бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Формула изобретения

1. Бензо[f]хинолинона формулы I



где R и R¹ оба представляют водород или объединены, образуя связь;

R² представляет водород или C₁ - C₃ алкил;

R³ представляет метил или этил;

R⁴ и -X-R⁵ каждый занимает одно из 7-, 8- и 9-положений;

R⁴ представляет водород, галоген, метил или этил;

X представляет C₁ - C₄ алкил, C₂ - C₄ алкенил, C₂ - C₄ алкинил, связь, -SO-, -SO₂-, -CO-Y-(CH₂)_n, -Y-CO-(CH₂)_n, -CO-, -Z-(CH₂)_n-, или SO₃; причем X группы, которые не являются симметричными, могут быть в любой ориентации;

Y представляет -S-, -O-, или -NH-;

Z представляет -O- или -S-;

n = 0 - 3;

R⁵ представляет фенил, нафталинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, аценафталинил, тиазолил, бензимидазолил, индазолил, тиофенил, фенатренил, хинолинил, флуоренил, изохинолинил, инданил, бензопиранил, индолил, бензизохинолинил, бензиндолил, бензотиазолил, бензотиофенил, хиноксалинил, бензоксазолил, тетразолил, нафтотиазолил, хиназолинил, тиазолопиридинил, пиридазинохиназолинил, бензизотиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, дифенилметил или трифенилметил;

указанные выше R⁵ группы являются незамещенными или замещенными 1 - 3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторэтокси, C₁ - C₄ алкила, трифторметокси, гидрокси, C₁ - C₃ алкокси, нитро, C₁ - C₃ алкилтио, C₁ - C₆ алканоила, фенила, оксо, фенокси, фенилтио, C₁ - C₃ алкилсульфинила, C₁ - C₃ алкилсульфонила, циано, амино, C₁ - C₃ алкиламино, дифенилметиламино, трифенилметиламино, бензилокси, бензилтио, (моно-галоген, нитро или CF₃)бензил(окси или тио), ди(C₁ - C₃ алкил, C₃ - C₆ циклоалкил, или C₄ - C₈ циклоалкилалкил)амино, моно(C₁ - C₃ алкил, C₁ - C₃ алкокси или галоген)-(фенила, фенокси, фенилтио, фенилсульфонила или феноксисульфонила), C₂ - C₆алканоиламино, бензоиламино, дифенилметиламино(C₁ - C₃ алкила), аминокарбонила, C₁ - C₃ алкиламинокарбонила, ди(C₁ - C₃ алкил)аминокарбонила, галоген-C₁ - C₆ алканоила, аминосульфонила, C₁ - C₃ алкиламиносульфонила, ди(C₁ - C₃ алкил)аминосульфонила, фенил(окси или тио)(C₁ - C₃ алкила), (галоген, C₁ - C₃ алкил или C₁ - C₃ алкокси)-фенил(окси или тио)(C₁ - C₃ алкила), бензоила, или (амино, C₁ - C₃ алкиламино или ди(C₁ - C₃ алкил)амино)(C₁ - C₃ алкила);

или указанная выше R⁵ группа является замещена морфолино(C₁ - C₃ алкильной)группой, фенил(C₁ - C₃ алкил)пиперидинильной группой, фенил(C₁ - C₃ алкил)-пиперидиниламинокарбонильной группой, C₂ - C₆ алканоиламинотиофенильной группой, или (амино, C₁ - C₃ алкиламино или ди(C₁ - C₃ алкил)амино)нафталинилсульфониламино группой;

или R⁵ представляет пергалогенфенильную группу, трет-бутилкарбоксамидо, тиенопиридил, индолинил, тетрагидробензиндол или алкоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R и R¹ оба представляют водород.

3. Соединение по п.2, в котором R³ представляет метил.

4. Соединение по п.3, в котором R² представляет метил или водород.

5. Соединение по п.1, в котором R⁴ представляет водород.

6. Соединение по п. 3, в котором X представляет -CO-Y-(CH₂)_n-, -Z-(CH₂)_n-, алкил, -CO-, или связь.

7. Соединение по п.6, в котором X представляет связь или атом серы.

8. Соединение по п.7, в котором R⁵ представляет фенил, нафталинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, фенантренил, флуоренил или аценафталинил, причем R⁵ группа является замещенной или незамещенной.

9. Соединение по п.7, в котором R⁵ представляет бензопиранил, бензотиазолил, бензотиофенил или бензизотиазолил, причем R⁵ группа является замещенной или незамещенной.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой (+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-этил-2-бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 10, или его фармацевтически приемлемая соль для ингибирования избыточной активности 5-альфа-редуктазы.

12. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 10, полезные в качестве фармацевтического агента.

13. Фармацевтическая композиция для ингибирования избыточной активности 5-альфа-редуктазы, включающая эффективное количество активного агента в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями для него, отличающаяся тем, что в качестве активного агента композиция содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 10.

14. Способ получения соединения формулы I, охарактеризованного по п.1, согласно которому промежуточное соединение формулы II



где R, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные в п.1;

L представляет уходящую группу,

подвергают реакции с соединением формулы

L - X - R⁵,

где X имеет значения, определенные в п.1;

L имеет значение, определенное выше.

15. Способ по п. 14, по которому соединение формулы I, в которой X представляет -Z-(CH₂)_n-, получают с помощью реакции соединения формулы II, в которой L заменен группой Z, с соединением L-X-R⁵.

16. Способ по п. 14, по которому соединение формулы I, в которой X представляет -CO-Y-(CH₂)_n- или -Y-CO-(CH₂)_n-, получают с помощью реакции соединения формулы II, L заменен одной из групп -YH, -CO-L, -(CH₂)_n-YH или -(CH₂)_n-CO-L, с соединением одной из формул

HY-R⁵,

L-CO-R⁵,

HY-(CH₂)_n-R⁵, или

L-CO-(CH₂)_n-R⁵,

при условии, что один из реагентов имеет -YH-группу, а другой - L-группу, и не более, чем один реагент, имеет -(CH₂)_n-группу.

17. Способ по п. 14, по которому соединение формулы I, в которой X представляет алкил, получают с помощью реакции соединения формулы II с альдегидом или кетоном, который дает остаток -X-R⁵.

18. Способ по п. 14, по которому соединение формулы I, в которой R² представляет C₁ - C₃алкил, получают с помощью реакции соединения формулы I, в которой R² представляет водород, алкилиодидом формулы R²-I.

19. Способ по п.14, по которому соединение формулы I, в которой R и R¹ объединены, образуя связь, получают с помощью окисления продукта.

20. Способ по п.14, согласно которому осуществляют окисление или восстановление X группы.

21. Способ по п.14, согласно которому удаляют защитные группы.

22. Способ по п.14, согласно которому полученный продукт превращают в соль.

23. Способ по п.14, согласно которому выделяют оптический изомер.

24. Соединение формулы



или его соль.

25. Соединение формулы



или его соль.

26. Соединение формулы



или его соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение принадлежит к области фармацевтической химии и фармакологии, и предоставляет бензо[f] хинолиноны, которые являются фармацевтическими веществами для ингибирования 5-редуктазы.

Широко известно, что ряд нежелательных физиологических состояний опосредуются андрогеном и зависят от 5-дигидротестостерона (DHT). Такие состояния включают доброкачественную гиперплазию простаты, облысение мужского типа, обыкновенные угри, себорею, андрогенную алопецию, гирсутизм (избыточная волосатость) и рак простаты. Было продемонстрировано, что ингибиторы 5-редуктазы (5AR) блокируют образование DHT, потому что 5AR опосредует превращение тестостерона в более сильный андроген DHT в различных органах мишени. Финастерид, ингибитор 5AR, выпущен в настоящее время на фармацевтический рынок и одобрен для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Mocellini и др. The Prostate, 22, 291-99 (1993).

Недавно было найдено, что у человека имеются по крайней мере два 5AR изозима, Anderson и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 87, 3640-44 (1990); Anderson и др. , Nature. 354, 159-61 (1991). Указанные два изозима, обычно называемые тип I и тип II, обнаруживают различия в их биохимических свойствах, генетике и фармакологии. Оба изозима в настоящее время являются предметом значительных исследований, и было найдено, что тип I более преобладает в волосистой части кожи головы и более вовлечен в такие состояния, как андрогенная алопеция, и что тип II более превалирует в простате (предстательной железе). В простате тип I недоступен для эпительальной лакуны в нормальных, доброкачественных гиперпластических и раковых клетках, а изоформа типа II преобладает в фибромышечной строме.

Настоящее изобретение предоставляет ряд новых соединений, которые являются эффективными ингибиторами 5AR; многие из этих соединений являются эффективными ингибиторами обоих 5AR изозимов.

Настоящее изобретение предоставляет бензо[f]хинолиноны формулы



в которой R и R¹ оба представляют водород или объединены с образованием связи;

R² представляет водород или (1-3)C-алкил;

R³ представляет метил или этил;

R⁴ и -X-R⁵ каждый занимает одно из 7-, 8- и 9-положений;

R⁴ представляет водород, галоид, метил или этил;

X представляет (1-4)C алкил, (2-4)C алкенил, (2-4)C алкинил, связь -SO-, -SO₂-, -CO-Y-(CH₂)_n-, -Y-CO-(CH₂)_n, -CO-, -Z-(CH₂)_n-, или -SO₃-; при этом X группы, которые являются несимметричными, могут быть в любой ориентации;

Y представляет -S-, -О-, или -NH-;

Z представляет -O- или -S-;

n представляет от 0 до 3;

R⁵ представляет фенил, нафталинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, аценафталинил, тиазолил, бензимидазолил, индазолил, тиофенил, фенантренил, хинолинил, флуоренил, изохинолинил, инданил, бензопиранил, индолил, бензизохинолинил, бензоиндолил, бензотиазолил, бензотиофенил, хиноксалинил, бензоксазолил, тетразолил, нафтотиазолил, хиназолинил, тиазолопиридинил, пиридазинохиназолинил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, дифенилметил или трифенилметил;

указанные выше R⁵ группы являются незамещенными или замещенными 1 - 3 группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, трифторметила, трифторэтокси, (1-4)C-алкила, трифторметокси, гидрокси, (1-3)C-алкокси, нитро, (1-3)C-алкилтио, (1-6)C-алканоила, фенила, оксо, фенокси, фенилтио, (1-3)C-алкилсульфинил, (1-3)C-алкилсульфонила, циано, амино, (1-3)C-алкиламино, дифенилметиламино, трифенилметиламино, бензилокси, бензилтио, (моно-галоид, нитро или CF₃)бензил(окси или тио), ди((1-3)C-алкил, (3-6)C-циклоалкил, или (4-8)C-циклоалкилалкил) амино, (моно-(1-3)C-алкил, (1-3)C-алкокси или галоид)-(фенила, фенокси, фенилтио, фенилсульфонила или феноксисульфонила), (2-6)C-алканоиламино, бензоиламино, дифенилметиламино(1-3)C-алкила), аминокарбонила, (1-3)C-алкиламинокарбонила, ди((1-3)C-алкил) -аминокарбонила, галоид-(1-3)C-алканоила, аминосульфонила, (1-3)C-алкиламиносульфонила, ди ((1-3)C-алкил)аминосульфонила, фенил(окси или тио)((1-3)C-алкила), (галоид, (1-3)C-алкил или (1-3)C-алкокси)фенил(окси или тио) ((1- 3)C-алкила), бензоила, или (амино, (1-3)C-алкиламино или ди((1- 3)C-алкил)амино) ((1-3)C-алкила);

или указанная выше R⁵ группа замещена морфолино((1-3)C-алкильной) группой, фенил ((1-3)C-алкил) пиперидинильной группой, фенил ((1-3)C-алкил) пиперидиниламинокарбонильной группой, (2-6)C-алканоиламинотиофенильной группой, или (амино, (1-3)C-алкиламино или ди((1-3)C-алкил)-амино) нафталинилсульфониламино группой;

или R⁵ представляет пергалоидфенильную группу;

или фармацевтически приемлемые соли их.

Изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие соединение указанной выше формулы в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Далее, изобретение предоставляет способ ингибирования 5-редуктазы, более предпочтительно способ ингибирования 5-редуктазы типа I и типа II. Далее, предоставляются способы лечения доброкачественной гиперплазии простаты, мужского облысения, обыкновенных угрей, себореи, андрогенной алопеции, гирсутизма или рака простаты, данный способ включает назначение для приема эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики таких состояний, включающий назначение пациенту, у которого проявляются избыточные 5AR уровни или избыточная 5AR активность, эффективного 5AR-ингибирующего количества соединения формулы I.

Кроме того, изобретение предоставляет использование соединений формулы I для ингибирования 5-редуктазы, в частности для ингибирования обоих типов I и II 5AR. Использование данных соединений для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, мужского облысения, обыкновенных угрей, себореи, андрогенной алопеции, гирсутизма и рака простаты также обеспечивается изобретением, как и использование этих соединений для лечения или профилактики таких состояний у пациентов, у которых проявляются избыточные уровни 5AR или избыточная 5AR активность.

Изобретение далее предоставляет процесс получения соединений формулы I, по которому

(а) промежуточное соединение формулы



вводится в реакцию с соединением формулы X - R⁵ в активированной форме;

или соединение формулы II в активированной форме подвергается реакции с соединением формулы L-X-R⁵;

(b) соединение формулы I, в которой X представляет -Z-(CH₂)_n - получается с помощью взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы -X-R⁵;

или соединение формулы II, в которой - L замещен группой -Z, подвергается реакции с соединением формулы L-X-R⁵;

(c) соединение формулы I, в которой X представляет -CO-Y- (CH₂)_n - или -Y-CO-(CH₂)_n-, получается с помощью реакции соединения формулы II, в которой -L замещен одной из групп -YH, -CO-L, -(CH₂)_n-YH, или -(CH₂)_n-CO-L, с соединением одной из формул:

HY - R⁵,

L-CO-R⁵,

HY-(CH₂)_n-R⁵ или

L-CO-(CH₂)_n-R⁵,

при условии, что один реагент имеет -YH группу, а другой - L группу, и не более чем один реагент имеет -(CH₂)_n- группу;

(d) соединение формулы I, в которой X представляет алкил, получается с помощью реакции соединения формулы II в активированной форме с альдегидом или кетоном, который дает остаток радикала -X-R⁵;

(e) соединение формулы I, в которой R² представляет (1-3)C-алкил, получается по реакции соединения формулы I, в которой R² - водород, с алкилйодидом формулы R²-I;

(f) или осуществляют окисление продукта с получением соединения формулы I, в которой R и R¹ объединены, образуя связь;

(g) или окисление или восстановление X группы;

(h) или удаление защитных групп;

(i) или приготовление соли;

(j) или выделение оптического изомера.

На протяжении настоящего документа все температуры будут даваться в градусах Цельсия, а все величины концентрации, процентное содержание и пропорции или количества будут выражены в весовых единицах за исключением смесей растворителей, которые будут даны в единицах объема, если не указано иное.

Ссылки на соединения формулы I в данном описании включают и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, если не указано иное.

Различные положения бензо[f]хинолинового кольца указаны ниже.

Требуется пространственная конфигурация группы R³ при 10b и атома водорода при 4a, и будут показаны синтетические способы получения такой конфигурации. Читатель понимает, что большинство соединений могут существовать в двух стереохимических формах, или даже более, в зависимости от характера R⁵ группы, и что настоящее изобретение включает все стереохимические формы. В случае некоторых из соединений, полученных или описанных ниже, индивидуальные энантиомеры получают в чистой форме и идентифицируются с помощью (+) или (-) номенклатуры. В других случаях получается смесь диастереомеров.

Группы R⁴ и X-R⁵ могут занимать или 7, или 8, или 9-положение.

Термин "галоид" включает хлор, бром и фтор.

Различные алкильные группы, такие как (1-3)C-алкил, (1-4)C-алкил и аналогичные включают такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, бутил и изобутил. Когда такие группы связывают другие части молекулы, они являются двухвалентными, и расположение связей будет указано в химическом наименовании.

Алкенильная и алкинильная группы составляют связующие группы, которые являются двухвалентными и присоединены к двум другим группам. Например, (2-4)C-алкенил включает 2-пропенил, 3-бутенил и 2-бутенил; а (2-4)C-алкинил включает, например, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил и изо-2-бутинил.

Группы (1-6)C-алканоил и (2-6)C-алканоил включают такие группы, как формил, ацетил, пропионил, изобутирил, 2-этилпропионил и гексаноил. Группа (3-6)C-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а группа (4-8)C-циклоалкилалкил включает, например, циклопропилметил, циклогексилэтил, циклобутилбутил и циклогексилметил.

Такие термины, как (1-3)C-алкокси, (1-3)C-алкилсульфонил, бензилтио, фенокси и (1-3)C-алкиламино относятся к указанной алкильной, бензильной или аналогичной группе, связанной с атомом кислорода, серы, сульфонильной группой или аминогруппой, как это указано.

Такие термины, как галоид (1-6)C-алканоил, галоидфенил или (1-3)C-алкилфенил, относятся к указанным основным группам, замещенным 1, 2 или 3 галоидами или (1-3)C-алкильными группами, как это может быть указано в индивидуальном случае.

Термин пергалоидфенил относится к фенильной группе, которая является полностью замещенной во всех доступных положениях атомами галогена.

Соединения формулы I все имеют бeнзo[f]xинoлинoвoe ядро, фенильное кольцо которого замещено циклической группой, часто арилциклической группой, которая связана с бензохинолином через X линкер, которым во многих случаях является просто связь. Группы R⁵ могут быть замещены дополнительными органическими группами, и могут нести три из указанных групп заместителей. Множественные заместители все могут быть одними и теми же, например, 2,3,5-трифторфенил, или могут быть различными, такими как, например, в случае 3,5-бис(трет-бутил)-4-гидроксифенил. Конкретно называемые соединения, которые даются ниже в данном описании, дополнительно иллюстрируют охватываемые X, R⁵ и замещающие группы.

Группы X, которые не являются симметричными, могут быть в любой ориентации в молекуле; например, атом группы: -Z-(CH₂)_n - может быть смежным или с R⁵, или с фенильным кольцом ядра формулы I.

Циклические R⁵ группы могут иметь любую допустимую ориентацию. Например, подразумеваются следующие конкретные группы R⁵. Фенил, 2-хинолинил, 4-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 8-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-1H-индазолил, 3-1H-индазолил, 5-2H-индазолил, 2-2H-индазолил, 7-2H-индазолил, 4-3H-индазолил, 3-3H-индазолил, 1-индолил, 3-индолил, 3-2H-индолил, 2-3H-индолил, 6-2H-индолил, 4-3H-индолил, 2-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 3-1,2-бензизотиазолил, 5-1,2-бензизотиазолил, 7-2,1-бензизотиазолил, 4-2,1-бензизотиазолил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 5-пиразинил, 2-нaфтo[2,3-d] тиaзoлил, 8-нафто[2,3-d] тиазолил, 6-нафто[2,3-d]тиазолил, 1-нафто[2,1-d]тиазолил, 5-нaфтo[2,1-d] тиaзoлил, 2-нaфтo[1,2-d]тиaзoлил, 6-нaфтo[1,2-d]тиaзoлил, 1-нафталинил, 2-нафталинил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1-антраценил, 10-антраценил, 6-антраценил, 1-фенантренил, 4-фенантренил, 9-фенантренил, 1-3H-флуоренил, 3-3H-флуоренил, 9-3H-флуоренил, 1-флуоренил, 5-флуоренил, 1-аценафталинил, 5-аценафталинил, дифенилметил, трифенилметил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 1-инданил, 4-инданил, 3-2H-1- бензопиранил, 7-2H-1-бензопиранил, 2-хроманил, 5-хроманил, 4-4H-1- бензопиранил, 8-4H-1-бензопиранил, 3-5H-1-бензопиранил, 5-5H-1- бензопиранил, 1-бенз[g]изохинолинил, 5-бенз[g]изохинолинил, 8-бенз[g]изохинолинил, 4-бенз[h]изохинолинил, 10-бенз[h] изохинолинил, 2-бeнз[f]изoxинoлинил, 6-бенз[f]изохинолинил, 3-1H-бенз[de] изохинолинил, 9-1H-бенз[de]изохинолинил, 4-4H- бeнз[de]изoxинoлинил, 6-4H-бенз[de]изохинолинил, 1-1H-бeнз[f]индoлил, 4-1H-бeнз[f]индoлил, 2-3H-бeнз[f] индолил, 7-3H-бенз[f]индолил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 1-3H-карбазолил, 5-3H-карбазолил, 3-4аH-карбазолил, 4а-4аH-карбазолил, 2-8аH-карбазолил, 7-8аH-карбазолил, 8-карбазолил, 4-карбазолил, 2-1H-бенз[g] индолил, 6-1H-бенз[g]индолил, 3-3H-бенз[g]индолил, 9-3H-бенз[g]индолил, 1-1H-бeнз[e] индoлил, 5-1H-бенз[e] индолил, 3-3H-бенз[e]индолил, 7-3H-бенз[e] индолил, 2-бенз[cd] индолил, 5-бенз[cd]индолил, 2-1-бензотиофенил, 5-1-бензотиофенил, 1-2-бензотиофенил, 7-2-бензотиофенил, 5-1H-тетразолил, 1-1H-тетразолил, 5-2H-тетразолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-тиазоло[4,5-b] пиридинил, 6-тиазоло[4,5-b] пиридинил, 7-тиaзoлo[5,4-b]пиpидинил, 4-тиазоло[4,5-c]пиридинил, 6-тиазоло[4,5-c]пиридинил, 3-5H-тиазоло[3,2-a]пиридинил, 8-5H-тиaзoло[3,2-а] пиридинил, 2-7H-тиaзoлo[3,2-a] пиpидинил, 7-7H-тиaзoлo[3,2-a] пиpидинил, 3-3H-тиазоло[3,4-a]пиридинил, 5-3H-гиазоло[3,4-а]пиридинил, 10-10H-пиридазино[3,2-b]хиназолинил, 4-10Н-пиридазино[3,2-b]хиназолинил, 8-10H-пиридазино[3,2-b] хиназолинил, 3-3Н-1,2-бензодиоксолил, 5-3Н-1,2-бензодиоксолил, 2-1,3-бензодиоксолил, 7-1,2-бензодиоксолил, 2-1,4-бензодиоксинил, 6-1,4-бензодиоксинил.

Связующие X группы, кроме алкильной, алкенильной и алкинильной группы, включают например, следующие. Группы называются, как они показаны в общей формуле, но очевидно, понятно, что эти группы могут, фактически, быть ориентированными в любом направлении.

Ацетилтио, сульфинил, сульфонил, оксикарбонил, пропоксикарбонил, метилтиокарбонил, бутириламино, пропионилокси, этиламинокарбонил, карбонил, окси, тио, метокси, пропилтио, связь, оксисульфонил.

Циклические R⁵ группы могут быть замещены разнообразными группами заместителей, как они представлены в общей формуле I. Для уверенности в том, что читатель полностью понимает природу этих замещающих групп, в качестве характерных представителей их будут названы следующие: хлор, бром, фтор, трифторметил, метил, изопропил, втор-бутил, трифторметокси, гидрокси, метокси, изопропокси, нитро, метилтио, этилтио, формил, ацетил, пропионил, пентаноил, 2,2-диметилбутирил, фенил, оксо, фенокси, фенилтио, метилсульфинил, пропилсульфинил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, циано, амино, метиламино, пропиламино, дифенилметиламино, трифенилметиламино, бензилокси, бензилтио, 3-хлорбензилокси, 4-фторбензилтио, 2-нитробензилокси, 3-трифторметилбензилтио, диметиламино, диэтиламино, ди(изопропил) амино, бис(циклопропил)амино, бис(циклогексил)амино, метил (циклогексил)амино, бис(циклогексилметил)амино, пропил (циклопентилэтил)амино, циклопентил(циклопропилпропил)амино, 3-метилфенил, 2-пропилфенокси, 4-этилфенилтио, 3-изопропилфенилсульфонил, 4-метоксифенил, 2-этоксифеноксисульфонил, 3-этоксифенилтио, 4-хлорфенил, 4-бромфенилтио, 3-фторфеноксисульфонил, ацетиламино, пропиониламино, пентаноиламино, 2-этилпропиониламино, бензоиламино, дифенилметиламинометил, 3-(дифенилметиламино) пропил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этил (изопропил) аминокарбонил, хлорацетил, 3-бромпропионил, 4,4,4-трифторбутирил, 3-хлор-2-метилбутирил, 3,4-дихлоргексаноил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, метил (пропил) аминосульфонил, феноксиметил, 2-фенилтиоэтил, 2-феноксипропил, 3-хлорфенилтиометил, 2-(3,4- дифторфенокси)этил, 2-(2-метокси-4-пропилфенокси)этил, 3-(3,5- диэтоксифенокси)пропил, 3-(4-хлор-3-этоксифенилтио)пропил, 2,6-дихлор-4-пропилфенилтиометил, бензоил, аминометил, 2-аминоизопропил, метиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-(этиламино)пропил, диметиламинометил, этил(изопропил)аминометил, 3-(этил(пропил) амино) пропил, морфолинилметил, 2-морфолинилпропил, 3-фенилметил-1- пиперидинил, 4-(2-фенилпропил)-1-пиперидинил, 2-фенилметил-1- пиперидиниламинокарбонил, 4-(3-фенилпропил)-1-пиперидиниламинокарбонил, 3-ацетиламино-5-тиофенил, 2-гексаноиламино-4-тиофенил, 3-бутириламино-4-тиофенил, 8-амино-2-нафталинилсульфониламино, 2-метиламино-1- нафталинилсульфониламино, 5-изопропиламино-2- нафталинилсульфониламино, 4-диметиламино-2- нафталинилсульфониламино, 3-метил(пропил)амино-1- нафталинилсульфониламино, перфторфенил, пербромфенил.

Хотя все из соединений, описанных формулой I, являются важными в концепции настоящего изобретения, некоторые группы этих соединений составляют предпочтительные аспекты изобретения. Ниже приводится ряд таких предпочтительных групп, каждая из которых составляет предпочтительный аспект изобретения, и предпочтительными аспектами также являются готовые формы препаратов, способы использования и аналогичные, связанные с каждой из таких групп. Должно быть понятно, что читатель может объединить группы предпочтительных аспектов перечисленных ниже, получив дополнительные более ограниченные или более исчерпывающие предпочтительные аспекты:

a) R и R¹ оба представляют водород;

b) R³ представляет метил;

c) R² представляет (1-3)C-алкил;

d) R² представляет (1-2)C-алкил;

e) R² представляет метил;

f) R² представляет метил или водород;

g) R⁴ представляет водород;

h) R⁴ представляет водород, галоид или метил;

i) X представляет алкил, алкенил или алкинил;

j) X представляет связь;

k) X представляет связь или атом серы;

l) X представляет -SO-, -SO₂-, или -SO₃-;

m) X представляет -CO- или -CO-Y-(CH₂)_n-;

n) X представляет -Z-(CH₂)_n-, алкил или -CO-;

o) X представляет связь, -Z-(CH₂)_n-, алкил или CO-;

p) X представляет атом серы;

q) Y представляет -O- или -S-;

r) Y представляет -NH-;

s) n представляет 0 или 1;

t) n представляет 2 или 3;

u) n представляет 0;

v) Z представляет -S-;

w) R⁵ представляет фенил или нафталинил;

x) R⁵ представляет пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил;

y) R⁵ представляет антраценил, фенантренил, флуоренил или аценафталинил;

z) R⁵ представляет тиазолил, тиофенил или тетразолил;

aa) R⁵ представляет бензимидазолил, инданил, индолил или индазолил;

ao) R⁵ представляет хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил;

ac) R⁵ представляет бензопиранил, бензотиазолил, бензотиофенил или бензизотиазолил;

ad) R⁵ представляет бензотиазолил;

ae) R⁵ представляет бензоксазолил, бензодиоксолил или бензодиоксинил;

af) R⁵ представляет бензизохинолил, бензиндолил, нафтотиазолил, тиазолопиридинил или пиридазинохиназолинил;

ag) R⁵ представляет дифенилметил или трифенилметил.

Важными в практике настоящего изобретения являются также дополнительные предпочтительные классы соединений. Особенно предпочтительный класс соединений включает соединения, в которых R² представляет метил или водород, особенно метил; X представляет связь, атом серы или этенил, особенно связь или атом серы; R⁵ представляет фенил, нафталинил, изохинолинил, индолил, бензотиазолил, пиридинил, индазолил, тиазолонафталинил, хинолинил или дифенилметил; и R⁵ группа является незамещенной или замещенной 1 - 3, особенно 1, группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметил, (1-3)C-алкила, метокси, нитро, фенила, толилсульфонила и пивалоиламино.

Дополнительный предпочтительный класс соединений настоящего изобретения включает соединения, описанные в предыдущем абзаце, и, дополнительно те, в которых X представляет пропил, аминокарбонилметил, метоксикарбонил и оксикарбонил; R⁵ представляет тиофенил, флуоренил, инданил, хиноксалинил, пиридазинил, тиазолопиридинил, и бензизохинолинил; и группа ⁵ является незамещенной или замещенной 1 - 3, предпочтительно одной, группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (1-4)C-алкила, оксо, бензилокси, феноксиметила и бензилпиперидинила.

Как описано применительно в формуле I изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных указанной выше формулой. Хотя соединения обычно являются нейтральными, конкретные соединения данного изобретения могут обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными группами и соответственно реагируют с любым из ряда нетоксичных неорганических оснований и нетоксичных неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли. Кислотами, обычно применяемыми для образования кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, фосфорная и аналогичные кислоты, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, п-бромфенилсульфоновая, карбоновая (угольная) кислота, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная кислота и аналогичные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей, таким образом, являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моно-кислый фосфат, ди-кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликоллят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и аналогичные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образуемые с минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромисто-водородная кислота, и соли, образуемые с органическими кислотами, такими как малеиновая и метансульфоновая кислота.

Аддитивные соли с основаниями включают соли, образуемые из нетоксичных неорганических оснований, таких как гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты аммония или щелочных или щелочно-земельных металлов, и аналогичные. Такие основания, полезные в получении солей данного изобретения включают, таким образом, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, карбонат калия. Формы натриевых и калиевых солей являются особенно предпочтительными.

Таким образом, группы R⁴ и X-R⁵ включают ряд заместителей, каждый из которых может находиться в 7-, 8- или 9- положении ядра формулы I. Все такие заместители являются вполне понятными специалистам, но для удобства читателя будет упомянут ряд расположений заместителей, охватываемых изобретением.

8-(6-феноксисульфонил-4-хинолинилокси),

7-хлор-8-(3-хлорметил-7-хинолинилтио),

7-[2-(3-фенокси-6-изохинолиниламинокарбонил)этил],

9-фтор-7-(1-метоксикарбонил-4-изохинолинилметил),

8-[3-(5-бром-трет-бутил-3-хиноксалинил)пропил],

8-фтop-7-[3-(8-бутилтио-2-хиноксалинил)-3-пропинил],

7-(3-фенил-1,2-бензизотиазолил-5-илоксикарбонил),

8-бром-9-(5-гексилоксисульфонилбензоксазол-2-илтио),

9-метил-7-(6-трифторметил-2,1-бензизотиазол-3-ил),

7-(3-изопропоксикарбониламинопиридинил-2-илметил),

9-хлор-8-(7-гидрокси-4-бензотиазолилтио),

7-(4-изопентоксикарбонил-1H-индазол-4-илокси),

7-этил-9-[3-(6-[2-этил-5-метилфеноксисульфонил] -1H-индазол-3-ил) -2-пропинил],

9-[2-(6-этоксикарбонил-2H-индазол-2-илокси)этил],

8-[2-(3-фтор-2H-индазол-6-ил)этокси],

9-хлор-7-(3-трифторметокси-3H-индазол-4-илтиокарбонилметил),

7-[2-(5-пpoпилoкcи-4-[4-фтopфeнoкcи]-3H-индaзoл-7-илтио) этил]

8-этил-7-[4-(4-[3-xлopфeнoкcиcульфoнил]-2-индoлил)бутил]

8-[3-(7-мeтoкcи-4-[2,3-дихлорпропоксикарбонил-амино] -2-индолилокси) пропил],

7-[2-(5-[4-фтор-3-метилфеноксисульфонил]-2H-индол-4-ил) этилкарбонилтио] ,

8-мeтил-7-[3-(6-xлop-2-[3-xлop-5-этилфeнoкcиэтил] -2H-индoл-3-ил) -2-бутинил].

Синтез соединений формулы I может протекать различными путями в зависимости в огромной степени от идентичности группы: - X-R⁵. Очень часто благоприятным является образование бензо[f]хинолинового ядра без группы: -X-R⁵, и добавление этой группы на отдельной стадии, обеспечивая таким образом конвергентный синтез. В таком случае: -X-R⁵ группа соединения формулы I заменяется уходящей группой, предпочтительно атомом хлора или брома, когда получается бензо[f]хинолиновое ядро. Поскольку R⁴ группа является небольшой, она может быть на месте на протяжении синтеза. Таким образом, важным промежуточным соединением является следующее соединение формулы II



в которой L представляет уходящую группу, предпочтительно хлор или бром.

Ряд способов синтеза для получения промежуточных соединений формулы II описан авторами Audia и др. в патенте США 5239075, выданном 24 августа 1993 г. Данный патент включен в данное описание для сведения, и, прочитав его, читатель легко поймет способы синтеза.

Предпочтительным способом получения промежуточных соединений формулы II является гетероаннелирование, осуществляемое с помощью реакции енамина формулы



с акрилоилгалогенидом, особенно акрилоилхлоридом, акриловым ангидридом или акрилоил-толуолсульфонатом или -метансульфонатом. Группой R⁶ в указанном выше промежуточном продукте является хиральная направляющая группа для того, чтобы получить правильный энантиомер промежуточного продукта формулы II. Наиболее предпочтительной R⁶ группой является (R)-(+)-1-фенилэтил. Данный процесс раскрывается в общем в ЕРО публикации 0564193.

Продуктом только что описанного гетероаннелирования является соединение формулы:



и на еще одной стадии двойная связь в 4а, 5-положении должна восстанавливаться. Восстановление свободно осуществляется в мягких условиях с помощью химических восстанавливающих агентов, таких как боргидриды. Предпочитается цианоборгидрид; восстановление может осуществляться, например, в муравьиной кислоте в условиях окружающей среды. Более удобно стадия восстановления может объединяться с удалением R⁶ группы с помощью реакции с трифторуксусной кислотой в реакционной среде, содержащей или состоящей из триэтилсилана, при пониженной температуре в интервале примерно от -40 до 0^oC.

Указанное выше гетероаннелирование осуществляется в мягких условиях процесса. В большинстве случаев найдено, что отличные выходы получаются за короткие периоды времени при температурах в интервале температур окружающей среды. Например, используются температуры примерно от 0 до 150^o, и достаточными являются реакционные периоды в пределах от нескольких минут до нескольких часов. Предпочтительные температуры реакции составляют в пределах примерно от -20^o до температуры примерно равной температуре окружающей среды, а наиболее предпочтительно реагенты объединяются при очень низких температурах, в интервале от -20 до -80^o, и реакционная смесь оставляется подогреваться медленно до температуры окружающей среды, в течение чего происходит реакция. Реакционная смесь может быть двухфазной смесью подходящего органического растворителя и водного раствора мягкого основания. Например, растворители могут включать галоидалканы, простые эфиры, включающие тетрагидрофуран, и нитрилы, включающие ацетонитрил. Предпочтительными мягкими или несильными основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов; могут использоваться более высоко основные реагенты, такие как гидроокиси щелочных и щелочно-земельных металлов и аналогичные, но обычно предпочитаются бикарбонаты.

Особенно предпочтительный способ синтеза ключевых промежуточных соединений формулы II протекает согласно следующей схеме.

Промежуточное соединение формулы



в которой L представляет хлор или бром, и находится в 7-, 8- или 9-положении, получается с помощью реакции соединения формулы



с метилйодидом в простом эфирном растворителе с получением соединения формулы



объединения акрилового ангидрида или акрилоилхлорида с реакционной смесью, включающей соединение формулы VII, с получением соединения формулы



гашения реакции бикарбонатом натрия, выпаривания органического раствора, включающего соединение формулы VIII; и объединения остатка, включающего соединение формулы VIII, с триалкилсиланом и трифторуксусной кислотой в отсутствие растворителя с получением соединения формулы V.

Исходное вещество формулы VI получается наиболее удобно с помощью модификации процесса, показанного в европейской патентной публикации 0564193. Замещенный 2-тетралон, имеющий желаемый L заместитель в ненасыщенном кольце, подвергается реакции с (R)-(+)-фенилэтиламином с получением промежуточного соединения формулы



Реакция удобным образом осуществляется при повышенной температуре, особенно при температуре дефлегмации, в толуоле, в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Вода должна удаляться по мере того, как она образуется в данной реакции, и отсутствие образовавшейся воды является указателем завершения реакции. Следует использовать легкий избыток фенэтиламина, такой как примерно 1.05 - 1.10 эквивалента. Альтернативно в качестве растворителя может использоваться тетрагидрофуран (ТГФ), и особенно удобно в данном случае использовать молекулярные сита для дегидратирования реакционной смеси с использованием по крайней мере двойного веса молекулярных сит по сравнению с количеством воды, которая будет высвобождаться в данном процессе.

Указанное выше фенэтиламино соединение литиируется с получением исходного вещества формулы VI. Реакция может осуществляться, например, с н-бутиллитием или с диизопропиламидом лития (ЛДА). Когда реакция осуществляется, как это предпочитается, с ЛДА, наилучшие результаты получаются, если ЛДА свеже образуется из диизопропиламина и н-бутиллития непосредственно перед использованием в процессе. Для наилучших результатов следует использовать значительный избыток, около 15 - 25% ЛДА.

Реакция с ЛДА наилучшим образом осуществляется в ТГФ при низкой температуре в интервале примерно от -100^oC до 0^oC, предпочтительно примерно от -78 до -10^oC. Фенэтиламино соединение нет необходимости очищать или изолировать, но первая реакционная смесь должна упариваться в вакууме, а остаток берется в ТГФ. Предпочтительно добавлять фенэтиламино материал, в растворе, к раствору ЛДА в холодном тетрагидрофуране; противоположный способ добавления работоспособен, но дает более низкие выходы. Реакция может осуществляться в довольно короткие периоды времени, обычно менее чем за один час.

Литиевое соединение формулы VI трудно изолировать и очищать, и поэтому оно должно вводиться в процесс в виде раствора в смеси реакции литиирования.

На первой стадии настоящего процесса литиевое соединение формулы VI подвергается реакции с метилйодидом, давая соединение формулы VII. Целесообразно использовать примерно 15 - 25% избытка метилйодида, и осуществлять процесс в простом эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метилбутиловый эфир или предпочтительно ТГФ. Реакция является очень быстрой при низких температурах в интервале примерно от -100^o до -50^o, наиболее предпочтительно примерно от -80^o до -60^o. Адекватными являются периоды реакции в пределах примерно от нескольких минут до одного часа, и часто предпочтительным является время реакции 20 минут.

Если соединение формулы VI находится в форме реакционной смеси от реакции литиирования с использованием ЛДА и, следовательно, реакционная смесь содержит остаточный диизопропиламин, данный амин должен нейтрализоваться перед дальнейшей реакцией соединения формулы VII. Наиболее удобно метилйодидная смесь оставляется подогреваться до температуры близкой к 0^o, и для нейтрализации диизопропиламина добавляется достаточное количество метансульфоновой кислоты. Могут использоваться другие сильные кислоты, но метансульфокислота является особенно удобной, потому что получающаяся в результате метансульфонатная соль диизопропиламина является лишь слегка растворимой и, следовательно, может легко удаляться с помощью простого фильтрования или центрифугирования.

Реакционная смесь, включающая соединение формулы VII, объединяется с акриловым ангидридом или акрилоилхлоридом для инициирования реакции аза-аннелирования, которая дает соединение формулы VIII. Лучше всего получать акриловый ангидрид, предпочтительный реагент, непосредственно перед использованием с помощью реакции акрилоилхлорида и акриловой кислоты с использованием триэтиламина и стабилизатора, такого как гидрохинон и бутилированный гидрокситолуол, в ТГФ.

Аза-аннелирование наилучшим образом осуществляется с помощью добавления акрилового ангидрида или акрилоилхлорида при очень низкой температуре, такой как примерно от -100^o до -70^o, и оставления смеси подогреваться очень медленно при перемешивании до температуры в интервале примерно от -20^o до 0^o, или даже примерно до 10 - 20^o. Период 12 - 15 часов является не слишком большим для данного периода времени. Когда реакция уже прошла далеко к завершению, как это требуется, реакция гасится добавлением бикарбоната натрия. Предпочтительно использовать примерно от 1.5 до 4 эквивалентов основания, наиболее предпочтительно около 2 эквивалентов. Основание может добавляться в виде раствора, например, в воде или в водном растворителе, таком как смесь воды и диметиламинопиридина, но предпочтительно добавлять основание в твердом виде. Реакционная смесь перемешивается с гасящим основанием в течение короткого периода, а затем смесь фильтруется, летучие вещества удаляются, и растворитель может заменяться простым эфирным растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром, и органический раствор может затем обрабатываться с помощью промывки водным основанием и водной кислотой, и возможно осуществление дополнительных стадий очистки, таких как промывка насыщенным раствором соли. Если используются такие стадии обработки, раствор затем дегидратируется и выпаривается под вакуумом с получением нелетучих фракций реакционной смеси, содержащей конечное промежуточное соединение формулы VIII. С другой стороны, остаток от погашенной реакционной смеси, при желании, может использоваться без обработки.

Остаток от стадии аза-аннелирования охлаждается и добавляется охлажденная смесь триалкилсилана и трифторуксусной кислоты. Добавление должно происходить при низкой температуре, в интервале примерно от -40^o до 0^o, и никакой другой растворитель не используется. Используется большое количество трифторуксусной кислоты, в интервале примерно 10 - 50 эквивалентов, наиболее предпочтительно примерно 20 - 30 эквивалентов. Предпочтительным триалкилсиланом является триэтилсилан, хотя также могут использоваться триметилсилан, трипропилсилан и аналогичные. Используется значительный избыток триалкилсилана, в пределах примерно 5 - 20 эквивалентов, наиболее предпочтительно примерно 7 - 15 эквивалентов. Смесь перемешивается в течение примерно 10 - 20 часов, при этом ей дают медленно подогреться до примерно 30^o, и затем смесь медленно нагревается до повышенной температуры, предпочтительно температуры дефлегмации, и перемешивается при данной температуре в течение нескольких часов, например 2 - 6 часов, для завершения образования соединения формулы V.

Остаток, содержащий промежуточное соединение формулы V, растворяется предпочтительно в галоидалкане, таком

как дихлорметан, промывается основанием, таким как водный бикарбонат натрия, и концентрируется под вакуумом. Остаток тщательно промывается, например, простым эфирным растворителем, которым может часто быть предпочтительно диэтиловый эфир, для получения очищенного желаемого соединения формулы V.

Дальнейшие подробности процесса будут показаны ниже в виде примеров получений.

Очевидно понятно, что основные черты описанного выше процесса могут применяться к иным соединениям настоящего изобретения, чем конкретные показанные промежуточные соединения. Поскольку, R⁴ и X-R⁵ заместители получаемого соединения являются стабильными в условиях реакции, особенно при подвержении действию ЛДА, эти заместители могут помещаться на исходный тетралон, и находиться на протяжении стадий процесса получения всего соединения формулы I в едином связанном процессе, хотя аспект описанного выше процесса в одном сосуде (емкости) может быть и невозможным с такими исходными материалами.

При желании в ходе синтеза для алкилирования ядра необходимо добавлять R² заместитель. В патенте США 5239075 показано такое алкилирование с помощью реакции с алкилоидидом в присутствии очень сильного основания, такого как гидрид натрия, общепринятой стадии процесса. Аналогичные способы алкилирования показаны ниже в присутствии предпочтительно трет-бутилата калия в трет-бутаноле в качестве растворителя.

Настоящее изобретение предоставляет также более превосходный и предпочтительный процесс алкилирования некоторых бензохинолиноновых соединений, который включает многие соединения настоящего изобретения, и также многие из соединений, описанных ранее в патенте США 5239075. Данный процесс позволяет осуществление особенно экономичного и легкого алкилирования N-4 положения молекулы без необходимости использования необычно сильных оснований, таких как трет-бутилат калия и аналогичные. Соединения, которые получаются с помощью настоящего процесса алкилирования, являются соединениями формулы



в которой R² представляет метил, этил или н-пропил;

R³ представляет водород или метил;

R⁴ представляет водород, галоид, метил или этил;

R⁵ представляет галоид, нитро, циано, (1-6)C-алкил, трифторметил или (1-6)C-алкокси; или;

R⁵ представляет группу: -A-R⁶, в которой A представляет (1-6)C-алкил, (2-6)C-алкенил, или (2-6)C-алкинил; и R⁶ представляет галоид, трифторметил или (1-6)C-алкокси;

или R⁵ представляет группу: -X"-R⁷, в которой X" представляет (1-4)C-алкил, (2-4)C-алкенил, (2-4)C-алкинил или связь;

и R⁷ представляет фенил, нафталинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, антраценил, аценафталинил, тиазолил, бензимидазолил, индазолил, тиофенил, фенантренил, хинолинил, флуоренил, изохинолинил, инданил, бензопиранил, индолил, бензизохинолинил, бензиндолил, бензотиазолил, бензотиофенил, хиноксалинил, бензоксазолил, тетразолил, нафтотиазолил, хиназолинил, тиазолопиридинил, пиридазинохиназолинил, бензизотиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, дифенилметил или трифенилметил.

Приведенные выше группы R⁷ являются незамещенными или замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галоида, трифторметила, трифторэтокси, (1-4)C-алкила, трифторметокси, гидрокси, (1-3)C-алкокси, нитро, (1-3)C-алкилтио, (1-6)C-алканоила, фенила, окси, фенокси, фенилтио, (1-3)C-алкилсульфонила, циано, бензилокси, бензилтио, (моно-галоид, нитро или трифторметил)бензил(окси или тио), (моно-(1-3)C-алкил, (1-3)C-алкокси или галоид)-(фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфонила или феноксисульфонила), галоид-(1-6)C-алканоила, фенил(окси или тио) (1-3)C-алкила, (галоид, (1-3)C-алкил или (1-3)C-алкокси)-фенил (окси или тио) (1-3)C-алкила, или бензоила;

или указанная выше R⁷ группа замещена морфолино(1-3)C-алкильной группой, или фенил ((1-3)C- алкил)пиперидинильной группой;

или R⁷ представляет пергалоидфенильную группу; данный процесс включает реакцию соединения формулы



с метил-, этил- или н-пропил-йодидом в реакционной смеси, включающей органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диэтоксиэтана и метил-трет-бутилового эфира, и водную гидроокись натрия или калия.

Соединения, получаемые с помощью данного процесса алкилирования, находятся в числе соединений, которые были полностью описаны выше или были подробно описаны в упомянутом выше патенте. В никаком дополнительном описании продуктов нет необходимости. Аналогично, исходные соединения формулы B также были тщательно описаны, и они получаются с помощью общих методов получения, описанных в данном документе или в патенте США 5239075.

Настоящий процесс сам по себе свободно осуществляется и отличается как особенно эффективным алкилированием в мягких и легко регулируемых условиях, так и особенно легким выделением продуктов. Часто реакции алкилирования аналогичного типа предшествующего уровня техники требовали использования катализаторов фазового переноса для выделения продуктов с удовлетворительным выходом и чистотой, но было найдено, что продукты настоящих реакций алкилирования выделяются с помощью простой кристаллизации.

Некоторые аспекты процесса алкилирования являются предпочтительными и будут конкретно упомянуты ниже. Очевидно понятно, что следующие ниже аспекты, каждый, является важным в отдельности, а также что предпочтительные аспекты могут комбинироваться, создавая дополнительные более ограниченные или более обширные предпочтительные аспекты.

a) R² представляет метил, и соединение формулы B подвергается реакции с метилйодидом;

b) R² представляет метил или этил, и соединение формулы B подвергается реакции с метил- или этилйодидом;

c) R³ представляет водород;

d) R³ представляет метил;

e) R⁴ представляет водород;

f) R⁵ представляет галоид;

g) органическим растворителем является тетрагидрофуран;

h) гидроокисью является гидроокись натрия;

i) концентрация водной гидроокиси натрия или калия является близкой к насыщению.

Процесс алкилирования осуществляется на обычном химическом заводском оборудовании, предпочтительно при давлении окружающей среды и при умеренных температурах. Он предпочтительно начинается с суспендирования исходного материала формулы В в органическом растворителе при температуре, близкой к температуре окружающей среды, такой как примерно от 0^o до 50^o, более предпочтительно примерно от 15^o до 25^o. Наиболее предпочтительным органическим растворителем является тетрагидрофуран (ТГФ), и предпочитается использовать примерно 5-15 литров растворителя на килограмм исходного материала; более предпочтительно объем растворителя составляет около 10 литров на килограмм. Затем добавляется алкилйодид в виде чистой жидкости. Предпочтительно используется значительный избыток алкилйодида, такой как примерно 1.2-1.8 эквивалентов в расчете на исходный материал, наиболее предпочтительно примерно 1.5 эквивалента.

Затем добавляется водная гидроокись натрия или калия, все еще при температуре примерно окружающей среды, в количестве около 1 - 4 литров на килограмм исходного материала. Количество водного основания в некоторой степени зависит от концентрации основания и выбора гидроокиси натрия или калия; когда используется наиболее предпочтительное основание, 50% гидроокись натрия, наиболее предпочитаемое количество его составляет примерно 2 литра на килограмм исходного материала. Затем реакционная смесь, состоящая из твердого вещества, суспендированного в двух жидких фазах, подогревается примерно до 25 - 65^o с энергичным перемешиванием, и реакции дают возможность протекать примерно при постоянной температуре при постоянном перемешивании. Предпочтительной температурой реакции является примерно температура 35 - 40^o. По мере того как реакция протекает до завершения, твердый исходный материал и алкилйодид растворяются и взаимодействуют, поэтому исчезновение твердых веществ является примерным указателем завершения. Реакция может сопровождаться жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) на C-18 силикагельной колонке, при элюировании смесью 1:1 ацетонитрил : водный буфер (5% ацетат аммония) и мониторинге при 220 нанометрах.

Когда реакция прошла далеко в направлении желаемого завершения, смесь охлаждается примерно до температуры окружающей среды, и водный слой отделяется и отбрасывается.

Процедура предпочтительной очистки и выделения осуществляется с помощью разбавления органического слоя водой и нейтрализации его водной минеральной кислотой. Затем раствор перегоняется до тех пор, пока температура пара не поднимается примерно до 69-80^oC, с удалением большинства ТГФ. Медленное охлаждение примерно до 5^o на протяжении периода примерно 1 - 14 часов кристаллизует продукт, который нуждается лишь в промывке водой и сушке для готовности к использованию в качестве промежуточного продукта или в качестве фармацевтического средства.

Процесс алкилирования дает продукт в той же стереохимической форме, что и исходный материал, с удовлетворительной чистотой для фармацевтической промышленности, и с выходом свыше 90% при работе в соответствии с предпочтительными приемами.

Следующие примеры дополнительно поясняют процесс и дают подробности, которые будут полезны для квалифицированного читателя специалиста.

Пример 1

(4aR)-(10bR)-8-xлop-4-метил -1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин 3-он

В 1-литровую колбу, снабженную холодильником и мешалкой, добавлялось 470 мл ТГФ, 18.7 г метилйодида и 47 г (4aR)-(10bR)-8-хлор-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3 -она, и при температуре окружающей среды начиналось перемешивание. К смеси добавлялось 100 мл 50% водной гидроокиси натрия в виде одной порции, и начиналось осторожное нагревание. Температура поднималась до 41^o и затем постепенно понижалась до 29^o в конце 16 часов перемешивания. Жидкостная хроматография HPLC при элюировании смесью 1:1 ацетонитрил: водный буфер (5% ацетат аммония) и мониторинг при 220 нанометрах затем показали, что весь исходный материал израсходовался, и водный слой удалялся. Органический слой концентрировался до масла в вакууме, а остаток растворялся в этилацетате. Раствор промывался солевым раствором, и органический слой промывался 200 мл воды два раза, и сушился над сульфатом магния и упаривался под вакуумом, при этом по мере того как этилацетат удалялся, добавлялся порциями гептан. Всего добавлялось 500 мл гептана, и продукт начинал кристаллизоваться, когда добавлялось около половины его. Суспензия концентрировалась примерно до 300 мл и фильтровалась, и твердые вещества промывались гептаном и сушились в вакууме при 40 - 50^o, давая 47.03 г продукта, т. пл. 97-99^o, с чистотой 98.7%.

Следующий пример показывает преимущестенный способ выделения продукта настоящего процесса алкилирования.

Пример 1A

(4aR)-(10bR)-8-хлор-4-метил -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

В реактор добавлялось двести литров ТГФ и добавлялось 24.6 кг (4aR)-(10bR)-8-хлор- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-она. Затем добавлялось 35 кг метилйодида, прополощенного в 10 л ТГФ. Через 13 минут при 15 - 25^o добавлялась порция в 79.6 кг 50% водной гидроокиси натрия, прополощенной 40 литрами ТГФ. Смесь перемешивалась при 36 - 39^o в течение 13 часов, и затем охлаждалась до 15 - 25^o. Слоям давали возможность разделяться, и водно/ТГФ фаза нейтрализовалась до pH 7 с помощью соляной кислоты и нагревалась до кипения с обратным холодильником. Дистиллят удалялся до тех пор, пока температура не достигала 77^o. Время от времени в общем добавлялось 154 кг воды. Раствор охлаждался на протяжении 3 часов до 3 - 10^o, и затем перемешивался энергично при той же температуре до тех пор, пока не начинали образовываться твердые вещества. Затем суспензия мягко перемешивалась при постоянной температуре в течение 3 часов. Суспензия фильтровалась, и сосуд и осадок на фильтре промывались холодной водой. Осадок сушился на воздухе при 25 - 35^o в течение 75 часов, и получалось 27.3 кг желаемого продукта, крепость 85.1% по данным анализа жидкостной хроматографии.

Пример 2

(4aR)-(10bR)-8-хлор-4-этил -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он

Порция в 9.4 г (4aR)-(10bR)-8-хлор- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-она объединялась в колбе с 94 мл ТГФ, 20 мл 50% водной гидроокиси натрия и 9,36 г этилйодида, и смесь перемешивалась при нагревании с обратным холодильником примерно при 66^o в течение примерно 16 часов. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, и слои разделялись. Органический слой упаривался до масла, которое растворялось в этилацетате и экстрагировалось три раза 100 мл порциями воды. Затем он сушился и упаривался до половины его объема, при этом порциями добавлялся гептан. Получающийся в результате белый кристаллический продукт отфильтровывался, промывался гептаном и сушился под вакуумом при 25^o, давая 3.15 г желаемого продукта, т. пл. 108 - 110^o.

Анализ для C₁₅H₁₈ClNO:

Вычислено: C 68.54; H 6.83; N 5.54;

Найдено: C 68.50; H 6.88; N 5.31.

Масс спектр (f.d.): М+ 263

Пример 3

(4aR)-(10bR)-8-хлор-4-этил -1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он

9.4-граммовая порция (4aR)-(10bR)-8-хлор-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-она объединялась с 150 мл ТГФ, 20 мл 50% водной гидроокиси натрия и 12,5 г этилйодида в колбе, и смесь подогревалась при перемешивании примерно до 37^o. Перемешивание приблизительно при постоянной температуре продолжалось в течение примерно 72 часов, и реакционная смесь обрабатывалась, как описано выше в примере 2, давая 3.88 г желаемого продукта, т. пл. 108-110^o. Было найдено, что продукт имеет чистоту 98.6%, по данным HPLC, при элюировании смесью 1:1 ацетонитрил: водный буфер (5% ацетат аммония) и мониторинге при 220 нанометрах.

Пример 4

(4aR)-(10bR)-8-хлор-4-пропил -1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он

2.35-граммовая порция (4aR)-(10bR)-8-хлор- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-она суспендировалась в 40 мл ТГФ, и добавлялось 5 мл 50% водной гидроокиси натрия и 3.4 г пропилйодида. Смесь нагревалась примерно до 60^o и перемешивалась при данной температуре в течение примерно 22 часов. Обработка осуществлялась с помощью отделения органического слоя и выпаривания его досуха, и добавления воды и этилацетата. Органический слой отделялся, промывался дважды водой, сушился, фильтровался и выпаривался под вакуумом, и получалось 710 мг белого кристаллического продукта, который, как было найдено, имел чистоту около 90%. Он очищался затем с помощью флэш хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом, давая 510 мг очищенного продукта, т. пл. 110 - 111^o, 98.98% чистоты, с помощью HPLC при элюировании смесью 1:1 ацетонитрил : водный буфер (5% ацетат аммония) и мониторинге при 220 нанометрах.

Анализ для C₁₆H₂₀NClO:

Вычислено: C 69.18; H 7.26; N 5.04;

Найдено: C 68.92; H 7.09; H 5.15.

Если желателен продукт формулы I, имеющий изопропильную R² группу, алкилирование промежуточного соединения формулы VIII может проводиться с помощью изопропилйодида при использовании гидрида натрия в качестве активирующего агента и при осуществлении реакции в растворителе; с получением группы, только что упомянутой выше, при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации.

Часто промежуточный продукт конечной стадии, такой как продукт формулы VIII получается в рацемической форме в виде смеси двух транс-4a-10b изомеров. Такая изомерная смесь может превращаться в по существу чистые желаемые энантиомеры с помощью процесса, полностью разъясненного в патенте США 5239075, который протекает с помощью раскрытия пиперидинонового кольца сильной кислотой, такой как метансульфоновая кислота, получения хиральной соли с (-)- (R,R)-ди-п-толуилвинной кислоты и отделения желаемой энантиомерной формы соли, как это обычно делается при таких расщеплениях. Соль затем обрабатывается водным основанием, и пиперидиноновое кольцо повторно замыкается с помощью простого нагревания.

Еще одна операция, которая может осуществляться с ядром соединений настоящего изобретения, является окисление для получения соединений, в которых R и R¹ представляют связь. Такие реакции окисления удобно осуществляются с помощью реакции с окисляющим агентом, таким как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) в присутствии бис(триметилсилил)трифторметилацетамида, предпочтительно в диоксане в качестве растворителя. Окисление осуществляется при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации, или примерно от 50 до 150^o, и предпочтительно реакционные смеси перемешиваются при температуре, примерно равной температуре окружающей среды, в течение некоторого периода времени прежде, чем начнется нагревание. Далее информацию о таких реакциях окисления можно найти ниже в примерах.

В ходе получения соединений, имеющих различные X-R⁵ группы, необходимо или удобно получать ядерные соединения, имеющие соответствующие уходящие группы или реакционноспособные группы. Например, соединения, имеющие карбокси, тио, гидрокси, амино, формильную и B(OH)₂ группы, необходимы для различных синтезов и легко получаются, как это продемонстрировано ниже, например, в примерах получений. Такие соединения предпочтительно получаются из соединений, имеющих атом галогена, особенно атом брома, но также атомы йода и хлора, в ядре.

Для помещения X-R⁵ групп на бензохинолиноновое ядро удобно используются разнообразные процессы; выбор процессов прежде всего зависит от характера X группы. Когда X группой является просто связь, предпочтительный процесс зависит от опосредованной палладием химии бора. Согласно одному предпочтительному процессу соединение с бензохинолиноновым ядром, имеющее атом брома в качестве L заместителя, подвергается реакции с промежуточным соединением, которое образует группу R⁵ заместителя с бороновой кислотой (В(OH)₂), в точке присоединения к бензохинолиноновому ядру. Реакция удобно осуществляется в присутствии каталитического количества тетракис(трифенилфосфин) палладия, в основной реакционной смеси, включающей, например, водный карбонат натрия и триэтиламин. Предпочтительным растворителем является простой эфир, такой как ТГФ или диметкосиэтан (ДМЕ), и реакции проходят чисто при повышенных температурах, таких как температура дефлегмации, или примерно от 50 до 100^o. Полезное видоизменение указанного выше процесса осуществляется при использовании сложного эфира бороновой кислоты в качестве промежуточного продукта, такого как диэтилборан. Примеры дают иллюстрацию таких синтезов.

Аналогичным образом, соединения, имеющие связь в виде X группы, могут синтезироваться с помощью опосредованной палладием реакции бромзамещенного соединения, обеспечивающего R⁵ группу, с замещенным бороновой кислотой бензохинолиноновым ядром.

Еще одним способом получения соединений, не имеющих X группы, является введение в реакцию галоидзамещенного ядерного соединения формулы IV с соединением, включающим желаемую R⁵ группу, замещенным три-н-бутилстаннильной группой в точке присоединения. Такие реакции осуществляются в присутствии небольшого количества бис(трифенилфосин)-палладийгалогенида при высоких температурах, таких как примерно от 60 до 120^o. Может использоваться растворитель, такой как ацетонитрил, и реакцию следует осуществлять в атмосфере инертного газа.

Еще одной особенно важной группой соединений формулы I являются соединения, в которых X представляет атом серы. Такие соединения удобно получаются с помощью по крайней мере двух главных процессов. Согласно одному процессу галоидзамещенное соединение с бензохинолиноновым ядром подвергается взаимодействию с дисульфидом формулы: R⁵-S-S-R⁵. Например, если предполагается получить бензилтиозаместитель, дисульфидом будет дибензилдисульфид. Реакцию свободно проходят при температуре окружающей среды после объединения реагентов при очень низкой температуре, такой как примерно от -50^o до -100^o, в простом эфирном растворителе, в присутствии очень сильного основания, в частности сочетания метиллития и трет-бутиллития. Реакции являются быстрыми и могут осуществляться за 1 час или, самое большее, несколько часов. Еще одним способом синтеза тиозамещенных соединений, который избегает необходимости использования очень низких температур, является способ, по которому или ядро, или соединение, дающее R⁵-группу, замещается SH группой, а другая группа замещается атомом брома, хлора или йода. Такие реакции осуществляются при температурах окружающей среды, или при умеренно повышенных температурах, таких как примерно от 50^o до 100^o, в высококипящем растворителе, таком как диметилформамид, и в основной реакционной среде. Подходящими являются такие основания, как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и другие умеренно сильные основания. Многочисленные примеры таких синтезов показаны ниже.

Аналогичным образом, когда группа X представляет атом кислорода, соединения удобно получаются с помощью реакций, в которых одно из соединений, обеспечивающих ядро и R⁵ группу, несет атом галогена, а другое несет гидроксигруппу. Как обычно, в случае таких реакций для обеспечения довольного быстрого и чистого получения желаемого соединения формулы I адекватными являются основные условия и умеренно повышенные температуры, такие как только что описаны.

Соединения, в которых X представляет оксиалкильную или тиоалкильную группу, получаются из ядерного соединения, имеющего формильный или формилалкильный L заместитель, при этом, как показано ниже, данное вещество получается с помощью реакции соединения с галоидзамещенным ядром с диметилформамидом в присутствии очень сильного основания с получением формилзамещенного соединения. Оно восстанавливается с образованием гидроксиметильной группы, которая превращается в галоид-алкильную группу, и наконец вводится в реакцию с H или OH-замещенным соединением, дающим R⁵ группу.

Группа соединений формулы I, в которой X представляет алкил, алкенил или алкинил, получаются в общем с помощью процессов, в которых соединение с галоидзамещенным ядром, подвергается реакции с соединением дающим X-R⁵ группу, в присутствии 9-борбицикло[3.3.1]нонан-алкильного соединения (генерируемого на месте с помощью обработки соответствующего алкена 9-борбицикло[3.3.]нонаном (9-BBN) или бис-(три-замещенный-фосин)палладиевого соединения, при высокой температуре в инертной атмосфере. Могут использоваться растворители, такие как диметилформамид, и подходящей является основная среда, предоставляемая триэтиламином или аналогичными. В течение длительных периодов времени, вплоть до 24 часов, могут использоваться температуры в интервале примерно от 80 до 140^o. Получающиеся соединения могут гидрироваться обычным образом для их восстановления из алкинов в алкены или из алкенов в алкильные.

Еще один способ синтеза связанных с алкилом соединений может осуществляться с помощью реакции галоидзамещенного соединения с бензохинолиновым ядром с очень сильным основанием, предпочтительно сочетанием метиллития и трет-бутиллития, а затем добавления альдегида или кетона, обеспечивающего желаемый X-R⁵ заместитель. Например, приведенный ниже пример показывает получение соединения, в котором X представляет связь, а R⁵ представляет дифенилметил, с помощью реакции с использованием бензофенона. Такие реакции следует проводить при низкой температуре, подогреве до температуры окружающей среды или слегка повышенной температуре, предпочтительно в простом эфирном растворителе.

Соединения формулы I, в которой X представляет карбонильную группу, сложноэфирную группу или карбоксамид, получаются по способу, при котором следуют общим процессам синтеза таких соединений. Например, соединение, в котором X представляет карбоксамид, может удобно получаться с помощью реакции галоидзамещенного соединения с бензохинолиноновым ядром с изоцианатом, несущим желаемую R⁵ группу. Такие реакции осуществляются в простых эфирных растворителях, часто предпочтительно в ТГФ, в присутствии метиллития/трет-бутиллития при низких температурах.

Еще один способ синтеза карбонилзамещенных соединений заключается в реакции альдегида с соединением с галоид замещенным ядром, с получением гидроксиметилзамещенного промежуточного соединения. Такая реакция осуществляется в присутствии смеси метиллития/трет-бутиллития при низких температурах, опять-таки предпочтительно в простом эфирном растворителе. Гидроксиметильное промежуточное соединение окисляется, например, реагентом Джонса в условиях, обычных для таких реакций, с получением желаемого соединения, в котором X представляет карбонильную группу.

Бензохинолиноновое промежуточное соединение, имеющее карбоксизаместитель в фенильном кольце, получение которого показано ниже в виде примера Получения, удобным образом используется для получения соединений, в которых X включает сложноэфирную или амидную связь, с помощью общепринятых реакций сложной этерификации спиртами или реакций получения амидов с аминами. Применимы все из общепринятых реакционных условий, такие как использование карбонилдиимидазола в качестве инициатора, или смеси оксалилхлорид/диметилформамид. Когда X группа включает алкиленовую цепь вместе со сложноэфирной или амидной связью, как это могут понять химики, используются соответствующие исходные материалы, включающие алкиленовую цепь.

С другой стороны, когда X группа включает амидную связь, при которой азот связан с бензохинолиноном, аминозамещенное промежуточное соединение, полученное ниже, удобным образом подвергается реакции, например, с карбонилгалогенидом, несущим желаемую R⁵ группу, в обычных условиях реакции. Снова, для создания любой из возможных X групп, охватываемых объемом настоящего изобретения, при желании могут включаться небольшие алкиленовые группы.

Например, ненасыщенное алкилзамещенное ядерное соединение, полученное как обсуждается выше, может окислительно расщепляться с образованием соответствующего карбоксиалкильного соединения. Окисляющие агенты, такие как перйодаты, обычно используемые для таких преобразований, могут использоваться и в этих случаях. Карбоксисоединение затем подвергается сложной этерификации или амидированию обычным образом для получения желаемой алкил-сложноэфирной или алкил-амидной X группы.

Очевидно понятно, что обсуждаемые выше сложные эфиры включают тиоэфиры, в которых группа V представляет атом серы, так же как и более обычно используемые сложные эфиры.

Наконец, многочисленные трансформации осуществляются или могут осуществляться на R⁵ группах для преобразования одного соединения настоящего изобретения в другое соединение. Например, соединение, в котором R⁵ группа замещена функциональной группой, такой как алканоил, особенно формил, может подвергаться реакции с амином с получением соответствующего аминоалкилзамещенного соединения. Соединения, имеющие, например, нитрогруппы, могут восстанавливаться с образованием соответствующих аминозамещенных соединений, а аминозамещенные соединения могут подвергаться реакции с кетонами или альдегидами в присутствии восстанавливающих агентов, или последующему восстановлению, для получения соответствующих соединений, в которых R⁵ группа замещена алкиламиногруппой.

Дополнительную информацию о получении соединений настоящего изобретения можно найти в следующих ниже примерах Получения и Примерах, которыми конечно нет намерений ограничивать настоящее изобретение и которые иллюстрируют процессы, с помощью которых получаются все соединения.

Первая группа примеров Получения, приведенных ниже, иллюстрирует предпочтительный синтез соединений с бензохинолиноновым ядром, и этот процесс был описан подробно выше.

Получение 1

Литиевая соль бром-2-(1-фенилэтиламино)-3,4-дигидронафталина (см. схему 1, представленную в конце описания).

6-Бром-2-тетралон (45.0 г, 200 ммоль некорректированные, крепость 90%, 0.90 эквив., корректирован.) нагревался с обратным холодильником с фенэтиламином (26,6 г, 220 ммоль, 1.10 эквив.), п-толуолсульфоновой кислотой (160 мг, 0,84 ммоль, 0.004 эквив.) и толуолом (600 мл) в 2000-мл круглодонной колбе, снабженной водоотделителем. Нагревание с обратным холодильником продолжалось до тех пор, пока не наблюдался свободный от воды дистиллят, и затем на протяжении примерно 2 - 3 часов собиралось приблизительно 250 мл толуола. Смесь охлаждалась приблизительно до 30 - 35^o и концентрировалась под вакуумом.

Остаток от вышеуказанной реакции, содержащий енаминовое промежуточное соединение, растворялся в тетрагидрофуране (ТГФ, 480 г, 540 мл) и охлаждался до ниже -50^o. Данный раствор енамина добавлялся через канюлю к раствору диизопропиламида лития (ЛДА: 1,15 эквив.) при -50 ... -60^o на протяжении 5 минут. Раствор подогревался до -5^o на протяжении 20 минут, а затем повторно охлаждался до -75^o, давая 0,125 М раствор исходного материала литиевой соли. После этого сразу же переходят к следующей стадии - промежуточное соединение нестабильно.

Получение 2

(4aR-(10bR)-8-бром-10b-метил-1, 2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]-хинолин-3-он

Стадия A - Метилйодид (см. схему 2, представленную в конце описания).

Метилйодид (14.4 мл, 230 ммоль, 1,15 эквив.) добавлялся с помощью шприца к реакционной смеси из Получения 1 при -75 ... -70^o на протяжении 3 минут. Данный раствор подогревался до -5^o через 20 минут и затем обрабатывался метансульфоновой кислотой (24.8 г, 16.8 мл, 1.3 эквив), давая раствор желаемого енамина с примесью дизопропиламин-метансульфоната в виде слегка растворимого, не совсем белого осадка, который затем удалялся фильтрованием.

Стадия В - Аза-аннелирование (см. схему 3, представленную в конце описания).

Раствор реакционной смеси от указанной выше стадии обрабатывался акрилоилхлоридом (1.7 эквив.) при -75^o в виде одной порции на протяжении примерно 5 минут. Смесь затем оставалась подогреваться до -8^o на протяжении 15 часов. Реакционная смесь гасилась выливанием в бикарбонат натрия (60 г в 240 мл воды при 5 - ^o, время добавления 15 минут, 20 минут перемешивания, величина pH должна быть основной). Добавлялся диметиламинопиридин (0,01 эквив., 2 ммоль, 244 мг), и смесь перемешивалась еще час. Смесь концентрировалась под вакуумом (10 - 25^o, первоначальный объем 2000 мл; конечный объем 400 мл), и добавлялся метиленхлорид (400 мл), и органическая фаза промывалась водной серной кислотой (1.0 норм., две 100 мл порции, pH 1-3) и бикарбонатом натрия (1.0 норм. , 50 мл, pH 9). Органические экстракты сушились и осветлялись фильтрованием приблизительно на 20 г молекулярных сит. Смесь концентрировалась под вакуумом до общего веса 129.6 г.

Стадия C - Восстановление-расщепление (см. схему 4, представленную в конце описания).

Примерно к 103 г указанного выше остатка добавлялось 37 мл триэтилсилана и 46 мл трифторуксусной кислоты при 25^o. Спустя 1.5 часа восстановление приблизительно на 50% завершалось. Еще через 12 часов анализ ТСХ показал, что восстановление было полным. Смесь затем нагревалась с обратным холодильником в течение 2.5 часов. Смесь оставлялась охлаждаться и концентрировалась в вакууме до приблизительно 25 г. Указанный выше остаток растворялся в 400 мл метиленхлорида, промывался водной гидроокисью натрия (достаточным количеством для pH 11) и концентрировался под вакуумом. Данный концентрат затем обрабатывался диэтиловым эфиром (приблизительно 5 объемов при 22^o, затем при 0^o в течение нескольких часов). Смесь фильтровалась и прополаскивалась несколькими небольшими порциями эфира, давая желаемый продукт после сушки в виде кристаллического твердого вещества (выход = приблизительно 60%, на основе чистоты бромтетралона).

Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой на приборе Уотерс Нова-Пак, C-18 3.9 х 150 мм колонка, элюирование с помощью 2 мл/мин 25% водного ацетонитрила, содержащего 1% ацетата аммония, работа детектора при 220 нм.

Крепость: 91,2%.

Родственные вещества: 6.8%.

Анализ для C₁₄H₁₆NOBr:

Вычислено: C 57.16; H 5.48; N 4.76; Br 27.16;

Найдено: C 55.08; H 5.43; N 4.30; Br 27.78.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 21.60, 24,62, 28,24, 29.48, 33.15, 36.90, 57.28, 121.03, 127.42, 130.09, 132.86, 137.51, 143.26, 173.62.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1.18 (с., 3H).

589 нм - 90^o,

365 нм - 302^o.

ee% > 98%, определено с помощью хроматографии на приборе Chiracel-OD при элюировании 1 мл/мин, 40^o, 10%-ным изопропанолом в гексане и работе детектора при 220 нм.

Получение 3

Акриловый ангидрид

250 мл тетрагидрофурана добавлялось в 1-литровую колбу с рубашкой, снабженной мешалкой в виде стержня и вводом для продувания азота, и добавлялось 250 мг бутилированного гидрокситолуола, 250 мг гидрохинона и 25.3 г триэтиламина. Раствор охлаждался до 0^o, и к нему добавлялось 18.0 г акриловой кислоты на протяжении 2-минутного периода. Раствор охлаждался снова до ^o, и на протяжении 10-минутного периода добавлялось 22.6 г акрилоилхлорида. В течение добавления акрилоилхлорида важно поддерживать скорость добавления постоянной. При поддержании температуры рубашки (кожуха) при 0^o и непрерывном продувании азота раствор перемешивался в течение 1 часа, а затем он фильтровался на вакуумном фильтре, и осадок на фильтре промывался 50 мл дополнительного тетрагидрофурана.

Получение 4

Литиевая соль (R)-6-хлор-2-(1-фенилэтиламино) -3,4-дигидронафталина (см. схему 5, представленную в конце описания).

6-Хлор-2-тетралон (4.51 г, 25 ммоль) подвергался реакции с 3.32 г фенэтиламина и 20 мг п-толуолсульфокислоты. Реакция осуществлялась, как показано в Получении 1 выше, в 100 мл толуола, и, когда реакция завершалась, смесь концентрировалась под вакуумом, и остаток растворялся в 70 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждался до -50 ... -60^o, и быстро добавлялся к раствору 1.15 эквивалентов диизопропиламида лития в 122 мл тетрагидрофурана при -70 ... -65. Раствор оставлялся подогреваться до -20^o в течение 20 минут, а затем повторно быстро охлаждался до -75^o.

Получение 5

хлор-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 6, представленную в конце описания).

К охлажденному раствору Получения 4 добавлялось 1.15 эквивалентов метилйодида, и смесь оставлялась подогреватсья до -5^o в течение 15-минутного периода, с последующим перемешиванием. Затем к смеси в течение 5 минут добавлялось 1.3 эквив. метансульфокислоты.

Данная смесь тщательно перемешивалась в течение 10 минут при -5^oC и затем снова охлаждалась до -75^oC. К ней одной порцией добавлялось 2.4 эквив. акрилового ангидрида с непрерывным перемешиванием и смесь оставлялась на 13 часов подогреваться до от -75^oC до 15^oC.

Получающаяся в результате реакционная смесь вливалась в хорошо перемешиваемый раствор водного бикарбоната натрия (2 г/200 мл при 20^o) и 100 мг диметиламинопиридина. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов, большинство летучих соединений удалялись в вакууме, и добавлялось 130 мл метиленхлорида. Смесь промывалась 50 мл 1 н. соляной кислоты и затем водным бикарбонатом натрия, и органическая фаза сушилась и концентрировалась до белой пены (10.37 г).

Пена помещалась в колбу в ледяной бане и растиралась с 40 мл триэтилсилана и 60 мл трифторуксусной кислоты в течение 15 минут при 0^o и затем выдерживалась 4 дня при 25^o. Летучие вещества удалялись в вакууме, и бесцветное масло декантировалось из твердого продукта. Остаток растворялся в 200 мл метиленхлорида и промывался насыщенным водным бикарбонатом натрия. Экстракты сушились с помощью молекулярного сита с размером отверстий и выпаривались. Остаток промывался 76 мл диэтилового эфира, давая 3.87 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества с небольшим количеством изомерного вещества.

MC = 249, 251 (М+, М+2).

ИК (CHCl₃) = 3396, 1662 см^-1.

Анализ для C₁₄H₁₆NOCl:

Вычислено: C 67.33; H 6.46; N 5,61; Cl 14.20;

Найдено: C 66.57; H 6.43; N 5.40; Cl 13.91.

¹H ЯМР (CDCl₃ 500 МГц): 1.16 (с, 3H), 3.54 (дд, 1H).

УФ [MeOH]: 205 (21000), 271(600), 280(600).

Следующая группа примеров иллюстрирует получение соединений, где X представляет атом серы, путем взаимодействия с дисульфидами.

Пример 5

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-хлорфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 7, представленную в конце описания).

В 3-горлую 125 мл колбу добавлялось 50 мл ТГФ и 500 мг (4aR)-(10bR)-8-бром-10b-метил -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-она при температуре окружающей среды. Раствор охлаждался до -75^o и к нему по каплям добавлялось 1.7 мл метиллития в диэтиловом эфире. Смесь перемешивалась 15 минут и затем добавлялось 2.4 мл трет-бутиллития (1.7 моля в пентате) и температура поднималась до -70^o. Смесь перемешивалась 5 минут, и затем порциями добавлялось 1.95 г бис(4-хлорфенил)дисульфида, растворенного в 10 мл ТГФ. Реакционная смесь перемешивалась 20 минут при -75^o и затем оставлялась подогреваться до температуры окружающей среды. Она подкислялась 1 н. соляной кислотой и разбавлялась 300 мл этилацетата. Органический раствор последовательно промывался 1 н. соляной кислотой 10% раствором карбоната натрия, водой и солевым раствором и затем сушился и концентрировался в вакууме, давая 2 г желтого масла. Масло очищалось с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюировалось растворителем, начиная с 2% метанола в дихлорметане и доходя до 3% метанола в дихлорметане. Продуктсодержащие фракции выпаривались до получения 540 мг пены, которая кристаллизовалась из этилацетата с получением 453 мг очищенного продукта. Т.пл. 169 - 172^o. FDMS: м/e = 357.

[D]₅₈₉ = +83.91. [D]₃₆₅ = +293.47 (метанол).

Анализ:

Вычислено: C 67.12; H 5.63; N 3.91;

Найдено: C 67.33; H 5.92; N 3.78.

Следующие примеры проводились в соответствии со способом примера 5.

Пример 6

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-метилфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 481 мг желаемого продукта.

Т.пл. 209 - 212^o. FDMS: м/e = 337.

[D]₅₈₉ = +85.00, [D]₃₆₅ = +309.00 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 75.00; H 6.94; N 4.10.

Пример 7

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-хлорфенил) -10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 790 мг желаемого продукта.

Т.пл. 189 - 191^o. FDMS: м/e = 357.

[D]₅₈₉ = +80,66, [D]₃₆₅ = +281.3 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.12; H 5.63; N 3.91;

Найдено: C 67.30; H 5.52; N 3.99.

Пример 8

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-хлорфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 810 мг желаемого продукта.

Т. пл. 186 - 187^o. EDMS: м/e = 357.

[D]₅₈₉ = +80,5, [D]₃₆₅ = +292.6 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.12; H 5.63; N 3.91;

Найдено: C 67.41; H 5.82; N 3.88.

Пример 9

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-метилфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 490 мг желаемого продукта.

Т.пл. 192^o, 196-199^o. FDMS: м/e = 337.

[D]₅₈₉ = +87.8, [D]₃₆₅ = +310,3 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 74.46; H 6.90; N 3.90.

Пример 10

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-метилфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин -3-он

Выход: 480 мг желаемого продукта.

Т.пл. 189 -191^o. FDMS: м/e = 337.

[D]₅₈₉ = +87,8, [D]₃₆₅ = +316.5 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 75.02; H 6.90; N 4.34.

Пример 11

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-нафтилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин -3-он

Выход: 555 мг желаемого продукта.

Т.пл. 199-201^o. FDMS: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = +76.7, [D]₃₆₅ = +238.6 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.18; H 6.21; N 3.75;

Найдено: C 76.96; H 6.12; N 3.64.

Пример 12

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2- метоксифенилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 580 мг желаемого продукта.

Т.пл. 176-179^o. FDMS: м/е = 353.

[D]₅₈₉ = +80,4, [D]₃₆₅ = +287.9 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.36; H 6.56; N 3.96;

Найдено: C 71.64; H 6.46; N 3.71.

Пример 13

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4- метоксифенилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 630 мг желаемого продукта.

Т.пл. 194 - 196^o. FDMS: м/е = 353.

[D]₅₈₉ = +86.2, [D]₃₆₅ = +309.4 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.36; H 6.56; N 3.96;

Найдено: C 71.21; H 6.5; N 3.71.

Пример 14

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4 -фторфенилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 600 мг желаемого продукта.

Т.пл. 179 - 181^o. FDMS: м/е = 341.

[D]₅₈₉ = + 88.9, [D]₃₆₅ = +313.2 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.35; H 5.90; N 4.10;

Найдено: C 70.07; H 5.85; N 3.83.

Пример 15

(4aR)-(10bR)-8-(3-метоксифенилтио) -10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 650 мг желаемого продукта.

Т.пл. 154.5 - 155.5^o. FDMS: м/е = 353.

Анализ:

Вычислено: C 71.36; H 6.56; N 3.96;

Найдено: C 71.29; H 6.56, N 3.91.

Пример 16

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-фторфенилтио) -10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 600 мг желаемого продукта.

Т.пл. 154 - 156^o. FDMS: м/е = 341.

[D]₅₈₉ = +84,8, [D]₃₆₅ = +300.6 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.35; H 5.90; N 4.10;

Найдено: C 70.38; H 5.96; N 4.09.

Пример 17

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-фторфенилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 640 мг желаемого продукта.

Т.пл. 196 - 198^o. FDMS: м/е=341.

[D]₅₈₉ = + 84.2, [D]₃₆₅ = +300.8 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.35; H 5.90; N 4.10;

Найдено: C 70.24; H 5.95; N 3.97.

Пример 18

(4aR)-(10bR)-8-(3-хинолинилтио) -10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]xинoлин-3-oн

Выход: 340 мг желаемого продукта.

Т.пл. 168 - 170^o. FDMS: м/е = 374.

Анализ:

Вычислено: C 73.76; H 5.92; N 7.48;

Найдено: C 73.56; H 5.96; N 7.36.

Пример 19

(4aR)-(10bR)-8-(2-хинолинилтио) -10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 560 мг желаемого продукта.

Т. пл. 220 - 222^o. FDMS: м/е = 374.

Анализ:

Вычислено: C 73.76; H 5.92; N 7.48;

Найдено: C 73.56; H 5.92; N 7.40.

Пример 20

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(8-хинолинилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 375 мг желаемого продукта.

Т. пл. больше 260^o. FDMS: м/е= 374.

[D]₅₈₉ = +71,6, [D]₃₆₅ = поглощение (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.76; H 5.92; N 7.48;

Найдено: C 73.61; H 5.99; N 7.46.

Пример 21

(4aR)-(10bR)-8-(2-пиридинилтио) -10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 530 мг желаемого продукта.

Т. пл. 223 - 225^o. FDMS: м/е = 324.

Анализ:

Вычислено: C 70.34; H 6.21; N 8.63;

Найдено: C 70.09; H 6.24; N 8.57.

Пример 22

(4aR)-(10bR)-8- фенилтио-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 351 мг желаемого продукта.

Т. пл. 183 - 185^o. FDMS: м/е = 323.

Анализ:

Вычислено: C 74.27; H 6.54; N 4.33;

Найдено: C 73.99; H 6.68; N 4.53.

Пример 23

(4aR)-(10bR)-8-бензилтио-10b -метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 329 мг желаемого продукта.

Т. пл. 172 - 174^o. FDM3: м/е = 337.

[D]₅₈₉ = 80.84 (с = 0.57 в хлороформе).

Анализ:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 74.49; H 6.85; N 4.18.

Следующая группа примеров демонстрирует синтез, в котором бромзамещенное соединение с бензохинолиноновым ядром взаимодействует с соединением, имеющим уходящую группу бороновой кислоты и дающий R⁵ группу, где X представляет связь.

Пример 24

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-хлор-трифторметилфенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 8, представленную в конце описания).

15 мл круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-бром-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f]xинoлин-3-oнoм (200 мг, 0.65 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (23 мг, 0.02 ммоля), 4-хлор-3-трифторметилфенилбороновой кислотой (175 мг, 0.78 ммоля), 0.65 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 2 мл ТГФ, оснащалась обратным холодильником, и перемешиваемая смесь нагревалась при 80^o, 16 час, в атмосфере азота. Смесь охлаждалась, разбавлялась хлороформом (50 мл) и промывалась солевым раствором (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и очищались с помощью хроматографии на силикателе (элюент этилацетат), давая 188 мг (71%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 134 - 137^o. FDMS; м/е = 407.

[D]₅₈₉ = +59.74 (C = 1.02 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 64.79; H 5.19; N 3.43;

Найдено: C 64.78; H 5.23; N 3.65.

Следующие примеры проводились в соответствии со способом Примера 24.

Пример 25

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-хлор -4-гидроксифенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 139 мг (61%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 245^o. FDMS: м/е = 355.

[D]₅₈₉ = +17.62 (c = 1.02, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.88; H 6.23; N 3.94;

Найдено: C 70.74; H 6.27; N 4.10.

Пример 26

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3 -дифторфенил)-10b -метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 111 мг (50%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 147 - 148^o. FDMS: м/е = 341.

[D]₅₈₉ = +70.44 (c = 1.08, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10;

Найдено: C 73.79; H 6.27; N 4.16.

Пример 27

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,4 -дифторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 130 мг (58%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 143 - 148^o. FDMS: м/е = 341.

[D]₅₈₉ = +65.12 (c = 0.97, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10;

Найдено: C 73.90; H 6.21; N 3.86.

Пример 28

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- фтор-4-гидроксифенил)-10b-мeтил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо [f]хинолин-3-он

Выход: 111 мг (50%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. более 240^oC. FDMS: м/е = 339.

[D]₅₈₉ = +11.21 (c = 1.07, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.31; H 6.53; N 4.13;

Найдено: C 74.12; H 6.53; N 3.88.

Пример 29

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,4 -этилендиоксифенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 189 мг (80%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 183 - 189^o. FDMS: м/е = 363.

[D]₅₈₉ = +80.77 (c = 1.04, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 76.01; H 6.93; N 3.85;

Найдено: C 75.75; H 6.89; N 3.62.

Пример 30

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,5-ди[тpeт- бутил]-4-гидроксифенил)-10b -метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]-3-он

Выход: 170 мг (58%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. более 265^o. FDMS: м/е = 433.

[D]₅₈₉ = +46.45 (с = 1.00, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.33; H 9.06; N 3.23;

Найдено: C 78.52; H 9.01, N 2.69.

Пример 31

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8- (2-трифторметил- 4-фторфенил)-10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 96 мг (38%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 70^o. FDMS: м/е = 391.

[D]₅₈₉ = +55.81 (с = 0.60, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.51; H 5.41; N 3.58;

Найдено: C 66.97; H 5.31; N 3.07.

Пример 32

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(1-[4- трет-бутилкарбониламино] -нафтил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 239 мг (81%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. более 260^o. FDMS: м/е= 454.

[D]₅₈₉ = +46,85 (с = 0.51, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 79.26; H 7.54; N 6.16;

Найдено: C 80.39; H 7.87; N 5.82.

Пример 33

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- хлор-5-трифеторметилфенил)- 10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 170 мг (64%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 407.

[D]₅₈₉ = +49.42 (с = 0.58, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 64.79; H 5.19; N 3.43;

Найдено: C 65.65; H 5.39; N 3.75.

Пример 34

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-трет- бутилкарбоксамидофенил)-10b -мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 213 мг (81%) целевого соединения в виде воскообразного твердого вещества. FDMS: м/е = 404.

[D]₅₈₉ = +54.34 (с = 0.45, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.19; H 7.97; N 6.92;

Найдено: C 77.45; H 7.93; N 6.64.

Пример 35

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[1 -диэтилкарбоксамидо] -нафтил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 240 мг (81%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 208 - 211^o. FDMS: м/е = 454.

[D]₅₈₉ = +49.37 (с = 0.51, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 79.26; H 7.54; N 6.16;

Найдено: C 77.29; H 7.57; N 6.11.

Пример 36

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-гидрокси-3- метоксифенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 91 мг (40%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 247 - 250^o. FDMS: м/е = 351.

[D]₅₈₉ = +79.51 (с = 0.75, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.19; H 7.17; N 3.99;

Найдено: C 75.13; H 7.24; N 3.97.

Пример 37

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-т-бутилкарбониламинофенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 104 мг (40%) целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. Т.пл. более 265^o. FDMS: м/е = 404.

[D] ₅₈₉ = +49.42 (с = 0.56, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.19; H 7.97; N 6.92;

Найдено: C 76.92; H 8.07; N 6.73.

Пример 38

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-фторфенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 172 мг (82%) целевого соединения в виде пены. Т.пл. 142 - 150^o. FDMS: м/е = 323.

[D]₅₈₉ = +77.89 (с = 0,69, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.99; H 6.86; N 4.33;

Найдено: C 78.09; H 6.95; N 4.30.

Пример 39

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- метоксифенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 160 мг (73%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 152 - 156^o. FDMS: м/е = 335.

[D]₅₈₉ = +77.45 (c = 0.64, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.77; H 7.51; N 4.18;

Найдено: C 78.53; H 7.25; N 4.35

Пример 40

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- метилфенил)-10b-метил -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 146 мг (70%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 82-87^o. FDMS: м/е = 319.

[D]₅₈₉ = +63.96 (с = 0.35, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 82.72; H 7.89; N 4.38;

Найдено: C 82.63; H 7.95; N 4.10.

Пример 41

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- хлорфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 186 мг (84%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 111 - 120^o. FDMS: м/е = 339.

[D]₅₈₉ = +56.86 (с = 0,64, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.22; H 6.52; N 4.12;

Найдено: C 74.50; H 6.46; N 3.82.

Пример 42

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,4- диметоксифенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 171 мг (72%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 108-112^o. FDMS: м/е = 365.

[D]₅₈₉ = +73.75 (с = 0.56, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.59; H 7.45; N 3.83;

Найдено: C 75.88; H 7.57; N 3.85.

Пример 43

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- трифторметилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 201 мг (83%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = + 60.00 (с = 0.36, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.76; H 5.94; N 3.75;

Найдено: C 70.55; H 7.97; N 3.49.

Пример 44

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- фторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 177 мг (84%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 116 - 120^o. EDMS: м/е = 323.

[D]₅₈₉ = +81.84 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.99; H 6.86; N 4.33;

Найдено: C 77.69; H 6.85; N 4.11

Пример 45

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-хинолинил) -10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 141 мг (63%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 265-266^o. FDMS: м/е = 342.

[D]₅₈₉ = +88.70 (с=0,84, (c = 0.84, хлороформ).

Пример 46

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-фтор-3- трифторметилфенил)-10b- мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 110 мг (43%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 323.

[D]₅₈₉ = +51.47 (с = 0.52, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.51; H 5.41; N 3.58;

Найдено: C 67.80; H 5.46; N 3.32.

Пример 47

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-метоксифенил) -10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 173 мг (79%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 150^o. FDMS: м/е = 335.

[D]₅₈₉ = +73.82 (с. = 1.01, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 78.77; H 7.51; N 4.18;

Найдено: C 78.49; H 7.44; N 4.43.

Пример 48

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- метоксифенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 144 мг (66%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 140^o. FDMS: м/е = 335.

[D]₅₈₉ = +77.45 (с = 1.02, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.77; H 7.51; N 4.18;

Найдено: C 78.53; H 7.50; N 3.92.

Пример 49

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-фенил -10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 139 мг (70%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 155^o. EDMS: м/е = 305.

Анализ:

Вычислено: C 82.59; H 7.59; N 4.59;

Найдено: C 82.79; H 7.59; N 4.39.

Пример 50

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-хлорфенил)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 166 мг (75%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 192^o. FDMS: м/е = 339.

[D]₅₈₉ = + 76.14 (с = 1.00, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.22; H 6.52; N 4.12;

Найдено: C 74.17; H 6.68; N 3.97.

Пример 51

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-метилфенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 150 мг (72%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 178^o. FDMS: м/е = 319.

[D]₅₈₉ = +77.14 (с = 1.00, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 82.72; H 7.89; N 4.38;

Найдено: C 82.66; H 7.95; N 4.20.

Пример 52

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,5 -дихлорфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 145 мг (60%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 172^o. FDMS: м/е = 374.

[D]₅₈₉ = +70.91 (с = 0.55, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.39; H 5.65; N 3.74;

Найдено: C 67.43, H 5.67; N 3.65.

Пример 53

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8 -(1-нафтил)-10b- метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 116 мг (50%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 159^o. FDMS: м/е = 355.

[D]₅₈₉ = +60.00 (с = 0.60, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 84.47; H 7.09; N 3.94;

Найдено: C 84.73; H 7.08; N 3.89.

Пример 54

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-пиридил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 112 мг (56%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 135^o. FDMS: м/е = 306.

Анализ:

Вычислено: C 78.40; H 7.24; N 9.14;

Найдено: C 78.37; H 7.37; N 9.14.

Пример 55

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-бифенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 176 мг (71%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 131^o. FDMS: м/е = 381.

[D]₅₈₉ = +71.15 (с = 0,52, CHCl₃).

Анализ:

Вычислено: C 85.00; H 7.13; N 3.67;

Найдено: C 84.77; H 7.31; N 3.46

Пример 56

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-феноксифенил)-10b -метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 206 мг (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 148 - 150^o. FDMS: м/е = 397.

[D]₅₈₉ = +64.51 (с = 0.62, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 81.58; H 6.85; N 3.52;

Найдено: C 81.47; H 8.83; N 3.60.

Пример 57

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- формилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 141 мг (65%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 163^o. FDMS: м/е = 333.

Анализ:

Вычислено: C 79.25; H 6.95; N 4.20;

Найдено: C 79.16; H 6.99; N 3.92.

Пример 58

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-формил-4- гидроксифенил)-10b- мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f] хинолин-3-он

Выход: 85 мг (37%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 184 - 187^o. FM: м/е = 349.

Анализ:

Вычислено: C 75.62; H 6.63; N 4.01;

Найдено: C 75.86; H 6.72; N 3.87.

Пример 59

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- диметиламинофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 119 мг (53%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 197 - 202^o. FDMS: м/е = 348.

[D]₅₈₉ = +76.84 (с = 0.95, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.27; H 8.10; N 8.04;

Найдено: C 77.92; H 8.12; N 7.84.

Пример 60

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [6-гидpoкcи] нaфтил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]-хинолин-3-он

Выход: 47 мг (20%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. более 260^o (разлож.). FDMS: м/е = 371.

Анализ:

Вычислено: C 80.83; H 6.78; N 3.77;

Найдено: C 79.84; H 6.73; N 3.25.

Пример 61

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (9-антраценил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 112 мг (43%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 95 - 110^o. FDMS: м/е = 405.

[D]₅₈₉ = +45.73 (с=0,66, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 85.89; H 6.71; N 3.45;

Найдено: C 84.93; H 6.55; N 3.01.

Пример 62

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (2-[6-бeнзилoкcи] нaфтил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 73 мг (24%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 173 - 176^o. FDMS: м/е = 361.

[D]₅₈₉ = +66.07 (с = 0.56, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 83.26; H 6.77; N 3.03;

Найдено: C 83.50; H 6.84; N 3.03.

Пример 63

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(3-хлорфенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 164 мг (74%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 158 - 165^o. FDMS: м/е = 339.

[D]₅₈₉ = +74.90 (с = 1.00, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 74.22; H 6.52; N 4.12;

Найдено: C 73.25; H 6.51; N 4.89

Пример 64

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(1- [4-фтор] нафтил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 188 мг (77%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 115 - 125^o. FDMS: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = +60.78 (с = 1.02 хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.40; H 6.48; N 3.75;

Найдено: C 78.80; H 6.35; N 3.41.

Пример 65

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(1-[4-метил] нафтил) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 36 мг (15%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 175 - 178^o. FDMS: м/е = 369.

[D]₅₈₉ = +63.81 (с = 1.05, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 84.51; H 7.36; N 3.79;

Найдено: C 84.73; H 7.44; N 3.54.

Пример 66

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (5-аценафтенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинон-3-он

Выход: 170 мг (69%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. более 200^o (разлож.). FDMS: м/е = 381.

[D]₅₈₉ = +61.47 (с = 0.84, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 85.00; H 7.13; N 3.67;

Найдено: C 85.24; H 7.17; N 3.51.

Пример 67

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(9- фенантренил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 80 мг (30%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 218 - 220^o. FDMS: м/е = 405.

[D]₅₈₉ = +63.01 (с = 0,98, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 85.89; H 6.71; N 3.45;

Найдено: C 86.06; H 6.83; N 3.39.

Пример 68

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-[N-пропил, N-циклопропилметиламино] -1-нафтил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 193 мг (64%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 466.

[D]₅₈₉ = +50.52 (с = 0.95, хлороформ).

Пример 69

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3- диметилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 55 мг (25%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 133 - 140^o. FDMS: м/е = 333.

[D]₅₈₉ = +61.90 (с = 1.05, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 82.84; H 8.16; N 4.20;

Найдено: C 82.64; H 8.07; N 4.15.

Пример 70

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(3,4- метилендиоксифенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 130 мг (57%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 146 - 152^o. FDMS: м/е = 349.

[D]₅₈₉ = +67.92 (с = 1.06, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.62; H 6.63; N 4.01;

Найдено: C 75.46; H 6.77; N 3.80.

Пример 71

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-нафтил)-10b- метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 126 мг (55%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 221-223^o. FDMS: м/е = 355.

[D]₅₈₉ = +73.58 (с = 1.06, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 84.47; H 7.09; N 3.94;

Найдено: C 84.63; H 7.06; N 3.93.

Пример 72

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(1- [2-метил] нафтил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 104 мг (44%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 196 - 200^o. FDMS: м/е = 369.

[D]₅₈₉ = +54.72 (с = 1.06, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 84.51; H 7.36; N 3.79;

Найдено: C 84.27; H 7.42; N 3.93.

Пример 73

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3- дихлорфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 193 мг (79%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 131- 134^o. FDMS: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = +81.02 (с = 1.05, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.39; H 5.65; N 3.74;

Найдено: C 68.46; H 5.70; N 3.75.

Пример 74

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [N, N-диэтилкарбоксамидо]фенил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 180 мг (68%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 147-149^o. FDMS: м/е = 404.

[D]₅₈₉ = +56.86 (с = 1.02, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.19; H 7.97; N 6.92;

Найдено: C 76.99; H 8.05; N 6.87.

Пример 75

(+)-(4aR)-(10bR)-4 -метил-8-(4-т- бутилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 163 мг (69%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 141 - 147^o. FDMS: м/е = 361.

[D]₅₈₉ = +67.88 (с = 1.05, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 83.06; H 8.64; N 3.87;

Найдено: C 83.34; H 8.72; N 3.76.

Пример 76

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(4-н-бутилфенил) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 180 мг (77%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 102 - 108^o. FDMS: м/е = 361.

[D]₅₈₉ = +68.70 (с = 1.05, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 83.06; H 8.64; N 3.87;

Найдено: C 82.98; H 8.73; N 3.64.

Пример 77

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,4- дихлорфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 156 мг (64%) целевого соединения в виде пены. Т.пл. 129 - 135^o. FDMS: м/е = 374.

[D]₅₈₉ = +68.66 (с = 1.03, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.39; H 5.65; N 3.74;

Найдено: C 68.37; H 5.81, N 3.63.

Пример 78

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- трифторметоксифенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 137 мг (56%) целевого соединения в виде воскообразного твердого вещества. FDMS: м/е = 389.

[D]₅₈₉ = +48.95 (с = 0,96, хлороформ).

Пример 79

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- трифторметилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 137 мг (56%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 86 - 89^o. FDMC: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = +28.90 (с = 1.04, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: С 70.76; H 5.94; N 3.75;

Найдено: C 70.96; H 6.00; N 3.09.

Пример 80

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3 -трифторметилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 180 мг (77%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 64 - 87^o. FDMS: м/е = 373.

[D]₅₈₉ = +64.42 (с = 1.04, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.76; H 5.94; N 3.75;

Найдено: C 71.04; H 5.98; N 3.48.

Пример 81

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [6-мeтoкcи]нaфтил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 233 мг (93%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 216 - 221^o. FDMS: м/е = 385.

[D]₅₈₉ = +59.64 (с = 0.97, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 81.01; H 7.06; N 3.63;

Найдено: C 80.72; H 6.99; N 3.57.

Пример 82

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (2-бензотенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 190 мг (81%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 247 - 250^o. FDMC: м/е = 361.

[D]₅₈₉ = +99.33 (с = 0,36, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 76.42; H 6.41; N 3.87;

Найдено: C 76.29; H 6.37; N 3.68.

Пример 83

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,5-диметилфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 186 мг (86%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 129 - 130^o. FDMS: м/е = 333.

[D]₅₈₉ = +73.31 (с = 1.00, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 82.84; H 8.16; N 4.20;

Найдено: C 82.59; H 8.08; N 4.01

Пример 84

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-бифенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 178 мг (72%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 206-207^o. FDMS: м/е = 381.

[D]₅₈₉ = +63.93 (с = 1.01, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 85.00; H 7.13; N 3,67;

Найдено: C 84.51; H 6.85; N 3.37.

Пример 85

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-фторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 140 мг (67%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 121-122^o. FDMS: м/е = 323.

[D]₅₈₉ = +79.46 (с = 0.99, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.99; H 6.86; N 4.33;

Найдено: C 77.70; H 6.85; N 4.25.

Пример 86

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-нитрофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 159 мг (70%) целевого соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 181-183^o. FDMS: м/е = 350.

[D]₅₈₉ = +80.70 (с = 1.04, хлороформ).

Анализ:

Вычислено; C 71.98; H 6.33; N 7.99;

Найдено: C 71.85; H 6.22; N 7.71.

Пример 87

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,5- бис[трифторметил] фенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 194 мг (68%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 110 - 112^o. FDMS: м/е = 441.

[D]₅₈₉ = +80.70 (с = 1.05, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 62.58; H 4.79; N 3.17;

Найдено: C 62.43; H 4.81; N 3.40.

Пример 88

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-хлор-4- фторфенил)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 170 мг (73%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 114 - 116^o. FDMS: м/е = 357.

[D]₅₈₉ = +86.00 (с = 1.00, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 70.48; H 5.91; N 3.91;

Найдено: C 70.35; H 6.00; H 3.95.

Пример 89

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-[4-этокси]бифенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 166 мг (60%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 177 - 179^o. FDMS: м/е = 425.

[D]₅₈₉ = +66.30 (с = 1.03, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 81.85; H 7.34; N 3.29;

Найдено: C 81.64; H 7.12; N 3.57.

Пример 90

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-аминофенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 170 мг (82%) целевого соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 230-231^o (разлож.) FDMS: м/е = 320.

[D]₅₈₉ = +80.00 (с = 1.05, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 78.71; H 7.55; N 8.74;

Найдено: C 78.99; H 7.55; N 9.12.

Пример 91

(+)-(4aR)-(10bR)-4-мeтил -8-[3-([5- димeтилaминo-1-нaфтил]-сульфониламино)фенил] -10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 94 мг (63%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 130 - 140^o (разлож.) FDMS: м/е 553.

[D]₅₈₉ = +3.01 (с = 1.03, метанол).

Пример 92

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-нафтил) -10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 405 мг (70%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 247-248^o. FDMS: м/е = 341.

[D]₅₈₉ = +1.93 (с = 1.04, метанол).

Пример 93

(+)-(4aR)-(10bR)-3-(3-нитрофенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 456 мг (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 223-225^o. FDMS: м/е = 336.

[D]₅₈₉ = +45.63 (с = 1.03, метанол).

Пример 94

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2,4-дихлорфенил) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 157 мг (65%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 45-48^o. FDMS: м/е = 374.

Анализ:

Вычислено: C 67.39; H 5.65; 3.74;

Найдено: C 66.95; H 5.43; N 3.82.

Следующая группа примеров иллюстрирует реакции алкилирования, которые отличаются от алкилирования представленного выше в Примерах 1 - 4, которые предоставляют модификации бензохинолиноновых ядер.

Пример 95

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(4-хлорфенилтио)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 9, представленную в конце описания).

350 мг порция (4aR)-(10bR)-10b-метил-8-(4-хлорфенилтио) - 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]-хинолин-3-она суспендировалась в 14 мл т-бутанола в колбе с азотной атмосферой, затем добавлялось 0.2 мл 25 мг/мл водного раствора метилйодида, с последующим добавлением 330 мг трет-бутилата калия. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды 5 часов и затем реакционная смесь вливалась в воду, и смесь экстрагировалась дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывались водой и солевым раствором, сушились над сульфатом натрия и концентрировалась в вакууме с получением масла, которое очищалось с помощью хроматографии на силикагеле на Хроматотроне (Harrison Researdh Co.), с использованием в качестве элюента дихлорметана, содержащего от 1 до 3% метанола. Продуктсодержащие фракции объединялись и концентрировались в вакууме, давая 330 мг твердого вещества, которое кристаллизовалось из смеси гептан/этилацетат, давая 254 мг желаемого продукта.

Т.пл. 122-124^o. FDMS: м/е = 371.

[D]₅₈₉ = +60.2, [D]₃₆₅ = +262.55 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.82; H 5.96; N 3.77;

Найдено: C 68.05; H 6.00; N 3.89.

Следующие примеры проводились в соответствии со способом Примера 95.

Пример 96

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(4- метилфенилтио)-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 280 мг желаемого продукта. Т.пл. 154 - 156^o. FDMS: м/е = 351.

[D]₅₈₉ = +76.6, [D]₃₆₅ = +282.53 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.99;

Найдено: C 74.95; H 7.25; N 4.17.

Пример 97

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8- (фенилсульфонил)-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 144 мг желаемого продукта. Т.пл. 165-167^o. FDMS: м/е = 369.

[D]₅₈₉ = +76.2, [D]₃₆₅ = +269.7 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 69.27; H 6.27; N 3.79;

Найдено: C 68.44; H 6.39; N 3.69.

Пример 98

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-нафтилтио) -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 137 мг желаемого продукта. Т.пл. 138-139^o. FDMS: м/е = 387.

[D]₅₈₉ = +69,6, [D]₃₆₅ = +261.4 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.48; H 6.50; N 3.61;

Найдено: C 77.28; H 6.63; N 3.71.

Пример 99

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-(2- хлорфенилтио)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 420 мг желаемого продукта. Т.пл. 123-125^o. FDMS: м/е = 371. [D] ₅₈₉ = +76.0, [D]₃₆₅ = +255.3 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.82; H 5.96; N 3.77;

Найдено: C 67.87; H 5.97; N 3.94.

Пример 100

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8- (3-хлорфенилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 525 мг. FDMS: м/е = 371. [D]₅₈₉ = +72.9, [D]₃₆₅ = +265.2 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.82; H 5.96; N 3.77;

Найдено: C 67.60; H 5.91; N 3.86.

Пример 101

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-(2-метилфенилтио) -1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 330 мг желаемого продукта. Т.пл. 105-106^o. FDMS: м/е = 351. [D] ₅₈₉ = 77.0, [D]₃₆₅ = +282.8 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.98;

Найдено: C 75.46; H 7.34; N 3.95.

Пример 102

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(3-метилфенилтио) 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 290 мг желаемого продукта. Т.пл. 103-104^o. FDMS: м/е = 351. [D] ₅₈₉ = +80.3, [D]₃₆₅ = +292.2 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.98;

Найдено: C 75.40; H 7.19; N 3.98.

Пример 103

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(1- нафтилтио)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 300 мг желаемого продукта. Т.пл. 161-162^o. FDMS: м/е = 387. [D] ₅₈₉ = +65.2, [D]₃₆₅ = +248.4 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.48, H 6.50; N 3.61;

Найдено: C 77.64; H 6.54; N 3.54.

Пример 104

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(2- метоксифенилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 300 мг желаемого продукта. Т.пл. 166 - 167,5^o. FDMS: м/е = 367. [D]₅₈₉ = +72.7, [D]₃₆₅ = +265.1 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.90; H 6.86; N 3.81;

Найдено: C 71.98; H 6.64; N 3.67.

Пример 105

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(4- метоксифенилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 400 мг желаемого продукта. Т.пл. 150 - 151^o. FDMS: м/е = 367. [D]₅₈₉ = +74.1, [D]₃₆₅ = +276.8 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.90; H 6.86; N 3.81;

Найдено: C 71.95; H 6.64; N 3.85.

Пример 106

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(3-хинолинилтио)-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[7]хинолин-3-он

Выход: 255 мг желаемого продукта в виде аморфного твердого вещества. FDMS: м/е = 388.

Анализ:

Вычислено: C 74.19; H 6.23; N 7.21;

Найдено: C 73.94; H 6.41; N 7.13.

Пример 107

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(2-хинолинилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 300 мг желаемого продукта. Т.пл. 175-177^o. FDMS: м/е = 388. [D] ₅₈₉ = +65.9, [D]₃₆₅ = поглощение (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.19; H 6.23; N 7.21;

Найдено: C 74.01; H 6.10; N 7.39.

Пример 108

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(2-фторфенилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 490 мг желаемого продукта, который не был кристаллическим. Т.пл. 100 - 103^o. FDMS: м/е = 354. [D]₅₈₉ = +76.5, [D]₃₆₅ = +273.6 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.96; H 6.24; N 3.94;

Найдено: C 71.21; H 6.32; N 4.16.

Пример 109

(+)-(4aR)-(10bR)- 4,10b-диметил-8-(3- фторфенилтио)-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 430 мг желаемого продукта в виде масла. FDMS: м/е = 355. [D]₅₈₉ = +76.5, [D]₃₆₅ = +275.2 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.96; H 6.24; N 3.94;

Найдено: C 71.11; H 6.32; N 3.98.

Пример 110

(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-(8-хинолинилтио) -1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 114 мг желаемого продукта. Т.пл. 241-242^o. FDMS: м/е = 388.

Анализ:

Вычислено: C 74.19; H 6.23; N 7.21;

Найдено: C 73.98; H 6.15; N 7.18.

Пример 111

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(2- пиридинилтио)-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 330 мг желаемого продукта. Т.пл. 174-176^o. FDMS: м/е = 338. [D] ₅₈₉ = +79.8, [D]₃₆₅ = +288.7 (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.97; H 6.55; N 8.28;

Найдено: C 70.70; H 6.74; N 8.06.

Пример 112

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-бензотиазолилтио) - 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Анализ:

Вычислено: C 66.97; H 5.62; N 7.10;

Найдено: C 66.73; H 5.65; N 6.87.

Выход: 84 мг желаемого продукта. Т.пл. 188-189^oC. FDMS: м/е = 394.

Пример 113

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(1-изохинолинилтио)-1,2,3,4,4а, 5, 6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 90 мг желаемого продукта. Т.пл. 196 - 199^o. FDMS: м/е = 388.

Анализ:

Вычислено: C 74.19; H 6.23; N 7.21;

Найдено: C 74.08; H 6.41; N 7.45.

Пример 114

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(4-изохинолинилтио)-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 140 мг желаемого продукта. Т.пл. 161-163^o. FDMS: м/е = 388.

Анализ:

Вычислено: C 74.19; H 6.23; N 7.21;

Найдено: C 74.05; H 6.18; N 7.47.

Пример 115

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-(4- пиридинилтио)-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 228 мг желаемого продукта. Т.пл. 157 - 158^o. FDMS: м/е = 338. [D]₅₈₉ = +77.5, [D]₃₆₅ = поглощение света (хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.97; H 6.55; N 8.28;

Найдено: C 71.25; H 6.27; N 8.27.

Пример 116

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-фенилтио- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 0.90 г белых кристаллов: т.пл. 109 - 112^o. FDMS: 337 М+.

Анализ для C₂₁H₂₃N₁O₁S₁:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 74.55; H 6.79; N 4.35.

Пример 117

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(1-нафтил)-10b- метил-3,4,4а,5,6,10b- гексагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 10 мг (70%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, посредством растирания из смеси диэтиловый эфир/гексан. Т.пл. 172-173^o. FDMS: м/е = 353.

Анализ:

Вычислено: C 84.92; H 6.56; N 3.96;

Найдено: C 84,70; H 6.29; N 3.55.

Пример 118

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-нитрофенил)-10b-метил- 3,4,4a, 5,6,10b- оксагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 9 мг (75%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, посредством растирания из смеси диэтиловых эфир/гексан. Т.пл. 175-177^o. FDMS: м/е = 348.

Пример 119

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-нитрофенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 10 мг (70%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 59 - 60^o. FDMS: м/е = 350.

Пример 120

(1)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- метилтиофенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 15 мг (72%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 115-117^o. FDMS: м/е = 351.

Пример 121

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-цианофенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 20 мг (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 148 - 150^o. FDMS: м/е = 330.

Анализ:

Вычислено: C 79.97; H 6.71; N 8.48;

Найдено: C 79.77; H 6.63; N 8.69.

Пример 122

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-[изoпpoпилкapбoнил] фeнил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 20 мг (54%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 101-103^o. FDMS: м/е = 375.

Пример 123

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- метилсульфонамидофенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 20 мг (56%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 398.

Пример 124

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-нитрофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 50 мг (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 130 - 131^o. FDMS: м/е = 350.

Пример 125

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(2-цианофенил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 50 мг (87%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 54-55^o. FDMS: м/е = 330. [D]₅₈₉ = +74.33 (с = 0.36, хлороформ).

Пример 126

(+)-(4aR)-10bR)-4-метил-8-(2- [5-(феноксиметил)тиенил] ) -10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 65 мг (90%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 149-151^o. FDMS: м/е = 417. [D]₅₈₉ = +68.50 (с = 0.89, хлороформ).

Пример 127

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-метилтиофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 15 мг (26%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 351.

Пример 128

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (2,4,5-трифторфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 40 мг (89%) целевого соединения в виде пены. FDMS: м/е= 359.

Пример 129

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-[5-(4- фторфенокси-метил)-тиенил])-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 35 мг (71%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 136-138^o. FDMS: м/е = 435. [D]₅₈₉ = +63.40 (с = 0.74, хлороформ).

Пример 130

(+)-(4aR)-(10bR)-4 -метил-8-(2,3,5- трифторфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 30 мг (83%) целевого соединения в виде пены. FDMS: м/е = 359.

Пример 131

(+)-(4aR)-(10bR)-4 -метил-8-(2-фторфенил) - 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 26 мг (82%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 175^o (разлож.). FDMS: м/е=393.

Пример 132

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-[2,5-дихлор] тиенил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 35 мг (69%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 379.

Пример 133

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-нитро-2- трифторметилфенил)-10b -мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 35 мг (70%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 128-130^o. FDMS: м/е = 418.

Пример 134

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-нитро-4-трифторметилфенил)- 10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 38 мг (76%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 55-57^o. FDMS: м/е = 418. [D]₅₈₉ = +60.50 (с = 0.16, метанол).

Пример 135

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-хлор-2,3,5,6- тетрафторфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 30 мг (66%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 150 - 151^o. FDMS: м/е = 412. [D]₅₈₉ = +68.57 (с = 0.12, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 61.25; H 4.41; N 3.40;

Найдено: C 61.04; H 4.53; N 3.22.

Пример 136

(4aR)-(10bR)-8-бензилтио-4,10b -диметил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 150 мг желаемого белого твердого вещества (52%). Т.пл. 137-138^o. FDMS: м/е = 351. [D]₅₈₉ = 59.44 (с = 0.36 в метаноле).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.99;

Найдено: C 74.90; H 7.34; N 4.03.

Пример 137

(4aR)-(10bR)-8-фенилтиометил -4,10b-диметил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 134 мг желаемого белого твердого вещества (82%) Т.пл. 144-146^o. FDMS: м/е = 351. [D]₅₈₉ = 78.54 (с = 0.5 в метаноле).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.98;

Найдено: C 74.92; H 7.27; N 4.19.

Пример 138

(4aR)-(10bR)-8-(2-бензотиазол) тиометил-4,10b-диметил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 158 мг желаемого белого твердого вещества (76%) Т.пл. 182-184^o. FDMS: м/е = 408. [D]₅₈₉ = 67.31 (с = 0.5 в метаноле).

Анализ:

Вычислено: C 67.61; H 5.92; N 6.86;

Найдено: C 67.74; H 6.03; N 6.98.

Пример 139

(4aR)-(10bR)-8-дифенилметил- 4,10b-диметил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 33 мг желаемого продукта. Т.пл. 145-146^o. FDMS: м/е = 396. [D] ₅₈₉ = 58.93 (с = 0.5 в хлороформе).

Следующая группа примеров демонстрирует реакции окисления, которые предоставляют гексагидрохинолиноны, в которых группы R и R¹ представляют связь.

Пример 140

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-нафтил)-10b-метил- 3,4,4а, 5,6,10b-гексагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 10, представленную в конце описания).

К суспензии (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-нафтил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oктaгидpoбeнзo[f] хинолин-3-она (295 мг, 0.865 ммоля) в 3,5 мл 1,4-диоксана добавлялся DDQ (216 мг, 1.1 эквив.) с последующим добавлением бистриметилсилилтрифторметилацетамида (998 мл, 4.5 эквив.), раствор перемешивался при комнатной температуре 2 часа, затем нагревался при 100^o в течение 20 чесов. Смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этилацетатом и промывалась 2 М гидроокисью натрия. Органическая фаза промывалась солевым раствором, сушилась над сульфатом натрия, концентрировалась и хроматографировалась на силикагеле (этилацетат элюент), давая, после растирания из смеси эфир/гексан, 60 мг (20%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 199-201^o (разлож.) FDMS: м/е= 339. [D]₅₈₉ = +35.98 (с = 0.67, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 84.92; H 6.24; N 4.13;

Найдено: C 84.72; H 5.98; N 3.85.

Следующие примеры осуществляются в соответствии со способом Примера 140.

Пример 141

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-нитрофенил)-10b- метил-3,4,4а, 5,6,10b- гексагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 55 мг (21%) целевого соединения в виде оранжевого твердого вещества. Т.пл. 205-206^o. FDMS: м/е=334. [D]₅₈₉ = +57.23 (с = 0,66, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.84; H 5.43; N 8.38;

Найдено: C 71.47; H 5.49; N 7.96.

Пример 142

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-изохинолинил)-10b- метил-3,4,4а,5,6,10b- гексагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 18 мг (24%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 248^o (разлож.) FDMS: м/е = 340.

Получение 6

(4aR)-(10bR)-8-формил-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо [f] хинолин-3-он (см. схему 11, представленную к конце описания).

Метиллитий (1.5 мл, 2.1 ммоля 1.4 М раствора в диэтиловом эфире) добавлялся к (4aR)-(10bR)-8-бром-10b-метил -1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-ону (0.500 г, 1.7 ммоля), в 25 мл безводного ТГФ, который охлаждался в бане сухой лед/изопропанол в атмосфере азота и перемешивался 15 минут перед добавлением трет-бутиллития (2.0 мл, 3.4 ммоля 1.7 М раствора в пентане). Через 30 минут добавлялся диметилформамид (0.4 мл) и смеси давалась возможность достичь температуры 0^o и добавлялось дополнительное количество диметилформамида (0.2 мл). Ледяная баня удалялась и реакционная смесь гасилась 1 н. соляной кислотой для достижения pH = 2 и затем смесь экстрагировалась 10% смесью изопропанол/хлороформ. Объединенные органические экстракты хорошо промывались водой, сушились над сульфатом натрия и выпаривались. Получающийся в результате продукт суспендировался в диэтиловом эфире перед перекристаллизацией из 50% смеси этилацетат/гексан, давая не совсем белые кристаллы: т.пл. 185-189^o. FDMS: 243 М+.

Анализ для C₁₅H₁₇N₁O₂:

Вычислено: C 74.05; H 7.04; N 5.76;

Найдено: C 73.85; H 7.11; N 5.91.

Получение 7

(4aR)-(10bR)-8-карбокси-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 12, представленную в конце описания).

В высушенной пламенем 3-горлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота растворителя (4aR)- (10bR)-8-бром-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он (500 мг, 1.7 ммоля). Раствор охлаждался до -78^o и обрабатывался эфирным метиллитием (1.7 мл, 1.4 М, 2.4 ммоля) добавляемым по каплям в течение 2 минут. После дальнейшего перемешивания в течение 15 минут по каплям добавлялся раствор трет-бутиллития (2.9 мл, 1.7 М, в пентане, 5,0 ммолей). После завершения добавления суспензия обрабатывалась избытком двуокиси углерода (образуемой из сухого льда, высушиваемого посредством пропускания через сульфат кальция), добавляемой ниже поверхности в течение 2 минут. Смеси давалась возможность подогреться до температуры окружающей среды, и смесь подкислялась 1 н. водной соляной кислотой. Смесь экстрагировалась 10% смесью изопропанол/хлорофор, и органическая фаза сушилась над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении давало неочищенный продукт (520 мг), загрязненный триметилуксусной кислотой. Растирание с этилацетатом давало продукт (322 мг) в виде белого порошка (т. пл. более 320^o) м/е 259.

Анализ:

Вычислено: C 69.48; H 6.61; N 5.40;

Найдено: C 69.51; H 6.63; N 5.18.

Пример 143

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (фенилкарбоксамидо)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 13, представленную в конце описания).

50 мг круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-карбокси-10b -метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-оном (100 мг, 0.37) и 2 мл бензола. К перемешиваемой смеси через шприц, по каплям добавлялся оксалил хлорид (1.1 ммоля), с последующим добавлением каталитического количества диметилформамида (одна капля). Проводилось перемешивание при комнатной температуре в течение 25 минут, затем в вакууме удалялись летучие вещества. К раствору хлорангидрида кислоты при 0^o добавлялся 1 мл ТГФ, с последующим добавлением раствора анилина и пиридина (4 эквив.) в 1 мл ТГФ. Давалась возможность достичь комнатной температуры. Смесь разбавлялась 50 мл хлороформа и промывалась 1 н. соляной кислотой (2 х 25 мл), 10% водным бикарбонатом натрия (2 х 25 мл), водой (2 х 25 мл) и солевым раствором (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и хроматографировались на силикагеле (этилацетат элюент), давая 24 мг (19%) целевого соединения в виде аморфной желтой пены. FDM3: м/е = 348.

Следующие примеры проводились в соответствии со способом Примера 143.

Пример 144

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- бензилоксикарбонил-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 11 мг (8%) целевого соединения в виде аморфной желтой пены. FDMS: м/е = 349.

Пример 145

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-феноксикарбонил- 10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 43 мг (11%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 194-196^o. FDMS: м/е = 349. [D]₅₈₉ = +78.53 (с = 1.00, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.62; H 6.63; N 4.01;

Найдено: C 75.44; H 6.74; N 4.00.

Пример 146

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (бензилкарбоксамидо)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 40 мг (30%) целевого соединения в виде аморфной коричневой пены. FDMS: м/е = 362.

Пример 147

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8- дифенилметоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 91 мг (57%) желаемого продукта. Аналитическая проба перекристаллизовывалась из смеси этилацетат/вода. Т.пл. 130-131^o. FDMS: м/е = 439.

Анализ:

Вычислено: C 79.24; H 6.65; N 3.19;

Найдено: C 79.49; H 6.57; N 3.28.

Пример 148

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8- дифенилметилкарбоксамидо-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 94 мг (40%) желаемого продукта. Т.пл. 210-211^o. FDMS: м/е=438.

Анализ:

Вычислено: C 79.42; H 6.89; N 6.39;

Найдено: C 79.27; H 6.99; N 6.42.

Следующий пример получения и пример иллюстрируют синтез соединений, осуществляемый с использованием SH-замещенного соединения с бензохинолиноновым ядром.

Получение 8

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8 -меркапто-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 14, представленную в конце описания).

К раствору (+)-(4aR)-(10bR)-8-бром- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-она (5.88

г, 20 ммолей) в 300 мл безводного ТГФ добавлялся метиллитий (158 мл, 1,4 М раствор в диэтиловом эфире) при - 78^o. Смесь оставлялась перемешиваться при -78^o в течение 20 минут, затем добавлялся трет-бутиллитий (26 мл, 1.7 М в пентане). Смесь перемешивалась дополнительно 90 мин, и при -78^o добавлялся дисульфид N,N-диизопропилтиурама (14.1 г, 40 ммолей) в 80 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивалась 15 минут, охлаждающая баня удалялась, и смесь оставлялась подогреваться до комнатной температуры. К смеси добавлялось 100 мл 1 н. соляной кислоты, органическая фаза отделялась и промывалась 1 н. соляной кислотой (200 мл), 10% бикарбонатом натрия (2 х 200 мл), и солевым раствором (2 х 200 мл). Органический слой сушился над сульфатом натрия, концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагеле (100% этилацетат - 5% смесь метанол/этилацетат, градиентное элюирование), давая 6.14 г (79%) материала, который растворялся в 61 мл трет-бутанола и к нему добавлялся трет- бутоксид калия (7.42 г, 62.8 ммоля). Смесь оставлялась для перемешивания при комнатной температуре на 30 минут (до однородности), охлаждалась до 0^o и через воронку, по каплям, добавлялся метилйодид (62.8 ммоля в 10 мл трет-бутанола). Охлаждающая баня удалялась и смесь оставлялась для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь разбавлялась 300 мл этилацетата, органическая фаза отделялась, промывалась солевым раствором, сушилась над сульфатом натрия и концентрировалась, давая 6.08 (96%) (+)-(4aR)-(10bR)-4-метил- 8-([N, N-диизопропил] тиурамил)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-она в виде белого твердого вещества, т.пл.181-182^o. FDMS: m/e = 404. [D]₅₈₉ = +72.11 (с = 0.21, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: С 65.30; H 7.97; N 6.92;

Найдено: C 65.11; H 7.96; N 7.07.

Выше упомянутый тиурам (тетраметилтиурамдисульфид) (6.08 г, 15,0 ммолей) растворялся в 250 мл трифторуксусной кислоты и нагревался при 72 в течение 16 часов. Раствор охлаждался, летучие вещества удалялись через роторный испаритель, получающееся в результате масло растворялось в хлороформе, и органический слой промывался 10% раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл) с последующим промыванием солевым раствором (2 х 200 мл). Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и концентрировался, давая 3.80 г (96%) целевого 8-меркапто соединения в виде масла, используемого непосредственно без дальнейшей очистки. FDMS: м/е = 261.

Пример 149

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8 -(2-тиазоилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 15, представленную в конце описания).

15 мл круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)- (10bR)-4-метил-8-меркапто- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-оном (100 мг, 0,38 ммоля), карбонатом калия (158 мг, 1.14 ммоля), 2-бромтиазолом (75 мг, 0.46 ммоля) и 1 мл безводного диметилформамида, оснащалась обратным холодильником, и перемешиваемая смесь нагревалась при 60^o в атмосфере азота в течение 18 часов. Смесь охлаждалась, разбавлялась этилацетатом (75 мл) и промывалась солевым раствором (2 х 25 мм). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и очищались с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат элюент), давая 30 мг (23%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, т.пл. 140-142^o. FDMS: м/е = 344.

Анализ:

Вычислено: C 62.76; H 5.85; N 8.13;

Найдено: C 62.52; H 5.96; N 7.93.

Следующие примеры проводились в соответствии со способом Примера 149.

Пример 150

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- бензоксазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 65 мг (45%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 378.

Анализ:

Вычислено: C 69.82; H 5.86; N 7.40;

Найдено: C 67.82; H 6.55; N 7.15.

Пример 151

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- пиримидинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 30 мг (23%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 339.

Анализ:

Вычислено: C 67.23; H 6.24; N 12.38;

Найдено: C 67.55; H 5.88; N 12.25.

Пример 152

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- пиразинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 63 мг (49%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 94-95^o. FDMS: м/е = 339. [D]₅₈₉ = +88.14 (с=0.92, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.23; H 6.24; N 12.38;

Найдено: C 67.26; H 6.04; N 11.90.

Пример 153

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- хиноксалинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход; 82 мг (55%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 389. [D]₅₈₉ = +68.96 (с = 0.81, хлороформ).

Пример 154

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[3- фeнил] тетрaзoилтиo)-10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 81 мг (53%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 128-130^o. FDMS: м/е = 405. [D]₅₈₉ = +69.47 (с = 0.57, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 65.16; H 5.72; N 17.27;

Найдено: C 65.35; H 5.85; N 17.08.

Пример 155

(+)-(4aR)-(10bR) -4-метил-8-(2-[5-трифторметил] пиридилтио) - 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 90 мг (58%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, т.пл. 134-140^o. FDMS: м/е = 406. [D]₅₈₉ = 76.80 (с=0.42, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 62.05; H 5.21; N 6.89;

Найдено: C 61.89; H 5.31; N 6.72.

Пример 156

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-индазолилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 60 мг (16%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 377.

Пример 157

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[4- изопропил] бензотиазолилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 57 мг (34%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 166-170^o. EDMS: м/е = 436.

Анализ:

Вычислено: C 68.77; H 6.46; N 4.42;

Найдено: C 68.56; H 6.29; N 6.36.

Пример 158

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(6-хлор-2- бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 86 мг (53%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 156 - 162^o. FDMS: м/е = 429. [D]₅₈₉ = +63.53 (с = 0.66, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 61.60; H 4.93; N 6.53;

Найдено: C 60.89; H 5.35; N 6.10.

Пример 159

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-метил-2- бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 66 мг (43%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 134-142^o. FDMS: м/е = 408. [D]₅₈₉ = +62,80 (с = 0.74, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.61; H 5.92; N 6.86;

Найдено: C 67.41; H 6.11; N 6.63.

Пример 160

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-нитро-2- бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 97 мг (58%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 96-100^o. FDMS: м/е = 439. [D]₅₈₉ = +61.35 (с = 0.64, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 60.12; H 4.82; N 9.56;

Найдено: C 59.85; H 5.09; N 9.35.

Пример 161

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(6-метокси-2- бензотиазолилтио)-10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f] хинолин-5-он

Выход: 76 мг (47%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 102-107^o. FDMS: м/е = 424. [D]₅₈₉ = +64.29 (с = 0,71, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 65.07; H 5.70; N 6.60;

Найдено: C 64.81; H 5.98; N 6.40.

Пример 162

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-фтор-2-бензотиазолилтио)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 91 мг (58%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 140-145^o. FDMS: м/е = 412. [D]₅₈₉ = +70.06 (с = 0,52, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 64.05; H 5.13; N 6.79;

Найдено: C 64.29; H 5.21; N 6.97.

Пример 163

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-нафто <1,2-d>-тиазолилтио) -10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 94 мг (56%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 179-184^o. FDMS: м/е = 444. [D]₅₈₉ = +60.59 (с = 0,67, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.24; H 5.44; N 6.30;

Найдено: C 69.95; H 5.50; N 6.16.

Пример 164

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-хлор-2- бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 80 мг (49%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 207-209^o. FDMS: м/е = 429. [D]₅₈₉ = +63.86 (с = 0.57, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 61.60; H 4.93; N 6.53;

Найдено: C 61.80; H 5.13; N 6.45.

Пример 165

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5,6-дихлор-2- бензотиазолилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 54 мг (31%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 463.

Пример 166

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-нитро-2- пиридинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -oктaгидpoбeнзo[f] хинолин-3-он

Выход: 106 мг (73%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 188-191^o. FDMS: м/е = 383. [D]₅₈₉ = +57.07 (с = 0,68, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 62.64; H 5.52; N 10.96;

Найдено: C 62.09; H 5.76; N 10.40.

Пример 167

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- нитро-2-пиридинилтио)-10b-ометил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 95 мг (65%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 80 - 84^o. FDMS: м/е = 383. [D]₅₈₉ = +73.78 (с = 0.49, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 62,64; H 5.52; N 10.96;

Найдено: C 62.94; H 5.68; N 10.92.

Пример 168

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(6-нитро-2- хинолинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 88 мг (53%) целевого соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 195-196^o. FDMS: м/е = 433. [D]₅₈₉ = +64.56 (с = 0.78, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 66.49; H 5.35; N 9.69;

Найдено: C 66.25; H 5.51; N 9.41.

Пример 169

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-нитро-2- хинолинилтио)-10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 29 мг (56%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 149-154^o. FDMS: м/е = 433. [D]₅₈₉ = +60.00 (с = 0.10, хлороформ).

Пример 170

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(8-нитро-2- хинолинилтио)-10b-мeтил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 90 мг (55%) целевого соединения в виде твердого вещества. Т.пл. 199-200^o. FDMS: м/е = 433. [D]₅₈₉ = + 76.80 (с = 0.42, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 66.49; H 5.35; N 9.69;

Найдено: C 66.28; H 5.52; N 9.47.

Пример 171

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(6-фенил-3- пиридазинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 77 мг (49%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 199-200^o. FDMS: м/е = 415. [D]₅₈₉ = +67.26 (с = 0,63, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 72.26; H 6.06; N 10.11;

Найдено: C 72.06; H 6.21; N 9.93.

Пример 172

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-фенил-4- хиназолинилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 112 мг (63%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 185-193^o. FDMS: м/е = 465. [D]₅₈₉ = +49.59 (с = 0.57, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.81; H 5.84; N 9.02;

Найдено: C 73.56; H 5.94; N 8.95.

Пример 173

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(6-фтор-2- хинолинилтио)-10b-мeтил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-он

Выход: 96 мг (62%) целевого соединения в виде твердого вещества. Т.пл. 152-155^o. FDMS: м/е = 406. [D]₅₈₉ = +63.16 (с = 0,61, хлороформ).

Анализ

Вычислено: C 70.91; H 5.70; N 6.89;

Найдено: C 70.76; H 5.83; N 6.81.

Пример 174

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(8-фтор-2- хинолинилтио)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 78 мг (50%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 406. [D]₅₈₉ = +63.29 (с = 0.56, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.91; H 5.70; N 6.89;

Найдено: C 71.15; H 5.82; N 6.94.

Пример 175

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-тиeнo [3.2-c] пиридилтио) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 37 мг (25%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 196-197^o. FDMS: м/е = 394. [D]₅₈₉ = +75.17 (с = 0.57, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 66.97; H 5.62; N 7.10;

Найдено: C 66.70; H 5.70; N 6.88.

Пример 176

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(10-oкco-10H-2- пиpидaзинo[6,1-b] хинозолинилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 103 мг (62%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 110-114^o. FDMS: м/е = 456. [D]₅₈₉ = 54.77 (с = 0.49, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 68.40; H 5.30; N 12.27;

Найдено: C 68,22; H 5.31; N 12.01.

Пример 177

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-фенил-1- изохинолинилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин- 3-он

Выход: 64 мг (42%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 183 - 189^o. FDMS: м/е = 464. [D]₅₈₉ = +54.61 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.55; H 6.07; N 6.03;

Найдено: C 77.26; H 6.16; N 6.16.

Пример 178

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-метил-2- хинолинилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 9 мг (16%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 185 - 193^o. FDMS: м/е = 402.

Пример 179

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-фeнил-4- [4-мeтoкcифeнил] -2-хинолинилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 56 мг (43%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 239 - 242^o. FDMS: м/е = 570. [D]₅₈₉ = +45.00 (с = 1.40, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.86; H 6.00; N 4.91;

Найдено: C 77.58; H 6.12; N 4.94.

Пример 180

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-[1,2- бензизотиазолил] тио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 54 мг (36%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 394.

Анализ:

Вычислено: C 66.97; H 5.62; N 7.10;

Найдено: C 67.05; H 5.83; N 7.03.

Пример 181

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[4,6- дифенил] пиридилтио)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 40 мг (27%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. FDMS: м/е = 490. [D]₅₈₉ = +37.97 (с = 0.39, хлороформ).

Пример 182

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-метокси-2- бензотиазолилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробенз[f] хинолин-3-он

Выход: 107 мг (66%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 200-205^o. FDMS: м/е = 424. [D]₅₈₉ = + 60.56 (с = 0,96, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 65.07; H 5.70; N 6.60;

Найдено: C 64.43; H 5.55; N 7.81.

Пример 183

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-бром- 2-бензотиазолилтио)-10b-метил-1,2,3,4 4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинодин-3-он

Выход: 142 мг (79%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 206 - 210^o. FDMS: м/е = 474. [D]₅₈₉ = +56.25 (с = 0,59, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 55.81; H 4.47; N 5.92;

Найдено: C 55.63; H 4.62; N 6.16.

Пример 184

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-фенил-2- бензотиазолилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 110 мг (61%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: m/e = 470. [D]₅₈₉ = +53.51 (c = 0,66, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.46; H 5.57; N 5.95;

Найдено: C 71.22; H 5.69; N 5.82.

Пример 185

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4,7-диметил-2- бензотиазолилтио)-10b-метил -1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 111 мг (69%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/e = 422. [D]₅₈₉ = +63.27 (с = 0.95, хлороформ).

Пример 186

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-пропил-2- бензотиазолилтио)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он

Выход: 116 мг (70%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 109 - 111^o. FDMS: м/e = 436. [D]₅₈₉ = +45.00 (с = 0.80, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 68.77; H 6.46; N 6.42;

Найдено: C 68.50; H 6.57; N 6.44.

Пример 187

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-этил-2- бензотиазолилтио)- 10b-мeтил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f] хинолин- 3-он (см. схему 16, представленную в конце описания).

200 мл круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)-10bR)-4-метил-8- меркапто-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбeнзo[f]хинолин-3-оном (1.36 г, 5.20 ммоля), карбонатом калия (2,16 г, 15,6 ммоля), 2-хлор-4-этилбензотиазолом (1,23 г, 6,20 ммоля) и 14 мл безводного диметилформамида, оснащалась обратным холодильником, и перемешиваемая смесь нагревалась при 60^o в атмосфере азота 18 часов. Смесь охлаждалась, разбавлялась этилацетатом (750 мл) и промывалась солевым раствором (6 х 250 мл). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и очищались с помощью хроматографии на силикагеле (80% этилацетата/гексан элюент), давая 1.51 г (69%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 422. [D] ₅₈₉ = 62.74 (с = 0.67, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 68.21; H 6.20; N 6.63;

Найдено: C 68.40; H 6.22; N 6.49.

Пример 188

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4- трифторметокси-2-бензотиазолилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 141 мг (77%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 168-173^o. FDMS: м/е = 478. [D]₅₈₉ = +57.89 (с = 0,59, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 57.73; H 4.42; N 5.85;

Найдено: C 57.50; H 4.52; N 5.78.

Пример 189

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4,7- ди[тpeт-бутил] -2-бензотиазолилтио)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 33 мг (17%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 506.

Пример 190

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8- (4-метил-7- трифторметил-2-бензотиазолилтио)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 94 мг (52%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т.пл. 50 - 54^o. FDMS: м/е = 476.

Анализ:

Вычислено: C 60.49; H 4.86; 5.88;

Найдено: C 60.79; H 5.14; N 5.75.

Пример 191

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-изохинолинилметилтио) -4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин- 3-он

Выход: кристаллическое твердое вещество (91 мг), т. пл. 129-130^o. FDMS: м/е = 402. OR (с = 1.0, метанол), @ 589 нМ, +64.2^o, @ 365 нМ, +226.7^o.

Анализ:

Вычислено: C 74.59; H 6.51; N 6.96;

Найдено: C 74.87; H 6.45; N 7.09.

Пример 192

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2- бензотиазолилметилтио)-4,10b-диметил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: кристаллическое твердое вещество (55 мг), т. пл. 78-80^o. м/е = 408. OR (с = 0.3, метанол) @ 589 нМ, +66.3^o.

Анализ:

Вычислено: C 67.61; H 5.92; N 6.86;

Найдено: C 67.51; 6.05; N 6.63.

Пример 193

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(7-хлор-2- бензотиазолилтио)- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 195 мг желаемого продукта, Т.пл. 90-91^o. FDMC: м/е = +428.

Анализ:

Вычислено: C 61.60; H 4.93; N 6.53;

Найдено: C 61.83; H 5.09; N 6.49.

Пример 194

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(5-хлор-2- бензотиазолилтио)- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход, 56 мг желаемого продукта, т.пл. 179-180^o. FDMS: m/e = + 428.

Анализ:

Вычислено: C 61.60; H 4.93; N 6.53;

Найдено: C 61.30; H 4.89; N 6.51.

Пример 195

(4aR)-(10bR)-8-дифенилметилтио -4,10b-диметил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 146 мг желаемого продукта. Т.пл. 102-104^o. FDMS: м/е = +427. [D] ₅₈₉ = 60.28.

Анализ:

Вычислено: C 78.65; H 6.84; N 3.28;

Найдено: C 78.65; H 6.72; N 3.47.

Следующие получения и примеры иллюстрируют синтез соединения настоящего изобретения через промежуточное соединение, имеющее заместитель бороновой кислоты на бензохинолиноновом ядре.

Получение 9

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин -3-он-8-бороновая кислота (см. схему 17, представленную в конце описания).

К раствору (+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-бром-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-она (5.0 г, 16,2 ммоля) в 500 мл безводного ТГФ добавлялся третбутиллитий (37.5 мл, 1.3 М раствор в циклогексане) при -78^o. Смесь оставлялась для перемешивания при -78^o в течение 75 мин, и по каплям добавлялся раствор триизопропилбората (2.0 эквив.) в 12.5 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивалась дополнительно 45 мин., затем охлаждающая баня удалялась, и смесь оставлялась для подогревания до комнатной температуры. Смесь гасилась 5 н. соляной кислотой (50 мл), и летучие вещества удалялись на роторном испарителе. Затем смесь обрабатывалась 35 мл 5 н. гидроокиси натрия и экстрагировалась ТГФ (300 мл). Органические экстракты сушились над сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались. Получающееся в результате твердое вещество нагревалось в кипящем этилацетате 15 мин с последующим фильтрованием (все еще горячего), давая 3.65 г (85%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 200^o (разлож.). [D]₅₈₉ = +72.27 (с = 0.89, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 65.96; H 7.38; N 5.13;

Найдено: C 65.74; H 7.73; N 4.94.

Пример 196

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-хинолинил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]xинoлин-3-oн (см. схему 18, представленную с конце описания).

15 мл круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)-(10bR)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо [f]хинолин-3-он-8-бороновой кислотой (168 мг, 0.65 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (23 мг, 0.02 ммоля), 3-бромхинолином (135 мг, 0.65 ммоля), 0,65 мл водного 2 М карбоната натрия и 2 мл ТГФ, оснащалась обратным холодильником, и перемешиваемая смесь нагревалась при 80^o в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь охлаждалась, разбавлялась хлороформом (75 мл) и промывалась солевым раствором (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и очищались с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанол/этилацетат элюент), давая 141 мг (63%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 265-266^o. FDMS: м/е = 342. [D]₅₈₉ = +88.70 (с = 0,84, хлороформ).

Следующие примеры осуществлялись в соответствии со способом Примера 196.

Пример 197

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-[2,8- биcтpифтopметил] xинoлинил)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 186 мг (60%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 214-215^o. FDMS: м/е = 478. [D]₅₈₉ = +62.00 (с = 1.10, хлороформ).

Пример 198

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-тиазолил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 64 мг (35%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 206-207^o. FDMS: м/е = 298. [D]₅₈₉ = +101.7 (с = 0,87, хлороформ).

Пример 199

(+)-(4aR)-(10bR)-8-(5-нитро-2-пиридинил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 71 мг целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 123-124^o. FDMS: м/е = 337. [D]₅₈₉ = +85.60 (с = 0,61, хлороформ).

Пример 200

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-изохинолинил) -10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 110 мг (47%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +67.82 (с = 0.40, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.57; H 6.82; N 7.69.

Пример 201

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-хинолинил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 130 мг (56%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 180-185^o. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +80.22 (с = 0.37, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.65; H 6.52; N 7.68.

Пример 202

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(5-нитро-2-пиридинил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 148 мг (65%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 70-80^o FDMS: м/е = 351. [D]₅₈₉ = +85.59 (с = 0.48, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 68.26; H 6.02; N 11.96;

Найдено: C 67.81; H 6.18; N 11.42.

Пример 203

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,8 -бис[трифторметил]-4- хинолинил)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо [f]хинолин-3-он

Выход: 153 мг (48%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 100-106^o. FDMS: м/е = 492. [D]₅₈₉ = +51.86 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 63.41; H 4.50; N 5.69;

Найдено: C 63.25; H 4.77; N 5.40.

Пример 204

(1)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-метилсульфонилфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 137 мг (55%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 229^o. FDMS: м/е = 383. [D]₅₈₉ = +28.24 (с = 0.23, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 68.90; H 6.57; N 3.65;

Найдено: C 69.10; H 6.65; N 3.89.

Пример 205

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3,4,5,6- пентафторфенил)-10b -метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 97 мг (38%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 92-100^o. FDMS: м/е = 395. [D]₅₈₉ = +64.15 (с = 0.42, хлороформ).

Пример 206

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,4,5, трифторфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 117 мг (50%) целевого соединения в виде аморфного воскообразного вещества. FDMS: м/е = 359. [D]₅₈₉ = 75.86 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.18; H 5.61; N 3.90;

Найдено: C 70.41; H 5.81; N 3.78.

Пример 207

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(1- оксо-5-инданил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 91 мг (39%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 175 - 178^o. FDMS: м/е = 359. [D]₅₈₉ = +74.81 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.19; H 7.01; N 3.90;

Найдено: C 79.08; H 7.01; N 4.08.

Пример 208

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-фтор -3-трифторметилфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 130 мг (51%) целевого соединения в виде масла. FDNS: м/е = 391. [D]₅₈₉ = +68.49 (с = 0.38, хлороформ).

Пример 209

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-[1-бензил-4- пиперидинилкарбоксамидо] -фенил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 148 мг (44%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 521. [D]₅₈₉ = +53.50 (с = 0.45, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.28; H 7.53; N 8.05;

Найдено: C 77.50; H 7.60; N 7.65.

Пример 210

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 171 мг (67%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 72-79^o. FDMS: м/е = 391. [D]₅₈₉ = +62.50 (с = 0.48, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.51; H 5.41; N 3.58;

Найдено: C 67.72; H 5.65; N 3.33.

Пример 211

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-фтор-5 -трифторметилфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 113 мг (44%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 391. [D]₅₈₉ = +55.84 (с = 0.34, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.51; H 5.41; N 3.58;

Найдено: C 67.73; H 5.62; N 3.31.

Пример 212

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-метилтиофенил) -10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 110 мг (48%) целевого соединения в виде маслянистого твердого вещества. FDMS: м/е = 351. [D]₅₈₉ = +90.00 (с = 0.17, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.17; H 7.17; N 3.98;

Найдено: C 75.02; H 7.13; N 3.77.

Пример 213

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-карбоксамидофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 21 мг (9%) целевого соединения в виде аморфной пены, т. пл. 177-189^o (разлож.). FDMS: м/е = 348.

Пример 214

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(2-оксо-3-[N, N-диэтилкарбоксамид] -1-2H- бензопиран-6-ил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 138 мг (45%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 120-125^o. FDMS: м/е = 472. [D]₅₈₉ (с = 0.49, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.71; H 6.82; N 5.93;

Найдено: C 73.49; H 6.85; N 5.86.

Пример 215

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[трет-бутилкарбониламино] - 5-пиридинил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 84 мг (32%) целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. Т. пл. 248 - 250^o. FDMS: м/е = 405. [D]₅₈₉ +70.74 (с = 0.45, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.04; H 7.70; N 10.36;

Найдено: C 74.31; H 7.70; N 9.85.

Пример 216

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8 -(3-фтор-5-трифторметилфенил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 145 мг (57%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 391. [D]₅₈₉ = +67.32 (с = 0.55, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.51; H 5.41; N 3.58.

Найдено: C 67.90; H 5.73; N 3.27.

Пример 217

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-нитро-2-тиенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -терагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 118 мг (51%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 147 - 149^o. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +83.48 (с = 0.54, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 64.02; H 5.66; N 7.86;

Найдено: C 64.30; H 5.78; N 7.57.

Пример 218

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(5-хлор-2-тиенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b-oктaгидpoбензo[f]xинoлин-3-oн

Выход: 125 мг (56%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 345. [D]₅₈₉ = +74.03 (с = 0.51, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 66.98; H 5.83; N 4.05;

Найдено: C 67.39; H 5.90; N 3.86.

Пример 219

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-хлор-3-фторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 125 мг (56%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 357. [D]₅₈₉ = +74.28 (c= 0.35, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.48; H 5.91; N 3.91;

Найдено: C 70.54; H 6.04; N 3.81.

Пример 220

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-сульфонамидофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 34 мг (14%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 200^o (разлож.). FDMS: м/е = 384. [D]₅₈₉ = +201.8 (с = 0.43, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 65.60; H 6.29; N 7.29;

Найдено: C 65.83; H 6.46; N 7.52.

Пример 221

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-[4-xлopбутиpил] фенил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 113 мг (42%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 409. [D]₅₈₉ = +60.00 (с = 0,18, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.25; H 6.88; N 3.42.

Haйденo: C 72.91; H 6.80; N 3.33.

Пример 222

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-[(2-тpет-бутилкapбoнилaминo) -5-тиенил] фенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 88 мг (28%) целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. Т. пл. 240^o (разлож. ). FDMS: м/е = 487. [D]₅₈₉ = +61.73 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.43; H 6.82; N 8.62;

Найдено: C 71.62; H 7.00; N 8.05.

Пример 223

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3-диоксо-5- индолинил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-он

Выход; 36 мг (15%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. более 250^o. FDMS: м/е = 374. [D]₅₈₉ = +75.33 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.78; H 5.92; N 7.48;

Найдено: C 73.29; H 5.98; N 7.22.

Пример 224

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [2-диметиламиноэтил] -1Н-бензо <де> изохинолин-6-ил-1,3-(2Н)дион) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- oктaгидpoбензo[f] xинoлин-3-oн

Выход: 141 мг (44%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 190-192^o. FDMS: м/е = 495. [D]₅₈₉ = +74.71 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.13; H 6.71; N 8.48;

Найдено: C 74.94; H 6.33; N 8.22.

Пример 225

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2аR, 4S-1-бензоил- 4-дипропиламино-2,2а, 3,4-тетрагидробенз[cd]-1Н-индол-7-ил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 64 мг (17%) целевого соединения в виде аморфной пены, т.пл. 110 - 115^o. FDMS: м/е = 589. [D]₅₈₉ = +80.14 (с = 0.46, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 79.42; H 8.03; N 7.12;

Найдено: C 79.58; H 8.06; N 6.73.

Пример 226

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2аR, 4S-1-бензоил-4-амино-2,2а, 3,4- тетрагидробенз[cd] -1Н- индол-7-ил)-10b- метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 187 мг (57%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 134 - 136^o. FDMS: м/е = 505.

Пример 227

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3,5- дифторфенил)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 137 мг (62%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 341. [D]₅₈₉ = +79.29 (с = 0.28, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10;

Найдено: C 73.40; H 6.11; N 3.99.

Пример 228

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,6-дифторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 98 мг (44%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 125 - 130^o. FDMS: м/е = 341. [D]₅₈₉ = +71.79 (с = 0.58, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10;

Найдено: C 74.13; H 6.32; N 3.87.

Пример 229

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,5-дифторфенил)-10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 105 мг (47%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 341. [D]₅₈₉ = +70.96 (с = 0.38 хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10.

Найдено: C 74.01; H 6.43; N 3.76.

Пример 230

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2,4,6,-трифторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 116 мг (50%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 359. [D]₅₈₉ = +68.65 (с = 0.35, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.18; H 5.61; N 3.90;

Найдено: C 70.15; H 5.86; N 3.69.

Пример 231

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,4- дифторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 106 мг (48%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 108-112^o. FDMS: м/е = 341. [D]₅₈₉ = +82.90 (с = 0.52, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.88; H 6.20; N 4.10;

Найдено: C 73.94; H 6.33; N 4.05.

Пример 232

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,3,4, -трифторфенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробенз[f]хинолин-3-он

Выход: 100 мг (43%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 100-102^o. FDMS: м/е = 359. [D]₅₈₉ = +78.37 (с = 0.33, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.18; H 5.61; N 3.90;

Найдено: C 70.47; H 5.80; N 3.78.

Пример 233

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(4-[4-нитробензил] тиофенил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 166 мг (54%) целевого соединения в виде маслянистого твердого вещества. FDMS: м/е = 472. [D]₅₈₉ = +65.63 (с = 0.41, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 71.16; H 5.97; N 5.93;

Найдено: C 71.63; H 6.21; N 6.26.

Пример 234

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[2-(1- морфолино)этил] -1Н-бензо <de> -изохинолин-6-ил-1,3- (2Н)дион)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 176 мг (50%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 100-105^o. FDMS: м/е = 537. [D]₅₈₉ = +45.10 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 73.72; H 6.56; N 7.82.

Найдено: C 73.46; H 6.73; N 7.55.

Пример 235

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(4-пиридинил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 85 мг (43%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 306.

Анализ:

Вычислено: C 78.40; H 7.24; N 9.14;

Найдено: C 78.56; H 7.00; N 8.68.

Пример 236

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(1-пара-толуолсульфонилиндол-5-ил)-10b- метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 49 мг (15%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 498.

Анализ:

Вычислено: C 72.26; H 6.06; N 5.62;

Найдено: C 71.04; H 6.32; N 4.94.

Пример 237

(+)-(4аR)-(10bR)-метил-8-(1-ацетил-7- нитроиндолин-5-ил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-он

Выход: 63 мг (22%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Т. пл. 235 - 240^o. FDMS: м/е = 433. [D]₅₈₉ = +65.72 (с = 0.99, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 69.27; H 6.28; N 9.69;

Найдено: C 69.39; H 6.55; N 9.54.

Пример 238

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(1-ацетилиндолин-5-ил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 67 мг (26%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Т. пл. 197-200^o. FDMS: м/е = 388. [D]₅₈₉ = +77.92 (с = 0.36, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.29; H 7.26; N 7.21;

Найдено: C 77.04; H 7.00; N 7.12.

Пример 239

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(8-хинолинил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 88 мг (38%) целевого соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т. пл. 205-207^o. FDMS м/е = 356. [D]₅₈₉ = +76.28 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.66; H 6.69; N 7.76.

Пример 240

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-хинолинил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 128 мг (55%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 100 - 104^o. EDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +61.77 (с = 0.35, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 79.55; H 6.62; N 7.60.

Пример 241

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(5-изохинолинил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 98 мг (42%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 182-184^o. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +57.25 (с = 0.49, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.28; H 6.86; N 7.43.

Пример 242

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-пиридинил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 98 мг (49%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 306. [D]₅₈₉ = +83.48 (с = 0.38, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.40; H 7.24; N 9.14;

Найдено: C 77.73; H 6.96; N 9.07.

Пример 243

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2,5 -дифтор-4-нитрофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 128 мг (51%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 130-140^o. FDMS: м/е =386. [D]₅₈₉ = +73.44 (с = 0.53, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 65.28; H 5.22; N 7.25;

Найдено: C 66.70; H 5.69; N 7.64.

Пример 244

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(6-хинолинил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 107 мг (46%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 185 - 190^o. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +78.73 (с = 0.56, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.13; H 6.74; N 6.99.

Пример 245

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(1-гидрокси-5-инданил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 79 мг (34%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 185-190^o. FDMS: м/е = 361. [D]₅₈₉ = +77.38 (с = 0.35, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 79.74; H 7.53; N 3.87;

Найдено: C 79.01; H 7.53; N 3.79.

Пример 246

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[4-(N- бензил)пиперидинил] -1H-бензо <de> изохинолин-6-ил-1,3-(2Н)- дион)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 197 мг (51%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 597. [D]₅₈₉ = +51.09 (с = 0.58, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 78.36; H 6.58; N 7.03;

Найдено: C 76.08; H 6.80; N 6.40.

Пример 247

(+)-(4aR)-(10bR)-4- метил-8-(2-хинолинил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 126 мг (54%) целевого соединения в виде аморфной пены, т. пл. 140-145^o. FDMS: м/е = 356. [D]₅₈₉ = +74.01 (с = 0.46, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 80.87; H 6.79; N 7.86;

Найдено: C 80.56; H 6.88; N 7.45.

Пример 248

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-оксо-1- бензопиран-6-ил)- 10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 108 мг (40%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 180^o (разлож.). FDMS: м/е = 373. [D]₅₈₉ = +40.48 (с = 0.42, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.19; H 6.21; N 3.75;

Найдено: C 76.90; H 6.48; N 4.02.

Пример 249

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(6- бензотиазолил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 106 мг (47%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 183-187^o. FDMS: м/е = 362. [D]₅₈₉ = +87.80 (с = 0.55, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 72.90; H 6.12; N 7.73;

Найдено: C 72.63; H 6.30; N 7.49.

Пример 250

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(1-[трет- бутоксикарбонил] -5-индолил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он.

Выход: 113 мг (39%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 445. [D]₅₈₉ = +68.17 (с = 0.47, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.65; H 7.25; N 6.30;

Найдено: C 75.82; H 7.28; N 5.88.

Пример 251

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- бензоксазолил)-10b-метил- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 45 мг (20%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 346.

Пример 252

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(2- бензотиазолил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 107 мг (45%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 207-212^o. FDMS: м/е = 362. [D]₅₈₉ = +88.83 (с = 0.60, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 72.90; H 6.12; N 7.73;

Найдено: C 72.03; H 6.06; N 7.20.

Пример 253

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-пиразинил) -10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 132 мг (66%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 308. [D]₅₈₉ = +89.71 (с = 0.34, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.24; H 6.38; N 13.67;

Найдено: C 73.97; H 6.55; N 13.50.

Пример 254

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-пиримидинил) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 102 мг (51%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 307. [D]₅₈₉ = +95.71 (с = 0.28, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 74.24; H 6.89; N 13.67;

Найдено: C 73.29; H 6.88; N 13.52.

Пример 255

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-хиноксалинил) -10b-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 156 мг (67%) целевого соединения в виде пены. Т. пл. 129-135^o. FDMS: м/е = 357. [D]₅₈₉ = +72.94 (с = 0.63, хлороформ).

Пример 256

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2 -бензимидазолил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 57 мг (25%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 183-186^o. FDMS: м/е = 345.

Анализ:

Вычислено: C 76.49; H 6.71; N 12.16;

Найдено: C 75.99; H 6.35; N 11.69.

Пример 257

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-индазолил)- 10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 49 мг (11%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 345.

Пример 258

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(2[3- фенил]тетpaзoлил)-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 69 мг (28%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 85-89^o. FDMS: м/е = 373. [D]₅₈₉ = +84.79 (с = 0.65, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 70.76; H 6.21; N 18.75;

Найдено: C 70.61; H 5.97; N 18.63.

Пример 259

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [5-тpифтopметил] пиpидинил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 141 мг (58%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 65 - 68^o. FDMS: м/е = 374. [D]₅₈₉ = +81.90 (с = 0.84, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 67.37; H 5.65; N 7.48;

Найдено: C 67.12; H 5.68; N 7.23.

Пример 260

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-нафто <1,2-d> тиазолил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 192 мг (72%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 105-107^o. FDMS: м/е = 412. [D]₅₈₉ = +86.44 (с = 0.70, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 75.70; H 5.86; N 6.79;

Найдено: C 75.46; H 5.58; N 6.55.

Пример 261

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[4-фтoр] бензoтиaзoлил) -10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 181 мг (73%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 170-190^o. FDMS: м/е = 380. [D]₅₈₉ = +92.40 (с = 0.50, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 69.45; H 5.56; N 7.36;

Найдено: C 69.68; H 5.80; N 7.07.

Пример 262

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[4- xлop] бензoтиaзoлил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 177 мг (69%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 206-209^o. м/е = 396. [D]₅₈₉ = +91.10 (с = 0.81, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 66.57; H 5.33; N 7.06;

Найдено: C 66.77; H 5.48; N 6.97.

Пример 263

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[5,6-дихлор] бензотиазолил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 113 мг (40%) целевого соединения в виде аморфной пены. FDMS: м/е = 431. [D]₅₈₉ = +79.41 (с = 0.79, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 61.26; H 4.67; N 6.49;

Найдено: C 60.99; H 4.82; N 6.31.

Пример 264

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2- [4-изoпpoпил]бензoтиaзoлил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 94 мг (36%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т. пл. 170-180^o. FDMS: м/е = 404.

Пример 265

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(2-[6- xлop] бензотиазолил)-10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 100 мг (39%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 123 - 125^o. FMDS: м/е = 396. [D]₅₈₉ = +73.63 (с = 1.26, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 66.57; H 5.66; N 7.06;

Найдено: C 66.32; H 5.52; N 7.01.

Следующие получения и примеры иллюстрируют синтез соединений настоящего изобретения, где X группа представляет атом кислорода.

Получение 10

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-гидрокси-10b- метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 19, представленную в конце описания).

К суспензии (+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он-8- бороновой кислоты (1.0 г, 3.7 ммоля) в 30 мл ТГФ добавлялась 3 н. гидроокись натрия (6 мл) с последующим добавлением 6.0 мл 30% перекиси водорода при -30^o. Охлаждающая баня удалялась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре 2.5 часа. Затем добавлялось 6 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия с последующим добавлением 5 н. соляной кислоты до тех пор, пока раствор не становился кислым. Летучие вещества удалялись с использованием роторного испарителя, и неочищенное твердое вещество нагревалось в этилацетате и фильтровалось, давая 441 мг (53%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. EDMS: м/е = 245.

Пример 266

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-хинолинилокси)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 20, представленную в конце описания).

50 мл круглодонная колба загружалась (+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-гидрокси-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-оном (300 мг, 1.22 ммоля), хлоридом тетрабутиламмония (339 мг, 1.22 ммоля), 2-хлорхинолином (200 мг, 1.22 ммоля), 4 мл 50% раствора гидроокиси натрия и 4 мл толуола, оснащалась обратным холодильником, и перемешиваемая смесь нагревалась при 100^o, в атмосфере азота 24 часа. Смесь охлаждалась, разбавлялась водой (50 мл) и экстрагировалась хлороформом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались и очищались с помощью хроматографии на силикагеле (60% этилацетат/гексан в качестве элюента); с последующей дополнительной хроматографией на короткой силикагельной колонке, элюированием 10% этилацетат/дихлорметаном), давая 52 мг (11%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 172-174^o. FDMS: м/е = 372. [D]₅₈₉ = +67.74 (с = 0.43, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 77.39; H 6.49; N 7.52;

Найдено: C 77.32; H 6.70; N 7.25.

Следующие примеры Получений и примеры иллюстрируют синтез соединений изобретения, в которых группа X включает аминогруппу, и в синтезе используется исходный материал, имеющий аминозаместитель в бензохинолиноновом ядре.

Получение 11

(4аR)-(10bR)-8-формамидо-4,10b- диметил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 21, представленную в конце описания).

В герметизируемую трубку из толстостенного пирекса, снабженную тефлоновой мешалкой в виде стержня, помещался (4aR)-(10bR)-8-бром-4,10b-диметил-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (500 мг, 1.6 ммоля), йодид меди (1) (340 мг, 1.8 ммоля), порошкообразный карбонат калия (500 мг, 3.6 ммоль) и формамид (40 мл). Смесь продувалась азотом в течение 10 минут, и трубка запаивалась. Смесь нагревалась до 125^o в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды трубка открывалась, и содержимое распределялось между водой (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Водная фаза экстрагировалась этилацетатом (2 х 100 мл), и объединенная органическая фаза сушилась над безводным сульфатом магния и концентрировалась, давая сырой или неочищенный 8-формамидо промежуточный продукт (220 мг), который использовался без дальнейшей очистки, м/е 272.

Сырой промежуточный продукт растворялся в этилацетате (50 мл), добавлялся 5 н. раствор соляной кислоты (10 мл), и раствор перемешивался при температуре окружающей среды в течение 2.5 часов. Смесь подщелачивалась водным раствором гидроокиси аммония и экстрагировалась этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенная органическая фаза сушилась над безводным сульфатом магния и концентрировалась, давая сырой продукт (90 мг), который использовался без дальнейшей очистки, м/е 244.

Пример 267

(+)-(4aR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-бензоиламино- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 22, представленную в конце описания).

200 мг порция (4aR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-амино- 1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-она растворялась в 50 мл ТГФ, и добавлялся небольшой избыток бензоилхлорида. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов, и летучие вещества затем удалялись под вакуумом. Получающееся в результате масло растиралось с диэтиловым эфиром, и получающиеся твердые вещества очищались с помощью хроматографии на силикагеле, при элюировании смесью 50% метанол/этилацетат. С колонки получалось 104 мг твердого продукта, и было найдено, что он представляет желаемый продукт, т. пл. 220-222^o. FDMS: м/е = 348. [D]₅₈₉ = +75.53^o.

Анализ:

Вычислено: C 75.83; H 6.64; N 8.04;

Найдено: C 75.62; H 6.97; N 7.98.

Следующие примеры осуществлялись в соответствии с процессом примера 267.

Пример 268

(+)-(4аR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-(3- нитробензоиламино)-1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 595 мг желаемого продукта, т. пл. 240-242^oC. FDMS: м/е = 393. [D]₅₈₉ = +75.79^o.

Анализ:

Вычислено: C 67.16; H 5.89; N 10.68;

Найдено: C 66.92; H 5.86; N 10.45.

Пример 269

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(4-нитробензоиламино)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 38.2 мг желаемого продукта. Т. пл. 269-270^o. FDMS: м/е = 393.

Анализ:

Вычислено: C 67.16; H 5.89; N 10.68;

Найдено: C 66.88; H 5.82; N 10.59.

Пример 270

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(3-аминобензоиламино)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 80.5 мг очищенного продукта, т. пл. 154-156^o. FDMS: м/е = 363.

Анализ:

Вычислено: C 72.70; H 6.93; N 11.56;

Найдено: C 73.00; H 7.03; N 11.61.

Пример 271

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(4-аминобензоиламино)-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 30.6 мг желаемого продукта. FDMS: м/е = 363.

Анализ:

Вычислено: C 66.07; H 6.55; N 10.51;

Найдено: C 65.84; H 6.72; N 10.46.

Пример 272

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(3-дифенилметиламинофенил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он

Выход: 28 мг (83%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 109-111^o. FDMS: м/е = 486. [D]₅₈₉ = +46.90 (с = 0.49, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 83.91; H 7.04; N 5.76;

Найдено: C 83.62; H 7.14; N 5.51.

Пример 273

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- [бензоиламино] фенил) -10b-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]хинолин-3-он

Выход: 50 мг (76%) целевого соединения в виде аморфной пены. Т. пл. 257-262^o (разлож.). FDMS: м/е = 424. [D]₅₈₉ = +62.50 (с = 0.61, хлороформ).

Анализ:

Вычислено: C 79.22; H 6.65; N 6.60;

Найдено: C 79.62; H 6.50; N 6.70.

Пример 274

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3- [пивалоиламино] фенил)-10b-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-он

Выход: 25 мг (64%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. Т. пл. 95-98^o. FDMS: м/е = 404. [D]₅₈₉ = +62.50 (с = 0.16, хлороформ).

Следующая группа примеров демонстрирует типичный синтез соединений, имеющих X группы, которые представляют алкил, алкенил и алкинил.

Пример 275

(+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(3-фенилпропил) -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 23, представленную в конце описания).

К раствору аллилбензола (106 мг, 0.89 ммоля) в 0.5 мл ТГФ добавлялся 9-BBN (0,89 ммоля, 1 эквив.) в ТГФ, при 0^o. Раствор оставлялся для перемешивания на 1 час с нагревом до 5^o. К смеси добавлялся (+)-(4aR)-(10bR)-8-бром-10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он (250 мг, 0.812 ммоля), трифенилфосфин (42 мг, 0.16 экв.) тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (19 мг, 0.02 эквив.), 1 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия и дополнительно 1 мл ТГФ. Получающаяся в результате смесь нагревалась при 80^o 18 часов, охлаждалась, и добавлялся этаноламин, с последующим добавлением этилацетата. Получающаяся в результате органическая фаза промывалась солевым раствором, сушилась над сульфатом натрия, концентрировалась и очищалась с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат-гексаны, градиентное элюирование), давая 160 мг (59%) целевого соединения в виде масла. FDMS: м/е = 347.

Пример 276

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил -8-(2-[2-нафтил] этил)-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он) (см. схему 24, представленную в конце описания).

К раствору 2-винилнафталина (138 мг, 0.89 ммоль) в 0.5 мл ТГФ добавлялся 9-BBN (0.89 ммоль, 1 эквив.) в ТГФ при 0^o. Раствору давали перемешиваться в течение 1 часа при подогревании до 5^o. К смеси добавлялся (+)-(4aR)-(10bR)-4-Н-8-бром-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -oктaгидpoбензo[f]xинoлин-3-oн (250 мг, 0.812 ммоль), трифенилфосфин (42 мг, 0.16 эквив.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (19 мг, 0.02 эквив.), 1 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия и дополнительный 1 мл ТГФ. Получающаяся смесь нагревалась при 80 в течение 18 часов, охлаждалась, и добавлялся этаноламин с последующим этилацетатом. Получающаяся в результате органическая фаза промывалась солевым раствором, сушилась над сульфатом натрия, концентрировалась и очищалась с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат/гексаны элюентный градиент), давая 186 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Т. пл. 109-110^o. FDMS: м/е = 383. [D]₅₈₉ = +46.45 (с = 0.66, хлороформ).

Получение 12

(4аR)-(10bR)-4,10b-диметил-8 -аллил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 25, представленную в конце описания).

9 г порция (4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-бром- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-она объединялась с 11.1 г три-н-бутил-2-пропенилстаннана и 1.69 г тетракис(трифенилфосфин) палладия в 40 мл ацетонитрила в герметизируемой трубке. Через смесь барботировался аргон, трубка закрывалась крышкой, и реакционная смесь нагревалась при 90^o в течение 18 часов. После охлаждения смесь фильтровалась, и фильтрат концентрировался под вакуумом. Остаток растирался с диэтиловым эфиром, и получалось 4.23 г кристаллического продукта, получался также еще один сбор продукта 1.31 г. Т. пл. 144-146^o. FDMS: 255 М+.

Анализ для C₁₇H₂₁N₁O₂:

Вычислено: C 79.96; H 8.29; N 5.49;

Найдено: C 79.69, H 8.22; N 5.73.

Получение 13

(4aR)-(10bR)-4,10b- диметил-8-карбоксиметил- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 26, представленную в конце описания).

158 мг порция продукта получения 12 растворялась в 4 мл ацетонитрила, и добавлялся раствор 378 мг перйодата натрия в 4 мл воды с последующим добавлением 18 мг треххлористого рутения. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов и разбавлялась дихлорметаном. Органический слой удалялся, а водный слой экстрагировался дихлорметаном. Органические слои объединялись, промывались водой, сушились, фильтровались и упаривались до коричневой пены. Остаток растворялся в дихлорметане, и экстрагировался насыщенным водным бикарбонатом натрия, к которому были добавлены

несколько миллилитров 10% водного карбоната натрия. Основной водный экстракт подкислялся соляной кислотой и экстрагировался дихлорметаном. Органический слой затем сушился и упаривался в вакууме, давая 51 мг твердого вещества, которое перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/гексан, и получался желаемый продукт в очищенной форме. Т. пл. 200-202^o.

Анализ:

Вычислено: C 71.06; H 7.37; N 4.87;

Найдено: C 71.22; H 7.36; N 5.00.

Пример 277

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-фениламинокарбонилметил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 27, представленную в конце описания).

200 мг порция продукта получения 13 растворялась в 5 мл диметилформамида, и добавлялось 135 мг 1,1"-карбонилдиимидазола. Реакционная смесь помещалась в атмосферу азота и перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 4 часов, во время чего добавлялось 0.1 мл анилина. Раствор затем непродолжительно перемешивался и концентрировался в вакууме. Остаток растворялся в дихлорметане и промывался 1 н. соляной кислотой, 10% сульфатом натрия, водой и солевым раствором. Раствор затем сушился, фильтровался и упаривался, давая 220 мг неочищенного продукта. Он очищался хроматографией на силикагельной колонке, элюировался 3%-ным изопропанолом в хлороформе. Продуктсодержащие фракции объединялись, упаривались и перекристаллизовывались из этилацетата, давая желаемый продукт в чистом виде. Т. пл. 192-195^oC. FDMS 362 М+.

Анализ:

Вычислено: C 76.21; H 7.23; N 7.73;

Найдено: C 75.98; H 7.03; N 7.81.

Пример 278

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-тиофенил)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 28, представленную в конце описания).

500 мг (4аR)-(10bR)-4,10b -диметил-8-бром- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-она объединялось с 730 мг 2-(три-н-бутилстаннил)тиофена и 100 мг бис(трифенилфосфин) палладийхлорида в 6 мл ацетонитрила в сосуде с завинчивающейся крышкой. Смесь продувалась в течение 5 минут аргоном, закрывалась крышкой и нагревалась при 90^oC в течение 20 часов. После охлаждения смесь фильтровалась, и фильтрат упаривался в вакууме. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля, элюировался этилацетатом, и выделенный продукт перекристаллизовывался из смеси этилацетат/гексан/хлороформ, давая 167 мг целевого продукта. Т. пл. 193-195^oC. FDMS 311.

Анализ:

Вычислено: C 73.27; H 6.80; N 4.50;

Найдено: C 73.32; H 6.94; N 4.55.

Пример 279

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-фенилэтенил)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 29, представленную в конце описания).

500 мг (4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-бром-1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-она, 4 мг ацетата палладия, 20 мг три-о-толуолфосфина, 0.34 мл триэтиламина и 5 мл диметилформамида помещались в герметизируемый сосуд с завинчивающейся крышкой и мешалкой в виде стержня. Смесь нагревалась до 60^oC и затем добавлялось 200 мг стирола, и сосуд продувался аргоном. Сосуд после этого закрывался крышкой и нагревался при 120^oC в течение 24 часов. Реакционная смесь охлаждалась, разбавлялась этилацетатом и фильтровалась, и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток растворялся в хлороформе и дважды промывался водой. Органический слой сушился, фильтровался и упаривался в вакууме, давая 400 мг остатка, который перекристаллизовывался из этилацетата, давая желаемый продукт. Т. пл. 173-175^oC. FDMS м/е = 331.

Анализ:

Вычислено: C 83.84; H 7.60; N 4.23;

Найдено: C 83.12; H 7.64; N 4.14.

Пример 280

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-фенилэтил)- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 30, представленную в конце описания).

150 мг порция продукта примера 279 гидрировалась в аппаратуре Парра при 40 фунт/кв. дюйм (2,812 кг/см²) в 50 мл этанола, содержащего 5 мл диметилформамида и 20 мг 10% палладия на угле в качестве катализатора. Когда исходный материал потреблялся, смесь фильтровалась, и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток хроматографировался на силикагеле с целью очистки, элюировался смесью 90% этилацетат/гексан, давая целевой продукт. Т. пл. 109-111^oC.

Анализ:

Вычислено: C 82.84; H 8.16; N 4.20;

Найдено: C 83.02; H 8.10; N 4.06.

Пример 281

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(2-[4-изoxинoлинил] этенил) -1,2,3,4,4а, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 31, представленную в конце описания).

508 мг порция (4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-бром-1,2,3,4,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-она, 4 мг ацетата палладия, 20 мг три-о-толилфосфина, 0.34 мл триэтиламина и 5 мл диметилформамида объединялись в герметизируемой пробирке со стержнем для помешивания, и смесь нагревалась до 50^o в атмосфере аргона. Добавлялась 0,26 мг порция 4-этенилизохинолина. Затем сосуд продувался аргоном, герметизировался, и смесь нагревалась с перемешиванием при 120^o в течение 20 часов. Затем она охлаждалась и концентрировалась в вакууме, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле, элюировался 5%-ным изопропанолом в хлороформе. Получалась 0,29 мг порция масла, которое перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/гексан, и получался целевой продукт в кристаллическом виде. Т. пл. 183-185^o. FDMS 382 М+.

Анализ:

Вычислено: C 81.64; H 6.85; N 7.32;

Найдено: C 81.43; H 6.94; N 7.22.

Пример 282

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил -8-(2-[3-хинолинил] этенил)- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b -октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 32, представленную в конце описания).

290 мг порция 3-этенилхинолина использовалась в процессе, в иных отношениях сходном с процессом примера 281 для получения целевого продукта. Т. пл. 181-183^o. FDMS 382.

Анализ:

Вычислено: C 81.64; H 6.85; N 7.32;

Найдено: C 81.89; H 6.71; N 7.55.

Пример 283

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(2-[2 -xинoлинилэтенил)- 1,2,3,4,4a,5,6,10b -октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 33, представленную в конце описания).

Процесс примера 281 по существу повторялся с использованием 0.34 г 2-этенилхинолина в качестве исходного материала для получения целевого продукта. Т. пл. 233-236^o. FDMS 382.

Анализ:

Вычислено: C 81.64; H 6.85; N 7.32;

Найдено: C 81.42; H 7.00; N 7.57.

Пример 284

(4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-(2-фенилэтинил)- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 34, представленную в конце описания).

1 г порция (4aR)-(10bR)-4,10b-диметил-8-бром- 1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f] хинолин-3-она подвергалась реакции с 0.4 мл фенилацетилена в процессе, по существу, сходном с процессом примера 281, для получения целевого продукта в чистом виде. Т. пл. 205-208^o. FDMS 329.

Анализ:

Вычислено: C 83.85; H 7.04; N 4.25;

Найдено: C 84.07; H 7.05; N 4.27.

Пример 285

(4aR)-(10bR)-диметил-8-(2-фенилэтенил) -1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 35, представленную в конце описания).

300 мг порция продукта примера 284 гидрировалась над катализатором палладий/сульфат бария в 25 мл пиридина при давлении водорода 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/см²) при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь затем фильтровалась и концентрировалась в вакууме, и остаток очищался путем хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 75% этилацетат/гексан. Полученный таким образом продукт далее очищался на хроматотроне, элюировался 5%-ным изопропанолом в хлороформе, желаемый продукт - в виде желтого масла. Масс-спектроскопия высокой разрешающей способности показывала правильный молекулярный ион 332.201440.

Пример 286

(4aR)-(10bR)-8-бензоил-4,10b -диметил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 36, представленную в конце описания).

А. К раствору (4аR)-(10bR)-10b-метил-8-бром-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oктaгидpoбензo[f] хинолин-3-она в 25 мл тетрагидрофурана при -78^o в атмосфере азота добавлялось 330 мкл 1,4 М раствора метиллития в диэтиловом эфире (0,46 ммоля). Реакционная смесь становилась ярко-желтой, и спустя 10 мин добавлялось 470 мкл 1.7 М раствора трет-бутиллития в пентане (0,60 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась в течение 10 минут перед добавлением в виде одной порции бензальдегида (80 мкл, 0.79 ммоля). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 30 минут перед распределением между диэтиловым эфиром и 1 н. соляной кислотой. Эфирный слой сушился над сульфатом натрия, фильтровался и упаривался при пониженном давлении, давая 0,1818 г неочищенного продукта. Вещество очищалось на хроматотроне (2 мм пластина; сухая загрузка хлороформа, элюировалось смесью 5%-ный метанол/хлориформ), давая 106 мг целевого продукта. Порция этого вещества растиралась с диэтиловым эфиром, давая белое твердое вещество. Т. пл. 116-118^o. FDMS: м/е = 321. [D]₅₈₉ = 100.39.

Анализ:

Вычислено: C 78.47; H 7.21; N 4.36;

Найдено: C 78.45; H 7.26; N 4.21.

В. К раствору спирта, приготовленного, как описано выше (395 мг, 1.2 ммоля), в 40 мл ацетона при 0^o, добавлялся по каплям 1 мл (2,54 ммоля) 254 М раствора реактива Джонса. Реакционная смесь перемешивалась при 0^o в течение 15 мин перед добавлением 2 мл изопропанола для гашения избытка реактива. Смесь распределялась между этилацетатом и солевым раствором. Водный слой экстрагировался хлороформом. Объединенные органические слои промывались водой (100 мл), сушились (сульфатом натрия), фильтровались и упаривались при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Это вещество очищалось на хроматотроне. (2 мм пластина, сухая загрузка хлороформа, элюировалось смесью 5%-ный метанол/хлороформ), давая 166 мг целевого продукта (42% выход). Данное вещество метилировалось с использованием стандартной смеси трет-бутилаткалия/метилйодид в трет-бутаноле и при этом получалось 170 мг неочищенного продукта. Это вещество очищалось на хроматотроне (2 мм пластина, элюировалась этилацетатом), что давало 113 мг целевого белого твердого вещества (65% выход); т. пл. 173-175^o. FDMS: м/е = 334. [D]₅₈₉ = 80.39 (с = 0,5 в хлороформе).

Анализ:

Вычислено: C 79.25; H 6.95; N 4.20;

Найдено: C 79.49; H 7.07; N 4.30.

Пример 287

(4aR)-(10bR)-8-бензил-4,10b -диметил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 37, представленную в конце описания).

Раствор гидроксиметильного соединения, приготовленного в части А предыдущего примера, в 80 мл этанола с 23,5 мг катализатора 10-%ного палладия на угле встряхивался в атмосфере водорода при 40 фунт/кв.дюйм (2.812 кг/см²) в течение 24 часов. Реакция не завершалась, и добавлялось дополнительно 29 мг указанного катализатора. После дополнительных 48 часов смесь фильтровалась через целит и концентрировалась при пониженном давлении, давая 141 мг неочищенного продукта, который метилировался с использованием стандартной смеси трет-бутилат калия/метилйодид в трет-бутаноле, давая 120 мг целевого продукта. Данное вещество очищалось на хроматотроне (2 мм пластина, элюировалось 1%-ным изопропанолом в этилацетате), что давало 87 мг белого твердого вещества. Это вещество затем очищалось путем перекристаллизации из смеси 10: 1 гексан:этилацетат, давая 30 мг продукта. Т. пл. 99-101^oC. FDMS: м/е = 319. [D]₅₈₉ = 77.08.

Анализ:

Вычислено: C 87.72; H 7.89; N 4.38;

Найдено: C 82.68; H 7.87; N 4.33.

Пример 288

(4aR)-(10bR)-8-(2-хлорбензоил)-4,10b-диметил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 38, представленную в конце описания).

К раствору (4аR)-(10bR)-10b-метил-8-бром- 1,2,3,4,4a,5,6,10b- oктaгидpoбензo[f] xинoлин-3-oнa в 50 мл ТГФ при -78^o в атмосфере азота добавлялось 2,25 мл 1,4 М раствора метиллития в диэтиловом эфире (3,15 ммоля). Через 10 минут после этого добавлялось 3,34 мл 1,7 М раствора трет-бутиллития в пентане (5,68 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась в течение 10 минут перед добавлением единой порцией 2-хлорбензальдегида (870 мл, 7.72 ммоля). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 часов перед распределением между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой. Органический слой сушился, фильтровался и упаривался при пониженном давлении, давая 1,7 г неочищенного продукта. Вещество очищалось на хроматотроне (4 мм пластина, сухая загрузка хлороформа, элюировалось смесью 5% метанол/хлороформ), давая 435.5 мг целевого продукта (47% выход). Т. пл. 105-115^o. FDMS: м/е = 355,357.

Анализ:

Вычислено: C 70.88; H 6.23; N 3.94;

Найдено: C 70.87; H 6.25; N 3.92.

К раствору спирта, приготовленного, как описано выше (211,7 мг, 0,6 ммоля), в 25 мл ацетона при 0^o, добавлялось по каплям 0,5 мл (1,27 ммоля) 2,54 М реактива Джонса. Реакционная смесь перемешивалась при 0^o в течение 30 минут. Перед добавлением 2 мл изопропанола для гашения избытка реактива. Смесь распределялась между хлороформом и солевым раствором. Органический слой сушился, фильтровался, и упаривался при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Вещество очищалось на хроматотроне (2 мм пластина, сухая загрузка хлороформа, элюировалось смесью 5% метанол/хлороформ), давая 81,0 мг целевого продукта.

Полученное вещество метилировалось с использованием стандартной смеси трет-бутилат калия/метилйодид в трет-бутаноле, давая 160 мг неочищенного продукта. Это вещество очищалось на хроматотроне (2 мм пластина, элюировалось смесью 2% метанол/этилацетат) последующим еще одним пропусканием через хроматотрон (2 мм пластина, элюирование - 5% метанол/хлороформ), в результате получалось 61 мг белой пены после концентрирования из диэтилового эфира (65% выход): т. пл. 65-70^o.

Пример 289

(4аR)-(10bR)-8-фенилтиометил -10b-метил-1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 39, представленную с конце описания).

А. К раствору (4аR)-(10bR)-10b-метил-8-бром- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-она в 60 мл ТГФ при -78^o в атмосфере азота добавлялось 2.9 мл 1,4 М раствора метиллития в диэтиловом эфире (4,1 ммоля). Спустя 20 минут добавлялось 4,8 мл 1,7 М раствора трет-бутиллития в пентане (8,2 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась в течение 45 минут перед добавлением диметилформамида (0,63 мл, 8,1 ммоля). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры перед распределением между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой. Органический слой промывался дополнительным количеством 1 н. соляной кислоты, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и затем сушился (сульфатом натрия), фильтровался и упаривался при пониженном давлении, давая 665 мг целевого продукта (80% выход сырого вещества). Это вещество использовалось без дальнейшей очистки.

В. К раствору альдегида, приготовленного, как указано выше (665 мг, 2,73 ммоля), в 50 мл абсолютного этилового спирта, добавлялось 2 эквивалента боргидрида натрия (207 мг, 5,4 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов перед добавлением 50 мл 1 н. соляной кислоты. После перемешивания в течение полутора часов добавлялся этилацетат и вещество концентрировалось с удалением этанола. Остаточный водный слой экстрагировался этилацетатом, а органический слой промывался солевым раствором, сушился (сульфат натрия) и концентрировался при пониженном давлении, давая 436 мг неочищенного продукта. Это вещество очищалось на хроматотроне (элюировалось смесью 3% метанол/хлороформ), в результате получалось 310 мг целевого белого твердого вещества (46%-ный выход). Т. пл. 176-177^o. FDMS: м/е = 245. [D]₅₈₉ = 120.08 (с = 0,5 в метаноле).

Анализ:

Вычислено: C 73.44; H 7.81; N 5.71;

Найдено: C 73.73; H 7.96; N 5.82.

C. К раствору спирта, приготовленного, как описано выше (462,3 мг, 1,88 ммоля), в 40 мл безводного ацетонитрила, добавлялось 0,8 мл чистого триметилсилилйодида (5,6 ммоля). Спустя 30 минут реакционная смесь концентрировалась и распределялась между этилацетатом и насыщенным тиосульфатом. Органический слой промывался солевым раствором, сушился (сульфатом натрия) и концентрировался при пониженном давлении, давая 664 мг целевого продукта. Полученное вещество очищалось на хроматотроне (4 мм пластина, элюировалось смесью 3% метанол/хлороформ), давая 597 мг желаемого продукта (89%-ный выход). Т. пл. 215-217^o. FDMS: м/е = 355, 228 (m-1). [D]₅₈₉ = 99.12 (с = 0,5 в метаноле). Вещество использовалось без дальнейшей очистки.

D. К раствору йодида, приготовленного, как описано выше (249,4 мг, 0,70 ммоля), в 25 мл ТГФ, добавлялся раствор 145 мкл фенилмеркаптана (1,4 ммоля) и 210 мкл В (1,4 ммоля) в 5 мл ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней реакционная смесь распределялась между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывался последовательно 1 н. соляной кислотой, 1 н. гидроокисью натрия и солевым раствором перед сушкой (сульфат натрия) и концентрировался при пониженном давлении, давая 293 мг неочищенного продукта. Это вещество очищалось на хроматотроне (4 мм пластина, элюировалось смесью 3% метанол/хлороформ) с последующей перекристаллизацией из этилацетата, в результате чего получалось 166 мг целевого белого твердого вещества (70% выход). Т. пл. 187-189^o. FDMS: м/е = 337. [D] ₅₈₉ = 82.27 (с = 0,5 в метаноле).

Анализ:

Вычислено: C 74.74; H 6.87; N 4.15;

Найдено: C 74.97; H 7.11; N 4.29.

Пример 290

(4aR)-(10bR)-8-(2- бензотиазолил)тиометил-10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b- октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 40, представленную в конце описания).

К раствору йодметильного соединения, приготовленного в стадии C примера 289, в 25 мл ТГФ, добавлялся раствор 252 мг 2-меркаптобензотиазола (1,5 ммоля) и 226 мл диазабициклоундекана (DBU) (1,5 ммоля) в 5 мл ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней реакционная смесь распределялась между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывался последовательно 1 н. соляной кислотой, 1 н. гидроокисью натрия и солевым раствором перед сушкой (сульфат натрия) и концентрировался при пониженном давлении, давая 382 мг неочищенного продукта. Это вещество очищалось на хроматотроне (4 мм пластина, элюировалось смесью 3% метанол/хлороформ) с последующей перекристаллизацией из этилацетата, в результате чего получалось 193 мг целевого белого твердого вещества. Т. пл. 201-202^o. FDMS: м/е = 394. [D]₅₈₉ = 75.70.

Анализ:

Вычислено: C 66.97; H 5.62; N 7.10;

Найдено: C 67.23; H 5.82; N 7.22.

Пример 291

(+)-(4aR)-(10bR)-8-фенилкарбоксамидо-10b- метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин-3-он (см. схему 41, представленную в конце описания).

В высушенной пламенем 3-горлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворялся (4aR)-(10bR)-8-бром-10b-метил- 1,2,3,4,4а, 5,6,10b- октагидробензо[f]хинолин (500 мг, 1,7 ммоля), в безводном ТГФ. Раствор охлаждался до -78^o и обрабатывался эфирным метиллитием (1,7 мл, 1,4 М, 1,8 ммоля), добавляемым по каплям в течение 2 минут. Затем после перемешивания в течение 15 минут добавлялся по каплям раствор трет-бутиллития (2,1 мл, 1,7 М в пентане, 3,6 ммоля). После завершения добавления суспензия обрабатывалась фенилизоцианатом (418 мкл, 3,6 ммоля) в виде одной порции. Смесь подогревалась до температуры окружающей среды и подкислялась 1 н. соляной кислотой. Смесь экстрагировалась этилацетатом, и органическая фаза промывалась солевым раствором и сушилась над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя и хроматография неочищенного продукта на силикагеле (0,5% водная гидроокись аммония/этилацетат в качестве элюента) и кристаллизация из этилацетата давали в результате продукт в виде рыжеватого коричневого твердого вещества, м/е 334, OR (с = 1,0, MeOH), @ 589 нм, +100,1^o, @ 365 нм, +308.4^o.

Анализ:

Вычислено: C 75.42; H 6.63; N 8.38;

Найдено: C 75.22; H 6.76; N 8.25.

Пример 292

(+)-(4aR)-(10bR)-4-метил-8-(3-дифенилметиламинометилфенил)- 10d-метил-1,2,3,4,4a, 5,6,10d-октагидробензо[f] хинолин-3-он (см. схему 42, представленную в конце описания).

К суспензии (+)-(4аR)-(10bR)-4-метил-8-(3-формилфенил)- 10b-метил- 1,2,3,4,4а,5,6,10b-октагидробензо[f]хинолин-3-она (30 мг, 0,09 ммоля) в 0.75 мл метанола добавлялись бензгидриламин (0,09 ммоля), цианоборгидрид натрия (0,09 ммоля) и 2 капли ледяной уксусной кислоты (смесь становилась гомогенной; pH = 4). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 часов. Смесь разбавлялась этилацетатом, добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученная в результате смесь экстрагировалась повторно этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушились над сульфатом натрия, концентрировались, и очищались хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат) с последующим растиранием полученного в результате масла с простым эфиром/гексанами, при этом получалось 36 мг (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т. пл. 55-57^oC. FDMS: м/е = 500. [D]₅₈₉ = +48,40 (с = 0,64, метанол).

Анализ:

Вычислено: C 83.96; H 7.25; N 5.60;

Найдено: C 83.42; H 6.92; N 5.62.

Биологическое тестирование

Характерные соединения по настоящему изобретению тестировали по стандартным методикам биологического тестирования в целях определения их активности в качестве ингибиторов как 5aR типа I, так и 5AR типа II. Следующие методики тестирования приспособлены для рутинного применения и могут быть с легкостью поставлены опытным читателем.

Методика проведения анализов стероид-5-редуктазы человека типа I и типа II.

Получение 5-редуктазы типа I из скальпа человека.

Биоптаты скальпа из реципиентных участков, взятые с помощью дерматома, получали во время процедур по трансплантации волос человеку непосредственно после хирургической операции и замораживали на сухом льду и хранили при -80^oC. Для получения препарата фермента использовали приблизительно 60 - 75 биоптатов кожи из одной хирургической операции. Подкожную ткань отсекали и отбрасывали. Кожу замораживали с помощью жидкого азота и превращали в порошок. Порошок гомогенизировали в 30 мл ледяного буфера (20 мл Трис-HCl, pH 7,5), применяя Brinkman Politron (Westbury NY) с РТА 10-s образцом и установкой на 7. Процедура гомогенизации состояла из четырех 15-секундных импульсов. В промежутке между импульсами образец очищали от соединительной ткани с помощью пинцета. Гомогенат фильтровали через марлю и фильтрат центрифугировали при 100000 х g в течение одного часа на ультрацентрифуге Beckman L8-60M.

Образовавшийся в пробирке осадок ресуспендировали путем гомогенизации с помощью Dounce гомогенизатора, используя тот же буферный раствор. Аликвоту отбирали для определения белка по методу Lowry (Lowry et at., Protein Measurement with the Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-75 (1951)). Аликвоты препаратов фермента хранили до использования при -80^oC.

Получение 5-редуктазы типа II из предстательной железы человека. Для получений с использованием ткани, полученной во время хирургической операции на предстательной железе, применяли ту же методику, как описана выше, со следующими изменениями. Используемый буфер представлял собой фосфат натрия, pH 6,5; и осадок, полученный в пробирке, ресуспендировали в фосфатно-натриевом буфере, содержащем 20% глицерина.

Анализ 5-редуктазы человека. Данный ферментный анализ основан на превращении [³H] -тестостерона в [³H]-5-дигидротестостерон (ДГТ) и другие 5-восстановленные метаболиты. Поскольку приблизительно 90% образующихся в данных анализов 5-восстановленных метаболитов представляли собой DHT, андростандиона образовывалось приблизительно 10%. Андростерон, по существу, не обнаруживался. В общем объеме 1,0 мл в анализе типа I содержалось 2,6 мкКи [³H] -тестостерона (50 нМ), 500 мкМ восстановленного никотинадениндинуклеотидфосфата, 100 мМ Трис-HCl, pH 7,5, (в анализах типа II 40 мМ ацетата натрия при pH 5,5 используют вместо Трис-HCl) и тестируемые соединения, как указаны выше. Тестируемые соединения добавляли в 20 мкл диметилсульфоксида (20 мкл диметилсульфоксида добавляли в слепые и контрольные образцы). Реакцию начинали добавлением 0,5 мг 5-редуктазы типа I и типа II. Реакционную смесь инкубировали при 25^o в течение 30 минут в анализах типа II или в течение 180 мин в анализах типа I и останавливали добавлением 1 мл ледяного гасящего раствора. Гасящий раствор содержит по 40 мкМ нерадиоактивного тестостерона, DHT, андростендиона, андростандиона, андростерона, андростан-3,17-диола и андростан-3,17-диола.

Образцы для жидкостной хроматографии высокого разрешения получали путем твердофазной экстракции. Колонки для экстракции со сменной твердой матрицей (C-18 обратная фаза, 6 мл, 500 мг; Bond Elut^TM от Analytichem International; Harbor City, CA) уравновешивали промыванием 5 мл метанола с последующим промыванием 5 мл деионизированной воды. Реакционные смеси затем наносили на колонки. Колонки последовательно промывали 5 мл ацетона : воды (1:4) с последующим промыванием 0,3 мл метанола. Образцы затем элюировали 3 мл метанола и собирали в 20 мл сцинтилляционные сосуды. Три мл воды затем переносили в пробирки и центрифугировали в течение 30 мин при 1000 х g для удаления любого корпускулярного материала перед хроматографией.

[³H]-Тестостерон в качестве субстрата и его метаболиты разделяли методом хроматографии, применяя C-18 колонку с обратной фазой (Backman Ultrasphere 5 мкм со сферическими порами А, партия N 235329, 4,6 мм i.d. х 25 мм в длину) с изократичной подвижной фазой (46 воды; 46 метанола: 8 тетрагидрофурана по объему). Температуру колонки поддерживали при 35^o, и скорость элюирования составляла 1,5 мл/мин. Аликвоту 400 мкл вносили в колонку и радиоактивность определяли, применяя in-line проточный детектор радиоизотопов Beckman 171 совместно с программным обеспечением Rainin Dynamax^TM и компьютером Macintosh. Скорость потока сцинтилляционной жидкости Alomflow^TM составляла 4,5 мл/мин.

Поскольку в большинстве примеров соединения, приведенные ниже, тестировали при различных концентрациях, в таблице показаны лишь результаты, полученные при концентрации 0,3 мкМ, в целях сокращения объема таблицы. Данные проставлены в виде процента ингибирования AR типа I и типа II, производимого каждым соединением при данной концентрации по сравнению с контрольными реакционными смесями.

Таблица ясно показывает, что соединения настоящего изобретения являются полезными для ингибирования превращения тестостерона в 5-дигидротестостерон под действием 5AR, и, особенно, что многие из соединений являются весьма эффективными по ингибированию данного действия 5AR как типа I, так и типа II. Соответственно важным воплощением настоящего изобретения является способ ингибирования 5-редуктазы, который включает назначение для приема или введение соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Далее, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики состояний, являющихся следствием избытка 5-редуктазы или избытка активности 5-редуктазы, включающий введение соединения формулы I такому пациенту.

Далее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии простаты, облысения мужского типа, обыкновенных угрей, себореи, андрогенной алопеции, гирсутизма или рака простаты, при этом указанные способы осуществляются путем введения соединения формулы I пациентам, страдающим от таких состояний, или пациентов, которые предрасположены к ним ввиду избытка в организме 5-редуктазы или избытка активности 5-редуктазы.

Как было отмечено, 5AR типа I найдена особенно в волосистой части кожи головы и особенно вовлечена в патологические состояния, такие как алопеция, себорея, рак простаты, обыкновенные угри, облысение мужского типа и гирсутизм. С другой стороны, 5AR типа II найдена особенно в простате и являются фактором, в сильной степени способствующим гиперплазии простаты и возможно раку простаты. Соответственно ясно, что, когда ведется поиск соединений для лечения состояний, в случае которых сказывается действие особенно 5AR типа I, выбор будет падать на те соединения, которые особенно активны в ингибировании AR типа I. Когда состоянием, подвергаемым лечению, является состояние или заболевание, которое особенно относится к простате, тогда предпочитается соединение, которое особенно активно против 5AR типа II. Из приведенных выше данных ясно, однако, что изобретение предоставляет многочисленные соединения, которые являются особенно высокоактивными против обоих изозимов, и соответственно те соединения, которые являются двойственно высокоактивными, являются наиболее предпочтительными, и они наиболее предпочитаются для использования в настоящих способах терапии.

Назначение соединений формулы I для осуществления на практике настоящих способов лечения осуществляется путем введения эффективного количества выбранного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Эффективное количество индивидуального соединения определяется в конечном итоге лечащим врачом и зависит от таких факторов, как точное заболевание, подвергаемое лечению, тяжесть заболевания и наличие других болезней или патологических состояний, от которых страдает пациент, выбранный способ назначения, другие лекарства или методы лечения, которые возможно могут одновременно требоваться пациенту, и несомненно от других факторов, которые врач принимает во внимание. Можно заметить, что соединения являются активными при очень низких концентрациях и, следовательно, при низких дозировочных уровнях, посредством чего обеспечивается возможность эффективного лечения или профилактики с незначительной вероятностью каких-либо побочных эффектов или перекрестных реакций от других лечений или лекарств. Соответственно, типичная суточная доза соединения формулы 1 находится в интервале примерно от 0.01 мг/кг до 1.0 мг/кг веса тела в день.

Более предпочтительные пределы дневной дозы составляют примерно от 0.05 мг/кг до 0.5 мг/кг и особенно примерно от 0.07 мг/кг до 0.3 мг/кг в день. Соединения могут назначаться для приема в виде единственной суточной дозы, или суточная доза может приниматься по частям с интервалами через день, как это найдет предпочтительным врач.

Соединения могут вводиться с помощью множества способов, включающих оральный, реактальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраназальный и топический в случае облысения мужчин, угрей и гирсутизма. Соединения настоящего изобретения предпочтительно перед приемом преобразуются в готовые формы препаратов. Следовательно еще одним воплощением изобретения является фармацевтическая готовая форма, включающая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент для активного агента.

Когда соединение формулы I предполагается назначать для лечения облысения, угрей, себореи, алопеции или гирсутизма, часто предпочитается приготавливать его в топической форме препарата, такой как гель, мазь или аналогичные, и применять его к пораженному участку кожи.

Активный ингредиент в таких препаративных формах составляет от 1 до 99% по весу препарата. Под "фармацевтически приемлемый" подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Настоящие фармацевтические готовые препаративные формы приготавливаются с помощью известных приемов с использованием хорошо известных и свободно доступных ингредиентов. При изготовлении композиции настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем, или разбавляется носителем, или помещается внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердых веществ или в жидкой среде), мягких и твердых желатиновых капсул, медицинских свечей, стерильных инъецируемых растворов, стерильных упакованных порошков и аналогичных. Типичными готовыми формами, предназначенными для топического назначения, являются мази, кремы, гели и лосьоны, содержащие, например, до 10% по весу активного соединения.

Мази обычно приготавливаются с использованием или /1/ маслянистой основы, т.е. вещества, состоящего из фиксированных масел или углеводородов, таких как белый вазелин или минеральное масло, или /2/ абсорбентной основы, т. е. состоящей из водного вещества или веществ, которые могут поглощать воду, например безводный ланолин. Обычно после образования основы, будь то маслянистое вещество или абсорбент, добавляется активный ингредиент в количестве, дающем желаемую концентрацию.

Кремы представляют собой эмульсии масло/вода. Они состоят из масляной фазы (внутренняя фаза), включающей в типичном случае фиксированные масла, углеводороды и аналогичные, такие как воски, вазелин, минеральное масло и аналогичные, и водной фазы (непрерывная фаза), включающей воду и любые смешиваемые с водой вещества, такие как добавляемые соли. Две указанные фазы стабилизируются с помощью использования эмульгирующего агента, например поверхностно-активного агента, такого как лаурилсульфат натрия; гидрофильных коллоидов, таких как камедь акации, коллоидные глины, пчелиный воск и аналогичные. После образования эмульсии активный ингредиент обычно добавляется в количестве, необходимом для достижения желаемой концентрации.

Гели включают основу, выбранную из маслянистой основы, воды или эмульсионно-суспензионной основы, такой как описаны выше. К основе добавляется гелеобразующий агент, который образует матрицу в основе, увеличивая ее вязкость. Примерами гелеобразующих агентов являются гидроксипропилцеллюлоза, акриловые полимеры и аналогичные. Обычно активный ингредиент добавляется в препаративную форму в желаемой концентрации в момент, предшествующий добавлению гелеобразующего агента.

Следующие примеры готовых препаративных форм являются только иллюстративными, и не предназначенными для ограничения каким-либо образом объема изобретения. "Активный ингредиент", конечно, означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Препаративная форма 1

Твердые желатиновые капсулы приготавливаются использованием следующих ингредиентов. - Количество /мг/капсула/

Соединение примера 186 - 250

Крахмал, высушенный - 200

Стеарат магния - 100 - 460 мг

Препаративная форма 2

Таблетки приготавливаются с использованием ингредиентов, приведенных ниже. - Количество /мг/капсула/

Пример 158 - 250

Целлюлоза, микрокристаллическая - 400

Двуокись кремния, - 10

Стеариновая кислота - 5

Общее - 665 мг

Компоненты смешиваются и прессуются для образования таблеток, каждая весом 665 мг.

Препаративная форма 3

Аэрозольный раствор приготавливается с содержанием следующих компонентов: - Вес

Пример 157 - 0.25

Этанол - 25.75

Пропеллант 22 (хлордифторметан) - 70.00 - 100.00

Активный ингредиент смешивается с этанолом, и смесь добавляется к порции пропелланта 22, охлажденного до -30^oC, и переносится в заполняющее устройство. Требуемое количество затем подается в контейнер из нержавеющей стали и разбавляется остатком пропелланта. Затем к контейнеру крепится узел клапана.

Препаративная форма 4

Пример 110 - 60 мг

Крахмал - 45 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг

Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4 мг

Натриевый карбоксиметилкрахмал - 4.5 мг

Стеарат магния - 0.5 мг

Тальк - 1 мг

Общее - 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сито 45 меш США и тщательно смешиваются. Водный раствор, содержащий поливинил - пирролидон, смешивается с полученным порошком, и смесь затем пропускается через сито 14 меш. Полученные таким образом гранулы сушатся при 50^oC и пропускаются через сито N 18 меш. Затем к гранулам добавляются натриевый карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60, и гранулы после смешения прессуются в таблетирующем устройстве, давая таблетки, каждая весом 150 мг.

Препаративная форма 5

Капсулы, каждая содержащая 80 мг активного ингредиента, изготавливаются из следующих компонентов:

Пример 107 - 80 мг

Крахмал - 59 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг

Стеарат магния - 3 мг

Общее - 200 мг

Активный ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешиваются, пропускаются через сито N 45 меш США и заполняются в твердые желатиновые капсулы в количестве по 200 мг.

Препаративная форма 6

Медицинские свечи или суппозитории, каждая содержащая 225 мг активного ингредиента на 5 мл дозу, изготавливаются следующим образом:

Пример 188 - 225 мг

Глицериды насыщенной жирной кислоты - 2000 мг

Общее - 2225 мг

Активный ингредиент пропускается через сито N 60 меш США и суспендируется в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Смесь затем выливается в форму для суппозиториев номинальной емкостью 2 г и оставляется охлаждаться.

Препаративная форма 7

Суспензии, каждая содержащая 50 мг активного ингредиента на дозу, приготавливаются следующим образом:

Пример 164 - 50 мг

Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг

Сироп - 1.25 мл

Раствор бензойной кислоты - 0.10 мл

Вкусовая добавка или ароматизатор - По необходимости

Красящий агент - По необходимости

Очищенная вода до общего количества - 5 мл

Активный ингредиент пропускается через сито N 45 меш США и смешивается с натриевой карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и красящий агент разбавляются порцией воды и добавляются при перемешивании. Затем добавляется достаточное количество воды для получения требуемого объема.

Препаративная форма 8

Внутривенная препаративная форма может быть приготовлена следующим образом:

Пример 159 - 100 мг

Изотонический солевой раствор - 1000 мл

Раствор указанных выше ингредиентов обычно вводится субъекту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.