогично методике примера 18 путем окисления 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7- этокси-хромана с помощью раствора пероксида водорода. Т.пл. 187-188^oC.

Пример 23: 4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1- карбоксамидо)метил/-6-(этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман



4-/(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6- (этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этокси-хроман получают аналогично методике примера 18 путем окисления 4-/(3-этил-4-метил-2-оксо-3- пирролин-1-карбоксамидо)метил/-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7- этокси-хромана с помощью раствора пероксида водорода. Т.пл. = 175^oC.

Пример 24: (+)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



(+)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 1 из оптически активного 4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и N-метилтрихлорацетамида. Т. пл. = 242^oC;

()²_D⁰ = +63,4^o (c = 1, ДМФ); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография): 100% (этилацетат).

Пример 25: (+)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



(+)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают, как описано в примере 1, из оптически активного 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и метилизотиоцианата. Т.пл. = 201^oC.

()²_D⁰ = +47,2^o (c = 1, ДМФ); ВЭЖХ: 88,1% (этилацетат).

Пример 26: (-)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



(-)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают аналогично методике примера 1 из оптически активного 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и N-метил-трихлорацетамида. Т. пл. = 239^oC;

()²_D⁰ = -59,80^o (c = 1; ДМФ); ВЭЖХ: 98,5% (этилацетат).

Для синтеза исходного соединения, которое получают, как описано в примере 1, используют левовращающий манделат 4-аминометил-7-метокси-хромана (физико-химические данные манделата: т.пл. = 147-148^oC; ()²_D⁰ = -59,5^o (c = 1, вода); ВЭЖХ: 99,1% (этилацетат).

Пример 27: (-)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



(-)-4-(5-Хлор-2-метокси-бензамидометил)-6- (метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман получают, как описано в примере 4, из оптически активного 4-(5-хлор-2-метокси-бензамидометил)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана и метилизотиоцианата. Т.пл. = 202^oC; ()²_D⁰ = -64,50^o (c = 1, ДМФ); ВЭЖХ: 97,9% (этилацетат).

Фармакологические данные

С помощью следующей модели можно доказать терапевтические свойства соединений формулы (I).

Продолжительность потенциала действия в случае сосочковой мышцы морской свинки

а) Введение

Состояния дефицита АТФ, которые наблюдаются во время ишемии в клетке миокарда, приводят к сокращению продолжительности потенциала действия. Эти состояния считаются одной из причин так называемых возвратных аритмий, которые могут вызывать внезапную смерть от остановки сердца. Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов за счет снижения уровня АТФ считается причиной этого.

б) Метод

Для измерения потенциала действия используют стандартную микроэлектронную технику. Для этой цели морских свинок обоего пола умерщвляют ударом по голове, извлекают сердца, отделяют сосочковые мышцы и подвешивают в ванне для хранения органов. Ванну для хранения органов промывают раствором Рингера (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl₂, 0,02% NaHCO₃ и 0,1% глюкозы) и обрабатывают с помощью газовой смеси из 95% кислорода и 5% диоксида углерода при температуре 36^oC. Мышцу возбуждают через электрод с прямоугольными импульсами 1 вольт, продолжительностью 1 мс и частотой 2 Гц. Потенциал действия выводится через внутриклеточно введенный стеклянный микроэлектрод, который заполнен с помощью 3 мМ раствора KCl, и регистрируется. Испытуемые вещества добавляют в раствор Рингера в концентрации 2,210^-6 моль на литр. Потенциал действия усиливают с помощью амплификатора Hugo Sachs и получают изображение на осциллоскопе. Длительность потенциала действия определяют при степени реполяризации 95% (APD₉₅). Сокращения потенциала действия вызывают путем добавки с концентрацией 1 мкмоль раствора открывателя калиевого канала Hoe 234 (Rilmakalim) (W.Linz, E.Klaus, U.Albus, R.H.A.Becker, D.Mania, H.C.Englert, B. A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, т. 42(П), 1992, с. 1180-1185). Испытуемые вещества добавляют к раствору электролита в виде концентрированных растворов в пропандиоле. Указанные значения относятся к измерениям спустя 30 минут после добавления. В качестве контроля используют APD₉₅ в присутствии HOE 234 и в отсутствие испытуемого вещества.

в) Результаты приведены в таблице в конце описания.